JP5390610B2 - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の阻害剤の合成 - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、及び場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
Eは、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル及びオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され;
R3は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、及び場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4(ここで、R4は、(C1−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである);或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素、或いは(b)場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルである]で表されるオキサジノン化合物の調製方法である。
で表される第三級アルコールオキサジノン化合物を調製する方法である。その方法は、構造式(IV)で表されるエポキシド化合物のエポキシド基を、還元剤を用いて還元する工程を含む。構造式(VI)中のA1、A2、Cy1、Cy2、R1、R2、及びEは、構造式(V)と同義である。
で示される化合物を使用し、図2に記載されている合成スキームに従って調製することができる。実施例22は、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンの調製に関する図2の合成工程の詳細を提供する。
本発明は、11β−HSD1阻害剤、例えば、本明細書において開示されているオキサジノン化合物及び第三級アルコールオキサジノン化合物の合成方法を提供する
構造式(I)で表されるオキサジノン化合物は、上記のように、構造式(II)で表されるβ−ハロアルコール化合物を構造式(III)で表されるイソシアナート化合物と反応させることにより調製する。典型的には、β−ハロアルコールとイソシアナート化合物の反応は、塩基の存在下で実施される。より典型的には、反応は非求核塩基の存在下で実施される。最も典型的には、反応は、非求核アミン塩基の存在下で実施される。適切な非求核アミド塩基には、非限定的に、リチウムアミド(LiNH2)、ナトリウムアミド(NaNH2)、リチウムジメチルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ケイ素含有アミド(ナトリウム及びカリウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)、リチウムテトラメチルピペリジド、及びリチウムテトラメチルピペリジンを含む。他の非求核塩基には、非限定的に、水素化ナトリウム、tert−五酸化ナトリウム及びナトリウムtert−ブトキシドを含む。適切な非求核アミン塩基の例には、非限定的に、ジイソプロピルエチルアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン、4−ジメチルアミノピリジン、2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、2,8,9−トリメチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン等を含む。最も典型的には、塩基は、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである。過剰量のβ−ハロアルコール化合物又はイソシアナート化合物のいずれかを使用することができるが、イソシアナート化合物はより一般に過剰量で使用される。β−ハロアルコールに対して、典型的には約1〜約10当量、より典型的には約1〜約6当量、そしてより更に典型的には約1〜5当量の塩基が使用される。典型的には反応は、β−ハロアルコール化合物の約0.01M〜5Mの間の濃度で無水非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、β−ハロアルコール化合物の濃度は、より典型的には約0.05M〜2Mである。適切な溶媒には、非限定的に、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、tert−ブチル−メチルエーテル及び1,4−ジオキサンなど)、及び非エーテル系溶媒(ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドなど)等を含む。適切な反応温度は、一般的に約0℃〜溶媒の沸騰点付近の範囲である。より典型的には、温度は、例えばテトラヒドロフランについては約68℃で、還流が可能なほど十分に高温である。
構造式(IV)で表されるエポキシド化合物は、構造式(V)で表される2−メチル−3−プロペニル中間体のプロペニル基をエポキシ化試薬で酸化させることにより調製する。2−メチル−3−プロペニル中間体は、オキサジノン化合物であり、これは、先の段落で記載した方法(例えば、式(II)の化合物と式(III)の化合物との反応)を使用して調製することができる。適切なエポキシ化試薬には、非限定的に、過酸化物(例えば、過酸化水素、t−ブチルヒドロペルオキシド)、ペルオキシカルボン酸(例えば、3−クロロ過安息香酸(MCPBA)、過酢酸、ペルトリフルオロ酢酸)、ビス(モノペルオキシフタル酸)マグネシウム六水和物、モノペルオキシ硫酸カリウム(場合により、1,2:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−β−D−エリトロ−2,3−ヘキソジウロ−2,6−ピラノースの存在下で)、ジメチルジオキシラン等を含む。典型的には、エポキシ化試薬は、ペルオキシカルボン酸であり、そして最も典型的には、それは3−クロロ過安息香酸である。2−メチル−3−プロペニル中間体に対して、典型的には約1〜約10当量、より典型的には約1〜約6当量、そして最も典型的には約1〜約2当量のエポキシ化試薬が使用される。典型的には反応は、2−メチル−3−プロペニル中間体の約0.01M〜5Mの間の濃度で非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、2−メチル−3−プロペニル中間体の濃度は、より典型的には約0.05M〜2Mの間である。適切な溶媒には、非限定的に、ハロゲン系溶媒(例えば、クロロホルム、ジクロロメタン及び1,2−ジクロロエタン)、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、又はヘキサメチルリン酸トリアミド、ならびにエーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)及び1,4−ジオキサンなど)を含む。典型的には、溶媒はハロゲン系溶媒である。より典型的には、溶媒は、ジクロロメタン又は1,2−ジクロロエタンである。最も典型的には、溶媒はジクロロメタンである。適切な反応温度は、一般的に約0℃〜使用する溶媒の沸騰点付近の範囲である。最も典型的には、反応は周囲温度で実施される。
構造式(VI)で表される第三級アルコールオキサジノン化合物は、構造式(IV)で表されるエポキシド化合物のエポキシド基の還元剤での還元により調製する。適切な還元剤には、非限定的に、水素化物の還元剤、例えば、水素化トリエチルホウ素リチウム、LiAlH4、LiBH4、水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム(トリエチルボラン存在下)、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、又は水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム等を含む。他の適切な還元剤には、非限定的に、BH3.Et3N−LiClO4、リチウムジ−tert−ブチルビフェニル、又はパラジウム担持炭存在下での水素若しくはギ酸ナトリウムを含む。最も典型的には、還元剤は、水素化トリエチルホウ素リチウム(Super Hydride)である。典型的には、エポキシド化合物に対して約1〜約10当量、より典型的には約1〜約6当量、そして最も典型的には約1〜約2当量の還元剤が使用される。典型的には、反応は、エポキシド化合物の約0.01M〜5Mの濃度で無水非プロトン性、非求核溶媒中で実施される。しかし、エポキシド化合物の濃度は、より典型的には、約0.05M〜2Mである。適切な溶媒には、非限定的に、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、tert−ブチル−メチルエーテル及び1,4−ジオキサン等)、及び非エーテル系溶媒(ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等)を含む。典型的には、溶媒は、エーテル系溶媒である。最も典型的には、溶媒は、無水テトラヒドロフランである。適切な反応温度は、一般的に約0℃〜周囲温度付近の範囲である。
[式中、Zは、Cl、Br、I、OSO2CF3、OSO2Me、又はOSO2C6H4Meであり、rは、0、1、2又は3であり;そして各G1は、(C1−C4)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロからなる群より独立に選択される]により表される。
[式中、G2aは、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル又は(C1−C4)ハロアルキルであり;G2bは、水素、フッ素、塩素、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(C1−C4)アルキル、(C3−C4)シクロアルキル、(C3−C4)シクロアルキル(C1−C2)アルキル、ハロ(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)ハロアルコキシ、CONH2、(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル、又は(C1−C4)アルキルカルボニルアミノである]の一つで表わされる。
(S)−3−((S)−1−(4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,4−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,2−ジメチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−シクロプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
2−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチノニトリル
(S)−3−((S)−1−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
N−エチル−5−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ピコリンアミド
5−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N−メチルピコリンアミド
5−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N,N−ジメチルピコリンアミド
(S)−3−((S)−1−(4−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(1,5,6−トリメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
2−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチノニトリル
2−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)イソニコチノニトリル
N−tert−ブチル−6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−3−((S)−1−(4−(2−エトキシ−6−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(6−エトキシ−5−メチルピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−5−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
N−シクロプロピル−6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ピラジン−2−カルボキサミド
2−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N,N−ジメチルチアゾール−5−カルボキサミド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−オキソ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,6−ジメチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ピラジン−2−カルボニトリル
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1,5−ジメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N,N−ジメチルニコチンアミド
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−メチルピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)プロピル)フェニル)−2,6−ジメチルピリジン 1−オキシド
5−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ピラジン−2−カルボニトリル
5−フルオロ−2−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ピリジン 1−オキシド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(5−メチルピラジン−2−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−イソプロピル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N−メチルニコチンアミド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチルピリミジン−5−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(1−エチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)プロピル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチンアミド
(S)−3−((S)−1−(4−(5−フルオロピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチルピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(ピリミジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−メチルピリダジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(ピラジン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチノニトリル
(S)−3−((S)−1−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
4−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,6−ジメチルピリジン 1−オキシド
6−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチノニトリル
4−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2,6−ジメチルピリジン 1−オキシド
4−(4−((S)−1−((S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−2−メチルピリジン 1−オキシド
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(ピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(ピリジン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(2−メチルピリジン−4−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−((S)−1−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン。
ト、S−ベンジルチオカルボナート;カルバミン酸エステル、例えば、ジメチルチオカルバメート、N−フェニルカルバメート及びN−メチル−N−(o−ニトロフェニル)カルバメート。
図1の化合物8の合成
図1は、11β−HSD1阻害剤として公知の特定の第三級アルコールオキサジノン化合物(化合物(8))の好ましい合成を示す。図1の化合物(3)〜(8)を、実施例1〜4に記載のように合成した。
THF1500ml中のマグネシウムの削りくず(46.7g、1.94mol)の撹拌した懸濁液(KF<100ppm)に、ヘキサン中の1M DIBAL−H 53.0ml を、窒素下、室温で入れた。次に内部温度を30℃未満に維持しながら、β−メチルアリル酸クロリド(160g、1.77mol)を入れた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。この溶液を1.1’−ビピリジンの存在下で滴定すると、対応するグリニャール(Grignard)試薬の0.8M を示した。無水CeCl3 307.0g(1.25mol)を含有する乾燥フラスコに、室温で窒素下、グリニャール試薬1556.8ml(0.8M 、1.25mol)を加えた。得られたスラリーを−10℃に冷却し、0.5時間撹拌した。スラリーに、内部温度を0℃未満に維持しながら、THF 200ml中のケトン200g(1.19mol)を加えた。混合物を0.5時間撹拌した後、内部温度を30℃未満に維持しながら、1M HCl 1200mlを加えて、清澄な溶液を得た。相を取り出し、水層をEtOAc(500ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を生成して、それをTHFで追跡して、KF<500ppmを達成した。粗生成物(306g、83wt%、収率95%)を、続くカップリングに直接使用した。(3)の分析データ:1H-NMR 分光測定法 (500 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.37 (d. J= 7.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J= 7.4 Hz, 1 H), 4.91 (s, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.57 (ddd, J= 5.6, 10.7, and 10.7, 1H), 3.13 (ddd, J= 4.7, 10.7 and 10.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J= 13.3 Hz, 1H), 2.54 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.36 (ddd, J= 5.4, 10.6 and 13.9 Hz. 1H), 2.29 (ddd, J=5.6, 11.3 and 13.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H)。13C-NMR 分光測定法 (125 MHz, CDCl3) δ 144.3, 141.4, 128.0, 126.6, 124.8, 116.1, 74.2, 51.2, 46.0, 39.9, 23.9。
10Lのジャケット付き反応器に、重炭酸ナトリウム241g(2.87mol、2.30当量)及び脱イオン水5Lを入れた。得られた溶液を、固体が溶解するまで(均質)、10〜20分間撹拌した。清澄な溶液に、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルアミン250g(1.25mol、1.00当量)をジクロロメタン1.00Lの溶液として入れた。更なるジクロロメタン4Lを反応器に入れた。二相性溶液を撹拌し、Tint=2〜3℃に冷却した。トリホスゲン(126g、424mmol、0.340当量)を、約6分間隔でおよそ2等分にして反応器に入れた。トリホスゲンの添加の際、僅かな発熱が見られたことに留意されたい。得られた濁った溶液をTint=2〜5℃で30分間撹拌し、この時点でHPLC分析は、>99A%変換(220nm)を示した。ジクロロメタン層を取り出し、無水硫酸で乾燥させた。得られた溶液をセライトプラグに通し、約1.5Lになるまで濃縮し、これから微細な白色の固体粒子を生成した。溶液を濾過し、減圧により濃縮して濃厚な油状物を、生成物239g(93.7wt%、収率79.4%)として生成した。物質を更に精製しないで次のカップリングに使用した。(4)の分析データ:1H-NMR 分光測定法 (400 MHz, CD2Cl2) δ 7.53 (d, J= 11.4 Hz, 2 H), 7.26 (d, J= 8.2 Hz, 2 H), 4.80 (q, J= 6.7 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.7 Hz, 3 H)。
乾燥した10Lのジャケット付き反応器に、窒素雰囲気下、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール((3)、167g、81.7wt%、610mmol、1.00当量)、1−ブロモ−4−((S)−1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(4、219g、93.7wt%、911mmol、1.50当量)、無水テトラヒドロフラン(3.00L)、そして次に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU、409ml、2.73mol、4.50当量)を入れた。得られた溶液を撹拌し、19時間還流(Tint=67〜69℃、Text=75℃)し、この時点でHPLC分析は、1−クロロ−5−メチル−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(3)の約1A%(220nm)が残っていることを示した。暗色溶液をTint=20〜25℃に冷却した。テトラヒドロフランの2リットルを蒸留により減圧下で除去した。残りの暗色溶液を、酢酸エチル4.0L及びヘキサン1.0Lで希釈した。得られた溶液を塩化水素の1.0M 水溶液4.0Lで洗浄(注:洗浄は、僅かに発熱性である)した。水溶液を取り出し、残りの有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質をフラッシュシリカクロマトグラフィー(5〜30%酢酸エチル/ヘキサン、シリカ1.74kg)に付して、物質137.8g(59wt%、所望のジアステレオマー(6)が多い、3.1:1ジアステレオマー比、収率32.3%)を生成した。物質を更に精製しないで次のエポキシ化に使用した。
1.0Lの2口丸底フラスコに、(R)−3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−6−(2−メチル−アリル)−6−フェニル−ペルヒドロ−1,3−オキサジン−2−オン((6)、135.8g、59wt%、3.1:1 dr、193mmol、1.00当量)、ジクロロメタン(700ml)、そして次に3−クロロ過安息香酸(MCPBA、70%、95.3g、386mmol、2.0当量)を入れた。得られた溶液を室温で(Tint=20〜25℃)1時間撹拌し、このHPLC分析は、>99A%(220nm)変換を示した。得られた溶液をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)700mlで希釈し、チオ硫酸ナトリウムの30wt%溶液 1×500ml及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液 1×500mlで洗浄した。MCPBAのHPLCサンプルピークに対応する有機溶液のHPLC痕跡量のピークが<2.5A%(220nm)になるまで、洗浄手順を繰り返し、この実施例においては、洗浄手順を3回繰り返した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に減圧により濃縮して油状物とした。得られた物質を無水テトラヒドロフラン200mlで希釈し、次に減圧により濃縮して濃厚な油状物とし、(S)−3−[(S)−1−(4−ブロモ−フェニル)−エチル]−6−(2−メチル−オキシラニルメチル)−6−フェニル−ペルヒドロ−1,3−オキサジン−2−オン(7)を生成して、これを次の還元に直接使用した。
実施例5:
6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−フェニルエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
1,1’−ビ−2−ナフトール(0.2280g、0.80mmol、0.26当量)、CH2Cl2(5ml)及びチタン(IV)イソプロポキシド(0.2243g、0.79mmol、0.26当量)の溶液に、2−プロパノール(3.1620g、52.6mmol、17当量)、テトラアリルスタンナン(1.2538g、4.43mmol、1.43当量)、及び3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(0.5760g、3.09mmol、1.0当量)を連続して加えた。反応混合物を室温にて窒素下で22時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オールを油状物として得た。
THF(2ml)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(0.0889g、0.39mmol、1.0当量)、(S)−(−)α−メチルベンジルイソシアナート(0.0823g、0.56mmol、1.44当量)、及びDBU(0.1397g、0.92mmol、2.36当量)の混合物を、17時間加熱還流した。溶媒を除去した後、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.0990g(75%)をジアステレオマーの混合物として得た。選択した画分には個々のジアステレオマーが含まれていた。
異性体2: (S)−6−アリル−6−(4−フルオロフェニル)−3−((S)−1−フェニルエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1、tR=1.86分、m/z=340(M+1)。1H NMR (CDCl3) 7.29-7.24 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.77-5.63 (m, 2H), 5.10-5.00 (m, 2H), 2.93-2.88 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 2H), 2.32-2.17 (m, 3H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン
250mlのフラスコに、無水CeCl3(5.58g、22.6mmol)及びTHF(40ml)を入れた。混合物を3.5時間室温で激しく撹拌した。次に懸濁液を−78℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、21ml、21.0mmol)の溶液を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、THF(30ml)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.522g、13.5mmol)の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を、一晩(18時間)撹拌している間に8℃にゆっくりと温まるにまかせた。次に反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(3.0049g、97%)を油状物として得た。LC−MS法1、tR=1.79分、m/z 213、211(M−OH)+;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.20-5.19 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 13.8, 5.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.22 (s, 1H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -116.52 (m)。
THF(10ml)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(0.4129g、1.8mmol、1.0当量)、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルイソシアネート(0.5005g、2.2mmol、1.2当量)、及びDBU(0.7375g、4.8mmol、2.7当量)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。
異性体2: (R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1、tR=1.98分、m/z 420、418(MH+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 4H), 7.05-7.01 (m, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.58 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.33-2.16 (m, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.91 (m)。
6−メチル−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オン
乾燥THF(250ml)中のアセトフェノン(30g、0.25mol)の溶液に、1M アリルマグネシウムブロミド(1.25L、1.25mol)を−78℃で滴下した。添加が完了した後、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液(30ml)でクエンチした。混合物をEtOAc(200ml)で抽出した。有機層をブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2−フェニルペンタ−4−エン−2−オール(40.2g)を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
乾燥CH2Cl2(1L)中の2−フェニルペンタ−4−エン−2−オール(74g、0.457mol)の溶液を、混合物が青色に変わるまで、−78℃にてオゾンで処理した。次に過剰量のオゾンを除去するために、システムを酸素でフラッシュした。NaBH4(42.8g、1.143mol)を混合物に、−20℃で少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、層を分離させた。水層をCH2Cl2(2×)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、3−フェニルブタン−1,3−ジオール(67.8g)を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
乾燥CH2Cl2(500ml)中の3−フェニルブタン−1,3−ジオール(68g、0.41mol)の溶液に、乾燥CH2Cl2(500ml)中のTsCl(78g、0.41mol)及びトリエチルアミン(71ml、0.45mol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、分離させた。水層をCH2Cl2(200ml)で2回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、3−ヒドロキシ−3−フェニルブチル4−メチルベンゼンスルホナート(62g、42%)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=1.55 (s, 3H), 1.93 (w, 1H), 2.19-2.24 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.87-4.01(m, 1H), 4.09-4.16 (m, 1H), 7.19-7.34 (m, 7H), 7.68-7.76 (d, 2H)。
CH2Cl2(15ml)中の3−ヒドロキシ−3−フェニルブチル 4−メチルベンゼンスルホナート(1g、3.12mmol)及びDBU(1.4g、9.26mmol)の溶液に、CH2Cl2(5ml)中の3−メチルフェニルイソシアナート(623mg、4.68mmol)の溶液を0℃で0.5時間かけて加えた。混合を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより、次に分取HPLCにより精製して、6−メチル−6−フェニル−3−m−トリル−1,3−オキサジナン−2−オンを得た。LC−MS法2、tR=2.706分、m/z=282。1H NMR (CDCl3) 1.75 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.35-2.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H),3.50 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H)。
キラル分取SFC[ChiralPak-AD、400×25mm(内径)、20μm(Daicel Chemical Industries, Ltd)カラムを使用、35℃に維持、MeOH中の70:30の超臨界CO2/0.1%ジエチルアミンで溶離、流速:70ml/分、ノズル圧:100bar]により、2個の異性体を得た。
異性体2(100mg)から下記のスペクトルデータを得た: (400MHz, CDCl3): δ=1.62 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.48 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.44 (m, 4H)。
6−アリル−3−((S)−1−シクロヘキシルエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体2: (S)−6−アリル−3−((S)−1−シクロヘキシルエチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(56mg、29%)。LC−MS法1、tR=2.06分、m/z=346。1H NMR (CDCl3) 7.27 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.71 (m, 1H), 5.05 (dd, 2H), 3.95 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.86 (d, 3H)。
6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
乾燥トルエン(20ml)中の2−フェニルシクロプロパンカルボン酸(1.0g、6.17mmol)の溶液に、トリエチルアミン(934mg、9.26mmol)及びDPPA(2.0g、7.41mmol)をN2下で加えて、反応混合物3時間を還流した。溶液を濃縮して、(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼン(800mg)を得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
THF(15ml)中の(2−イソシアナトシクロプロピル)ベンゼン(800mg、5.03mmol)の溶液に、DBU(1.61g、10.48mmol)及び1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(880mg、4.19mmol)を加え、混合物を一晩還流した。溶液をEtOAcで希釈し、1N HCl(2×15ml)で洗浄した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、分取TLCにより精製して、6−アリル−6−フェニル−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、6%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.05-1.21 (m, 3H), 1.36-1.42 (m, 1H), 2.13-2.34 (m, 1H), 2.39-2.61 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 1H), 3.76-4.01 (m, 1H), 4.95-5.10 (m, 2H), 5.42-5.73 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 10H)。
乾燥THF(5ml)中の6−アリル−6−フェニル−3−(2−フェニルシクロプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.60mmol)の溶液に、1M BH3/THF(1.8ml、1.8mmol)を0℃でN2下、滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をに0℃に再び冷却し、水(0.1ml)、3M NaOH水溶液(0.1ml)、及び30% H2O2(0.3ml)を順次加えた。混合物を室温で更に2時間撹拌した後、1N HCl水溶液(0.5ml)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより、続いて分取HPLCにより精製して、2個の異性体を得た。
異性体2(15mg、7%):LC−MS法3、tR=1.149分、m/z=352.2;1H NMR (CDCl3) 0.85 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 1.26 (m, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.46-7.63 (m, 1H)。
(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)プロピル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
塩化メチレン(50ml)と飽和NaHCO3(50ml)の混合物中の(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(3.00g、14mmol)の溶液に、トリホスゲン(1.40g、4.60mmol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して、(S)−(1−イソシアナトプロピル)ベンゼン(3.0g、88%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ=0.93 (q, 3H), 1.81 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.50 (m, 2H)。
テトラヒドロフラン(20ml)中の(S)−(1−イソシアナトプロピル)ベンゼン(3.0g、12.5mmol)、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(3.6g、12.5mmol)及びDBU(3.80g、25mmol)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物を1N HClで洗浄し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(1.0g、20%)を得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=0.92 (t, 3H), 1.72-2.00 (m, 4H), 2.06-2.31 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.69 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 7.12 (m, 4H), 7.25 (m, 4H)。
テトラヒドロフラン(10ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)プロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.242mmol)の溶液に、BH3 THF(3ml、lmol/L)を、0℃で窒素下、加えた。形成された混合物を2時間撹拌した。次に反応物を、水で、続いて3mol/L NaOH及びH2O2(3ml)でクエンチした。5%HClで混合物のpHを<7に調整した。有機相を分離させ、EtOAcで抽出し、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)プロピル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(15mg、15%)を得た。LC−MS法3 tR=1.36分、m/z=432、434; 1H NMR (CDCl3): δ=0.99 (t, 3H), 1.29 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.98 (m, 4H), 2.20-2.42 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 5.30 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 7.26 (m, 4H), 7.35 (m, 2H)。
(R)−3−((R)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
TFAA(134ml、948mmol)をCH2Cl2(600ml)に溶解し、氷水浴中で冷却した。CH2Cl2(200ml)中の(S)−1−フェニルプロパン−1−アミン(112.8g、930mmol)の溶液を滴下し、次に氷浴を取り外した。反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。次に上記混合物を氷浴中で冷却し、MsOH(160ml、2.5mol)を、続いてDBDMH(130g、454mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌したままにし、次に水及びブラインでクエンチした。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(120g、44%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (CDCl3): 1.56 (m, 3H), 1.86 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.50 (m, 2H)。
(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(20g、68mmol)を、メタノール(200ml)に溶解し、氷−水浴中で冷却した。次にNaOH水溶液(2M、100ml)を上記混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次にCH2Cl2と水に分配した。水層をCH2Cl2の添加により抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(9.8g、73%)を得た。1H NMR (DMSO): 1.19 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.42 (m, 2H)。
CH2Cl2(10ml)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−アミン(5g、25mmol)の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(10ml)を、次にトリホスゲン(2.45g、8mmol)を0℃で加えた。次に反応混合物を15分間0℃で窒素下、撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(R)−1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(2.5g、44%)を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
無水THF(40ml)中の(R)−1−ブロモ−4−(1−イソシアナトエチル)ベンゼン(2.5g、11mmol)の溶液に、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(1.69g、7mmol)及びDBU(5.68g、33mmol)を周囲温度で加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を1N HCl水溶液及びEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、2個の異性体を得た。
異性体2: (S)−6−アリル−3−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。
乾燥CH2Cl2(20ml)中の(R)−6−アリル−3−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(334mg、0.80mmol)の溶液を、反応混合物が青色に変わるまで、オゾンで−78℃にて処理した。次に混合物を、過剰量のオゾンを除去するために酸素でフラッシした。上記混合物に、NaBH4(273mg、7mmol)を0℃で加え、反応混合物を周囲温度で窒素下、4時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、次にCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相をNaSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(S)−3−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(118mg、35%)を得た。1H NMR (CD3OD): 1.50 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.30 (m, 4H)。
ジオキサン(8ml)中の(S)−3−((R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(109mg、0.26mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(49mg、0.31mmol)及びPd(PPh3)4(30mg、0.03mmol)の溶液に、CsCO3(2M、1ml)の溶液を0℃で加えた。次に反応混合物を窒素下、一晩還流した。反応混合物を水で洗浄し、次にCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(S)−3−((R)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(49mg、42%)を得た。LC−MS法3 tR=1.41分、m/z=456; 1H NMR (CD3OD): 1.55 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.22-2.46 (m, 3H), 2.52 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 5.56 (m, 1H), 7.08 (m, 6H), 7.08 (m, 2H), 7.35 (m, 5H)。443-155-3。
(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
塩化メチレン(600ml)及び飽和NaHCO3水溶液(600ml)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(40g、0.2mol)の溶液に、トリホスゲン(27g、0.025mol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、乾燥させ、濃縮して、1−ブロモ−4−(1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(35g、未精製)を得た。
THF(400ml)中の1−クロロ−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(27.5g、130mmol)、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルイソシアナート(35g、160mmol)、及びDBU(80g、325mmol)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(30g、収率45%)を得た。
標記化合物を、実施例78に記載されている手順と同様の手順に従って、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンから調製した。LC−MS法2 tR=1.36分、m/z=440.1; 1H NMR (CDCl3) 1.26-1.39 (m, 1H), 1.42 (d, 3H), 1.58-1.71 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.11-2.45 (m, 3H), 2.79 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 5.54 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.12-7.31 (m, 7H)。
実施例13:
3−(ビフェニル−3−イル)−6−メチル−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
6−アリル−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
1,4−ジオキサン(1.5ml)中の6−アリル−3−(3−ブロモフェニル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(50mg、0.134mmol)及び2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(40mg、0.215mmol)、K2CO3(0.5ml、2M)の溶液に、Pd(Ph3)2Cl2(10mg、20%)を0℃でN2下、ゆっくりと加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮し、粗生成物を得て、これをTLC及び分取HPLCにより精製して、6−アリル−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10mg、18%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.40 (m, 2H), 2.55-2.72 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.76 (m, 1H), 6.76-6.90 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.36 (m, 2H)。
6−(2−アミノエチル)−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
1,4−ジオキサン(3ml)中の3−(3−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.538mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(128mg、0.806mmol)、及びK2CO3水溶液(1ml、2M)の溶液に、Pd(Ph3)2Cl2(20mg、10%)を0℃でN2下、ゆっくりと加えた。混合物を一晩還流した。混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをTLC及び分取HPLCにより精製して、3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、91%)を得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.12-2.35 (m, 2H), 2.51(m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47-3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.26-7.51 (m, 8H)。
乾燥CH2Cl2(4ml)中の3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(200mg、0.49mmol)の溶液に、Et3N(0.234ml、1.46mmol)を0〜−5℃で加えた。乾燥CH2Cl2(1ml)中のメタンスルホニルクロリド(67mg、0.59mmol)の溶液を、同じ温度で滴下した。添加の後、混合物を徐々に室温に温まるにまかせた。反応が完了した時、水(10ml)を加え、混合物をCH2Cl2(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、次にNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メタンスルホン酸2−(3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル(230mg、97%)を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
無水DMF(5ml)中のメタンスルホン酸2−(3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル(230mg、0.47mmol)の溶液に、NaN3(92mg、1.42mmol)を加えた。反応混合物を70℃に一晩加熱した。反応混合物を室温に冷まし、EtOAc(30ml)及び水(20ml)で希釈した。有機相を水(3×20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、6−(2−アジドエチル)−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、49%)を得た。
20:1のTHF/H2O(3ml)中の6−(2−アジドエチル)−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、0.23mmol)の溶液に、PPh3(72mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、6−(2−アミノエチル)−3−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−3−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(30mg、31%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3): δ=2.20-2.51 (m, 2H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.24 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 6.85-6.99 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 8H)。
6−アリル−3−((S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン
THF(10ml)中の6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(0.3860g、0.92mmol、1.0当量)の溶液に、窒素雰囲気下、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸(0.2708g、1.71mmol、1.86当量)、2M Na2CO3水溶液(8ml)、及び(Ph3P)2PdCl2(0.0308g、0.0438mmol、0.047当量)を加えた。混合物を2日間100℃で撹拌した。次にブラインを加え、混合物をEt2O(3´)で抽出し、合わせたエーテル抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を更に精製しないで次の工程で直接使用した。LC−MS tR=2.13分、3分間のクロマトグラフィーにおいて2.17分、m/z 452(MH+)。
異性体1: (S)−6−アリル−3−((S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1、tR=2.17分、m/z=452。1H NMR (CDCl3) 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 5H), 7.08 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.82-5.68 (m, 2H), 5.08 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
異性体2: (R)−6−アリル−3−((S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン。LC−MS法1、tR=2.13分、m/z=452。1H NMR (CDCl3) 7.33-7.23 (m, 5H), 7.03 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 6.96-6.86 (m, 4H), 5.77-5.67 (m, 2H), 5.10 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
3−((S)−1−(2’,4’−ジフルオロビフェニル−4−イル)プロピル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
(S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン
Pd(PPh3)2Cl2(100mg)を、1,4−ジオキサン中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1.0g、2.5mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(420mg、3.0mmol)の溶液に加えた。Cs2CO3(5ml)をゆっくりと加えた。混合物を2時間加熱還流した。混合物を水でクエンチし、分離させ、EtOAcで2回抽出し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これをTLCにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(768mg、73%)を得た。
(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(300mg、0.71mmol)の溶液に、KMnO4(66mg、0.42mmol)及びNaIO4(537mg、2.52mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次にCH2Cl2で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(218mg、70%)を得た。
無水THF(10ml)中の2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(218mg、0.5mmol)の溶液を、BH3(3.0ml)に0℃で加え、次に還流下で2時間撹拌した。次に反応混合物を水クエンチし、分離させ、EtOAcで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをTLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−6−(チオフェン−2−イル)−1,3−オキサジナン−2−オン(85mg、40%)を得た。LC−MS法3 tR=1.35分、m/z=426、448;1H NMR (CD3OD): 1.50 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 7.55 (m, 2H)。
(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
1,4−ジオキサン(10ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(150mg、0.375mmol)及び6−アミノピリジン−3−イルボロン酸(56mg、0.45mmol)、Pd(Ph3P)2Cl2(15mg)、及びCs2CO3水溶液(0.5ml、2M)の混合物を、撹拌し、2時間加熱還流した。有機相を分離させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(90mg、60%)を得た。
テトラヒドロフラン(10ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(90mg、0.23mmol)の溶液に、BH3 THF(3.0ml、lmol/L、4mmol)を0℃で窒素雰囲気下、加えた。形成された混合物を2時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次にNaOH(2ml、3mol/L)及びH2O2(1ml)を上記混合物に加えた。反応が終わった時、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、41%)を得た。
(R)−3−((S)−1−(4−(6−アミノピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(40mg、0.09mmol)を、3.5M H2SO4(10ml)に溶解し、2M NaNO2(10ml)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、NaOH溶液で処理した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、残留物を得て、これを分取HPLCにより精製して、(R)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−3−((S)−1−(4−(6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10mg、20%)を得た。LC−MS法2 tR=1.66分、m/z=433、455;1H NMR (CDCl3): 1.36 (m, 2H), 1.50 (m, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 5.12 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.86 (m, 2H), 7.08 (m, 2H), 7.18-7.32 (m, 5H), 7.46 (m, 1H), 7.62 (m, 1H)。
(S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
1,4−ジオキサン(50ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(5.83g、15mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(3g、22mmol)、PdCl2(PPh3)2(1g、1.4mmol)、及びCs2CO3水溶液(2M、8.0ml)の混合物を、2時間加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(5.3g、88%)を得た。
アセトン(20ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(3g、7.23mmol)の溶液に、H2O(15ml)中のKMnO4(685mg、4.34mmol)及びNaIO4(5.6g、26mmol)の溶液を0℃で滴下した。混合物を4時間撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した時、沈殿物を濾過により除去し、アセトンを減圧下で除去した。得られた混合物を、1M NaOH水溶液の添加によりpH=13に塩基性化し、次にエーテル(3×50ml)で洗浄した。水相を1N HCl水溶液の添加によりpH=1に酸性化し、CH2Cl2(3×15ml)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(2.8g、90%)を得た。
MeOH(15ml)中の2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸(1g、2.3mmol)の溶液に、塩化チオニル(408mg、3.5mmol)を、0℃でN2雰囲気下、滴下した。一晩還流した後、混合物を濃縮して、粗生成物を得て、これをクロマトグラフィーにより精製して、2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(680mg、68%)を得た。
N2下、−78℃で乾燥THF(5ml)中の2−((S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)酢酸メチル(180mg、0.4mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(1.5ml、3M、4.5mmol)を−78℃で滴下した。添加の後、混合物を室温で1時間撹拌した。次に反応物を水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで3回(3×5ml)抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、(S)−3−((S)−1−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(2.48mg、1%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.05 (s, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.50 (d, 3H), 2.14-2.23 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 7.18-7.30 (m, 7H), 7.38 (m, 2H)。LC−MS法3 tR=1.51分、m/z=448、470。
5−(4−((S)−1−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチンアミド
乾燥THF(15ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(1g、2.4mmol)の溶液に、BH3.THF(5ml、1M)を0℃で滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(1ml)、NaOH水溶液(0.5ml、3M)及びH2O2(0.5ml、30%)を連続して加えた。混合物を室温で2〜3時間撹拌し、水(8ml)で希釈した。0.5N HClでpHを6〜7に調整した。層を分離させ、水相をEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液(20ml)及びブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取TLCにより精製して、(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(400mg、38%)を得た。
1,4−ジオキサン(6ml)中の(R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(250mg、0.6mmol)、5−(メトキシカルボニル)ピリジン−3−イルボロン酸(163mg、0.9mmol)、PdCl2(PPh3)2(50mg、20%)及びCs2CO3水溶液(2M、2ml)の混合物を、100℃でN2下、一晩加熱還流した。混合物を濾過し、濾液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、5−(4−((S)−1−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチン酸メチル(220mg、未精製)を得た。
5−(4−((S)−1−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチン酸メチル(30mg、0.1mmol)を、EtOH(5ml)中の無水NH3に溶解した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、5−(4−((S)−1−((R)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチンアミド(10mg、34%)を得た。LC−MS法2 tR=1.022分、m/z=478;1H NMR (CD3OD): 1.31 (m, 1H), 1.56 (m, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 5.60 (m, 1H), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 8.41 (m, 1H), 8.86 (m, 1H), 8.97 (m, 1H)。
(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
塩化メチレン(3L)及び飽和NaHCO3水溶液(3L)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(240g、1.2mol)の溶液に、トリホスゲン(118g、0.396mol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離させ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、1−ブロモ−4−(1−イソシアナト−エチル)−ベンゼン(170g、63%)を得た。
無水THF(1200ml)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(170g、1.01mol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1.2L、1mol/L)を−78℃で窒素下、加えた。形成された混合物を−78℃で30分間撹拌した。反応物をNaHCO3水溶液でクエンチした。有機相を分離させ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=100:1)により精製して、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(180g、86%)を得た。1H NMR (CDCl3): 2.27 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 5.16 (m, 2H), 5.53 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (m, 4H)。
THF(1700ml)中の1−クロロ−3−フェニル−ヘキサ−5−エン−3−オール(105g、0.050mmol)、(S)−(−)−1−(4−ブロモフェニル)エチルイソシアネート(170g、0.752mol)、及びDBU(228g、1.5mol)の混合物を、一晩加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=20:1〜5:1)により精製して、(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100g、34%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.39 (d, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.24 (m, 2H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.82 (m, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.52 (q, 1H), 5.73 (m, 1H), 6.62 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 2H)。
乾燥DMF(150ml)中の(R)−6−アリル−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(31g、78mmol)及びCuCl(19.3g、195mmol)の溶液に、H2O(50ml)及びPdCl2(4.10g、23mmol)を室温で加えた。添加の後、混合物を一晩酸素下で撹拌した。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(200ml)及びEtOAc(200ml)を加え、有機層を分離させ、水層をEtOAc(3×40ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜1:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナールの混合物(26g、81%)を得た。
t−BuOH(250ml)及び2−メチル−2−ブテン(50ml)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンと3−((R)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパナールの混合物(20g、48.2mmol)に、H2O(300ml)中のNaClO2(19.3g、0.213mol)及びNaH2PO4(28g、0.179mol)の溶液を0℃で加えた。形成された混合物を0℃で1時間撹拌した。混合物を水(100ml)で処理し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると残留物が残り、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2.5:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(10.0g、83%)を得た。1H NMR (CDCl3): 1.49 (d, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.33 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.86-3.08 (m, 3H), 5.57 (q, 1H), 6.66 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.33 (m, 5H)。
無水THF(200ml)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−オキソプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(20g、46.4mmol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(31ml、144mmol)を−78℃で窒素下、滴下した。次に混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3水溶液(50ml)で氷水浴下、クエンチした。有機層を分離させた。水層をEtOAc(150ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=5:1〜2:1)により精製して、(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(13g、65%)を得た。EtOHからの再結晶化の後、純粋な化合物4gを得た。1H NMR (CDCl3): 1.06 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.14 (m, 3H), 2.21 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 5.54 (q, 1H), 6.74 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.28 (m, 5H)。
6−(4−{1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−3−イル]−エチル}−フェニル)−N−メチル−ニコチンアミド
乾燥DMSO(20ml)中の(S)−3−((S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(6.6g、15.2mmol)及び4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(6.1g、24.3mmol)の溶液に、KOAc(4.8g、48.6mmol)及びPd(dppf)Cl2(372mg、0.46mmol)を加えた。添加の後、混合物を100℃に20時間温めた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(60ml)及びEtOAc(20ml)を加え、層を分離させ、水層をEtOAc(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(4.4g、60%)を得て、これをカラムにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.03 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.22 (s, 12H), 1.49 (d, 3H), 2.13 (m, 4H), 2.26 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 5.64 (q, 1H), 6.91 (d, 2H), 7.38 (m, 5H), 7.51 (d, 2H)。
乾燥1,4−ジオキサン(5ml)中の(S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−6−フェニル−3−((S)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)エチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(500mg、1.04mmol)及び6−ブロモニコチン酸メチル(292mg、1.35mmol)の溶液に、CsCO3(1ml、2mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(50mg)を加えた。添加の後、混合物をマイクロ波の下、110℃に30分間温めた。TLCが出発物質の消失を示した後、固体を濾別した。水(20ml)及びEtOAc(10ml)を加え、層を分離させ、水層をEtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチン酸メチル(507mg、89%)を得て、これを分取TLCにより精製した。1H NMR (CDCl3): 1.13 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.61 (d, 3H), 2.24 (m, 4H), 2.37 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 5.76 (q, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.29-7.47 (m, 6H), 7.78 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.38 (d, 1H), 9.31 (s, 1H)。
6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)ニコチン酸メチル(150mg、0.307mmol)を、NH2Me/MeOH(10ml)に溶解した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを分取HPLC及びキラルHPLCにより精製して、6−(4−((S)−1−((S)−6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−オキソ−6−フェニル−1,3−オキサジナン−3−イル)エチル)フェニル)−N−メチルニコチンアミド(54mg、36%)を得た。LC−MS法2 tR=1.117分、m/z=430.1;1H NMR (CD3OD) 0.93 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.59 (d, 3H), 2.16 (s, 2H), 2.22-2.37 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.11 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.41 (d, 1H), 9.03 (s, 1H)。
Claims (48)
- 下記構造式:
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
Eは、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4(ここで、R4は、(C1−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである);或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、又はトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素である]により表されるエポキシド化合物を製造する方法であって、下記構造式:
で表される2−メチル−3−プロペニル中間体をエポキシ化試薬を用いて酸化させ、それによりエポキシド化合物を生成する工程を含む、方法。 - R1が、存在しないか、又は(C1−C6)アルキルであり;
A1が、結合、CH2、又はCH2CH2であるか、或いはR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合、O、OCH2CO又はCH2であり;そして
Eが、結合又は(C1−C3)アルキレンである、
請求項1記載の方法。 - A1が、結合であるか、又はR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合であり;
Cy1が、フェニル(Cl、Br、I又はOSO2CF3で置換されており、そして場合により、1個以上の更なる置換基で置換されている)である、
請求項2記載の方法。 - R1がメチル又はエチルである、請求項4記載の方法。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されている、請求項5記載の方法。
- R2がフェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項6記載の方法。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項7記載の方法。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されており;そしてR1が、メチル又はエチルである、請求項2記載の方法。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される、1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項9記載の方法。
- R2が、フェニル又はフルオロフェニルである、請求項10記載の方法。
- エポキシ化剤が、ペルオキシド又はペルオキシカルボン酸である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- エポキシ化剤が、3−クロロ過安息香酸である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 下記構造式:
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
Eは、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4(ここで、R4は、(C1−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである);或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素である]で表される第三級アルコールオキサジノン化合物の製造方法であって、下記構造式:
で表されるエポキシド化合物のエポキシド基を還元剤を用いて還元し、それにより第三級アルコールオキサジノン化合物を生成する工程を含む、方法。 - R1が、存在しないか、又は(C1−C6)アルキルであり;
A1が、結合、CH2、又はCH2CH2であるか、或いはR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合、O、OCH2CO又はCH2であり、そして
Eが、結合又は(C1−C3)アルキレンである、
請求項14記載の方法。 - A1が、結合であるか、又はR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合であり;
Cy1が、フェニル(Cl、Br、I又はOSO2CF3で置換されており、そして場合により、1個以上の更なる置換基で置換されている)である、
請求項15記載の方法。 - R1が、メチル又はエチルである、請求項17記載の方法。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されている、請求項18記載の方法。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項19記載の方法。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項20記載の方法。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されており;そしてR1が、メチル又はエチルである、請求項15記載の方法。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項22記載の方法。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項23記載の方法。
- 還元剤が、水素化トリエチルホウ素リチウム、LiAlH4、LiBH4、トリエチルボランの存在下での水素化トリ−t−ブトキシアルミニウムリチウム、水素化トリ−sec−ブチルホウ素カリウム、又は水素化ビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムのうちの一つ又は組み合わせである、請求項14〜24記載の方法。
- 還元剤が、水素化トリエチルホウ素リチウムである、請求項14〜24のいずれか一項記載の方法。
- 下記構造式:
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
Eは、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4(ここで、R4は、(C1−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである);或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素である]で表されるエポキシド化合物、又はその塩。 - R1が、存在しないか、又は(C1−C6)アルキルであり;
A1が、結合、CH2、又はCH2CH2であるか、或いはR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合、O、OCH2CO又はCH2であり;そして
Eが、結合又は(C1−C3)アルキレンである、
請求項27記載の化合物。 - A1が、結合であるか、又はR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合であり;
Cy1がフェニル(Cl、Br、I又はOSO2CF3で置換されており、そして場合により、1個以上の更なる置換基で置換されている)である、
請求項28記載の化合物。 - R1がメチル又はエチルである、請求項30記載の化合物。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されている、請求項31記載の化合物。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項32記載の化合物。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項33記載の化合物。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されており;そしてR1が、メチル又はエチルである、請求項28記載の化合物。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項35記載の化合物。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項36記載の化合物。
- 下記構造式:
[式中、
R1は、(a)存在しないか、或いは(b)場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されている(C2−C6)アルケニル、場合により置換されている(C2−C6)アルキニル、場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は場合により置換されている(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルから選択され;
Eは、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、Oは、R2に結合している)であり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
R2は、場合により置換されている(C1−C6)アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているシクロアルキル、又は場合により置換されているヘテロシクリルから選択され;
A1は、(a)結合、或いは(b)(C1−C3)アルキレン、CH2CH2O(ここで、酸素は、Cy1に結合している)であり;
Cy1は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている単環式シクロアルキル、又は場合により置換されている単環式ヘテロシクリルであり;
A2は、(a)結合、O、S又はNR4(ここで、R4は、(C1−C3)アルキル又は(C3−C6)シクロアルキルである);或いは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルコキシであり、これらの各々は、場合により、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチルから独立して選択される1〜4個の基で置換されており;
Cy2は、(a)水素である]で表される2−メチル−3−プロペニル中間体又はその塩。 - R1が、存在しないか、又は(C1−C6)アルキルであり、;
A1が、結合、CH2,又はCH2CH2であるか、或いはR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合、O、OCH2CO又はCH2であり;そして
Eが、結合又は(C1−C3)アルキレンである、
請求項38記載の化合物。 - A1が、結合であるか、又はR1が存在する場合、CHであり;
A2が、結合であり;
Cy1が、フェニル(Cl、Br、I又はOSO2CF3で置換されており、そして場合により1個以上の更なる置換基で置換されている)である、
請求項39記載の化合物。 - R1がメチル又はエチルである、請求項41記載の化合物。
- R2が、フェニル、チエニル、又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されている、請求項42記載の化合物。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項43記載の化合物。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項44記載の化合物。
- R2が、フェニル、チエニル,又はピリジルであり、各々場合により、ハロゲン、ニトロ、シアノ、(C1−C6)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、及びSO2Meで置換されており;そしてR1が、メチル又はエチルである、請求項39記載の化合物。
- R2が、フェニル(場合により、ハロ、シアノ、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ及びSO2Meから選択される1、2又は3個の置換基で置換されている)である、請求項46記載の化合物。
- R2がフェニル又はフルオロフェニルである、請求項47記載の化合物。
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