MXPA02006017A - Antagonistas de neuroquinina selectivos. - Google Patents

Antagonistas de neuroquinina selectivos.

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MXPA02006017A
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Abstract

Compuesto representado por la formula estructuraí (1) (ver formula) o una sal farmaceuticamente aceptable, en donde Arl y Ar2 son heteroarilo optativamente sustituido o fenilo optativamente sustituido; X1 es -O-, -S- -SO-, -SO2-, -NR12-, -NCOR12- o - NR12SO2R15-, (ver formula) se selecciona entre el grupo que consiste de (ver formula) X2 es -O-, -S- o -NR5-; Y es =O, =S o =NR11; Y1 es H, alquilo C1-C6, -NR17R13 -SCH3, R19-heteroaril-(CH2)n6-, R19-heteroaril-(CH2)n6, -(CH2)n6- heterocicioalquilo -(C1- C3)aiquil-NH-C(O)O(C1-C6)alquilo o -NHC(O)R15; R5 es H o -(CH2)n1-G, en donde n1 es 0-5, G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O, -O-(alquilo C1-C6), -SO2R13, -O-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12 (CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, cicloalquilo C3-C8, R19-arilo, R19-hetaroarilo, y siempre y cuando n=l, G no es H; Rl, R2, R3 y R7 son H, alquilo, cicloalquilo, -CHF2 o - CF3; o Rl y R2 junto con el carbono al cual estan unidos forman un anillo alquileno; o Rl y R2 juntos son =O; R6 es R7 o -OH; y las variables restantes son como se definieron en la memoria descriptiva, tambien se describen metodos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratamiento con antagonistas de neuroquinina con dichos compuestos, y composiciones farmaceuticas que comprenden a dichos compuestos; tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, por lo menos un portador farmaceutica mente aceptable, y en combinacion con una cantidad efectiva de un inhibidor de la recaptacion de serotonina selectivo.

Description

ANTAGONISTAS DE NEUROQUININA SELECTIVOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una especie de ureas cíclicas sustituidas y sus derivados útiles como antagonistas de los receptores de taquiquinina, en particular como antagonista del receptor de neuroquinina-1 de neuropéptidos (NK-i). Los receptores de la neuroquinina se encuentran en el sistema nervioso y en el sistema circulatorio y en los tejidos periféricos de los mamíferos, y por lo tanto, están involucrados en una variedad de procesos biológicos. Por consiguiente, se espera que los antagonistas de los receptores de neuroquinina sean útiles en el tratamiento o prevención de diversos estados de enfermedad de mamíferos, por ejemplo, enfermedades respiratorias como son enfermedad del pulmón crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos, broncoespasmo; enfermedades inflamatorias como son artritis y soriasis; enfermedades de la piel como son dermatitis atópica y dermatitis por contacto; trastornos oftalmológicos como son retinitis, hipertensión ocular y cataratas; adicciones como son dependencia al alcohol y abuso de sustancias psicoactivas; trastornos relacionados con el estrés como son trastorno del estrés pos-traumático; trastornos obsesivos/compulsivos; trastornos de la alimentación, como son, bulimia, anorexia nerviosa y trastornos alimenticios ocasionales; manía; síndrome premenstrual; rt i i .11 liiflf-mt-a-MifÉÉÉM condiciones del sistema nervioso central como son ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, fobias, trastornos bipolares, migraña, epilepsia, nocicepción, vómitos, depresión, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA y enfermedad de Towne; trastornos gastrointestinales como son la enfermedad de Crohn y colitis; nausea; trastornos de la vejiga; aterosclerosis; trastornos de fibrosis; obesidad; diabetes tipo II, trastornos relacionados con el dolor como son dolor neuropático, dolor pos-operatorio, dolor de cabeza y síndromes de dolores crónicos; y trastornos genitourinarios como son cistitis intersticial e 10 incontinencia urinaria. En particular, se ha informado que los receptores de NKi están involucrados en la filtración microvascular y en la secreción de moco, haciendo a los antagonistas de los receptores de NKi especialmente útiles en el tratamiento y prevención del asma, vómitos, nausea, depresión, ansiedad, 15 tos, dolor y migraña.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son representados 20 mediante la fórmula I -•*#*** - o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 y Ar2 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R17 heteroarilo y X1 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR12-, -N(COR12) o -N(S02R15)-; R1, R2, R3 y R7 son cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C?-C6, hidroxi (C1-C3) alquilo, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo alquileno C3-C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR12-, R1 y R2 juntos son =O; cada R6 es seleccionado independientemente entre H, alquilo d- C6, -OR13 o -SR12; n es 1-4, si n es mayor que 1, entonces R6 y R7 pueden ser iguales o diferentes en cada carbono; se selecciona entre el grupo que consiste en X2 es -O-, -S- o -NR5-; Y es =O, =S o =NR11; Y1 es H, alquilo CrC6, -NR17R13, -SCH3, R19-heteroariKCH2)n6-, R19-heteroar¡l-(CH2)n6. -(CH2)n6-heterocicloalquilo -(C C3)alquil-NH-C(O)O(Cr C6)alquilo o -NHC(O)R15; R5 es H o -(CH2)nrG, en donde n-, es 0-5, G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O, -O-(alquilo C C6), -SO2R13, -O-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -SO2NR13R14, -NR13SO2R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, cicloalquilo C3-C8, R19-arilo, R19-hetaroarilo, o cuando n1 es 0, R5 también puede ser -C(0)R13 o -C{S)R13; siempre que G no sea H cuando n?=0; X es -NR20-, N(CONR13R14)- N(C02R13)-, -N(S02R15)-, -N(COR12)-, N(S02NHR13)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CF2-, -CH2- o -CR12F-; R6, R9 Y R10 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8, -OR12, halógeno, - CN, -N02-, -CF3- -CHF, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -COOR 112¿, NR21COR12, -NR21 C02R15, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15, -NR21R22, -S02NR21R22, -S(0)n5R15, R16-arilo y R19-heteroarilo; R11 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, -N02, -CN, OH, -OR12, -0(CH2)n6R12, -(CrC3)-alqu¡l-C(0)NHR13, R19-aril(CH2)n6- o R19-heteroaril(CH2)n6-; R4 y R12 son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo CrCß y cicloalquilo C3-C8; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre en grupo que consiste en H, alquilo C Cß y cicloalquilo C3-C8; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, R1 -aril(CH2)n6- o R 9-heteroaril(CH2)n6-; o R 3 y R14 juntos son alquileno C3-C6 y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4-7 miembros, o uno de los átomos de carbono en la cadena de alquileno formada por R13 y R14 se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR12-; R15 es alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8 o -CF3; R16 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi d-Ce, halógeno y -CF3; R17 es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, -COOR12, -CONR21R22, -R21R22, -NR21COR12, -NR21C02R12, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15 o -S(0)n5R15; R18 es H, alquilo C C6 o P(0)(OH)2; R19 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo CrCß, cicloalquilo C3-C8, -OH, -CN, - N02, -CF3, -CHF2, -CH2F, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-(alquilo C?-C6), -O-(cicloalquilo C3-C8), -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21C02R12, - NR21CONR21R22, -NR21S02R15 y -S(0)n5R15; R20 es H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8 o -(CH2)nß-heterocicloalquilo; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo d-Cß, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R21 y R22 juntos son alquileno C3-Cß y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4-7 miembros, o uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno formada mediante R21 y R22 se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR12-; R23, R24, R25 y R26 son H, alquilo CrC6 y pueden ser juntos =0, cuando n5 =0 y R25 y R26=H, X no es O, N, S; n3 y n son independientemente 1-5, siempre que la suma de n3 y n sea 2-6; n5 es independientemente 0-2; n6 es independientemente 0-3; y q y r son independientemente 1 ó 2. Se prefieren los compuestos de fórmula I en la cual R4 y R7 son cada uno H. También se prefieren los compuestos de fórmula I en la cual R1 y -<-? . ""^^ -**--* *-*" ******** R3 son cada uno H. También se prefieren los compuestos de fórmula I en la cual R1, R3, R4 y R7 son cada uno H. R6 es preferentemente H o -OH. Preferentemente, X1 es -O- o -NR12-. Ar1 y Ar2 son cada uno preferentemente R8, R9, R10-fenilo, en donde R8, R9 y R10 son seleccionados independientemente. Y es preferentemente =0, y n es preferentemente 1 ó 2. Cuando Y es =0, X2 es preferentemente -NR5-. Más preferidos son los compuestos de fórmula I en donde Q es -X2-C(=Y)-NR4- (es decir, la primera estructura mostrada en la definición de Q), R1, R3, R4 y R7 son cada uno H; R6 es H o -OH; X1 es -O- o -NR12-; n es 1 ó 2; R5 es H o -(CH2)nrG, G no es H cuando n-?=0; R19-arilo o R19-heteroarilo. Más preferidos son los compuestos de fórmula I en la cual R5 es H. Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I en el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades respiratorias como son enfermedad del pulmón crónica, bronquitis, neumonía, asma, alergia, tos, broncoespasmo; enfermedades inflamatorias como son artritis y soriasis; enfermedades de la piel como son dermatitis atópica y dermatitis por contacto; trastornos oftalmológicos como son retinitis, hipertensión ocular y cataratas; adicciones como son dependencia al alcohol y abuso de sustancias psicoactivas; trastornos relacionados con el estrés como es el trastorno del estrés pos-traumático; trastornos obsesivos/compulsivos; trastornos de la alimentación, como son, bulimia, anorexia nerviosa y trastornos alimenticios ocasionales; manía; síndrome premenstrual; condiciones del sistema nervioso central como son ansiedad, trastorno de ansiedad general, trastorno de pánico, fobias, trastornos bipolares, migraña, epilepsia, nocicepción, vómitos, depresión, psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA y enfermedad de Towne; trastornos gastrointestinales como son la enfermedad de Crohn y colitis; nausea; trastornos de la vejiga; aterosclerosis; trastornos de fibrosis; obesidad; diabetes tipo II; trastornos relacionados con el dolor como son dolor neuropático, dolor pos-operatorio, dolor de cabeza y síndromes de dolores crónicos; y trastornos genitourinarios como son cistitis intersticial e incontinencia urinaria. El tratamiento de mamíferos, tanto humanos como no humanos, es contemplado. Adicionalmente, la invención se refiere a un método para antagonizar el efecto de Sustancia P en su sitio receptor o para el bloqueo de los receptores de neuroquinina-1 en un mamífero, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de fórmula I efectivo para antagonizar el efecto de la Sustancia P en su sitio receptor en un mamífero que necesita de tal tratamiento. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I en un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de dicha composición farmacéutica en el tratamiento de los estados de enfermedad en mamíferos indicados anteriormente. Los compuestos de esta invención pueden ser combinados con un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo (SSRl, por sus siglas en inglés) (es decir, los compuestos de esta invención se pueden combinar con un SSRl en una composición farmacéutica, o los compuestos de esta invención se pueden administrar con un SSRl. Se conocen numerosas sustancias químicas para alterar la disponibilidad sináptica de serotonina a través de su inhibición de la reacumulación presináptica de serotonina nauronalmente liberada. SSRIs representativos incluyen, sin limitación: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertalina, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos pueden ser evaluados fácilmente para determinar su capacidad para inhibir selectivamente la recaptación de serotonina. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar las enfermedades y trastornos antes indicados que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NKi de fórmula I en combinación con un SSRl antes descrito. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de las enfermedades y trastornos antes mencionados que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NKi de fórmula I en combinación con un SSRl seleccionado entre: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención se refiere a un método para el tratamiento de los vómitos, depresión, ansiedad y tos que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de NKi de fórmula I en combinación con un SSRl antes descrito. ^^-- É--.^. -A^^ En los métodos de esta invención en donde una combinación de un antagonista de NKi de esta invención (compuesto de fórmula I) se administra con un SSRl antes descrito, el compuesto de fórmula I y SSRl se pueden administrar en forma simultánea, en forma consecutiva (uno después del otro dentro de un período relativamente corto), o en forma secuencial (primero uno y luego el otro durante un tiempo). En general, cuando los antagonistas son administrados en forma consecutiva o secuencial, en antagonista de NKi de esta invención (compuesto de fórmula I) es administrado primero. Se prefieren los compuestos de fórmula la y Ib en donde R8 es H o halógeno; R2 es H, -CH3 o -XH2OH; R6 es H o -OH; R5 es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y los grupos de la fórmula -(CH2)ni-G como sigue; _(CH2)ni _Rl9_heteroari|o -NR 2 2"1ifR--.22 o -(CH2)nrG', en donde n! es 2-4 y G" es H, -OH, -OCH3-, -OEt, -O(i-Pr), -O- ciclopropilo, o -CONR13R14, en donde R13 y R14 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, -CH3, Et, i-Pr, o 10 ciclopropilo (Et es etilo y i-Pr es isopropilo). También se prefieren los compuestos de la fórmula le y Id. en donde X1 es -O-, -NH-, -N(COCH3)-: R8 es H o halógeno; R2 es H, -CH3 o - CH2OH; R9 es -OCF3 o 5-(trifluorometil)-1H-tetrazol-1-ilo; R6 es H o -OH; R12 es -CH3 o ciclopropilo; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en 20 hidrógeno y los grupos de la fórmula -(CH2)nrG- como se muestra anteriormente para las estructuras la y Ib. Los compuestos preferidos de la invención son los compuestos de los ejemplos 2, 61 , 79a, 92, 126, 127, 128, 129, 165a, 166a y 166b. -#t*t I--LA-1-----.---,. t-hía»----»--»-..
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo significa cadenas de alquilo rectas o ramificadas. "Alquilo inferior" se refiere a cadenas de alquilo de 1 -6 átomos de carbono y, similarmente, alcoxi inferior se refiere a cadenas de alcoxi de 1-6 átomos de carbono. "Cicloalquilo" significa grupos alquilo cíclicos que tienen de 3 a 8 átomos de carbono. "Arilo" significa fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, antracenilo o fluorenilo. R16-arilo y R19-arilo se refieren a tales grupos en donde los átomos de carbono en el anillo sustituibles tienen un sustituyente R16 y R19. "Halógeno" se refiere a átomos de fluoro, cloro, bromo o yodo. "Heteroarilo" se refiere a anillos aromáticos únicos o benzofusionados de 5 a 10 miembros que comprenden de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S-, - N= y -NH-, siempre que los anillos no incluyan átomos de azufre y/o oxígeno adyacentes. Ejemplos de grupos heteroarilo de un solo anillo son furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo benzofusionados son benzimidazolilo, benzofuranilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, indolilo y quinolilo. N-óxidos de grupos heteroarilo que contienen nitrógeno son también incluidos. Se contemplan todos los isómeros posicionales, por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, y cuando R4 o R es heteroarilo, se puede unir al átomo de nitrógeno del grupo "-Q-" ya sea mediante un carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo. R19-heteroarilo se refiere a tales grupos en donde los átomos de carbono en el anillo sustituibles tienen un sustituyente R19. Cuando R8, R9 o R10 es hetoarilo, es preferentemente tetrazolilo sustituido por H, alquilo CrC4, cicloalquilo C3-C8, -CF3, -S02-(alquilo CrC6) o -OCF3. "Heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado de 4 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR21-, en donde R21 es H o alquilo CrCß, y en donde los miembros del anillo restantes son carbono. Donde un anillo heterocíclico comprende más de un heteroátomo, no se forma ningún anillo donde hay átomos de oxígeno adyacentes, átomos de azufre adyacentes, o tres heteroátomos consecutivos. Ejemplos de anillos heterocíclicos son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo. En las definiciones antes mencionadas, en donde las variables R1 a R26 se dice que son seleccionados independientemente entre un grupo de sustituyentes, queremos decir que R1, R2, R3, etc., se seleccionan independientemente, pero también que cuando un R6, por ejemplo, se produce más de una vez en una molécula, aquellas apariciones se seleccionan independientemente (por ejemplo, si X1 es -NR12- en donde R12 es hidrógeno, G puede ser -COOR12 en donde R12 es metilo). Similarmente, R8, R9 y R10 se pueden seleccionar independientemente entre un grupo de sustituyentes, y donde más de un R8, R9 o R10 es diferente a hidrógeno, los sustituyentes se seleccionan independientemente; los expertos en la técnica reconocerán que el tamaño y la naturaleza del o de los sustituyentes afectará la cantidad de sustituyentes que pueden estar presentes. Los grupos "Q" siempre se unen al resto de la molécula como se muestra, es decir, están unidos de izquierda a derecha, donde -X2- o -NR5- está unido al carbono al cual R6 y R7 están unidos, y -NR4- está siempre unido al carbono al cual está unido Ar1. Los compuestos de fórmula I pueden tener por lo menos un átomo de carbono asimétrico y todos los isómeros, incluyendo diaestereómeros, enantiómeros e isómeros rotacionales son contemplados como parte de esta invención. La invención incluye a los isómeros d y I tanto en forma pura como en mezcla, incluyendo las mezclas racémicas. Los isómeros se pueden preparar utilizando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales iniciales ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando los isómeros de un compuesto de fórmula I. Los expertos en la técnica apreciarán que para algunos compuestos de fórmula I, un isómero mostrará mayor actividad farmacológica que otros isómeros. Los compuestos de la invención que tienen un grupo amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para la formación de sales son los ácidos clorhídricos, sulfúricos, fosfóricos, acéticos, cítricos, oxálicos, malónicos, salicílicos, mélicos, fumáricos tartáricos, succínicos, ascórbicos, maleicos, metansulfónicos y otros ácidos minerales y carboxílicos bien conocidos para los expertos en al técnica. La sal se prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La forma de base libre puede ser regenerada tratando la sal con una solución de base acuosa diluida adecuada como bicarbonato de sodio acuoso diluido. La forma de base libre difiere de su respectiva forma de sal en algún modo en ciertas propiedades físicas, como solubilidad en solventes polares, pero la sal es de otro modo equivalente a sus respectivas formas de base libre para propósitos de la invención. Ciertos compuestos de la invención que son acídicos (por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo) forman sales farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Ejemplos de tales ales son las sales de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. También se incluyen las sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables como amoníaco, alquilaminas, hidroxialquilaminas, N-metilglucamina y similares. Los compuestos de fórmula I se pueden preparar utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los procedimientos típicos se describen a continuación, si bien el experto reconocerá que se pueden aplicar otros procedimientos y que el procedimiento puede ser adecuadamente modificado para preparar otros compuestos del alcance de fórmula I.
Método 1 Los compuestos de fórmula I en donde X1 es -O- o -S- y n es 1 se pueden preparar mediante el siguiente método.
Un alcohol (3), en donde Ar1 y R3 son como se definieron anteriormente se convierte en la cetona (2), mediante reacción con un derivado activado (1 ) del alcohol (4), en el cual Ar2, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.
Esta reacción es más favorable cuando R1, R2 y R3 son cada uno H pero, dependiendo del grupo saliente L, puede funcionar efectivamente si cualquiera de R1, R2 o R3 es alquilo CrCß. Un grupo saliente, L, de elección es CF3SO2- (triflato) pero otros también son suficientes, como Br o I. La base utilizada puede variar pero preferentemente una del tipo no nucleófilo impedido, del cual un ejemplo es la 2,6-di-ter-butil-4-metilpiridina.
El agente alquilante (3a) en el cual L es triflato se puede preparar a partir del material inicial del tipo alcohol (4) utilizando anhídrido tríflico y la misma base no nucleófila, impedida, como se utiliza para la alquilación. La cretona (2) se puede utilizar para preparar compuestos en los cuales n es 1 , X2 es -NR5- e Y es =0 (5). La reacción de (2) con un cianuro metálico (por ejemplo, KCN) y (NH4)2C03 da como resultado la formación de la hidantoína, un proceso bien conocido por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica.
La reducción selectiva del carbonilo de amida y no del carbonilo de urea se puede lograr utilizando una mezcla de hidruro de aluminio y litio (LAH) y AICI3 como un método preferido si bien también se encuentran disponibles otros métodos, como el uso de LAH en éter o THF a una temperatura ambiente o más, hasta el punto de ebullición de la solución. La reacción produce compuestos de la invención en los cuales R4 y R5 son ambos H. La introducción de un sustituyente, R5, se puede llevar a cabo en forma relativamente selectiva si bien en algunos casos se puede introducir un segundo sustituyente R4 (donde R4=R5 en este caso) al mismo tiempo. Este tipo de reacción de sustitución en los átomos de nitrógeno de (5) se puede lograr utilizando uno de muchos juegos de condiciones utilizadas para tales transformaciones, por ejemplo, uso de una base orgánica, como trietilamina o Base de Hunig (di-isopropiletilamina) y el agente alquilante apropiado, L-R5. La reacción de la hidantoína (5) con cloruro de p-metoxibencilo en acetona en presencia de K2CO3 y una cantidad catalítica de yoduro de tetra-n-butilamonio produce el derivado (5A) el cual puede ser fácilmente reducido a una mezcla de alcoholes (5B) mediante el uso de condiciones reductoras suaves. Los reactivos adecuados son LAH en THF a 0-30°C durante 1-6 horas.
La subsiguiente remoción del grupo protector PMB se puede llevar a cabo utilizando Ce(NH )2 (N03)ß (CAN) en un solvente neutro, preferentemente una mezcla de CHsCN/agua. La mezcla de alcoholes quirales se puede separar frecuentemente y purificar mediante CLAR quiral, preferiblemente en una de las columnas basada en carbohidratos, como uno de la serie de columnas Daicel Chiracel® o Chiralpak®.
Método 2 Los compuestos de fórmula I en donde X1 es -O- o -S- e Y es sO o =S se pueden preparar mediante el siguiente método. La cetona (2) también se puede preparar mediante la siguiente secuencia de reacciones. El alcohol (1 ) puede ser convertido en su anión de alcóxido utilizando una base fuerte, como, bis(trimetilisilil)amida de litio o similares, seguido por la reacción, en un solvente inerte, como THF, con la N, O-dimetilamida del yodo-ácido (7) para producir (8) el cual es conocido como una "amida Weinreb".
(D N. O La adición de un derivado organometálico de Ar1 (9) da como resultado la formación de la cetona (2). Los reactivos organometálicos adecuados incluyen en reactivo de Grignard (M es Mg) o de litio. Los medios adecuados para esta reacción incluyen solventes neutros, no reactivos como éter o THF. (8) + Ar1-M (2) (9) •-' - ««"f^T ?? fr- wt^a-mítt i iii-ilp-rfiti-l La cetona (2) puede hacerse reaccionar luego con cianuro de trimetilislilo en presencia de un catalizador de ácido de Lewis, como Znl2, y posteriormente puede ser tratada con NH3-CH3OH saturado a temperatura ambiente para dar un intermediario el cual puede ser reducido directamente a la diamina (10) utilizando un agente reductor de hidruro poderoso como LAH en un solvente neutro como THF. 1. (CH3)3Si-CN La reacción de la diamina (10) con un reactivo conocido para introducir un carbonilo entre dos aminas ubicadas en la posición correcta conduce a las ureas cíclicas (5) las cuales son compuestos de la invención. Ejemplos de tales reactivos son COCI2. carbonildiimidazol y metil o etil cloroformato. La subsiguiente modificación o introducción de los grupos R4 y R5 se puede llevar a cabo como se describe en el Método 1. La reacción antes descrita también se puede utilizar para preparar los compuestos de la invención en los cuales X1 es -S- empleando el tiol correspondiente al alcohol (4) mostrado anteriormente. Adicionalmente, los reactivos conocidos para introducir la función -C(SS)- entre dos átomos de nitrógeno colocados apropiadamente (como ser tiocarbonildiimidazol) se pueden utilizar para preparar los compuestos en los cuales Y es =S.
Un uso adicional de los compuestos como 10A consiste en introducir las funciones de guanidina en los compuestos de la invención. La reacción de (10 A) con CH2I en un solvente neutro, como CH3CN, THF, o una mezcla de los dos, produce el derivado S-metilo (10B) que luego se puede hacer reaccionar con un a amina, R11-NH2, para producir guanidinas (10C) o un tautómero.
La diamina (10) es también un intermediario útil para la preparación de los productos de la invención en los cuales X2 es -NR5-. El grupo R5 es introducido mediante el uso de un aldehido o precursor de cetona de R5 mediante un proceso de aminación reductiva (de otro modo conocido como alquilación reductiva de la amina (10)). Una condición de este método es que el grupo R5 puede no contener un átomo de carbono cuaternario al lado del átomo de nitrógeno. También no puede ser H, ni cierto otra de las definiciones de -R5, por ejemplo, cuando G es -OH, -S02R13 o -NR13R14, ete., luego ni no puede ser O. Para describir el proceso, el material de partida (10D) será utilizado. Haciendo reaccionar (10) con (10D) en un solvente neutro, como 1 ,2-dicloroetano, en presencia de un agente reductor adecuado (borohidruro de triacetoxi de sodio es particularmente adecuado para esta reacción) y elaboración convencional, un producto (10E) es formado (R5 es -(CH2)nrG en el cual ni es 0 y G es ----a-t-l---J-t- . l-l ^x **^ bA iLM en donde n3=n4=2 y X =0: Una cantidad variable de la estructura isomérica (10F) (ver anteriormente) también se puede formar en esta reacción, dependiendo de los reactivos. Puede ser separado de (10E) mediante métodos cromatográficos convencionales y se hace reaccionar, como se menciona anteriormente, para dar los compuestos de la invención en los cuales R4 es el sustituyente introducido en lugar de R5. Las reacciones con otros precursores del grupo R5 son también posibles, como será evidente para el experto en la técnica de la química orgánica y medicinal. El cierre del anillo de (10E) puede llevarse a cabo mediante ciclación directa para hacer muchos de los grupos Q de la invención en los cuales un grupo R5 está presente y donde Y es =0 o =S, o los compuestos en los cuales Y es =N- R5 se pueden preparar mediante la secuencia de reacciones descritas anteriormente para la síntesis de (10C). Otro uso para la diamina (10) es en la preparación de los compuestos de la invención en donde Y1 es como se definió anteriormente, excepto que no es -NH2l -NHCH3 o -SCH3. La diamina (10) puede ser m ^aamH»*-- É-j- ,-»^ calentada con un ácido carboxílico, Y1-C02H, en un solvente neutro de elevado punto de ebullición, como tolueno para producir las amidinas (10G) de la invención: Método 3 Se puede hacer reaccionar un alcohol (3) con un derivado de hidroxilamina O-sustituida, preferentemente metoxilamina para dar el derivado de oxima (11 ). La conversión de la oxima al alcóxido puede llevarse a cabo utilizando una base fuerte, como NaH, en un solvente no hidroxílico, como THF. La reacción de este anión con el alquilhaluro (12) sustituido, en el cual Hal es preferentemente I o Br, produce la oxima-éter (13). i. Base fuerte La disociación de la oxima-éter (13) bajo condiciones acidas, por ejemplo, utilizando 6N HCl a temperatura elevada durante 5 a 50 horas da como resultado el aislamiento de la cetona (2).
Puede llevarse a cabo el procesamiento adicional de (2) como se describió anteriormente en el Método 1.
Método 4 Los compuestos de fórmula I en la cual X1 es -O- y n es 2-4 se pueden preparar mediante el siguiente método (solamente R6 se muestra en las fórmulas, pero tanto R6 como R7 pueden estar presentes). Un éster de arilglicina desprotegido, como (14), en el cual "Prot" es un grupo protector, preferentemente bencilo, y "E" es un grupo éster, preferentemente metilo o etilo, puede ser convertido a su anión utilizando una base fuerte, como diisopropilamida de litio, en un solvente de éter, como THF, a una temperatura de aproximadamente -78°C. La reacción del anión con un halo-nitrilo (15), en el cual "Hal" es preferentemente I, a temperaturas entre -78°C y 0°C da como resultado el intermediario protegido (16).
La reducción del éster y el nitrilo en forma simultánea utilizando un agente reductor de hidruro poderoso, como LAH, en un solvente inerte, como THF, a una temperatura entre alrededor de -78°C y 0°C, produce aminoalcohol (17).
La remoción de los grupos protectores bajo condiciones estándar (por ejemplo, 20% Pd(OH)2 sobre carbón activo en metanol si "Prot" es bencilo) da el alcohol di-amina (18) el cual puede ser ciclado utilizando uno de los reactivos conocidos para introducir un grupo C=0, C=S o -SO2- entre dos átomos de nitrógeno apropiadamente colocados (por ejemplo, COCI2; carbonildiimidazol; tiocarbonildiimidazol, etc.) para dar (19). en donde =Y es =0 o =S; la tio-urea puede ser preparada de manera similar. El alcohol (19) puede ser convertido a un compuesto de la invención (20), mediante reacción del mono-anión preparado utilizando una base fuerte, como NaH, con un haluro de bencilo en presencia de Ag20. "Hal" es como se definió anteriormente y el solvente preferiblemente es un solvente no hidroxílico polar como DMF. .-... - .l- -l-l.. ««--H-Mh-..
La posterior modificación mediante introducción de grupos R4 y R5 puede llevarse a cabo como se describió en el Método 1.
Método 4a El intermediario (17) anteriormente mostrado también puede ser convertido en los compuestos de la invención por medio de su derivado dí-BOC protegido (21). La remoción de los grupos protectores originales (si son grupos bencilo o similar) mediante hidrogenólisis en presencia de (BOC)2? produce el derivado di-BOC (21). > Tales intermediarios pueden ser convertidos en los éteres (22) mediante reacción con un arilhaluro (23), preferentemente un bromuro o yoduro. El uso de óxido de plata (Ag2?) como un catalizador y base es conveniente.
La remoción de los grupos protectores BOC bajo condiciones convencionales (por ejemplo, HCI/éter) produce la diamina la cual puede ser ciclada a los compuestos de la invención utilizando los mismos reactivos según lo descrito anteriormente en el Método 2, por ejemplo COCI2, carbonildiimidazol, sulfonildiimidazol, etc.
Método 5 Los compuestos de la invención en los cuales X1 es uno de los grupos que contienen nitrógeno pueden ser sintetizados a partir de los derivados de amino cetona (10G), algunos de los cuales puede estar disponible en el comercio mientras que otros pueden ser sintetizados mediante técnicas de la literatura bien conocidas. La protección del grupo amino en (10G), por ejemplo como su derivado BOC, da lugar a la reacción formadora de hidantoína para producir los intermediarios (10H) donde "Prot" es el grupo protector previamente introducido, por ejemplo BOC: La reducción de uno de los grupos carbonilo preferentemente, como se describió anteriormente, utilizando los reactivos mixtos LiAlH-j/AICb, seguido por la remoción del grupo protector mediante un método apropiado (por ejemplo, CF3C02H o HCl si es BOC) produce la amina (101) ».. .^.i^t ^-.----....a----.
La alquilación reductiva del grupo amina con un aldehido o cetona (10J) bajo condiciones descritas para esta transformación anteriormente (utilizando triacetoxiborohidruro de sodio) o utilizando uno de los muchos procedimientos publicados que se conoce que llevan a cabo esta reacción (por ejemplo, borohidruro de sodio en un solvente de alcohol) da como resultado la amina (10K) la cual puede ser adicionalmente modificada mediante reacciones bien conocidas en la técnica que producen otros compuestos de la invención, (10L) y (10M).
Los grupos reactivos no involucrados en los procesos anteriores se pueden proteger durante las reacciones con grupos protectores convencionales los cuales pueden ser removidos medíante procedimientos convencionales después de la reacción. El siguiente Cuadro 1 muestra algunos grupos protectores típicos: CUADRO 1 Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos por esta invención, los portadores farmacéuticamente aceptables inertes, pueden ser sólido o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersibles, cápsulas, grageas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. -•" *-•"«¥**- -**»"> *- «.^^^-«i-^-^-A-la Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Las tabletas, polvos, grageas y cápsulas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.) Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición no. 18, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania. Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de endulzantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, como un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, en forma corta antes del uso, a preparaciones en forma líquida para administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito como es convencional en la técnica para este propósito. Preferiblemente, el compuesto es administrado oralmente. Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias dimensionadas adecuadamente que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de preparación para tratamiento de enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; trastornos de la piel; trastornos oftalmológicos; adicciones; trastornos relacionados con el estrés; trastornos obsesivos/compulsivos; trastornos de la alimentación; manía; síndrome premenstrual; condiciones del sistema nervioso central; trastornos gastrointestinales; trastornos de la vejiga; aterosclerosis; trastornos de fibrosis; obesidad; diabetes tipo II; trastornos relacionados con el dolor; y trastornos genitourinarios; pueden variar o ajustarse entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1500 mg, preferentemente entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 500 mg, más preferentemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular.
La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se está tratando. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en porciones durante el día según lo requerido. La cantidad y frecuencia de administración de loso compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico tratante considerando factores como la edad, la condición y tamaño del paciente como así también la severidad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diaria recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre alrededor de 1 mg/día y alrededor de 1500 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Lo que sigue son ejemplos de la preparación de los compuestos de fórmula I. Como se utiliza en la presente, TA es temperatura ambiente, Me es metilo, Bu es butilo, Br es bromo, Ac es acetilo, Et es etilo, Ph es fenilo, THF es tetrahidrofurano, EtOAc es acetato de etilo, Et20 es éter, LAH es hidruro de aluminio y litio, CDl es 1 ,1-carbonildíimidazol; HOBT es hidroxibenzotriazol; DEC es cloruro de 1 ,2-dietilaminoetilo; TFA es ácido trifluoroacético; Et3N es trietilamina, MTBE es t-butilmetiléter; DAST es trifluoruro de dietilaminoazufre. fHMrt*hMlf1üf- É£&( EJEMPLO 1 Método 1 Paso 1 A una solución de 2-cloro-N-metilacetamida 98% (10.4 g, 74 mmoles) en acetona (120 ml), se agregó Nal (12.2 g, 81.4 mmoles). El matraz se llenó con N2 y cubierto con papel aluminio. Después de agitar a TA durante 30 h, se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite café oscuro. El producto crudo se usó directamente sin purificación adicional en el siguiente paso. jgg ^^^jl^^j^ li i Paso 2 A una solución enfriada de alcohol 3,5-bis(trifluorometil)benciílico (18.06 g, 74 mmoles) en THF anhídrido (140 ml) a 0°C, se le agregó lentamente KN(TMS)2 sólido (16.24 g, 81.4 mmoles). La reacción se mantuvo a 0°C durante 1 hora. Una solución de 2 en THF anhidro (60 ml) fue luego agregada por goteo en la solución enfriada. La reacción se dejó calentar gradualmente hasta TA durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después del templado con NH CI saturado, la reacción se hizo levemente acida con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (200 ml x 4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 4). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (200 ml x 2), se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para dar 3 en forma de un aceite (12.3 g, 35.6 mmoles, rendimiento 48%). .i^.^.a. -.Ato.^^-i Paso 3 A una solución enfriada de 3 (12.2 g, 35.34 mmoles) en THF anhidro (150 ml) a -75°C, se agregó por goteo fenil-litio (22.58 ml, 40.64 mmoles). La mezcla de la reacción se mantuvo a baja temperatura durante 1.5 horas, luego el baño frío se retiró y la reacción se dejó calentar hasta TA bajo protección con N2. La reacción se enfrió en un baño de agua helada y se templó con solución de NH CI saturada (200 ml) utilizando un embudo de goteo seguido por neutralización de la solución acuosa a pH -7 con HCl 1N. Después de agitar durante 15 min., la mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 4). Los extractos de EtOAc fueron combinados, lavados con salmuera (200 ml x 2), secados sobre MgS04, filtrados y concentrados para dar un aceite marrón. El material crudo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice de grado evaporativo, eluyendo con EtOAc al 15% en hexano para dar el compuesto 4 (10.7 g, 28.44 mmoles) con un rendimiento de -80 %. FAB MS [M+1]+ 263.1.
Paso 4 Se agregó cianuro de trimetilsililo (0.92 ml, 6.9 mmoles) a un frasco que contiene una solución de 4 (2.0 g, 5.52 mmoles) en CH2CI2 (11 ml), se enfrió con un baño de agua, seguido por la adición de Znl2 (88 mg, 0.276 mmoles). La reacción se terminó en 1 h. El Zn insoluble fue separado por filtración y enjuagado con CH2CI2. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color amarillo claro en forma de un producto crudo el cual fue utilizado en el siguiente paso.
El material crudo 5 se trató con NH3-CH3OH saturado (10 ml) y se calentó en un baño de aceite bajo N2 a 45°C. Después de 2h de calentamiento, el sólido se separó por filtración y el filtrado fue concentrado para dar 5a. A una suspensión de LAH (0.84 g, 22 mmoles) en Et2? anhidro (40 ml) a -78°C, se agregó una suspensión de 5a en Et2? anhidro (40 ml) a través de un embudo de adición bajo la protección de N2. La mezcla de mata*--.- . -.JA A-ah-tetti, - reacción se agitó a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, se agregó Et20 (250 ml). La reacción se templó con solución de Na2S0 saturado y se agitó durante 2 h. El sólido fue separado por filtración y el filtrado fue secado sobre MgS0 , filtrado nuevamente y tratado con HCl 4M en dioxano (3 ml). La evaporación de todos los solventes volátiles dio el producto crudo, el cual fue adicionalmente purificado en "cartiledge" Biotage, eluyendo con 7.5% NH4OH-CH3OH (1 :9) en 92.5% en CH2CI2 para dar 6 en forma de un aceite. FAB MS [M+1]+ 393.1.
Paso 5 A una solución de 6 (0.155 g, 0.395 mmoles) de THF anhidro (12 ml) se le agregó tamices moleculares 3Á (200 mg) y 1 ,1 '-carbonildiimidazol (76.6 mg, 0.474 mmoles). La mezcla fue agitada a TA durante la noche bajo N2. Se diluyó con 200 ml de EtOAc, la mezcla de reacción fue lavada con salmuera (100 mlx2), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró. El material crudo fue purificado mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con 5% NH4OH-CH3OH (1 :9) en 95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 97%. FAB MS [M+1]+419.1.
Método 2 Paso 1 Una mezcla del alcohol 3,5-bis(trifluorometil)bencílico (39.9 g, 0.163 moles) y 2,6-di-t-butil-4-metil-piridina (68.56 g, 0.33 moles) se colocó en un frasco de 3 cuellos de 2 litros y se secó al vacío durante la noche. A esta mezcla verde se agregó CH2CI2 seco (600 ml) (enfriado con un baño de agua), seguido por la lenta adición de anhídrido trifluorometilmetansulfónico (50 g, 0.177 moles) a través de un embudo de goteo bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a TA durante 4 horas, una solución de 2-hidroxi-acetofona (20.36 g, 0.149 moles) en CH2CI2 seco (120 ml) se agregó lentamente a través de un embudo de goteo bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 días, luego el sólido fue separado por filtración. El filtrado fue lavado con salmuera (200 ml, 3x), se secó (MgS04), se filtró y concentró para dar un aceite de color marrón oscuro el cual fue purificado con gel de sílice de calidad evaporativa (1 kg), eluyendo con EtOAc al 10%/hexano. El compuesto 4 fue obtenido en forma de un sólido (39.63 g, 0.11 moles, rendimiento del 74%).
J HlHhfr*-»** f^^^^ ^J^^?MÁii.?,&.^ ?Í?íá? .^i?ímri^É^ Paso 2 Una mezcla que contiene el compuesto 4 (39.5 g, 109 mmoles), KCN (10.64 g, 163 mmoles) y (NH4)2C03 (37.47 g, 380 mmoles) en EtOH al 50%/H2O se calentó en un baño de aceite a 60°C bajo la atmósfera de N2 durante 22 horas. Después de enfriar, el agua helada /780 ml) se agregó y la mezcla se agitó durante 1 h. El sólido blanco fue filtrado y enjuagado con agua. El sólido fue cristalizado a partir de dicloroetano caliente. El compuesto puro 7 se obtuvo en forma de un sólido blanco (39 g, 90 mmoles, 83%). A un frasco de fondo redondo de un litro (enfriado con un baño de agua helada) que contenía AICI3 (24.6 g, 186 mmoles) se agregó lentamente una solución de LAH 1 M en X20 (140 ml, 140 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a 0°C durante 10 minutos, una solución del compuesto 7 (20 g, 46.2 mmoles) en THF seco (170 ml) se agregó lentamente a la mezcla de LAH-AICI3. Se calentó gradualmente hasta TA y se agitó a TA durante 3 días. Después de conclusión, la mezcla de reacción se diluyó con THF (200 ml) y exceso de LAH se descompuso con Na2S04 saturado y NaOH 3N. La mezcla se agitó durante 1 h a TA y el sólido fue separado por filtración a través de una almohadilla de celite. El filtrado se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma la cual fue purificada en gel de sílice evaporativa, eluyendo con 3.5 % (1 :9) NH4OH/CH3OH en CH2CI2 al 96.5% para dar el compuesto del titulo puro (16g, 40 mmoles, 87% rendimiento) en forma de un sólido. El compuesto del título racémico se separó en una columna quiral utilizando ya sea una columna ChiralPak AS (Hexano/IPA (80:20)) o una columna de Chiralcel OD (CH3CN) para dar el enantiómero A y el enantiómero B (pf 138-140°C). Enantiómero B: HRMS calculado para [M-H]: C19H17F9N2O2 419.1190; análisis C, H, N: calculado C, 54.57; H, 3.71; N, 6.55; F 27.25. Encontrado: C 54.55; H, 3.89; N, 6.59; F, 27.22; rotación en CH3OH [a]20D= - 67.0°.
EJEMPLO 2 Parte A Paso 1 Una suspensión de 2-bromo-4'-fluoroacetofenona, 8, (30 g, 1368 moles) y HCOONa (59.2 g, 0.87 moles) en EtOH al 85% (360 ml) se calentó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriamiento, se agitó a TA durante la noche bajo N2. La reacción se detuvo separando por evaporación al EtOH, y el residuo fue redisuelto en salmuera (500 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS0 ), filtradas y concentradas. El producto purificado fue obtenido triturando triturando el material crudo con CH2CI2, EtOAc y hexano para dar el 9 en forma de un sólido (18 g, 116 mmoles, 85% rendimiento).
Paso 2 5 A una suspensión de 9 (5.0 g, 32.44 mmoles) en EtOH absoluto (50 ml) tamices moleculares 3Á (0.8 g) se agregaron CH3NH2.HCI (4.146 g, 48.67 mmoles) y Et3N (6.77 ml, 48.67 mmoles). La mezcla se calentó a 85°C bajo N2 durante 2.5 h. La mezcla fue enfriada a TA, el solvente fue evaporado bajo presión reducida y el producto crudo fue redisuelto en EtOAc (350 ml). 10 Esta capa orgánica fue lavada con salmuera (150 ml x 3), se secó (MgS04), se filtró y evaporó hasta sequedad para dar 10 en forma de un sólido (13.5 g, 7.36 mmoles) con un rendimiento del 97%.
Paso 3 A una solución enfriada de 10 (12.0 g, 65.5 mmoles) en THF anhidro (60 ml) (enfriada con un baño de agua helada) se agregó NaH al 60'% 20 en aceite mineral (3.14 g, 78.61 mmoles). Después de agitar a TA durante 15 minutos, la suspensión amarilla se trató con una solución de bromuro de 3,5- bis(trifluorometil)bencilo (13.62 ml, 72.05 mmoles) en THF (13.62 ml). La CLF indicó que la reacción se completó después de 1.5 h a TA. El solvente fue " ' ^ -*^^«*^ ~ -^^^ >>-- ^^-iw«-?t-¿ riw--A evaporado y el residuo fue redisuelto en EtOAc (200 ml). Esta solución se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó (MgS04), se filtró y concentró para dar el 11 en forma de un aceite (26.5 g, 77 mmoles, rendimiento del 98%) FAB MS [M+1]+ 410.1.
Paso 4 A una solución del 11 (26 g, 63.55 mmoles) en dioxano (116 ml) se agregó HCl 6N (378 ml, 2.268 moles). La mezcla se calentó a 100°C durante 2 días. Después de enfriar hasta TA, la mezcla de reacción se vertió en solución de KOH helada (120 g, -2.142 moles en 240 ml de H20). Los productos fueron extraídos con CH2CI2 (200 ml x 3) a partir de una solución acuosa, se secó (MgS04) y se filtró. Los solventes fueron evaporados para dar un producto crudo en forma de un aceite marrón. El producto final fue adicionalmente purificado mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el 12 en forma de un sólido (13.41 g, 35.27 mmoles, rendimiento del 55.5%).
Parte B Paso 1 A la mezcla de 12 (3.23 g, 8.5 mmoles) en 1 :1 EtOH/H20 (20 ml), se agregaron KCN (0.83g, 12.8 mmoles) (NH4)2C03 (2.86 g, 29.8 mmoles). 10 La mezcla se calentó hasta 56°C durante la noche, luego se enfrió hasta TA. Se agregó agua helada (60 ml) a la reacción completada. Después de 30 min., el sólido fue separado por filtración y enjuagado con CH2CI2 para dar 13 en forma de un producto blanco en polvo (3.12 g, 82%). FAB MS [M+1]+ 451.1. 15 Paso 2 A un frasco de tres cuellos enfriado que contenía AICI3 (1.4 g, 10.7 mmoles) a 0°C, se agregó LAH 1M en H20 (8 ml, 8 mmoles) por goteo por medio de una jeringa. Una solución de 13 (1.2 g, 2.67 mmoles) en THF anhidro (10 ml) se agregó lentamente y la mezcla de reacción se dejó 20 agitando a TA durante la noche. Después de completarse la reacción, se agregó el THF (100 ml) y el exceso de LAH se descompuso con Na2S0 saturado y NaOH 4N. Después de agitar durante 1 h, la capa orgánica fue separada, secada (MgS04), filtrada y concentrada. El material crudo fue ~ -1 28! purificado mediante gel de sílice evaporativo eluyendo con 3.5 % de NH3- CH3OH (1:9)/96.5 % CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.95 g, 0.22 mmoles, rendimiento del 82%). FAB MS [M+1]+ 437.1. El compuesto racémico fue separado con una columna Chiralcel OD, eluyendo con CH3CN para dar los enantiómeros A y B. Los enantiómeros A y B fueron reducidos separadamente con LAH-AICI3 para dar los compuestos quirales A y B. El B quiral puro fue obtenido mediante cristalización a partir de CH3CN caliente y hexano. Enantiómero B: HRMS calculado para [M+1]: Ci9H16F7N2?2437.1103, Encontrado: 437.1100; Análisis de C, H, N: calculado C, 52.30; H, 3.46; N: 6.42; Encontrado: C, 52.38; H, 3.42; N, 6.31; rotación en CH3OH [a]20C=-55.7, pf: 130-132°C.
EJEMPLO 3 Paso 1 A la solución enfriada de 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído 14 (15 g, 62 mmoles) en Et20 anhidro (100 ml) a 0°C, se agregó CH3MgBr 3M (25 ml, 75 mmoles) por goteo. La reacción se mantuvo a 0°C durante otras 2 h, luego se agitó a TA durante 2 H. La reacción fue templada vertiendo en NH CI saturado helado. La elaboración de rutina dio 15 en forma de un producto sólido blancuzco (15.4 g). ik^MM u? í aÉ ?iím Paso 2 A la solución enfriada de 15 (18.8 g, 72.9 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a 0°C se agregó KN (TMS)2 sólido (17.4 g, 87 mmoles) en porciones. Después de agitar a 0°C durante 1 h, se agregó por goteo solución de sal de potasio de 15 a una solución de 2 (17.5 g, 76.4 mmoles) en THF anhidro (20 ml). La reacción se mantuvo a 0°C durante la noche y se templó con NH4CI saturado (300 ml). La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (300 ml x 3). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (300 ml), secada (MgS0 ), filtrada y concentrada hasta un aceite amarillo (22 g). El producto crudo fue adicionalmente purificado sobre gel de sílice (1 :4 EtOAc/hexano) para dar el 16 en forma de un material amarillo pálido (11 g, 31 mmoles, 43% de rendimiento).
Paso 3 En un frasco enfriado (baño de agua helada) que contenía virutas de Mg (1.12 g, 46.2 mmoles) en Et 0 anhidro (100 ml) se agregó lentamente 4-bromofluoro-benceno 17 (7.7 g, 44 mmoles), seguido por una cantidad catalítica de 1 ,2-dibromoetano. Después de completar la adición, la reacción fue calentada a 80°C durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de enfriamiento, se agregó lentamente una solución de 16 (7.9 g, 22 moles) en X20 anhidro (40 ml) a la solución de Grignard a TA. Después de completarse la reacción, se agregó lentamente una solución de NH4CI saturada bajo una atmósfera de N2. El producto fue extraído de la solución acuosa con CH2CI2, se combinó, se secó (Na2S04), se filtró y evaporó para dar 18 en forma de un aceite. El material crudo fue purificado en gel de sílice de calidad evaporativa (400 g) eluyendo con EtOAc al 15%/hexano al 85% para dar 18 (7 g, 1.78 mmoles, 87 % de rendimiento). FAB MS (M+1)+ 395.0.
Paso 4 Se preparó el compuesto 19 mediante un método análogo al del Ejemplo 1 (paso 4) utilizando el compuesto 18 en lugar del compuesto 4.
El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al descrito para el Ejemplo 1 (paso 5) utilizando el compuesto 19 en lugar del compuesto 6. Dos conjuntos de diaestereómeros A y B fueron aislados mediante cromatografía de sílice evaporativa en la etapa del compuesto 19 y estos fueron ciclados en forma separada a los compuestos del título con reactivo CDl. El diaestereómero A del compuesto del título, FAB MS [M+1]+ 451.1261 , calculado [M+1]+ 451.1257.
EJEMPLO 4 El compuesto del título fue preparado mediante un método análogo al descrito para los Ejemplos 1 y 3 utilizando el alcohol a-metil-3,5-bis(trifluorometil)-bencílico en lugar del alcohol 3.5-bis(trifluorometil)bencílico.
Dos conjuntos de diaestereómeros fueron aislados mediante cromatografía de sílice evaporativa en la etapa del compuesto 21 y fueron ciclados en forma Aj...... -«an& a..-»*---, -*^-.--.-..rfü-tt-- separada hasta el compuesto del título con reactivo CDl. El diaestereómero A del compuesto del título, FAB MS [M+1]+ 433.1358, calculado [M+1]+ 433.1351; Diaestereómero B del compuesto del título, FAB MS [M+1]+ 433.1358, calculado [M+1]+ 433.1351.
EJEMPLO 5 A una solución del compuesto 19 (0.22 g, 0.52 mmoles) (preparada a partir del compuesto 18 en el Ejemplo 3) en piridina (2 ml), se agregó sulfamida (50 mg, 0.52 mmoles). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 h. Después de enfriamiento, la reacción fue diluida con EtOAc (200 ml), se lavó con HCl 0.5N, se secó (MgS0 ), se filtró y concentró para dar una goma la cual fue adicionalmente purificada en gel de sílice (1:4 EtOAc/hexano) para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (40 mg, rendimiento del 16%). FAB MS [M+1]+ 487.3.
Una mezcla del producto del Ejemplo 2 (0.42 g, 0.96 mmoles), tolueno (5 ml), CH3ONa (0.13 g, 2.3 mmoles) y Bu4NHS04 (3.3 mg, 0.01 mmoles) se calentó hasta 90°C durante 1 h. Se agregó después bromoacetato de metilo (0.35 g, 2.3 mmoles). Después de agitar a 80°C durante 48 h, la reacción se enfrió hasta TA y el producto fue extraído de la capa acuosa con CH3CI2 (50 ml, 3x), se lavó con salmuera, y la capa orgánica fue secada (MgS0 ), filtrada y concentrada para dar una goma turbia (0.4 g) la cual fue cromatografiada con 3% NH3-CH3OH (1 :9)/97% CH2CI2 para dar el compuesto del título puro en forma de un sólido (35 mg, 0.07 mmoles, 8% de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 509.1.
EJEMPLO 7 Paso 1 A la mezcla de 22 (0.205 g, 0.5 mmoles) (preparada en forma análoga a los procedimientos descritos para 6 en el ejemplo 1) en didlcoroetano (4 ml) se agregaron tetrahidro-4H-piranona (50 mg, 0.5 mmoles) y triacetoxi-borohidruro de sodio (0.21 mg, 1 mmoles). Después de agitar durante la noche a TA, la mezcla de reacción fue elaborada. El producto crudo fue adicionalmente purificado en gel de sílice, eluyendo con 3.5% [1:9] NH3- CH3OH en 96.5% CH2CI2. El compuesto 23 fue obtenido en forma de un aceite (0.21 g, 0.43 mmoles, 84% de rendimiento). FAB MS [M+1]+ 495.45.
Paso 2 Una mezcla de 23 (0.15 g, 0.303 mmoles) y CDl (120 mg, 0.74 mmoles) en THF (5 ml) se agitó bajo una atmósfera de N2 a TA durante la noche. Después de elaboración, se obtuvo un material gomoso en forma de un producto crudo que luego fue purificado mediante cromatografía, eluyendo con 2% NH3-CH3OH (1:9)/98% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.11 g, 0.22 mmoles, 73%). FAB MS [M+1]+ 521.2.
EJEMPLO 8 Se preparó el compuesto del título 24 mediante un método análogo al descrito para el compuesto 23 en el Ejemplo 7 utilizando 1-t-butoxilcarbonil-4-piperidona en lugar de tetrahidro-4H-piranona. FAB MS [M+1]+ 594.1.
EJEMPLO 9 Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto 24 mediante un método análogo al descrito para el compuesto del título del Ejemplo 7. FAB MS [M+1]+ 620.2.
EJEMPLO 10 Una solución del producto del Ejemplo 9 (95 mg, 0.153 mmoles) en CH2CI2 (1 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (2 ml) durante 2 h. La reacción se elaboró evaporando solventes y HCl en exceso. El compuesto del título se obtuvo en forma de una sal blancuzca. FAB MS [M+1]+ 520.3.
EJEMPLO 11 Paso 1 A una suspensión de la sal de clorhidrato de metiléster de (R)-(-)-2-fenilglicina 25 (10 g, 49.6 mmoles) en THF anhidro (30 ml) y DMF anhidro (10 ml) a TA se agregaron Et3N (22.13 ml, 158.9 mmoles) y bromuro de bencilo (14.74 ml, 123.mmoles). Después de 5 h de calentamiento, la mezcla de reacción se trató con otro equivalente de bromuro de bencilo (5.89 ml, 49.6 mmoles) y Et3N (6.9 ml, 49.6 mmoles). La solución se calentó a 80°C bajo una atmósfera de N2 durante la noche. Se agregó al siguiente día más bromuro de bencilo (6.9 ml, 49.6 mmoles) y se continuó el calentamiento a 80°C durante la noche para completar la reacción. Después de conclusión, la mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se vertió en un embudo de separación que contenía solución NaHC03 y ETOAc. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (200 ml x 3). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (300 ml), secada sobre MgS0 , filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía (3% EtOAc en hexano) para dar 26 en forma de un aceite (8.36 g, 22.62 mmoles, 46% de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 346.1.
Paso 2 A una solución enfriada de 26 (18 g, 52.11 mmoles) en THF anhidro (125 ml) a -78°C, se agregó lentamente una solución de LDA 2M (32.6 ml, 65.2 mmoles) en THF/n-heptano. La mezcla de reacción se mantuvo a esta baja temperatura durante otras 2h bajo una atmósfera de N2, luego se trató con 95% ICH2CH (4.97 ml, 65.2 mmoles) por goteo a través de una jeringa. La reacción se agitó a -78°C durante 4 h y -20°C durante la noche. Una mezcla de solución de NH2CI acuosa saturada enfriada se agregó para templar la reacción. La capa acuosa saturada se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (360 ml), secadas sobre MgS0 , filtradas y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía evaporativa (15% EtOAc en hexano) para dar 27 en forma de un aceite (10.24 g, 51.2%). Electropulverización MS [M+1]+ 385.1.
A una solución de 27 (6.0 g, 15.6 mmoles) en THF anhidro (100 ml) se agregó LAH 1 M en THF (100 ml, 100 mmoles) lentamente a -78°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se dejó agitando de -78°C a TA durante la noche. Después de conclusión, la reacción fue diluida con THF (100 ml) y templada (enfriada en un baño de hielo) con una solución acuosa saturada de Na2S0 lentamente a través de un embudo de goteo. La mezcla se agitó a TA durante 1 h, luego se filtró y concentró. El producto crudo fue triturado con CH3OH y EtOAc y se filtró. El sólido (2.24 g) era el compuesto puro deseado. El filtrado fue adicionalmente purificado mediante gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con 6% NH4OH-CH3OH (1 :9) / 94% CH2CI2 para dar el compuesto 28 (1.3 g) en forma de un sólido con un rendimiento total de 64%.
Paso 3 A una solución de 28 (1.27 g, 3.523 mmoles) en CH3OH se agregó anhídrido de t-BOC (1.8 g, 8.24 mmoles) y 20% Pd(OH)2 sobre carbón 0.254 g). La mezcla fue hidrogenolizada a 3.5 kg/cm2 en un Aparato Agitador Parr Shaker durante toda la noche. Después de conclusión, el exceso de catalizador fue filtrado y enjuagado con CH3OH. El solvente fue concentrado y dio el producto crudo 29, el cual fue adicionalmente purificado en grado evaporativo del gel de sílice, eluyendo con 5% NH3-CH3OH (1 :9) en 95% CH2CI2 para dar 29 en forma de un sólido blanco (1.14 g, 2.99 mmoles) con un rendimiento del 85%. Electropulverización MS [M+1]+ 381.1.
Paso 4 A una solución de 29 (2.4 g, 6.306 mmoles) (de otra tanda) en DMF anhidro (20 ml) se agregó tamices moleculares 4 Á (1 g), bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1.736 ml, 9.459 mmoles) y Ag20 (2,998 g, 12.61 mmoles) bajo una atmósfera de N2. La reacción se agitó a TA en la oscuridad durante la noche. Se agregó EtOAc (300 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml x 2), se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó para dar 30 en forma de un aceite amarillo. Se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 0.75 % NH3-CH3OH (1 :9)/99.5% CH2CI2 para dar 30 en forma de un sólido (2.4 g, 3.95 mmoles, 63% rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 607.1.
Paso 5 A una solución de 30 (1.38 g, 2.27 mmoles) en CH2CI2 (8.5 ml) se agregó HCl 2N/X20 (8.5 ml, 17 mmoles). La solución se agitó a TA durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de completarse la reacción, todos los solventes fueron evaporados para dar el compuesto 31 en forma de un sólido. Rendimiento crudo: 1.08 g, 99.6%.
Paso 6 A una suspensión de 31 (1.07 g, 2.233 mmoles) en THF anhidro (30 ml) se agregó tamices moleculares 4Á (1.0 g), Et3N (0.653 ml, 4.69 mmoles) y CDl (0.434 g, 2.679 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de conclusión, la mezcla de la reacción fue evaporada y el residuo fue repartido entre EtOAc y agua (300 ml). La capa orgánica fue combinada y lavada con salmuera (50 ml x 3), secada sobre MgS0 ) filtrada y concentrada para dar un aceite claro del compuesto del título. El producto crudo fue adicionalmente purificado sobre gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con 5% NH4OH-MeOH (1 :9)/95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0.46 g, 1.06 mmoles) con un rendimiento del 48%. Electropulverización MS [M+1]+ 433.1.
EJEMPLO 12 Paso 1 A una solución enfriada de 31 (0.5 g, 1.044 mmoles) en CH3OH (14.65 ml) se agregó Et3N (0.29 ml, 2.088 mmoles), Na2S04 (200 mg) y tetrahidro-4H-piran-4-ona (98 µl, 1.044 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2. Después de 1 h, se agregaron NaBH3CN (103.5 mg, 1.566 mmoles) y HOAc (125.6 µl, 2.088 mmoles). La reacción se agitó a 0°C durante 3 h y se agregó NaOH 1N hasta que la solución alcanzó pH=10. El solvente volátil fue evaporado al vacío. El residuo fue redisuelto en CH2CI2 (300 ml) y lavado con titiitiiÜIriitill-WiiitlmiT *****-*• ~^*«*~**»*>~ M* mezcla acuosa de NaHC?3-NaCI-H20 saturado. La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS0 , filtrada y evaporada para dar 32 en forma de un aceite. El producto crudo se pasó a través de 50 g del gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con % NH3-CH3OH (1 :9)/95% CH2CI2 para dar 32 en forma de un aceite (0.28 g, 0.57 mmoles, 55%). Parte de este material {100 mg) se redisolvió en CH2CI2 y se agregaron dos equivalentes de solución de NCI-éter. Después de agitar durante 10 min, los solventes fueron evaporados para dar sal NCI del compuesto 32 en forma de un sólido. Electropulverización MS [M+1]+ 491.9.
Paso 2 A una solución de 32 (180 mg, 0.367 mmoles) en THF anhidro (7.0 ml) se agregó tamices moleculares 4Á (300 mg) y CDl (71.4 mg, 0.44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante más de 50 h. Una pequeña cantidad de solución de NaHC?3 se agregó para templar la reacción. La mezcla turbia fue diluida con EtOAc (200 ml). La capa orgánica fue lavada con salmuera (50 ml x 3), secada sobre MgS0 , filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado sobre 30 g de gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con 5% NH3-CH3OH (1:9) / 95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0.118 g, 0.23 mmoles, 63%). FAB MS [M*1]+ 517.1.
EJEMPLO 13 A una solución enfriada del producto del Ejemplo 11 (0.36 g, 0.832 mmoles) en DMF anhidro (2 ml) a 0°C se agregó 60 % NaH (40 mg, 0.998 mmoles) en aceite mineral. Después de agitar durante 30 min, se agregó metilbromoacetato (88 µl, 0.915 mmoles). La reacción se agitó a 0°C hasta TA durante la noche bajo una atmósfera de N2. Se agregó EtOAc (300 ml) y la mezcla se lavó con salmuera (100 ml x 3), se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró para dar un material crudo. Se separó sobre gel de sílice de calidad evaporativa (50 g) eluyendo con 5% NH3-CH3OH (1 :9) en 95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un aceite gomoso (15 mg, 0.029 mmoles, 3.5%). Electropulverización MS [M+1]+ 505.1.
Lü.-ii itl fliilJítr'--"^^^*-^ -'^^^* -•Í _-i-l*--£-,-? EJEMPLO 14 Se preparó el compuesto 33 mediante un método análogo al descrito en los Ejemplos 8 y 9 utilizando el compuesto 31 como material de partida en lugar del compuesto 22. Electropulverización MS [M+1]+ 616.1. A una solución de 33 (328 mg, 0.533 mmoles) en CH2CI2 (2.66 ml) se agregó HCI-Et20 2N (2,66 ml, 5.33 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 18 h bajo una atmósfera de N2. Se obtuvo el compuesto del título crudo separando por evaporación los solventes y se utilizó directamente en el siguiente paso. FAB MS [M+1]+ 516.1.
EJEMPLO 15 A una solución del producto del Ejemplo 14 (110 mg, 0.199 mmoles) en CH2CI2 anhidro (2.2 ml) se agregó Et3N (61 µl, 0.438 mmoles), seguido pro la adición de HOAc (12 µl, 0.2 mmoles), HOBT (27 mg, 0.2 mmoles) y DEC (46 mg, 0.24 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 3 h bajo una atmósfera de N2. Después de conclusión, se agregó CH2CI2 (200 ml) y la mezcla de la reacción se lavó con salmuera (50 ml x 2), se secó sobre MgS0 , se filtró y evaporó para dar el compuesto del título en forma de una espuma. El material crudo fue purificado sobre gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con 5% de NH4OH/CH3OH (1:9)/95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, 0.16 mmoles, 81%). Electropulverización MS [M+1]+ 558.1.
EJEMPLO 16 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 13 utilizando 4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol en lugar del metilbromoacetato y 60% de NaH en aceite mineral (1.5 equivalentes). Electropulverización MS [M+1]+ 542.1. í -i-J * i i - ^JM-t- ....... -«------------,..»» EJEMPLO 17 Se prepararon el compuesto del título y el compuesto 34 mediante un método análogo al descrito en los Ejemplos 12 utilizando 1-metil- 4-piperidona en lugar de tetrahidro-4H-piran-4-ona. Electropulverización MS [M+1]+ 530.1.
Paso 1 A una solución de 35 (14.8g, 86.23 mmoles) y Et3N (36 ml, 258.69 mmoles) en CH2CI2 (200 ml), (BOC)2 O (20.70 g, 94.85 mmoles) se agregó a TA. Se agitó durante 18 h, la reacción se detuvo diluyendo con CH2CI2 (100 ml) y se trasfirió a un embudo de separación. La mezcla orgánica fue lavada con agua (100 ml x 2), secada sobre Na2S04, filtrada, y concentrada para dar un sólido amarillo claro 36 (20 g, 85 mmoles, 99%). Este producto crudo se utilizó sin purificación en el siguiente paso.
Paso 2 En un frasco que contenía 36 (20.28 g, 86.195 mmoles), (NH4)2C03 (28.99 g, 301.68 mmoles) y KCN (8.42 g, 129.29 mmoles) se agregó a una mezcla (1 :1) de EtOH y agua (180 ml). La mezcla se calentó hasta 56°C bajo atmósfera de N2 durante 48 h. La reacción se enfrió con un baño de hielo y luego el precipitado se separó por filtración. El residuo fue enjuagado con agua, luego hexano, y se secó al aire para dar 37 en forma de un sólido blanco (20 g). El filtrado fue diluido con EtOAc (500 ml) y la capa orgánica fue separada, secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada. El sólido fue triturado con Et20 luego CH2CI2, y se secó en aire para dar 37 adicional (4.8 g) en forma de un sólido (total 24.8 g, 81.2 mmoles, 94%).
Paso 3 A un frasco de tres cuellos equipado con una entrada de N2 se agregó AICI3 (10.48 g, 78.60 mmoles). Se colocó un baño de hielo bajo el frasco. Una solución de LAH 1M en Et 0 (59 ml, 59 mmoles) se agregó por goteo al frasco enfriado. Después de 10 min, se agregó una solución de hidantoína 37 (6 g, 19.65 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a la mezcla de reacción lentamente. La reacción se mantuvo a 0°C durante otros 15 minutos y luego se calentó gradualmente hasta TA durante la noche. En un baño de enfriamiento, la reacción se templó cuidadosamente con agua (3 ml), seguido por 15% NaOH (3 ml) y agua (9 ml) bajo una atmósfera de N2. Se agitó durante 15 min, la mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con EtOAc, luego THF. El filtrado fue transferido a un embudo de separación que contenía agua (50 ml). La capa orgánica fue separada, secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada para dar 38 en forma de un sólido blanco (4.5 g, 15.44 mmoles, 79%). El producto crudo se utilizó sin más purificación. FAB MS [M+1]+ 292.1.
Paso 4 A una solución de 38 (0.9 g, 3.09 mmoles) en CH3OH (20 ml) se agregó una solución de HCl 4N (8 ml, 31 mmoles) en dioxano. Después de agitar a TA durante 2 h, la reacción se detuvo separando por evaporación los solventes volátiles. Se agregó dos veces CH3OH con posterior evaporación. Se obtuvo una espuma blanca (0.65 g, 2.85 mmoles, 92% de rendimiento) como un producto crudo, el cual se utilizó directamente en el siguiente paso.
Paso 5 A una solución del alcohol 40 (0.5 g, 2.43 mmoles) en dioxano (2.5 ml), se agregó agua (0.15 ml) seguido por Cs2C03 (3.96 g, 12.15 mmoles) y CH3I (0.45 ml, 7.29 mmoles). La mezcla se calentó hasta 72°C en un tubo sellado durante 3 h. Luego, la mezcla de la reacción se enfrió hasta TA y se concentró. El residuo se cromatografió a través de gel de sílice, eluyendo con 40% EtOAc/hexano. Se obtuvo el compuesto 41 en forma de un aceite (0.52 g, 2.36 mmoles, 97% de rendimiento).
Paso 6 A una solución de 39 (0.28 g, 1.23 mmoles) en (9:1) de trifluoroetanol/Et3N (10 ml), se agregó aldehido 41 (0.27 g, 1.23 mmoles), seguido por tamices moleculares 3Á (1.5 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.91 g, 4.31 mmoles). Esta reacción turbia se hizo clara agregando dicloroetano (15 ml). Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró y enjuagó con EtOAc (200 ml) y CH3OH (200 ml). Se concentró el filtrado combinado. El residuo se redisolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con NaHC?3 saturado (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El material crudo se purificó sobre gel de sílice evaporativo, eluyendo con EtOAc/Et N (9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite (0.3 g, 0,76 mmoles, 62% de rendimiento), FAB MS [M+1]+ 396.1. Se trató el compuesto con un equivalente de solución de HCI-EÍ20 1N y se aisló como una sal HCl.
EJEMPLO 19 Paso 1 A una solución de trifenilfosfina (99.5 g, 379.43 mmoles) en CCI (51 ml), se agregaron Et3N (16.98 ml, 121.80 mmoles) y ácido trifluoroacético, 42, (7.8 ml, 101.08 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 10 min, se 20 agregó una solución de p-anisidina 43 (15 g, 121.80 mmoles) en CCI4 (51 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 h. Se enfrió hasta TA, la mezcla de reacción fue filtrada y enjuagada con hexano hasta que no había ningún filtrado de color amarillo. El filtrado fue concentrado y el residuo marrón '*«<"**' -?jjj i*i--Ui--li . i ......^s ,A¿á^^^^^ fue destilado a 110°C para dar el producto deseado 44 (17 g, 71.55 mmoles, 59% de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Paso 2 A una solución del compuesto 44 (7 g, 29.46 mmoles) en ACoH (110 ml) se agregó NaN3 (6.13 g, 9.27 mmoles). La mezcla de reacción fue calentada a 70°C durante la noche. Después de enfriamiento a TA, la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado fue diluido con CH2CI2 (200 ml) y se lavó con solución de NaHC03 saturado (100 ml), agua (100 ml) y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El compuesto 45 (7 g, 28.67 mmoles, 98% de rendimiento) se obtuvo y se utilizó directamente sin más purificación.
Paso 3 Al frasco que contenía el compuesto 45 (15 g, 61.43 mmoles) y AcOH (100 ml) se agregó NBr acuoso al 48% (100 ml). La mezcla de la reacción se calentó hasta 100°C durante 48 h. Después de enfriamiento hasta TA, la mezcla de la reacción fue concentrada hasta la mitad de su volumen en el evaporador giratorio y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). La capa orgánica combinada fue lavada con agua (150 ml x 3), secada sobre Na2S0 , filtrad y concentrada para dar 46 (8.0 g, 34.76 mmoles, 57% de rendimiento) el cual se utilizó sin más purificación.
Paso 4 A la solución de fenol 46 (4g, 17.39 mmoles) en TFA (40 ml) se agregó hexametilentetramina (11.2 g, 79.89 mmoles). La mezcla de la reacción fue calentada a 70°C bajo una atmósfera de N2 durante 48 h. Se enfrió a TA, la mezcla de la reacción fue vertida en H2S0 2N (100 ml). Luego, esta mezcla fue extraída con EtOAc (200 ml, 2x), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró para dar el compuesto 47 (3.4 g, 13.17 mmoles, 76% de rendimiento) en forma de un producto crudo el cual fue utilizado en el siguiente paso directamente. El compuesto 47 (3.4 g, 13.17 mmoles) fue disuelto en DMF anhidro (20 ml). A esta solución se agregó K2CO3 (3.6 g, 26.34 mmoles) y CH3I (1.7 ml, 26.34 mmoles). La mezcla de la reacción fue agitada a TA durante 3 h y luego se vertió en un embudo de separación que contenía agua (125 ml) y EtOAc (250 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (100 ml x 2), salmuera (100 ml) y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante gel de sílice evaporativo, eluyendo con hexano/EtOAc (9:1) para dar 48 en forma de un sólido blanco (3 g, 1.02 mmoles, 84%). ^ yy ^ ^ Paso 5 A una solución de la sal de clorhidrato de 39 (0.25 g, 1.098 mmoles), se agregó una mezcla de (9:1) de trifluoroetano/Et3N (20 ml) y aldehido 48 (0.3 g, 1.098 mmoles) seguido por tamices moleculares 3A (1.5 g). La mezcla de la reacción fue agitada bajo protección de N2 durante 0.5 h antes de agregar triacetoxi borohidruro de sodio (0.81 g, 3.83 mmoles). Después de 18 h de agitación, la reacción fue filtrada y enjuagada con una mezcla (1 :1 ) de CH3OH/EtOAc (200 ml). El filtrado fue concentrado y purificado con gel de sílice con calidad evaporativa, eluyendo con EtOAc/EtßN (9:1) para dar el compuesto del título (0.3 g, 0.67 mmoles, 61% de rendimiento) FAB MS [M+1]+ 448.1. El compuesto se trató con un equivalente de solución de HCl 1 N-Et20 y se aisló como una sal de HCl. ^m^ r i ii .iiliniM iln- ii lli-fiMn EJEMPLO 20 Paso 1 A la solución del compuesto de hidantoína 7 (0.1 g, 0.23 mmoles) (Ejemplo 1 , método 2) en DMF anhidro (1 ml), se agregó K2CO3 (45 mg, 0.322 mmoles). Después de agitar a TA durante 25 min, se agregó CH3I (29 µl, 0.46 mmoles). Después de agitar a TA durante la noche, la mezcla de la reacción se templó vertiendo en EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución de K2C03 saturado (100 ml x 2), se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía evaporativa (EtOAc/hexano 1:4) para dar el compuesto 49 en forma de un sólido (67 mg 0.17 mmoles, 74% de rendimiento). FAB MS [M+1]+ 447.1.
Paso 2 A un frasco de 2 cuellos que contenía AIO3 (0.37 g, 2.77 mmoles), se agregó lentamente LAH 1M (2.07 ml, 2.07 mmoles) en Et20. Se agitó durante unos pocos minutos, se agregó a la suspensión blanca una solución de hidantoína 49 (0.31 g, 0.69 mmoles) en Et20 anhidro (5 ml). La mezcla de la reacción se dejó a TA durante 48 h y se templó agregando agua (1 ml). El precipitado blanco fue filtrado y enjuagado con EtOAc. El filtrado fue lavado con salmuera (50 ml), secado sobre Na2S04, filtrado y concentrado, El producto crudo fue purificado mediante cromatografía evaporativa (2% CH3OH en CH2CI2) y el compuesto del título fue aislado en forma de un sólido (0.22 g, 0.51 mmoles, 74% de rendimiento. FAB MS [M+1]+ 433.1.
EJEMPLO 21 A la mezcla del compuesto del Ejemplo 18 (0.05 g, 0.126 mmoles) en CH2CI2 (2 ml), se agregaron Et3N (35 µl, 0.252 mmoles) y CH3COCI (18 µl, 0.252 mmoles). La mezcla de la reacción se dejó a TA durante la noche y se cromatografió a través de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/Et3N (9:1), para dar el compuesto del título en forma de una espuma (35 mg, 0.075 mmoles, 60% de rendimiento). FAB MS [M+1]+ 438.1.
EJEMPLO 22 Paso 1 A la solución de 37 (2 g, 6.55 mmoles) en DMF anhidro (12 ml), se agregó K2C03 (1.27 g, 0.19 mmoles). Después de agitar a TA durante 0.5 h, se agregó CH3I (0.82 ml, 13.17 mmoles). Después de agitar a TA durante la noche, la reacción fue diluida con EtOAc (150 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco en forma del 50 crudo. El material crudo fue purificado adicionalmente sobre el gel de sílice con calidad evaporativa, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para dar el 50 puro en forma de un sólido (1.88 g, 5.89 mmoles, 90% de rendimiento). A un frasco enfriado que contenía AICI3 (3.14 g, 23.55 mmoles) a 0°C, se agregó lentamente una solución 1M de LAH en THF anhidro (18 ml, 18 mmoles). La pasta aguada blanca resultante se trató con una solución de lAAAALi iáá timü ^ ^^i,. -ii-.i-_.---i hidantoína 50 (1.88 g, 5.89 mmoles) en THF anhidro (40 ml). La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 3 días. Se agregó agua (2 ml) cuidadosamente para templar los reactivos remanentes, seguido por NaOH al 15% (2 ml) y agua (6 ml). Luego, la mezcla fue vertida en un embudo de separación que contenía EtOAc (200 ml) y la capa orgánica fue lavada con agua (100 ml x 2), secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada. El producto crudo 51 (1.28 g, 4.19 mmoles, 72 % de rendimiento) fue utilizado directamente en el siguiente paso.
Paso 2 La mezcla del compuesto BOC 51 (1.28 g, 4.19 mmoles) en solución de HCl 4M de dioxano (25 ml, 100 mmoles) se agitó a TA durante 18 h. Después de conclusión, todos los solventes fueron separados por evaporación y el residuo fue secado mediante destilación azeotrópica con CH3OH dos veces. El producto crudo espumoso 52 (0.1 g, 0.487 mmoles) se disolvió en una solución de CF3CH2OH/Et3N 9:1 (10 ml). A esta solución clara, se agregó aldehido 41 (0.107 g, 0.487 mmoles), seguido por tamices moleculares 3Á (0.7 g). Después de agitar a TA durante 45 min., se agregó NaBH (OAc)3 (0.36 g, 1.7 mmoles). La reacción se agitó durante la noche a ¡tiirtlWttiliiir'--------^--'- 8 TA. Después de completarse la reacción, la mezcla se filtró y se lavó con CH3OH y EtOAc. La evaporación de todos los solventes dio el compuesto del título en forma de un producto crudo el cual fue adicionalmente purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexano (1:1) como solventes de elución para dar el compuesto del título (80 mg, 0.195 mmoles, 40%) en forma de un aceite. FAB MS [M+1]+ 410.1.
EJEMPLO 23 Paso 1 a ,O"Hn ++ BB Una solución del alcohol 53 (10 g, 81.2 mmoles) en DMF anhidro (50 ml) se enfrió a 0°C y se trató con NaH al 60% (3.6 g, 89.3 mmoles) en aceite mineral en porciones. El baño de enfriamiento se retiró después de 30 minutos, y la reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió nuevamente a 0°C y luego se trató con bromuro 54. Después de agitar . ?l - Í? ÍM?l ÍMra. durante 4 h, la reacción se templó vertiendo en EtOAc (250 ml). La mezcla orgánica fue lavada con agua (200 ml x 4), salmuera (50 ml), secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada. El producto crudo fue purificado en una columna Biotage 75S, eluyendo con hexano/ EtOAc (5:1 ) para dar el 55 (22.2 g, 63.6 mmoles, 78% de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 350.1.
Paso 2 55 MCPBA Una solución de 55 (10 g, 28.6 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) se trató con MCPBA (6.2 g, 28.6 mmoles). Después de 2 h, se agregaron 2 g más de MCPBA y la mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla se vertió en EtOAc (250 ml) y se lavó con Na2S203 acuoso saturado (200 ml), NaHC03 acuoso saturado (200 ml) y salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró para dar el N-óxido 56 en forma de un sólido de color claro (10.18 g, 27.9 mmoles, 97.5 % de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 366.1. *tfiUÉlu^ ,>?--- ?->-----.--^ Paso 3 Una mezcla de N-óxido 56 (6.0 g, 16.43 mmoles) y anhídrido trifluoroacético (17.3 g, 82.2 mmoles) en CH2CI2 (75 ml) se calentó bajo reflujo durante 4 h y luego se agitó a TA durante la noche. La mezcla de la reacción fue concentrada a vacío. El residuo fue disuelto en THF (40 ml) y se agregó NaHC?3 acuoso saturado hasta que no hubo más emisión de gas. Se agregaron EtOAc (200 ml) y salmuera (200 ml) y la fase orgánica fue esperada. La fase acuosa fue extraída con EtOAc (150 ml, x 2). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 ml), secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas para dar un aceite naranja crudo, el cual fue adicionalmente purificado en la columna Biotage, eluyendo con hexano / EtOAc (4:1) para dar 57 (4.11 g, 11.26 mmoles, 68.5% de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 366.9.
Paso Se agregó CH2CI2 (100 ml) a una solución de alcohol 57 (4.11 g, 11.25 mmoles) en DMSO caliente (11 ml). La solución se enfrió a 0°C y luego se agregó P2O5 (6.39 g, 22.5 mmoles) en porciones durante 30 min, seguido por la adición de Et3N (6.3 ml, 45 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 18 h, luego se templó con NaHC03 acuoso saturado. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (200 ml, x 3). Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 ml), secadas sobre Na2S04) filtradas y concentradas. El producto crudo fue triturado con hexano para dar un polvo tostado claro como el producto deseado. El filtrado fue adicionalmente purificado en la columna Biotage, eluyendo con hexano/-EtO-Ac (4:1) para dar 58 como un sólido tostado (2.46 g, 6.74 mmoles, 60.25%). Electropulverización MS [M+1]+ 364.1. Íllt??lili i iítlÍÉ f1?- 'tr"'ltfl'-aft-J^^^ Paso 5 Una suspensión de cetona 58 (2.30 g, 6.30 mmoles) en una mezcla de (1 :1) agua/EtOAc (30 ml) se trató con (NH4)2C03 (2.12 g, 22.1 mmoles) seguido por KCN (0.62 g, 9.5 mmoles). la solución se calentó a 60°C y se agitó durante la noche. Después de enfriamiento a TA, la mezcla de reacción fue absorbida en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La capa orgánica separada fue secada sobre Na2S0 , filtrada y concentrada a vacío. El producto crudo fue purificado en una columna de Biotage, eluyendo con hexano/EtOAc (1 :1) para dar el producto deseado 59 en forma de un sólido blanco (2.03 g, 4.69 mmoles, 74.5 % de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 434.1.
Paso 6 A un frasco enfriado que contenía AICI3 (614 mg, 4.6 mmoles) a 0°C, se agregó por goteo una solución 1M de LAH en Et2? (3.5 ml, 3.5 mmoles), 10 minutos más tarde, se agregó lentamente una solución de hidantoína 59 (500 mg, 1.15 mmoles) en THF anhidro (10 ml). Después de 25 minutos a 0°C, la reacción se completó según lo determinado por CLF. Se agregó lentamente agua (3 ml) a la mezcla de la reacción, seguido por NaOH al 15% (3 ml) y agua (9 ml). Después de agitación a TA durante 15 mín, la emulsión fue filtrada y enjuagada con EtOAc y THF. El filtrado fue lavado con agua (50 ml), secado sobre Na2S0 , filtrado y concentrado. El producto crudo fue purificado en la columna Biotage, eluyendo con EtOAc/Et3N (9:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0.229 g, 0.546 mmoles, 47.5% de rendimiento). Electropulverización MS [M+1]+ 420.1.
EJEMPLO 24 Se preparó el compuesto del título mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 23, Paso 2, utilizando la urea cíclica 56 del Ejemplo 23 en lugar del éter 55. El rendimiento fue 67.1%. Electropulverización MS [M+1]+ 436.1. t-i-A-J.--.-ti- |f.t¡y *»*». í-^^^-^i.A...«-.^ JEMPLO 25 Paso 1 Al frasco que contenía el compuesto 13 (1.35 g, 3 mmoles) en acetona (45 ml), se agregó la sal de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, 60, (0.614 g, 3.3 mmoles), seguido por Kl (0.1 g, 0.6 mmoles) y K2C03 (1.24 g, 9 mmoles). La mezcla de la reacción se calentó hasta reflujo durante 44 h. Después de enfriamiento hasta TA, se agregó EtOAc (60 ml) y la mezcla orgánica fue lavada con agua (20 ml) fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada para dar 61 como un aceite. El producto crudo fue adicionalmente purificado en una columna del gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/CH2CI2 para dar 61 (1.3 g, 2.3 mmoles, 76% de rendimiento).
Paso 2 A un frasco enfriado que contenía AICI3 (0.35 g, 2.63 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N2, se agregó por goteo una solución 1 M de LAH en X20 (2.0 ml, 2.0 mmoles). Se agitó durante 5 minutos, se agregó lentamente una solución de 61 ('0.37 g, 0.66 mmoles) en THF anhidro (10 ml). La mezcla de la reacción se dejó agitando de 0°C a TA durante el fin de semana y se templó con NaOH al 20% (1 ml). Los sólidos fueron filtrados y enjuagados bien con CH2CI2 después de agitación durante 15 min. El filtrado fue concentrado y purificado en gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con CH3OH al 5% en CH2CI2 después de agitación durante 15 min. El filtrado fue concentrado y purificado en gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con CH3OH al 5% en CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (70 mg, 0.13 mmoles, 20% de rendimiento). EM de alta resolución: [M+1]+ medido 566.1899, calculado 566.1890.
EJEMPLO 26 A un frasco enfriado que contenía AICI3 (1.23 g, 9.24 mmoles) a 0°C bajo una atmósfera de N , se agregó por goteo una solución 1M de LAH en EÍ2? (7.0 ml, 7.0 mmoles). Se agitó durante 5 min., se agregó lentamente una solución de 61 (1.3 g, 2.3 mmoles) en THF anhidro (25 ml). La mezcla de la reacción se dejó agitando de 0°C durante 15 min luego se calentó a 70°C durante 64 h. La reacción fue templada con NaOH al 20% (2 ml) y se agitó a TA durante 15 min. Los sólidos fueron filtrados y enjuagados bien con CH2CI2. El filtrado fue concentrado y purificado en gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con CH3OH al 5% en CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido gomoso (0.46 g, 0.8 mmoles, 36% de rendimiento). MS de alta resolución: [M+1]+ medido 550.1948, calculado 550.1941.
EJEMPLO 27 Se preparó el compuesto 62 en un método similar al descrito en el Ejemplo 25 utilizando 2-cloroetil-1 -piperidina en lugar de 4-(2-cloroetil)-morfolina. Una mezcla del Ej. 27 A y Ej. 27B fue separada mediante cromatografía en columna evaporativa, eluyendo con 2-5% CH3OH en CH2CI2 ¡I , ---__-----L-.«á-_-_- »>^^ • " para dar Ej. 27 A (33% de rendimiento) (FAB MS [M+1]+ 564) y Ej. 27B (43% de rendimiento) FAB MS [M+1]+ 549.
EJEMPLO 28 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 16 utilizando el compuesto del Ejemplo 1 en lugar del compuesto del Ejemplo 11 para dar ei compuesto del título con un rendimiento del 22%. FAB MS [M+1]+ 546.3.
EJEMPLO 29 Se preparó el compuesto del título mediante métodos análogos a los descritos para los Ejemplos 1 y 2, salvo por la preparación del intermediario de cetona 66. Se preparó el compuesto 66 mediante tratamiento del compuesto 64 (24.1 g, 98.8 mmoles) y 2,6-di-t-butil-4-metil piridina (42 g, 206 mmoles) en CH2CI2 seco (400 ml) a 0°C con lenta adición de anhídrido trifluorometil-metansulfónico (30 g, 107 mmoles) bajo una atmósfera de N2. Después de agitar a TA durante 1 h, una solución del compuesto 64 (14 g, 82.3 mmoles) en CH2CI2 (200 ml) se agregó por goteo. Después de agitar a TA durante 6 días, el sólido fue filtrado y el filtrado fue lavado con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y concentró para dar un 65 crudo en forma de un aceite marrón. Se obtuvo el compuesto 66 mediante purificación a través de un gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con EtOAc al 8%/hexano para dar 66 en forma de un aceite (19.5 g, 50 mmoles, 61% de rendimiento). El compuesto 67 fue sintetizado a partir del compuesto 66 con un 60% de rendimiento y se preparó el compuesto del título a partir de 67 mediante reducción selectiva con AICI3-LAH con un rendimiento del 52%. FAB MS [M+1]+ 467.
EJEMPLO 30 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 7 utilizando el compuesto 22 y reemplazando la tetrahidro-4H-piranona con 1-metil-4-piperidona. HRMS [M+1]+ calculado, 534.1992; encontrado, 534.1987.
X * "?C^&X " EJEMPLO 31 A una solución del producto del Ejemplo 10 (0.2 g, 0.36 mmoles) en dicloroetano (3 ml) y acetona (21 mg, 0.36 mmoles) a TA se agregó NA(OAc)3BH (0.15 g, 0.72 mmoles). La mezcla se agitó a TA durante dos días bajo un atmósfera de N2. Después de conclusión, se agregó a la reacción CH2CI2 (50 ml) y solución de NaHC03 saturado, seguido por elaboración de rutina para dar un producto crudo. El producto fue purificado en gel de sílice de calidad evaporativa, eluyendo con 3% NH4OH-CH3OH (1 :9)/97% CH2CI2 para dar el compuesto del título puro como un sólido (0.12 g, 0.22 mmoles) con un rendimiento del 62%. FAM MS [M+1]+ 562.4.
EJEMPLO 32 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25 para el compuesto 61 en el paso 1 , utilizando el compuesto 7 en lugar del compuesto 13 y clorhidrato de cloruro de N,N-dimetilaminoetilo en lugar de clorhidrato 1-(2-cloro-etil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 96%. Electropulverización MS [M+1]+ 504.1.
EJEMPLO 33 La reducción del compuesto del Ejemplo 32 con complejo de LAH-AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 32%. Electropulverización MS [M+1]+ 490.1.
EJEMPLO 34 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando la sal HCl de 1-(2-cloroetil)pirrolidina en lugar de la sal clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 77%. Electropulverización MS [M+1]+ 548.1.
EJEMPLO 35 La reducción del compuesto del Ejemplo 34 con complejo de LAH-AICI3 como se describe en el Ejemplo 26, calentando a 70°C durante 1 día, dio el compuesto del título con un rendimiento del 36%. Electropulverización MS [M+1]+ 550.1.
EJEMPLO 36 La reducción del producto del Ejemplo 34 con complejo LAH-AICI3 a 70°C durante 1 día, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio i í.---y.-?. ^j||^|£ t~Vti M-*"''M\í ii tf |?l I -S- ií el compuesto del título con un rendimiento del 11%. Electropulverización MS [M+1]+ 534.1.
EJEMPLO 37 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando la sal de clorhidrato de 2-dimetilaminoetilo en lugar de la sal de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 83%. Electropulverización MS [M+1]+ 522.1.
Ejemplo 38 La reducción del producto del Ejemplo 37 con complejo LAH-AICI3 a 70°C durante 1 día, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio Ü ililÉ-iiÉ. I fct-ÉÜ i ¡n-Mili-iii l l íftMUtf liiTif JlirtÍH-liT llliííf 8 ^ J"^*^*'"****** el compuesto del título con un rendimiento del 26%. Electropulverización MS [M+1]+ 524.1.
EJEMPLO 39 La reducción del producto del Ejemplo 38 con complejo LAH- AICI3 a 70°C durante 1 día, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 15%. Electropulverización MS [M+1]+ 508.1.
EJEMPLO 40 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando 3-cloropropil-morfolina en lugar &? r.s ¿ ¿H¡ ^^¿^¡jjgl i-..- *. * .j--,- ^j|jM^g g|Ag¡ del clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 57%. FAB MS [M+1]+ 578.1.
EJEMPLO 41 La reducción del compuesto del Ejemplo 40 con complejo LAH-AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 9%. Electropulverización MS [M+1]+ 564.1.
EJEMPLO 42 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando HCl de cloruro de N,« ^ .. ,^^- l^ .^ii-- y ,- ía. •-. -ssa 1 dimetilaminopropilo en lugar del clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 69%. FAB MS [M+1]+ 536.1.
EJEMPLO 43 La reducción del compuesto del Ejemplo 42 con complejo LAH- AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 1.5%. Electropulverización MS [M+1]+ 522.3.
EJEMPLO 44 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando bromometilciclopropano reemplazando el clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 94%. FAB MS [M+1]+ 505.1.
EJEMPLO 45 La reducción del compuesto del Ejemplo 44 con complejo LAH- AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 57%. Electropulverización MS [M+1]+ 491.1.
EJEMPLO 46 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando el compuesto 7 en lugar del Compuesto 13. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 90%. FAB MS [M+1]+ 546.1. • ÉaiiliiM f -ÉM ñ¡¡ ?? - iíl1f fli tr irttti fmrt illi líl MÉT -^^^«^— ^* EJEMPLO 47 La reducción del compuesto del Ejemplo 46 con complejo LAH- AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 67%. Electropulverización MS [M+1]+ 532.1.
EJEMPLO 48 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando el compuesto 7 en lugar del compuesto 13 y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-piperidina en lugar del clorhidrato de 1-(2-cloroetil)morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 90%. FAB MS [M+1]+ 544.3.
EJEMPLO 49 La reducción del compuesto del Ejemplo 48 con complejo LAH-AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 52%. Electropulverización MS [M+1]+ 530.1.
EJEMPLO 50 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 25, Paso 1 , utilizando el compuesto 7 en lugar del compuesto 13 y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina en lugar del clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 75%. FAB MS [M+1]+ 530.1.
"' Ti -y -f--. MMli. if y-íiji- EJEMPLO 51 La reducción del compuesto del Ejemplo 50 con complejo LAH- AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 65%. Electropulverización MS [M+1]+ 516.1.
EJEMPLO 52 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 42, utilizando 7 en lugar de 13. La reducción de la hidantoína resultante con complejo LAH/AICI3, análogo al método descrito en el Ejemplo 26, dio el compuesto del título con un rendimiento del 8%. FAB MS [M+1]+ 504.1.
EJEMPLO 53 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al descrito en el Ejemplo 7, utilizando N-metilpiperidona en lugar de tetrahidro-4H-piranona. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 28%. FAB MS [M+1]+ 534.
EJEMPLO 54 Una solución del producto del Ejemplo 10 (0.3 g, 0.54 mmoles) en CH2CI2 (3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0.24 g, 1.9 mmoles) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (92 mg, 0.54 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de N2 a TA durante 14 días. Después de elaboración, se obtuvo una goma turbia en forma de un producto crudo el cual fue purificado mediante cromatografía, eluyendo con 4.5% NH3-CH3OH (1 :9)/95.5% CH2CI2 para dar el -ta^J^A¡to--»a»a«-A«-^ compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (20 mg, 7%). FAB MS [M+1]+ 617.1.
EJEMPLO 55 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al Ejemplo 54, utilizando 4-(2-cloroetil)morfolina en lugar de 1-(2-cloroetil)pirrolidina. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 35%. FAB MS [M+1]+ 633.3. EJEMPLO 56 Una solución del producto del Ejemplo 10 (0.2 g, 0.36 mmoles) en 1 ,2-dicloroetano (3 ml), acetona (21 mg, 0.36 mmoles) y Na (OAc)3BH (0.15 g, 0.72 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de N2 a TA durante 2 días. Después de elaboración, se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo nm^HK ¿ ^ el cual fue purificado mediante cromatografía, eluyendo con 3% NH2-CH3OH (1 :9)/97% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (120 mg, 60 %). FAB MS [M+1]+ 562.4.
EJEMPLO 57 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al ejemplo 10, utilizando 6 en lugar de 22. Se obtuvo el compuesto del título en forma de una sal de HCl, FAB MS [M+1]+ 502.1.
EJEMPLO 58 Una solución del producto del Ejemplo 57 (0.3 g, 0.56 mmoles) en CH2CI2 (3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0.14 g, 1.12 mmoles) y CH3I (71 mg, 0.5 mmoles) se agitó bajo una atmósfera de N2 a 0°C durante 2 h. Después de elaboración, se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue purificado a continuación mediante cromatografía, eluyendo con 3.5 % NH3-CH3OH (1:9)/96.5% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (90 mg, 35%). FAB MS [M+1]+ 516.1.
EJEMPLO 59 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al Ejemplo 56, utilizando el producto del Ejemplo 57 en lugar del Ejemplo 10. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 52%. FAB MS [M+1f 544.2.
EJEMPLO 60 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al Ejemplo 15, utilizando el Ejemplo 57 en lugar del Ejemplo 14. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 80%. FAB MS [M+1]+ 544.1. m-ij--.-fr- .--t. t. i-A-ffii EJEMPLO 61 Paso 1 A una solución enfriada de (S)-N-tBoc-4-fluoro-fenilglicina en CH2CI2 anhidro a 0°C, se agregaron HOBT (3.66 g, 22.4 mmoles), Et3N (3.12 ml, 22.4 mmoles), DEC (4.29 g, 22.4 mmoles) y CH3NH2 2M en THF (10.23 ml, 20.46 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 30 min, la mezcla de la reacción fue calentada gradualmente hasta TA bajo protección con N2 durante la noche. Se diluyó con CH2CI2 (300 ml), la mezcla de la reacción se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 100 ml), solución de NaHC03-NaCI saturada (2 x 100 ml), salmuera (1x100 ml). La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS0 , filtrada y concentrada a vacío para dar 69 crudo (4.88 g).
Paso 2 A una solución enfriada de 69 (24.3 g, 86 mmoles) en CH2CI2 (58.8 ml) y CH3OH (30 ml) a 0°C se agregó solución de HCI-dioxano 4M (200 ml, 800 mmoles). La solución clara se mantuvo a 0°C durante 2.5 horas. El solvente fue evaporado y el material sólido fue absorbido con agua destilada (200 ml), neutralizado con NaOH (3.4 g) en agua (100 ml). Se ajustó el pH final hasta 9.5 con K2CO3. Esta solución acuosa fue extraída con CH2CI2 (4 x 250 ml). La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada a vacío para dar un sólido blanco el cual se volvió un sólido amarillo pálido 70. (14.9 g, 96%).
Paso 3 70 Una mezcla del compuesto 70 (14.84 g, 81.5 mmoles), pentano (85 ml) y pivaldehído (11.13 ml, 101.88 mmoles) se calentó a 65°C con una trampa Dean-Stark durante 2.5 horas bajo N2. Luego, la mezcla de la reacción fue concentrada y el aceite crudo fue absorbido con CH3OH (22.5 ml), se ^^^HHjUl^ j^ enfrió hasta 0°C y el producto crudo fue tratado con NDI-CH3OH saturado (52.5 ml) a través de un embudo de goteo durante 20 min y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente volátil fue nuevamente evaporado y el residuo fue suspendido en una mezcla de salmuera (100 ml) y 2% solución K2C03 (150 ml). Esta solución básica (pH=9.5) fue extraída con CH2CI2 (4 x 200 ml) y la capa orgánica combinada fue secada sobre MgS0 , filtrada y concentrada a vacío. El producto crudo (20 g) fue purificado en una columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano (4 I), EtOAc al 30% en hexano (4 I) para dar el compuesto 71 (11.67 g, 58%) en forma de un aceite.
Paso 4 A una solución enfriada de 71 (11.5 g, 46.08 mmoles) en THF desgasificado recientemente destilado (62 ml) y tolueno desgasificado anhidro (192 ml) a -78°C, se agregó lentamente KHMDS 0.5 M (97 ml, 48.5 mmoles) en tolueno durante 10 minutos a través de un embudo de adición. La solución se agitó a -78°C durante 40 min. antes de agregar 72 (17 g, 49 mmoles) por medio de una jeringa. Se mantuvo agitando a esta baja temperatura durante otras 2.5 horas, la reacción se templó con solución de NH4CI saturada (350 ml). La capa acuosa separada fue extraída con CH2CI2 (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró. El producto crudo fue adicionalmente purificado mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con EtOAc al 15% en hexano (6 I), EtOAc al 20% en hexano (4 I). Se obtuvo 73 en forma de un aceite (13.06 g, 56%).
Paso 5 Una mezcla de 73 (12.55 g, 24.2 mmoles) y HCl 6N (132 ml) se calentó hasta 100°C bajo N2 durante 4 h. Después de enfriamiento a TA, se evaporó el solvente volátil. El material gomoso fue redisuelto en solución de K2C03 al 2.5% (300 ml) y salmuera (100 ml). La solución acuosa fue extraída con CH2CI2 (4x250 ml). La capa orgánica combinada fue secada sobre MgS04, filtrada y concentrada a vacío para dar un material gomoso (10.9 g) el cual fue purificado en una columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano luego 1.5% NH3-CH3OH en CH2CI2. Se obtuvo 74 en forma de un aceite (8.45 g, 78%).
Paso 6 A una solución de 74 (7.5 g, 16.6 mmoles) en CH CI anhidro (85 ml) a 0°C se agregó CISO2NCO (1.45 ml, 16.6 mmoles) utilizando una jeringa. Después de agitar durante 20 min, la reacción se terminó y el solvente se evaporó. Capturada con 1 ,4-dioxano (70 ml) y HCl 4N (70 ml), luego la mezcla de la reacción se calentó hasta 95°C bajo N2 durante 4.5 horas. La CLF mostró una reacción completada. La evaporación de los solventes volátiles proporcionó material gomoso crudo, el cual fue capturado con solución de K2C03 al 2.5% (300 ml) y CH2CI2 (200 ml). La solución acuosa fue extraída con CH2CI2 (4 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgS04l se filtró y concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con 3.5 % (1:9) NH OH-CH3OH en CH2CI2 para dar 75 en forma de un sólido (6.88 g, 90%).
Paso 7 A un frasco enfriado que contenía AICI3 (4.3 g, 32.16 mmoles) se agregó LAH (24.12 ml, 24.12 mmoles) a 0°C bajo N2. Después de 15 min., una solución de 75 (3.73 g, 8.04 mmoles) en THF anhidro (16 ml) a través de una jeringa. La mezcla de la reacción se agitó a 0°C durante 10 min antes de calentar hasta TA. Después de 4 h, la reacción se templó con solución de Na2S04 saturado (10 ml) en un baño de hielo. Se diluyó con THF (200 ml) y se agitó durante 1 h a TA, la reacción se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para dar 76 crudo (3.5 g), el cual fue purificado mediante cromatografía evaporativa eluyendo con NH OH/CH3OH 1% (1 :9) en CH2C.2-pf 136-137°C, FABMS [M+1]+ 451.1 ; [a]C20°C - 49.4°C.
EJEMPLO 62 El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al paso 7 del Ejemplo 61 , utilizando el compuesto 74 en lugar del compuesto 75. FAB MS [M+1]+ 439.1. ü-t-,----------l-iiitt-..
EJEMPLO 63 A una solución del Ejemplo 62 (180 mg, 0.41 mmoles) en dioxano (4 ml), se agregó sulfamida (48.5 mg, 0.51 mmoles). Después de calentar hasta 110°C durante 5 h, la reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía evaporativa, eluyendo con NH4OH al 4%: CH3OH (1 :9) en CH2CI . El compuesto del título se recogió en forma de un sólido blancuzco (35 mg, 17 %) FAB MS [M+1]+ 518.1.
EJEMPLO 64 A una soluciín enfriada de NaH (27 mg, 0.67 mmoles) en DMF anhidro (5 ml) se agregó el compuesto 76 del Ejemplo 61 (0.25 g, 0.56 mmoles) a 0°C. Después de 15 min, se retiró el baño frío. La reacción se calentó hasta TA durante 45 min antes de agregar el cloruro de p-metoxibencilo (0.08 ml, 0.59 mmoles). Luego, la reacción se agitó a TA durante otras 2 h. Se utilizó agua para templar la reacción y la solución acuosa fue extraída con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. Se purificó el material crudo a través de una columna del gel de sílice, eluyendo con 2:1 hexano hasta EtOAc para dar el compuesto del título en forma de un sólido (86.8 mg, 27%). FAB MS [M+1]+ 571.1.
EJEMPLO 65 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al Ejemplo 64, utilizando bromoacetamida en lugar de cloruro de p-metoxibencilo. FAB MS [M+1]+ 508.1.
EJEMPLO 66 A una solución enfriada de 76 (0.2 g. 0.44 mmoles) en CH2CI2 anhidro (4.2 ml) a 0°C, se agregó por goteo dietilisopropilamina (0.12 ml, 0.69 i±Á áiÍáíáá,?,*F MIÍ&M»*^ , , . ft--l-ittt -1---.---»,i--.J- ^^^ i^^fr^^^^iifá ?^it^m^.^ mmoles) seguido por CH3S02CI (0.04 ml, 0.52 mmoles). La reacción se calentó hasta TA y se agitó durante la noche. El solvente volátil fue evaporado y el producto crudo se purificó en una columna de gel de sílice, eluyendo con CH3OH al 4% (saturado con NH3) en CH2CI2. FAB MS [M+1]+ 529.1.
EJEMPLO 67 Se preparó el compuesto del título mediante los métodos análogos al Ejemplo 1 , método 1 , paso 5, utilizando el compuesto del ejemplo 62 en lugar de 6. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido con un rendimiento del 51 %. Electropulverización MS [M+1]+ 465.1.
EJEMPLO 68 A una solución del compuesto del Ejemplo 67 (0.31 g, 0.64 mmoles) en THF anhidro (12.8 ml), a TA, se agregó CH3I (0.09 ml, 1.28 mmoles). La mezcla de la reacción se agitó bajo N2 durante 5 h. La . -Afc , ,..á-.¡^.,-..---->- •-- -•»*- ¡ --¡yfrf evaporación del solvente dio una espuma amarilla, la cual fue adicionalmente purificada mediante cromatografía evaporativa eluyendo con 7.5 % CH3OH (saturado con NH3) en CH2CI2. Electropulverización MS [M+1]+ 504.
Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al ejemplo 25, paso 1 , utilizando 75 en lugar de 13 y 2-bromoetilmetiléter en lugar de la sal de clorhidrato de 4-(2-cloroetil)-morfolina. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento del 61%. Electropulverización MS [M+1]+ 505.1.
EJEMPLO 70 La reducción del producto del Ejemplo 69 con el complejo LAH-AICI3 a TA durante la noche, de manera análoga al método descrito en el ejemplo 26, dio el compuesto del título 78 en forma de un aceite claro y el compuesto 79 en forma de un sólido cristalino después de la separación del producto crudo utilizando CH3OH(NH3) al 3% en CH2CI2. Electropulverización MS : compuesto 78, MS [M+1]+ 491.1 y compuesto 79, MS [M+1]+ 507.4.
EJEMPLO 71 Se preparó el compuesto del título mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos 61 , Paso 7 y 62, utilizando el análogo de fenilo en lugar de 74 en el Ejemplo 62. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite. MS [M+1]+ 407.1.
EJEMPLO 72 Se preparó el compuesto del título en un método análogo al Ejemplo 63, utilizando el Ejemplo 71 en lugar del compuesto del Ejemplo 62. El compuesto del título fue obtenido en forma de un aceite con un rendimiento *.**-..* .Afe».-««-«¡--Jj del 44%. RMN (CDCI3), 1.45 (d, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.87 (d, 1H), 3.27 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.55 (d, 1 H), 4.55 (q, 3H), y protones aromáticos (7.3-7.4, 7.58, 7.78).
EJEMPLO 73 Paso 1 A una solución del compuesto 6 (1.85 g, 3.97 mmoles) en THF seco (30 ml) se agregó Et3N (0.6 ml, 4.3 mmoles), tamiz molecular 4Á (3 g) y tiocarbonildiimidazol (1.179 g, 5.95 mmoles). La mezcla se agitó a 0°C bajo N2 durante 20 h. Después de conclusión, el tamiz molecular fue separado pro filtración y el THF se evaporó. El residuo fue redisuelto en EtOAc (300 ml), se lavó con HCl 0.04 N (50 ml, 2 x), se secó (MgS04), se filtró y evaporó. Se obtuvo el 80 puro en forma de un sólido (1.41 g, 3.25 mmoles) con un rendimiento del 82% mediante cromatografía sobre sílice evaporativa (50 g), eluyendo con 5% (1 :9) [NH40H/CH30H]/95% CH2CI2.
Paso 2 A una solución de 80 (0.75 g, 1.73 mmoles) en CH3CN y THF (6 ml) se agregó CH3I (0.13 ml, 2.1 mmoles). La solución se agitó a TA durante la noche bajo una atmósfera de N2. Después de conclusión, el solvente fue evaporado y el producto utilizado en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3 81 (150 mg, 0.334 mmoles) se trató con solución 2M NH3- CH3OH (1 ml). se agitó la solución en un frasco con una tapa sellada durante 5 días. Después de conclusión, el solvente fue evaporado y el producto fue purificado mediante gel de sílice evaporativo (50 g), eluyendo con 5% (1:9) NH4OH-CH3OH/95% CH2CI2l LCMS [M+1]+ 418.1.
EJEMPLO 74 Se preparó el compuesto del título en un método análogo al ejemplo 73, paso 3, utilizando NH2CH3 2M en lugar de NH3 2M. El producto fue purificado sobre gel de sílice evaporativa (50 g), eluyendo con 5% (1:9) NH4OH-CH3OH/ 95% CH2CI2. LCMS [M+1]+ 432.1.
EJEMPLO 75 A una solución de 83 (0.4 g, 0.96 mmoles) en DMF anhidro (2 ml) se agregó NaH al 60% (46.4 mg, 1.16 mmoles) bajo N2. Después de 20 min., se agregó 2-bromoacetamida (163.3 mg, 1.16 mmoles). La reacción se detuvo evaporando la DMF después de 20 h. El residuo fue redisuelto en EtOAc (200 ml) y se lavó con salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica separada se secó sobre MgS04, se filtró y concentró a vacío. El material crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice evaporativa, eluyendo con 4.5% (1 :9) NH4OH-CH3OH en 96.5 % CH2CI2 para dar el compuesto del título 84 con un rendimiento del 25%. Electropulverización MS [M+1]+ 476.1.
EJEMPLO 76 A un frasco que contenía el Ejemplo 71 (0.2 g, 0.48 mmoles) y tamices moleculares (0.18 g) en tolueno anhidro (4.5 ml), se agregó ácido acético glacial (0.3 ml, 5.24 mmoles). La mezcla de la reacción fue calentada hasta 100°C durante 48 h. Se enfrió hasta TA, la reacción se elaboró vertiendo en un embudo de separación que contenía EtOA y NaHC?3 saturado. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró. El compuesto del título 85 se obtuvo purificando a través de cromatografía evaporativa, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano. Rendimiento: 43%. Electropulverización MS [M+1]+ 445.1. safet-.A.-fa,..-, - . - -- f** «jfri,«f^- -.
EJEMPLO 77 Se preparó el compuesto del título en un método análogo al Ejemplo 76, utilizando ácido propanoico en lugar de ácido acético glacial. El compuesto del título se obtuvo con un 25% de rendimiento. Electropulverización MS [M+1]+ 459.1.
EJEMPLO 78 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al ejemplo 1, Método 1 Paso 5, utilizando el ejemplo 62 en lugar del 6. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice evaporativa, utilizando 5% (1:9) [NH4OH/CH3OH] / 95% CH2CI2 dio el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 51%. LCMS [M+1]+ 465.1. f ¡f íí f friji THí t ¡-fin -,-Hfc----.--- M-- --.--« -.--,«-,.
«**. EJEMPLO 79 Ej. 79a Ej. 79b 88 Paso 1 Una solución 74 (1.8 g, 4 mmoles) en 1 ,4-dioxano (17 ml) y 4- metoxibencilisocianato (98 gm, 6 mmoles) se agitó bajo N a TA durante 4 h. La mezcla se mezcló con HCl acuoso al 10% en dioxano (17 ml), luego se calentó a 90°C durante 5.5 h. Después de elaboración, se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante cromatografía, eluyendo con 15% EtOAc/ 85% hexano para dar 86 en forma de un sólido blanco (1.8 g, 82 %). FAB MS [M+1] 548.
SáS S?».*»r. rr*»fMiLiÁ*F.*í? k. íir*? é3j?íi Paso 2 Una mezcla de 86 (1.7 g, 2.91 mmoles) en THF (10 ml) y LiAIH4 (1M en éter, 3.3 ml, 3.2 mmoles) se agitó bajo N2 a 0°C durante 20 min., luego TA durante 3 h. Después de elaboración se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante cromatografía eluyendo con 2% NH3-CH3OH (1 :9)/98% CH2CI2 para dar 87 en forma de un sólido blanco (1.54 g, 91%). FAB MS [M+1] 587.4.
Paso 3 Una mezcla de 87 (1.48 g, 2.53 mmoles) en CH3CN (33 ml)/ H20 (10 ml) y Ce(NH4)2(N03)5 (5.54 g, 10.1 mmoles) se agitó bajo N2 a TA durante 50 min. Después de elaboración, se obtuvo un aceite el cual fue luego purificado mediante CLAR quiral (Chiralpak® AD), para dar los compuestos del título, ejemplos 79a y 79b, en forma de un sólido blanco (0.19 g, 16%). FAB MS [M+1] 467.1.
EJEMPLO 80 Se preparó 89 mediante un método análogo a los Ejemplos 61 y 62, utilizando clorhidrato de metiléter s-(+)-2-fenilglicina en lugar de (s)-N-BOC-4-fluorofenil-glicina en el Ejemplo 61. Una mezcla de 89 (2.03 g, 5 mmoles) en THF (6 ml) y 1 ,1'-tiocarbonildiimidazol (1.34 g, 7.5 mmoles) se agitó bajo N2 a TA durante 18 horas. Después de elaboración, se obtuvo una pasta amarilla en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante cromatografía, eluyendo con 25% EtOAc/ 75% hexanos, para dar el compuesto del título 90 en forma de un sólido (1.35 g, 62%). FAB MS [M+1] 449.1.
EJEMPLO 81 Una solución del producto del Ejemplo 80 (1.2 g, 2.68 mmoles) en THF (10 ml) y CH3I (0.45 g, 3.2 mmoles) se agitó bajo N2 a TA durante 5 h. ?-t----jiim-?-. .. ,. -..--a M-tai.-- Después de elaboración se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de una sal de color amarillo pálido (1.5 g, 94%). FAB MS [M+1] 463.1.
EJEMPLO 82 Una solución del producto del Ejemplo 81 (0.3 g, 0.51 mmoles) y NH3 7N (2 ml, 14 mmoles) en CH3OH se agitó bajo N a TA durante 4 días. Después de elaboración, se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante cromatografía eluyendo con 9% NH3- CHOH (1 :9) / 91% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0.19g, 86%: FAB MS [M+1] 432.1.
EJEMPLO 83 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al Ejemplo 82, utilizando CH3NH2 2M en CH3OH en lugar de NH3 7M en CH3OH. El compuesto del título fue obtenido en forma de un sólido con un rendimiento del 95 %. FAB MS [M+1] 446.1.
EJEMPLO 84 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 82, utilizando etilamina 2M en CH3OH en lugar de NH3 7M en CH3OH. El compuesto del título fue obtenido en forma de un sólido con un rendimiento del 17%. FAB MS [M+1J 460.1.
EJEMPLO 85 Una mezcla de 22 (0.3 g, 0.73 mmoles) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (87 mg, 0.73 mmoles) se calentó hasta 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción fue purificada mediante cromatografía, eluyendo con 32.5 % NH3-CH3OH (1 :9)/96.5 % CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blancuzco (180 mg, 60%). FAB MS [M+1] 421.1.
EJEMPLO 86 Una mezcla de 6 (0.4 g, 1 mmoles) en tolueno (3 ml) y ácido acético (0.24 g, 4 mmoles) se calentó hasta reflujo durante 6 días. Después de la elaboración se obtuvo un aceite en forma de un producto crudo en el cual fue purificado mediante cromatografía, eluyendo con 5% NH3-CH3OH (1:9) / 95% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de una sal de HCl (75 mg, 18%) después de tratar el compuesto puro con 1 eq. de solución HCI- Et20 2N. FAB MS [M+1] 417.1.
EJEMPLO 87 Una mezcla de 89 (0.4 g, 0.985 mmoles) en tolueno (3 ml) y ácido acético (0.59 g, 9.85 mmoles) se calentó hasta 100°C durante 40 h. Después de la elaboración, se obtuvo un aceite en forma de un producto crudo el cual purificado mediante cromatografía, eluyendo con 3.5% NH3- CH3OH (1 :9) / 96.5% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de una sal de HCl (0.32 g, 76 %) después de tratar el compuesto puro con 1 eq. de solución HCI-Et20 2N. FAB MS [M+1] 431.1.
EJEMPLO 88 El compuestos del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 87, usando ácido propiónico en lugar de ácido acético. El compuesto del título se obtuvo como una sal de HCl con un rendimiento del 59%, FAB MS [M+1] 445.1.
EJEMPLO 89 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 87, utilizando ácido n-butírico en lugar de ácido acético. El compuesto del título fue obtenido en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 88%. FAB MS [M+1]+ 459.1.
EJEMPLO 90 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 87, utilizando N-t-BOC glicina en lugar de ácido acético. El compuesto del título fue obtenido en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 63%. FAB MS [M+1]+ 546.1.
EJEMPLO 91 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 76, utilizando el Ejemplo 62 en lugar del Ejemplo 71. La purificación del material crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice evaporativa, utilizando 5% (1 :9) [NH4OH/CH3OH] / CH2CI2 dio el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 75%. LCMS [M+1]+ 463.1. -.--,. — ..---«-l-«í-^-^-fc---^^----fc---tj--At-fc *»?*3XitÍf . *&* EJEMPLO 92 Paso 1 Se cargó un frasco secado a la llama con el compuesto 91 (50 g, 204.8 mmoles, 1 eq.) y paraformaldehído (6.76 g, 225.3 mmoles, 1.1 eq.). La mezcla sólida se disolvió bajo N2 con una pistola de calor hasta que la solución fue homogénea, aproximadamente 20 min. La solución se dejó enfriar a TA. Se burbujeó gas HBr dentro de la solución a una velocidad rápida a TA. La reacción se continuó durante 2.5 h. Las capas se separaron, la capa superior se diluyó con hexano (150 ml) y se retiró cualquier remanente acuoso. La capa de hexano fue secada sobre MgS0 durante la noche, luego se filtró y concentró. La destilación de trayectoria corta (alto vac, 75°C) dio 92 puro (67.86 g, 98 %) en forma de un aceite claro. 1H RMN (CDCI3) d 4.85 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.79 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 7.87 (s, 1H). - * f t " Paso 2 Se agregó el compuesto 93 (100 g, 496 mmoles, 1 eq.) a CH3NH2 (160 ml, 40% en H20, 4 eq.) en un baño de agua fría a 10-16°C durante un período de 15 min. Después de la completa adición, la solución se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La reacción se controló mediante CLF en 98:2 EtOAc/CHsOH. Luego de conclusión, la reacción fue templada con salmuera (25% en H20, 500 ml). La solución fue extraída con 1 :1 THF/EtOAc (4 x 400 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y concentraron. El residuo se secó en alto varío para dar 94 (79.47 g, 98%). Electropulverizacion MS [M+1]+ 165.0.
Paso 3 Una mezcla de 94 (79.44 g, 483.8 mmoles, 1 eq.), pentano (550 ml) y trimeitlacetaldehído (65.7 ml, 604.8 mmoles, 1.25 eq.) se calentó hasta 65°C en un sistema equipado con un condensador, trampa Dean-Stark y entrada de N2. La mezcla se calentó durante 3 h y la suspensión se disolvió. La solución se enfrió hasta TA y se agitó durante la noche (16 h). La solución se concentró, se redisolvió en CH3OH (140-150 ml), se enfrió en un baño de hielo durante 30 min, y luego HCI-CH3OH saturado (300 ml) se agregó lentamente por medio de un embudo de goteo durante 30 min. La solución se agitó a 0°C, luego se calentó hasta TA bajo N2 durante la noche y se concentró en alto vac. para dar un aceite amarillo crudo (109.1 g). El aceite se redisolvió en CH2CI2 800 ml) y se lavó con 25% K2C03 (p/p, 400 ml). La porción acuosa se lavó nuevamente con CH2CI2 (2 x 400 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un sólido amarillo (98.7 g). El sólido crudo se recristalizó de MTBE caliente (300 ml) luego se enfrió a 0°C para dar 95 en forma de un sólido blanco (54.88 g, 49%). El licor madre aún contenía producto el cual podía ser aislado mediante otra recristalización o mediante cromatografía. Electropulverización MS (M+1]+ 451.1.
Todos los reactivos fueron desoxigenados bajo Ar antes del uso. Se disolvió 95 (42.05 g, 181 mmoles, 1 eq.) en THF seco de un destilador (550 ml) agitando al mismo tiempo con un agitador mecánico. La solución se l?iSka - *É t'-|"r '^ f f- -A,a - -^- ..^.?^^.-t^.j^ff ^ 4 enfrió a aproximadamente -70°C en hielo seco/acetona y se agregó una solución de LDA 1.5 M. THF en ciciohexano (124.3 ml, 186.5 mmoies, 1.03 eq.) durante 20 min. La solución de color marrón/naranja oscuro resultante se dejó agitar a -78°C durante 30 min. Se agregó lentamente bromuro 92 (64.0 g, 190 mmoles, 1.05 eq.) por medio de una jeringa durante 20 min. La solución se agitó a -78°C y luego se calentó hasta TA agitando al mismo tiempo vigorosamente. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó con H2O (2 x 150 ml). La capa acuosa se lavó con EtOAc (300 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar un sólido amarillo claro, crudo (32.63 g), el cual fue recristalizado de pentano caliente para. dar 96 (33.66 g). El licor madre se concentró nuevamente hasta un sólido naranja y recristalizó de pentano (150 ml) para dar 10.50 g adicionales de producto (Rendimiento total = 44.16 g, 50%). El licor madre (46.7 g, aproximadamente 50% puro por RMN) aún contenía producto inicial el cual podía ser aislado. Electropulverización MS [M+1]+ 489.1.
Paso 5: A una solución de 96 (33.58 g, 68.76 mmoles, 1 eq.) en CH3OH (300 ml), se agregó por goteo HCl concentrado (300 ml) con agitación. La solución se calentó hasta 95°C y se agitó vigorosamente, y se calentó durante la noche. La reacción se controló mediante CLF. Luego de la conclusión, el solvente fue evaporado y el residuo fue capturado en CH2CI2 (750 ml). La solución se trató con 25% K2CO3 ac. (aproximadamente 350 ml) hasta un pH de 12. La mezcla se filtró y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 25% K2C03 ac. (500 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2CI2 (2 x 750 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) y se concentraron hasta un aceite amarillo. 1H RMN muestra 97 puro (29.20 g, 100%). 1H RMN (CDCI3) d 2.04 (s, 2H), 2.80 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.67 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 4.77 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.79 (s, 1H).
Paso 6 Se preparó el compuesto del título a partir de 97 utilizando los procedimientos similares al Ejemplo 61 , pasos 6 y 7.
EJEMPLO 93 Paso 1 Se cargó un frasco secado a la llama con 98 (5.10 g, 20.1 mmoles, 1 eq.) y tolueno anhidro (56 ml). Esta solución turbia se calentó hasta 140-150°C. Se destilaron azeotrópicamente 36 ml de tolueno seco a través de una trampa Dean-Stark con un condensador de aire. Se agregaron otros 36 ml de tolueno. Esta destilación azeotrópica se repitió tres veces para asegurar que el 98 estaba totalmente seco. Después de la tercera destilación azeotrópica, se agregaron otros 36 ml de tolueno anhidro. La solución se dejó enfriar hasta TA 99 (1.90 ml, 13.5 mmoles, 0.67 eq.) se introdujeron con jeringa dentro de 5 minutos. Se formó un sólido blanco a aproximadamente 6 min. Después de completarse la adición. La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 30 min., luego se destilaron 36 ml de tolueno. Se agregaron otros 36 ml de tolueno seco y se separaron por destilación nuevamente. La destilación se repitió una vez más, y se prepararon 2 ml de 1.0 M de 100 (solución de catalizador CBS B-Me-4(S) en tolueno. La solución casi incolora se puede utilizar en reducción con CBS directamente.
Paso 2 Se disolvió 101 (102, 14 g, 0.4 mol, 1.0 eq.) en CH2CI2 anhidro (780 ml) y la solución resultante se transfirió a un embudo de goteo seco. Un frasco de 3L secado al horno se enfrió a -20°C de 102 se introdujo con jeringa, solución de tolueno seguido por 40 ml de complejo de borano-metilsulfuro 10.0-10.3 M. Luego, la solución de 101 se agregó por goteo a través del embudo de goteo durante 2 días. Durante la adición, la temperatura se mantuvo a -20°C. Una vez que la adición se terminó, la reacción se controló mediante CLF en 4:1 hexano / EtOAc. Cuando 101 se había consumido completamente, se agregaron lentamente 250 ml de CH3OH y se emitió gas de hidrógeno. Luego, la solución de la reacción se concentró para dar un sólido blanco. El sólido se disolvió en Et20 (500 ml), luego 45 ml de 2.0 M de HCl en X2O se agregaron lentamente a -20°C. Se formó un precipitado blanco. La mezcla de la reacción se calentó hasta TA y se agitó durante 30-40 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar 101.5 g de sólido blanco 102 (rendimiento 98.77 %). Columna CLAR quiral Chiral OD (Chiralcel) (Hexano/PA=98/2) mostró 94.6% ee.
Paso 3 Se preparó 103 en un método análogo al del Ejemplo 92, Paso 1 utilizando 102 en lugar de 91.
Paso 4 Se absorbió aminoamida 104 (14.14 g, 32.55 mmoles, 1 eq.) (preparada en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 92, sustituyendo 103 en lugar de 92 en el paso 4) en CH2CI2 seco (120 ml). La solución se enfrió hasta -78°C y se agregó isocianato de clorosulfonilo (2.84 ml. 32.55 mmoles, 1 eq.). La reacción se agitó a 0°C durante 3 h y luego se concentró hasta un sólido blanco. El sólido se disolvió en 1 ,4-dioxano (120 ml) y HCl acuoso 3N (120 ml), luego se agitó a 90°C durante 5 h, luego a TA durante la noche. La solución se diluyó con H20 (250 ml) y se extrajo con ETOAc (3 x 400 ml). Los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron hasta una espuma blanca cruda (15.80 g). Se purificó la espuma mediante cromatografía de tapón en un embudo de 600 ml con frita, eluyendo con 2.1 Hex/ETOAc, Las fracciones 2-8 se recogieron y se concentraron para dar 105 puro (10.26 g, 71 %). FAB MS [M+1]+ 447.1.
Paso 5 Se agregó AICI3 (12.2 g, 91.4 mmoles, 4 eq.) a un frasco equipado con una entrada de N . El frasco se enfrió hasta 0°C y una solución de LAH 1 M en éter (68.6 ml, 68.6 mmoles, 3 eq.) se agregó lentamente. La suspensión blanca resultante se agitó a 0°C durante 15 min. Luego, se agregó una solución de idantoína 105 (10.2 g, 22.85 mmoles, 1 eq.) en 150 ml de THF seco por medio de una cánula. La solución se calentó hasta TA y se agitó durante 41 h. La solución fue nuevamente enfriada hasta 0°C y se agregó H20 (20 ml), luego 15% NaOH ac. (p/p 20 ml) seguido por H20 (60 ml). La solución bifásica se agitó durante 30 min. Toda la emulsión formada se disolvió con HCl 1 N (aproximadamente 300-400 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con ETOAc (2 x 500 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con H20 (200 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron para dar el crudo (9.86 g). El material crudo fue inicialmente purificado mediante cromatografía de tapón en un embudo fritado de 2L, eluyendo con 1 :1 Hex/EtOAc, seguido por 98.2 EtOAc para dar 8.0 g de material, el cual aún contenía 3% de una impureza menos polar. El sólido se recristalizó a partir de MTBE caliente (30 ml) para proveer el Ejemplo 93 puro (6.5 g, 79 %). FAB MS [M+1]+ 433.1.
EJEMPLO 94 Paso 1 Se disolvió 104 (3.0, 6.63 mmoles, 1 eq.) (preparado en forma análoga al procedimiento descrito en un Ejemplo 92) en CH2CI2 (100 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó Et3N (2.78 ml, 19.89 mmoles, 3 eq.) seguido por trifosgeno (787 mg, 2.65 mmoles, 0.4 eq.) y la solución se dejó agitar y calentar hasta TA. Se completó la reacción después de 2h según lo determinado por CLF. La reacción se templó con NaHC03 ac. sat. (100 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía Biotage, eluyendo con CH2CI2 para dar 2.024 g (64%) de 106. FAB MS [M+1]+ 479.1.
Paso 2 Se disolvió 106 (919 mg, 1.92 mmoles, 1 eq.) en THF seco (10 ml) y se enfrió hasta 0°C. Se agregó lentamente una solución 1M de LAH en Et-20 (1.92 ml, 1.92 mmoles, 1 eq.) y la solución se agitó a 0°C durante 10 min. La reacción se calentó hasta TA y se completó después de 2h. La solución se enfrió hasta 0°C y se agregó agua lentamente (3 ml), seguido por NaoH ac. al 15% (3 ml), y luego más agua (10 ml). La emulsión se disolvió con HCl 1M y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na2S04), y se concentraron para dar el producto crudo (914 mg). La cromatografía Biotage, eluyendo con 98.2 CH2Cl2/CH3OH(NH3) dio una mezcla 3:2 de diaestereómeros (798 mg) (87%). CLAR Prep en 50 mg de producto utilizando una columna Chiralcel OD, eluyendo con 85:15 Hex/IPA dio el compuesto del título (ÍR=6.4 min.), un polvo blanco (12.7 mg, 51%, 98% de). HRMS [M+1]+ 481.1362.
EJEMPLO 95 rocedimiento del Ejemplo 94. La CLAR prep. en 50 mg de material en columna Chiralcel OD, eluyendo con 85:15 Hex/IPA dio el compuesto del título min.), en forma de un aceite claro (17.5 mg, 70%, 78% de). HRMS [M+1]+ 481.1362.
EJEMPLO 96 Una mezcla diaestereomérica 2:3 de los Ejemplos 94 y 95 (100 mg, 0.208 mmoles, 1 eq.) se disolvió en CH2CI2 (2 ml) y se trató con NaSCH3 (29.2 mg, 0.416 mmoles, 2 eq.). La suspensión se trató con HCl concentrado (4-5 gotas) y se agitó a TA. La reacción se completó después de 30 min. según lo determinado mediante CLF. La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (40 ml), se lavó con NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2S0 ), y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía Biotage, eluyendo con 1 :1 Hex/EtOAc para dar el compuesto del título (92.1 mg, 87%) en forma de una mezcla 1 :1 de diaestereómeros. Electropulverización MS [M+1]+ 511.1.
EJEMPLO 97 Una mezcla diaestereomérica 2:3 de los Ejemplos 94 y 95 (100 mg, 0.208 mmoles, 1 eq.) se disolvió en CH3OH (3 ml), se enfrió hasta 0°C y se trató con HCl concentrado en CH3OH (14 gotas). Esto se calentó hasta TA y se agitó hasta conclusión (24 h). La mezcla de la reacción se diluyó con CH2CI2 (100 ml), se lavó con NaHC03 ac. sat. (30 ml) y luego salmuera (30 ml), se secó (Na2S0 ), y se concentró. La mezcla cruda se purificó mediante cromatografía Biotage, eluyendo con 3:2 EtOAc/Hex (2% NEt3) para dar un producto en forma de una mezcla 3:2 de diaestereómeros. El aislamiento mediante CLAR prep. en una columna Chiralcel. OD, eluyendo con 95:5 Hex/IPA dio el compuesto del título (tR=6.7 min) (29 mg, 28%). HRMS [M+1f 495.1419.
EJEMPLO 98 Paso 1 Una solución de K2C03 (31.0 g, 187.5 mmoles, 3 eq.), K3Fe(CN)6 (61.75 g, 187.5 mmoles, 3 eq.), (DHQ)2PHAL (2.44 g, 3.13 mmoles, 0.05 eq.) y K20s04. 2H20 (1.16 g, 3.13 mmoles, 0.05 eq.) en 'BuOH/H20 1 :1 (750 ml) se agitó y se enfrió hasta 0°C. La suspensión se trató con 107 (11.25 ml, 62.5 mmoles, 1 eq.) y se agitó a 0°C durante 3.5 h. La mezcla de la reacción se trató con Na S03 (95 g, 750 mmoles, 12 eq.) y se calentó hasta TA. La solución bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2S04) y se concentraron hasta un sólido amarillo. El producto crudo fue recristalizado a partir de 1 ,2-dicloroetano mínimo para dar 108 (14.12 g, 83%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (CD30D) d 3.67 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.85 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (s, 2H).
Paso 2 Una mezcla de 108 (4.0 g, 14.6 mmoles, 1 eq.) y óxido de tributilestaño (3.64 g, 14.6 mmoles. 1 eq.) en tolueno (60 ml) se sometió a reflujo durante 2 h bajo una trampa Dean -Stark. La solución se concentró hasta obtener un sólido blanco. A este sólido, se agregó CsF (4.30 g, 28.32 mmoles, 1.94 eq.) y la mezcla se secó al vacío durante la noche. Se agregó bromuro de bencilo (3.0 ml, 25.11 mmoles, 1.72 eq.) en DMF seco (60 ml) y la mezcla de la reacción se agitó vigorosamente durante 6 h. La solución se concentró, se absorbió en EtOAc (200 ml) el sólido se separó por filtración. Las capas orgánicas fueron extraídas con agua (4 x 100 ml), secadas (Na2S0 ) y concentradas. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía Biotage eluyendo con 9:1 Hex/EtOAc - 4:1 Hex/EtOAc para dar 109 (4.15 g, 78%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. FAB MS [M+1]+ 363.0.
Paso 3 Se agregó NaH (834 mg, 20.85 mmoles, 1.1 eq.) a una solución agitada de 109 (6.90 g, 18.95 mmoles, 1 eq.) en THF (20 ml) bajo N2. La mezcla se agitó durante 1 h, luego se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo MOMBr (2.63 g, 21.06 mmoles, 1 eq.). La solución se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h. La mezcla blanca se filtró a través de un tapón de celite y el filtrado se concentró para dar 110 (7.90 g, > 95%) en forma de un aceite amarillo puro. 1H RMN (CDCI3) d 3.36 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.61 (d, 7.0 Hz, 1H), 4.75 (d, 6.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.82 (s, 1H), 7.83 (s, 2H).
Paso 4 A una solución enfriada con hielo de 110 (5.85 g, 14.33 mmoles, eq.) en CH2CI2 (15 ml) se agregó una solución de 1 M BBr3 en CH2CI2 (1.64 ml, 1.64 mmoles, 1 eq.). La solución se calentó hasta TA y se agitó durante 4 horas. La mezcla de al reacción se concentró hasta un aceite marrón crudo 111 (6.1 g, 93 %) el cual se utilizó en el siguiente paso.
Paso 5 Se preparó el compuesto del título mediante un método análogo al del Ejemplo 92 utilizando 111 en lugar de 92 para el paso 4.
EJEMPLO 99 El producto del Ejemplo 92 (0.25 g, 0.59 mmoles, 1.0 eq.) se absorbió en 4 ml de DMF seca y se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral) (0.0179 g, 0.59 mmoles, 1.0 eq.) se absorbió en 4 ml de DMF seca y se enfrió hasta 0°C en un baño de hielo. Se agregó NaH (60% dispersión en aceite mineral) (0.0179 g, 0.59 mmoles, 1.0 eq.) a la mezcla de la reacción, la solución se calentó hasta TA y se agitó durante 45 min. Se agregó CH3I (0.053 ml, 0.66 mmoles, 1.1 eq.) y la mezcla de la reacción se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se controló por CLF en 4/1 de EtOAc/Hexano. La reacción no llegó a -WJ-i.aJ.?aaf- -1---- completarse, por ende, se templó con H20 (3x15 ml). La mezcla fue extraída con EtOAc (2x15 ml), secada (Na2S04), concentrada y secada en alto vacío. La purificación utilizando cromatografía Biotage con 60/40 Hexano/EtOAc dio el compuesto del título (0.127 g, 50%). MS [M+1]+ 433.1.
EJEMPLO 100 Se preparó el compuesto del título utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 99 utilizando el producto del Ejemplo 2B en lugar del Ejemplo 92. MS [M+1]+ 451.1.
EJEMPLO 101 Se preparó el compuesto del título utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 99 utilizando yoduro de etilo en lugar de CH3I para dar el compuesto del título. MS [M+1]+ 447.1 crudo.
EJE PL0102 Paso 1 74 (6.0 g, 13.7 mmoles, 1.0 eq.), BA(OH)2 (20.8 g, 65.9 mmoles, 4.8 eq.) y H20 (50 ml) fueron combinados en una bomba de alta presión equipada con una barra agitadora. Se calentó a 165°C durante 64 h y luego la temperatura se aumentó hasta 180°C. La bomba se calentó durante otros 3 días, luego se enfrió, y el producto crudo se trató con CH3OH (NH3) para transferir el crudo endurecido a solución. La masa se disolvió gradualmente utilizando 10 (40-50 ml) porciones cada vez con tratamiento con sonido. La solución turbia resultante se filtró y concentró. Luego, el crudo fue disuelto en éter, filtrado y concentrado para dar un sólido amarillo pálido 112 (6.2 g, >95%).
Paso 2 Se trató una solución de LIBH4 (0.01 g, 0.46 mmoles, 2.0 eq.) con TMSCI (.115 ml, 0.91 mmoles, 4.0 eq.). Después de 5 min., se agregó 112 (0.1 g, 0.227 mmoles, 1.0 eq.) en forma de un polvo y la mezcla se agitó durante 18 h. Se controló mediante CLF 70:10:20 (EtOAc:Et3N:CH3OH). Luego de la conclusión, la reacción se apagó con 5 ml de CH3OH y se agitó durante otra h. La purificación mediante Biotage en 97:3 CH2CI2/CH3OH (NH3) dio el producto 113 (0.65 g, 67%).
Paso 3 Se trató una solución de 113 (0.63 g, 0.148 mmoles, 1.0 eq.) en CH2CI2 seco (4 ml) con diisopropiletilamina (0.077 ml, 0.444 mmoles, 3.0 eq.) seguido por trifosgeno (0.0176 g, 0.059 mmoles, 0.4 eq.). La mezcla de la reacción se agitó a TA durante 10 min. El monitoreo por CLF 2/1 Hexano /EtOAc mostró la conclusión de la reacción. El producto crudo fue purificado utilizando cromatografía Biotage, eluyendo con 98/2 CH2CI2/CH3OH para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (0.58 g, 86%). MS [M+1]+ 452.
EJEMPLO 103 Paso 1 A una solución de 104 (0.225 g, 0.518 mmoles) en CH2CI (3 ml) se agregó 2-metiltiofenilisocianato y la solución resultante se agitó durante 12 h. El solvente se removió y el residuo se trató con dioxano/ 25% HCl (4 ml, 2:1 , v/v) y se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriamiento a TA, la solución se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución de NaHC?3 media saturada y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y concentraron. La cromatografía evaporativa dio 114 (0.265 g, 95%). Electropulverización MS [M+1]+ 569.1.
IHU??& J?A?Í Paso 2 A AICI3 sólido (346.7 mg, 2.6 mmoles) a 0°C bajo N2 se agregó LÍAIH4 (2.03 ml, 1M en Et 0, 2.03 mmoles). La suspensión resultante se agitó durante 10 min luego una solución de 114 (320 mg) en THF (19 ml) se canuló en la suspensión de hidruro por goteo. Después de 5 min, la solución se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 2 h. La mezcla de la reacción se enfrió hasta 0°C, se apagó con 10 ml de tartrato de potasio y sodio saturado, se agitó a 23°C durante 2 h, luego se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS0 , se filtró y concentró.
Paso 3 Una solución de la hidroxiurea cruda del Paso 2 en CH2CI2 (3 ml) se trató con trietilsilano (1.5 ml) seguido por la adición de TFA (0.178 ml), se agitó durante la noche, luego se trató con TFA (0.098 ml) y se agitó durante 4 h. La mezcla se concentró, luego se re-disolvió en CH2CI2 y se agitó con K2C03 sólido durante 2h. La solución se filtró y se concentró. La cromatografía evaporativa dio la urea del título. Electropulverización MS [M+1]+ 555.1. l¡l??ll?llÉl«ÍÍÍlÍ=t'-ait^8¿-1"-ii ^'-- EJEMPLOS 104-111 Los siguientes ejemplos fueron preparados de manera similar al Ejemplo 103 utilizando el isocianato apropiado.
E aP OS 112-113 Paso 1 Se disolvió 104 (1.26 g, 2.9 mmoles) en CH2CI2 (58 ml) a 0°C, seguido por la adición de Et3N (1.2 ml, 8.7 mmoles). Se agregó trifosgeno (0.35 g, 1.13 mmoles) en una porción. La solución se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 2 h. Luego, la reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con 5% HCl (ac), solución de NaHC?3 media saturada y salmuera, luego se secó sobre Na2S0 , se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna evaporativa para dar 115 (1.31 g, 98%). i 4 Paso 2 Utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 94, paso 2, se preparó una mezcla de los Ejemplos 112 y 113. La separación mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando gradiente de hexano a EtOAc/NEt3 9:1 proporcionó los compuestos del título.
EJEMPLOS 114-115 Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar al Ejemplo 103, Pasos 1-2, omitiendo el paso 3 y utilizando el isocianato apropiado: EJEMPLOS 116-117 Se prepararon los siguientes ejemplos de manera similar al Ejemplo 96, utilizando 116 para preparar el Ejemplo 116 y el Ejemplo 115 para preparar el Ejemplo 117 en lugar de hidroxiureas de los Ejemplos 94 y 95: EJEMPLOS 118-119 Ej. 118 Ej. 119 A la mezcla de alcohol de los Ejemplos 112 y 113 se agregó HCl seco saturado en CH3OH (5 ml, preenfriado hasta -20°C). La solución se agitó a 23°C durante 2 h, luego se vertió en Na2C03 al 10% (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía evaporativa dio una mezcla inseparable de dos metiléteres. Luego, la mezcla se separó en CLAR utilizando Chiralpak OD eluyendo con (95:5) Hexano/iPA. Electropulverización MS [M+1]+ 477.1.
EJEMPLO 120 A una solución del Ejemplo 103 (170 mg, 0.306 mmoles) en CH2CI2 se agregó Oxone sólido (1.14 g, 17.4 mmoles), la suspensión - >É -rnWfni-Ti-nii T ti 8 resultante se agitó vigorosamente durante 20 h, luego se apagó con solución de NaHC?3 saturada y se extrajo con ETOAc. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía evaporativa dio el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 571.1.
EJEMPLO 121 A una solución del Ejemplo 120 en CH2CI2 se agregó n-CPBA y la solución resultante se agitó durante 30 h, luego se apagó con solución de NaHC?3 y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron son salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. La cromatografía evaporativa dio el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 587.1.
EJEMPLO 122 Al Ejemplo 92 (0.150 g, 0.36 mmoles), CsF (0.109 g, 0.72 mmoles) en DMF (3.5 ml) a 0°C y se agregó NaH 0.018 g (60 % en aceite mineral). Después de agitar durante 10 min, se agregó 2.5-difluorobenzonítrilo (0.0587 g, 0.0378 mmoles) en pequeñas porciones. La solución se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con solución de NH CI saturada, se extrajo con EtOAc, y la capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. La cromatografía evaporativa dio el compuesto del título (0.051 g, 26%). Electropulverización MS [M+1]+ 538.1.
EJEMPLO 123 En un procedimiento similar al Ejemplo 122, se utilizó 4-F-fenilmetilsulfona en lugar de 2,5-difluorobenzonitrilo para obtener el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 573.1.
En un procedimiento similar al del Ejemplo 122, se utilizó 2-F-piridina en lugar de 2,5-difluorobenzonitrilo y se utilizó el Ejemplo 1 en lugar 0 del Ejemplo 92 para obtener el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 496.1.
EJEMPLO 125 En un procedimiento similar al del Ejemplo 122, se utilizó 2-F-piridina en lugar de 2,5-difluorobenzonitrilo en el paso 1 , seguido por un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 121 para la oxidación del N-óxido para obtener el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 512.1.
EJEMPLO 126-127 Ej. 126 Ej. 127 Paso 1 Una mezcla de hidantoína (preparada a partir de 97 utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 61 , Paso 6) (5.0 g, 11.6 mmoles, 1 eq.) y isocianato de p-metoxibencilo (2.5 ml, 17.4 mmoles, 1.5 eq.) en dioxano seco (20 ml) se agitó a TA durante 3 h, luego se agregó HCl acuoso 3N (20 ml) y la mezcla se agitó a 90°C durante 14 h. La mezcla se vertió en 250 ml EtOAc y se lavó con H2O (2 x 125 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró para dar 6.5 g del 116 racémico puro.
Paso 2 Se agregó lentamente LiAIH4 (35 ml de solución 1M en éter, 35 mmoles, 3 eq.) a AICI3 (6.3 g, 47.06 mmoles, 4 eq.) a 0°C y se agitó durante 10 min, luego se agregó cuidadosamente una solución de 116 (6.5 g, 11.76 mmoles, 1 eq.) en THF seco (70 ml). Después de agitar a 23°C durante 2.5 h, la mezcla se enfrió a 0°C, se apagó lentamente con 30 ml de tartrato de potasio y sodio acuoso saturado y se agitó durante 14 h a 23°C. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron. La purificación utilizando 400 ml de sílice y eluyendo con 2/1 hexano/EtOAc dio 4.62 g del producto en forma de un sólido blanco.
Paso 3 A una suspensión de 117 a/b (4.62 g, 0.33 mmoles, 1 eq.) en CH3CN/agua (150 ml, 2:1 ) a TA se agregó nitrato de amonio cérico (18.27 g, 33.33 mmoles, 4 eq.). Después de agitar a 23°C durante 1 h, la mezcla se vertió en 300 ml de EtOAc/ 150 ml de NahC?3 ac. saturado y se filtró a través de una frita. La capa orgánica se aisló, la capa acuosa se lavó con EtOAc d.ilfai------M----i--^^^ (1x300 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 anhidro, se filtraron y concentraron. La purificación utilizando el sistema de gel de sílice de Biotage, eluyendo con 1/1 hexano / EtOAc, 1L, seguido por 5% CH3OH/EtOAc, 1 L, dio 2.0 g del producto como una mezcla de dos isómeros. La separación con CLAR en columna Chiralpak AD, eluyendo con (90/10) mezcla de hexano / IPA dio el Ejemplo 127 FAB, (M+1) = 435.0 y Ejemplo 126, FAB (M+1 ) = 435.0.
EJEMPLOS 128-129 Ej. 128 Ej. 129 Paso 1 Una mezcla de 105 (0.976 g, 2.19 mmoles, 1 eq.), K2C03 (0.453 g, 3.28 mmoles, 1.5 eq.) en DMF seco (10 ml) se agitó a TA durante 30 min. Se agregó cloruro de p-metoxibencilo (0.34 ml, 2.5 mmoles, 1.15 eq.) de una vez y la mezcla resultante se agitó a 23°C durante 14 h. Luego, la mezcla se vertió en EtOAc (150 ml) y se lavó con H20 (3 x 100 ml) y NaCI ac. saturado (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró para dar 1.27 g del producto crudo. Se utilizó en el siguiente paso sin más purificación. tltlll j^^li ^^^— ^^- •-» -^>~ * *-» Paso 2 El producto del paso 1 se convirtió a los Ejemplos 128 y 129 utilizando procedimientos similares a los Ejemplos 126 y 127, pasos 2-3, utilizando LAH en lugar de LAH/AICI3 en el paso 2 para proveer 0.14 g de los productos, obtenido como una mezcla de dos isómeros. La separación de CLAR en columna Chiralpak AD utilizando (85/15) mezcla de hexano/IPA dio 80 mg (29% de rendimiento) del Ejemplo 129, FAB, (M+1) 449.2 y 30 mg (11% de rendimiento) del Ejemplo 128 FAB (M+1) 449.2.
EJEMPL0 130 A una solución del Ejemplo 93 (0.1 g, 0.23 mmoles, 1.0 eq.) en DMF seco (0.5 ml) enfriada hasta 0°C, se agregó lentamente POCI3 (0.024 ml, 0.254 mmoles, 1 ,1 eq.). La mezcla fue calentada hasta TA, agitada durante 30 min, y se vertió en 5g de hielo. La mezcla resultante fue vertida en agua (100 ^^l Mi F i^i^m? ?imm ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con NaCI a. saturado (1 x 100 ml), se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La cromatografía evaporativa sobre 200 ml de sílice utilizando (1) 4/1 hex/EtOAc y (2) 1/1 hex/EtOAc dio 0.070 g (66 % de rendimiento) de 118 como un sólido. MS (M+1) 461.1.
Paso 2 118 (0.1 g, 0.22 mmoles, 1.0 eq.) y reactivo de Lawesson (0.044 g, 0.108 mmoles, 0.5 eq.) en tolueno (1 ml) se calentaron a 80°C durante 0.5 h. El solvente fue evaporado y el residuo purificado mediante cromatografía Biotage utilizando 15% de EtOAc/hexano para obtener 119 en forma de una espuma amarilla, 0.085 g (81% de rendimiento).
Paso 3 119 (0.3 g, 0.626 mmoles, 1.0 eq.) se absorbió en CH2CI2 (3 ml) a TA. Se agregó lentamente DAST (0.17 ml, 1.25 mmoles, 2.0 eq.) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La reacción se templó lentamente con NaHC03 ac. saturado (5 ml), la mezcla se vertió en NaHC03 ac. saturado (100 ml) y se agregó CH2CI2 (100 ml). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S0 anhidro, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Biotage utilizando 4/1 hex/EtOAc para obtener el compuesto del título, 0.080 g (27% de rendimiento). MS (M+1)=483.1.
EJEMPLO 131 Utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 130, sustituyendo el Ejemplo 92 por el Ejemplo 93, se preparó el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 469.1.
EJEMPLO 132 Utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 102, y sustituyendo 97 por 74 en el paso 1, se preparó el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 434.1. .1±^.I^?^^^~X ^.^. ^ ^^I ***8Í ?* EJEMPLO 133 El Ejemplo 93 (0.633 g, 1.465 mmoles, 1.0 eq.), reactivo de Lawesson (0.81 g 2.04 mmoles, 1.37 eq.) y tolueno (12 ml) se calentaron a 85°C durante 1.5 h, luego se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando 15% EtOAc/hex, luego 10% EtOAc/CH2CI2 para dar 0.61 g (93% de Rendimiento) del compuesto del título. MS (M+1) = 499.1.
EJEMPLO 134 Un procedimiento similar al utilizado en el Ejemplo 133, utilizando el Ejemplo 92 en lugar del Ejemplo 93, proporcionó el compuesto del título. MS (M+1) = 435.1.
EJEMPLOS 135-139 Los compuestos se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos utilizados en el Ejemplo 99, utílizando el Ejempio 92 y el yoduro de alquilo apropiado. Para el Ejemplo 139, se utilizó el Ejemplo 76 como la urea cíclica inicial.
* **« EJEMPLOS 140-141 Ej. 140 Ej. 141 Los compuestos del título se prepararon utilizando procedimientos similares a aquellos en el Ejemplo 94, utilizando ¡socianato de etilo en lugar de isocianato de metilo. La purificación por medio de CLAR (columna Chiralpak AD utilizando 98/2 hex/isopropanol) proporcionó el Ejemplo 140 MS [M+1]+ 477.1 y el Ejemplo 141 MS [M+1]+ 477.1.
EJEMPLO 142 Se trató el Ejemplo 133 (0.61 g, 1.36 mmoles, 1.0 eq.) en THF (20 ml) con CH3I (0.10 ml, 1.63 mmoles, 1.2 eq.), se agitó durante 1 h, luego se concentró. El crudo se disolvió en CH3OH (20 ml), se trató con NH2CH (0.37 g, 8.84 mmoles, 6.7 eq.) y se calentó hasta 60°C durante 14 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando 1/1 EtOAc/hex. para dar el compuesto del título, 0.1 g (17% de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (M+1)=457.1. fa-^.»^^--, ^ ... --^. ..^-*É-.«&--.l----l- -J-^^ EJEMPLO 143 Al Ejemplo 92 (2.0 g, 4.78 mmoles) en THF (15 ml) a 0°C se agregó NaN02 (0.39 g, 5.7 mmoles) en H2O (7.5 ml), luego se agregó lentamente H2S04 (conc.) (1 ml). La solución se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 1 h. Luego, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con solución de NaHC03, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 448.1.
EJEMPLO 144 Al Ejemplo 143 (0.95 g, 2.1 mmoles) en X20 (10 ml) a 0°C se agregó por goteo LiAIH (4.2 ml, 1M en X2O). La solución se dejó calentar hasta 23°C y se agitó durante 2 h. Se templó con solución de tartrato KiNa saturado y luego se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se U M**** *^^ **^*. .^ *^*^ secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 434.1.
EJEMPLO 145 Al Ejemplo 144 (0.3 g, 0.69 mmoles) en ácido acético (3 ml) se agregó 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofurano (3 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 1.5 h. Se enfrió a 23°C y se diluyó con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con NaHC?3, salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron. Una corriente de N2 se introdujo en el residuo para eliminar el 2,5-dimetoxi-3-tetra-hidrofurano en exceso. El producto crudo fue purificado mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 484.1.
EJEMPLO 146 Se concentró el Ejemplo 144 (0.65 g, 1.5 mmoles) en piridina (15 ml) bajo presión reducida a 50°C utilizando un baño de agua. El procedimiento fue repetido dos veces. El residuo fue tratado con 1,2-diformilhidrozina (0.34 g, 3.6 mmoles) seguido por la adición de piridina (7.5 ml), Et3N (1.5 ml) y TMSCI (3 ml). La pasta espesa se calentó a 80°C bajo N2 durante 65 h, luego se concentró bajo presión reducida para dar un residuo amarillo. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se concentraron para dar un producto crudo. La purificación adicional utilizando Biotage seguido por CLF prep dio el compuesto del título. Electropulverización MS [M+1]+ 486.1.
Iil í ÉÉÉÜÉif f t"* —- --^*— *-- - -*— *.**** *+»* EJEMPLO 147 Se preparó el compuesto del título en un método análogo al del Ejemplo 73, utilizando 89 en lugar de 6. El compuesto del título fue obtenido con un rendimiento del 95%. Electropulverización MS [M+1]+ 432.1.
EJEMPLO 148 A una solución enfriada del Ejemplo 147 (0.3 g, 0.70 mmoles), DEC (0.14 g, 0.73 mmoles), HOBT (0.1 g, 0.74 mmoles) y NaS04 (0.59 g) en CH2CI2 anhidro (4.5 ml), se agregó ácido acético glacial (0.05 ml, 0.87 mmoles) seguido por Et3N (0.1 ml, 0.72 mmoles). La reacción se dejó reaccionar durante 18 h a TA, luego se apagó con salmuera. La solución acuosa se estrajo con CH2CI2 (50 ml x 3). La capa orgánica combinada se secó, se filtró y concentró. El compuesto del título puro fue obtenido a través tÉlJÉÉlMltÉHÉM?l i ¡II llllliím miai-n?rfinll.11111 lili 1-iliíl? liDlH-MÉlí li?Íí-Í?íti-f?li?iM??l-i de cromatografía evaporativa, eluyendo con 2% (1 :9) NH4OH-CH3OH en CH2CI2 para dar el producto final con un rendimiento del 39%. Electropulverización MS [M+1]+ 474.1.
EJEMPLO 149 A una solución enfriada del Ejemplo 147 (0.2 g, 0.46 mmoles) en CH2CI2 anhidro (5 ml) a 0°C, se agregó anhídrido trifluoroacético (0.09 ml, 0.64 mmoles) puro seguido por Et3N (0.08 ml, 0.57 mmoles). La reacción se dejó reaccionar durante 18 h a TA. Se evaporaron los solventes volátiles. El compuesto del título puro fue obtenido a través de cromatografía evaporativa, eluyendo con 50% EtOA en hexano para dar el producto final con un rendimiento del 33%. Electropulverización MS [M+1]+ 528.1.
EJEMPLO 150 Una mezcla de 89 (0.38 g, 0.93 mmoles) y dimetilacetal de N,N- dimetilformamida (0.11 g, 0.93 mmoles) se calentó hasta 60°C durante 18 h.
La mezcla de la reacción se purificó mediante cromatografía, eluyendo con 3.5% de NH3-CH3OH (1 :9) / 96.5 % CH2CI2 para dar el compuesto del título más tarde como una sal de HCl (0.2 g, 50%). FAB MS [M+1]+ 417.
EJEMPLO 151 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 82, utilizando morfolina en lugar de NH3 7M en CH3OH, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 36%. FAB MS [M+1]+ 502.
EJEMPLO 152 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 82, utilizando 2- metoxietil-amina en lugar de NH3 7M en CH3OH, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 80%. FAB MS [M+1]+ 490.1.
EJEMPLO 153 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 82, utilizando 4-(aminometil)piridina en lugar de NH3 7M en CH3OH, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 26%. FAB MS [M+1]+ 523.4.
EJEMPLO 154 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 82, utilizando glicinamida en lugar de NH3 7M en CH3OH, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido con un rendimiento del 14%. FAB MS [M+1]+ 489.2. .-_£«--*---ütiJtüÉÉ ""*-"--^ EJEMPL0 155 Una solución del Ejemplo 82 (0.2 g, 0.464 mmoles) en CH2CI2 (2 ml) e isocianato (53 mg, 0.93 mmoles) se agitó bajo N2 a TA durante 18 g. Después de la elaboración, se obtuvo un sólido en forma de un producto crudo el cual fue luego purificado mediante cromatografía, eluyendo con 2% de NH3-CH3OH (1 :9) / 98% CH2CI2 para dar el compuesto del título en forma de un sólido (55 mg, 24%). FAB MS [M+1]+ 489.3.
EJEMPLO 156 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 155, utilizando cloruro de etansulfonilo en lugar de ¡socianato, se obtuvo el compuesto del título más tarde en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 25%. FAB MS [M+1]+ 524.3.
EJEMPLO 157 Usando un método análogo al del Ejemplo 87, utilizando 6 de en lugar de 89 y TFA en lugar de ácido acético, se obtuvo el compuesto del título más tarde en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 34%. FAB MS [M+1]+ 471.
EJEMPLO 158 Utílizando un método análogo al del Ejemplo 89, utilizando ácido 2-tiofeno acético en lugar de ácido acético, se obtuvo más tarde el compuesto del título en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 24%. FAB MS [M+1]+ 512.9.
EJEMPLO 159 Utilizando un método análogo al del Ejemplo 89, utilizando ácido fenilacético en lugar del ácido acético, se obtuvo más tarde el compuesto del iMiÉÉiÉt-i -«*-— -"-— * •&£^ ¿i^¿ ¿ ^&J¿ título en forma de una sal de HCl con un rendimiento del 15%. FAB MS ÍM+1]+ 507.1. EJEMPLO 160 124 Ej . 160 Paso 1 Una mezcla de hidantoína 7 (9.2 g, 21.3 mmoles, 1 eq.). K2CO3 (8.8 g, 63.9 mmoles, 3.0 eq.) y yoduro de tetrabutilamonio (0.79 g, 2.13 mmoles, 0.1 eq.) en 180 ml de acetona se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con cloruro de p-metoxibencilo (3.25 ml, 23.9 mmoles, 1.12 eq.) a reflujo durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un embudo de vidrio sintetizado. El filtrado fue concentrado para dar un sólido amarillo pálido, el cual fue lavado con una pequeña cantidad de Et2? helado (2 x 5 ml) para dar 11 g del p-metoxibencil (pmb)-hidantoína 120 racémico crudo. Se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 2 Una mezcla de pmb-hidantoína 120 (6.0 g, 10.9 mmoles, 1 eq.), 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) (0.02 g, 0.16 mmoles, 1.5 % eq.) en 60 ml de THF seco se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. El solvente fue evaporado bajo vacío. El residuo fue absorbido en CH2CI2 (150 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S0 anhidro, luego se concentró. El crudo se purificó con Biotage (EtOAc/hexano=10%) para dar 5.5 g (77.7 % de rendimiento) de BOC-pmb- hidantoína 121 en forma de un sólido blanco.
Paso 3 Una solución de BOC-pmb-hidantoína 121 (540 mg, 0.83 mmoles, 1 eq.) en 10 ml de THF seco se trató con solución de Et20 de bromuro de metilmagnesio 3.0 M (0.42 ml, 1.25 mmoles, 1.5 eq.) a 0°C. Después de la adición, la reacción se calentó hasta temperatura ambiente gradualmente y se agitó durante otra hora. Se evaporó el THF bajo vacío. El residuo se absorbió con 100 ml de CH2CI2, luego se lavó con 10 ml de solución de NaHC03 ac. saturado. El sólido blanco resultante se separó por filtración. El filtrado se concentró y purificó mediante Biotage (EtOAc/hexano=20%) para dar 290 mg (52.3% de rendimiento) de Metil- hidroxi-BOC-pmb-urea 122 en forma de un sólido blanco.
Paso 4 Una solución de Metil-hidroxi-BOC-pmb-urea 122 (310 mg, 0.46 mmoles, 1 eq.) en 5 ml de CH2CI2 seco se trató con 1.16 ml de HCl 4.0 M en 1 ,4-dioxano a O C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El producto crudo se absorbió con Et2?, luego se lavó con 3 ml de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo adicionaimente con éter. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S0 luego se concentró, y se purificó con Biotage (EtOAc/ Hexano = 15 %) para dar 150 mg (56.5 % de rendimiento) de Metil-hidroxi-pmb-urea 123 como un sólido blanco.
Paso 5 Una suspensión blanca de Metil-hidroxi-pmb-urea 123 (1 g, 1.76 mmoles, 1 eq.) en 22.5 ml de CH3CN y 6.75 ml de agua se trató con nitrato de amonio cérico (7.72 g, 14.0 mmoles, 8 eq.). Se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, luego se repartió entre 300 ml de EtOAc y 100 ml de NaHC03 ac. saturado. El sólido amarillo se separó por filtración y la capa acuosa se extrajo con 2 x 100 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron. Se sometió a cromatografía evaporativa sobre Biotage (EtOAc/ Hexanol Et3N = 1 :1 :2 %) para dar 703 mg (93 % de rendimiento) de 124 en forma de un sólido blanco.
Paso 6 Una solución de 124 (312 mg, 0.93 mmoles, 1 eq.) en 8 ml de EtOH se reaccionó con NaBH (600 mg, 15.9 mmoles, 17 eq.) a temperatura ambiente durante 2 días. El crudo fue repartido entre 2 x 100 ml de CH2CI2 y 100 ml de NaHC03 ac. saturado luego se lavó con 80 ml de salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y concentró para dar 300 mg de líquido en forma de un crudo. Se purificó con Biotage (EtOAc/Hexano = 30 %) para dar dos diastereómeros (100 mg y 70 mg cada uno) los cuales fueron separados en CLAR con una columna ChiralCel OD para dar los 4 estereoisómeros del Ejemplo 160. MS: (M+1) = 433.
EJEMPLO 161 Ejemplo 161a Ejemplo 161b Los Ejemplos 161a y 161b fueron sintetizados utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 160 comenzando de hidantoína 105 pura óptica. NS: (M+1) = 447.
EJEMPLOS 162-164 Se prepararon los compuestos del título utilizando el procedimiento de acilación similar a aquellos del Ejemplo 21 utilizando 39 y el cloruro de benzoilo sustituido apropiado para proveer las benzamidas del título.
EJEMPLO 165 - 2 N-metilglucamina - 2-N-nnetilglucamina Ejemplo 165 a Ejemplo 165 b Una solución del Ejemplo 92 (224 mg, 0.536 mmol, 1 eq.) en THF (12 ml) a 0°C se trató con 2.5 M n-BuLi (215 µl, 0.536 mmoles, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó en frío durante 5 mm. Se agregó tetrabutilpirofosfato (405 mg, 0.751 mmoles, 1.4 eq.) a la mezcla de la reacción en forma de un sólido en una porción. El baño de enfriamiento se eliminó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos en cuyo momento se formó una suspensión blanca. La reacción se apagó con NaHC03 ac. sat. (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La solución se secó (Na2S0 ), se filtró y concentró para dar el producto crudo (461 mg). Esto no fue purificado y utilizado en el siguiente paso.
Paso 2 Una solución del producto del paso 1 (364 mg, 0.536 mmoles, 1 eq.) en MeOH (10 ml), una solución de N-Me-D-glucamina (206 mg, 1.072 mmoles, 2 eq.) en H20 (2 ml), y Pd/C al 10 % (29 mg) se combinaron y la mezcla se hidrogenó a 2.8 kg/cm2 durante 2 h. La mezcla de la reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se enjuagó con MeOH (80 ml). La solución se concentró bajo presión reducida y el producto crudo se redisolvió en MeOH (5 ml). 'PrOH (25 ml) se agregó a la solución y la mezcla resultante se envejeció a temperatura ambiente durante 30 mm para formar un precipitado blanco. El precipitado se filtró, se lavó con 'PrOH (15 ml) y EtOAc (15 ml) y se secó. El sólido se dividió entre EtOAc (30 ml) y H20 (30 ml) y se formó una emulsión. La emulsión fue transferida en porciones de 10-12 ml a tubos centrífugos y se centrifugó a 3000 rpm durante 15 mm. La capa orgánica se decantó. Las capas acuosas se combinaron, se filtraron y liofilizaron para proveer el ejemplo 165 (306 mg, 64 % de rendimiento, 1:1 mezcla de regioisómeros 165 a y 165 b).
EIEMPLO 166 2-N-metilglucamina 2-N-metilglucamina Ejemplo 166 a Ejemplo 166 b Utilizando procedimientos similares a aquellos en el ejemplo 165 y sustituyendo el Ejemplo 93 por el Ejemplo 92, se prepararon los compuestos del título. --l-i-i-I----- Se ha descubierto que los compuestos de Fórmula 1 son antagonistas del receptor de N^ y del efecto de la Sustancia P en su sitio receptor, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de condiciones causadas o agravadas por la actividad de dicho receptor. La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de Fórmula I se puede determinar mediante diversos procedimientos conocidos en la técnica, como es un ensayo para su capacidad de inhibir la actividad de la Sustancia P agonista de NKi. El % de inhibición de la actividad agonista de neuroquinina es la diferencia entre el porcentaje de unión específica máxima (MSB, por sus siglas en inglés) y 100 %. El porcentaje de MSB se define mediante la siguiente ecuación, en donde "dpm" significa desintegraciones por minuto: % de MSB = (dpm de desconocido) - (dpm de unión no específica) = 100 (dpm de unión total) - (dpm de unión no específica) La concentración a la cual el compuesto produce 50 % de inhibición de la unión es luego utilizada para determinar la constante de inhibición (ki) utilizando la ecuación Chang-Prusoff. Adicionalmente, el antagonismo funcional de la actividad del canal de calcio se mide utilizando tecnología FLIPR conocida por los expertos en la técnica. La actividad in vivo se mide mediante la inhibición de punción de pie inducida por agonista en el jerbo, como se describe en Science, (1998), 281 , p. 1640-1695. -^ttt -^-Mhtehi m li Millmili.p..
Se reconoce que los compuestos de fórmula I exhiben actividad antagonista de NKi a grados variables, por ejemplo, ciertos compuestos tienen fuerte actividad antagonista de NKi, mientras que otros son antagonistas de NKL Los compuestos de la presente invención exhiben un rango de actividad: los valores Ki oscilan entre aproximadamente 0.1 y 1000 nM, prefiriéndose valores Ki de aproximadamente 0.1 a 100 y más preferidos son los valores Ki de 0.1 a 25 nM. Más preferidos son los compuestos que tienen un Ki <_10 nM para el receptor de NKi. Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos descritos por esta invención, los portadores inertes, farmacéuticamente aceptables, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, tabletas, granulos dispersables, cápsulas y supositorios. Los polvos y tabletas pueden estar compuestos por entre aproximadamente 5 y aproximadamente 95 por ciento de ingrediente activo. Los portadores sólidos adecuados son conocidos en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Se pueden utilizar tabletas, polvos y cápsulas como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables y métodos de fabricación para diversas composiciones se pueden encontrar en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, Edición 18, (1990), Mack Publíshing Co. Easton, PA. jkAJkJL^ Las preparaciones en forma liquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo, se puede mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral o adición de endulzantes y opacantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal. Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, las cuales pueden estar en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, como ser un gas comprimido inerte, por ejemplo nitrógeno. También se incluyen preparaciones en forma sólida las cuales tienen el propósito de ser convertidas, prontamente antes del uso, a preparaciones en forma líquida para la administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Los compuestos de la invención también pueden ser administrados en forma transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y se pueden incluir en un parche transdérmico del tipo de matriz o depósito de manera convencional en la técnica para este propósito. Preferentemente, el compuesto es administrado en forma oral. Preferentemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En ese tipo de forma, la preparación es subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad efectiva para lograr el propósito deseado. La cantidad de antagonistas del receptor de NKi en combinación con los inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 300 mg de antagonistas del receptor de NKi con aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de SSRl. Una cantidad adicional de antagonistas del receptor de NKi en combinación con inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre alrededor de 50 mg y alrededor de 300 mg de antagonistas del receptor de NK-i con aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg de SSRl. Una cantidad adicional de antagonistas del receptor de Nki en combinación con inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos en una dosis unitaria de preparación puede variar o ajustarse entre alrededor de 50 mg y alrededor de 300 mg de antagonistas del receptor de NKi con aproximadamente 20 mg de SSRl, de acuerdo con la aplicación en particular. La dosis real empleada puede variar dependiendo de los requerimientos del paciente y la gravedad de la condición a ser tratada. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación en particular está dentro del conocimiento de la técnica. Para conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día según lo requerido.
La cantidad y frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacáutica mente aceptables serán reguladas de acuerdo con el criterio del médico tratante considerando factores como ser la edad, la condición y el tamaño del paciente como así también la gravedad de los síntomas que se están tratando. Un régimen de dosificación diario recomendado típico para la administración oral puede oscilar entre aproximadamente 1 mg/ día y aproximadamente 300 mg/ día, preferentemente 1 mg/ día y 75 mg/día, en dos a cuatro dosis divididas. Si bien la invención ha sido descrita conjuntamente con las realizaciones específicas expuestas anteriormente, muchas alternativas, modificaciones y variaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Todas dichas alternativas, modificaciones y variaciones tienen el propósito de caer dentro del espíritu y alcance de la presente invención.

Claims (33)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto caracterizado porque está representado por la fórmula estructural o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 y Ar2 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en R17 heteroarilo y
X1 es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -NR12-, -N(COR12) o -N(S02R15)-; R1, R2, R3 y R7 son cada uno independientemente seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C Cß, hidroxi (C C3) alquilo, cicloalquilo C3-C8, -CH2F, -CHF2 y -CF3; o R1 y R2, junto con el carbono al cual están unidos, forman un anillo alquileno C3-C6; o cuando X1 es -O-, -S- o -NR12-, R1 y R2 juntos son =0; cada R6 es seleccionado independientemente entre H, alquilo C?-C6, -OR13 o -SR12; n es 1-4, si n es mayor que 1 , entonces R6 y R7 pueden ser ¡guales o diferentes en cada carbono; se selecciona entre el grupo que consiste de li^ - i^,-,. -^^^^ ?-?- l f2
X¿ es -O-, -S- o -NR >50- .; Y es =0, =S o vi Y1 es H, alquilo C C6, -NR"R", >19 -SCH3, R?a-heteroaril-(CH2)n6-, R »1?9a-heteroaril-(CH2)n6. -(CH2)n6- heterocicloalquilo -(CrC3)alquil-NH-C(0)0(C?-C6)alqu¡lo o -NHC(0)R15; R5 es H o -(CH2)ni-G, en donde w es 0-5, G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O, -O- (alquilo C C6), -S02R13, -0-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -S02NR13R14, - NR13S02R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, cicloalquilo C3-C8, R19-arilo, R19-hetaroarilo, o cuando ni es 0, R5 también puede ser -C(0)R13 o -C(S)R13; siempre que G no sea H cuando n?=0; X es -NR20-, N(CONR13R14)- N(C02R13)-, -N(S02R15)-, -N(COR12)-, N(S02NHR13)-, -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CF2-, -CH2- o -CR12F-; R6, R9 Y R10 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo CrC6, cicloalquilo C3-C8, -OR12, halógeno, -CN, -N02-, -CF3- -
CHF, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -COOR12, -CONR21R22, -NR21COR12, -NR21 C02R15, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15, -NR21R22, -S02NR21R22, -S(0)n5R15, R16-arilo y R19-heteroarilo; R11 es H, alquilo C Ce, cicloalquilo C3-C8) -N02, - CN, OH, -OR12, -0(CH2)n6R12, -(C C3)-alquil-C(0)NHR13, R19-aril(CH2)n6- o R19-heteroar¡l(CH2)n6-; R4 y R12 son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo CrC6 y cicloalquilo C3-C8; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre en grupo que consiste en H, alquilo C-i-Cß y cicloalquilo C3-C8; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C Cß, cicloalquilo C3-C8, R19-aril(CH2)n6- o R19-heteroaril(CH2)n6-; o R13 y R14 juntos son alquileno C3-C6 y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4-7 miembros, o uno de los átomos de carbono en la cadena de alquileno formada por R13 y R14 se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR12-; R15 es alquilo C?-C6, cicloalquilo C3- C8 o -CF3; R16 es 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi CrC6l halógeno y -CF3; R17 es H, alquilo CrC6. cicloalquilo C3-C8, -COOR12, - CONR21R22, -R21R22, -NR21COR12, -NR21C02R12, -NR21CONR21R22, - NR21S02R15 o -S(0)n5R15; R18 es H, alquilo C?-C6 o P(0)(OH)2; R19 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C8, -OH, -CN, -NÓ2) -CF3> -CHF2, -CH2F, - OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -0-(alquilo CrC6), -0-(cicloalquilo C3-C8), -COOR12, - CONR21R22, -NR21COR12, -NR21C02R12, -NR21CONR21R22, -NR21S02R15 y -
S(0)nsR15; R20 es H, alquilo C C6, cicloalquilo C3-C8 o -(CH2)ne-heterocicloalquilo; R21 y R22 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C?-C6, cicloalquilo C3-C8 y bencilo; o R21 y R22 juntos son alquileno C3-C6 y con el nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 4-7 miembros, o uno de los átomos de carbono en la cadena alquileno formada mediante R21 y R22 se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en -O-, -S- y -NR12-; R23, R24, R25 y R26 son H, alquilo C C6 y pueden ser juntos =0, cuando n5 =0 y R25 y R26=H, X no es O, N, S; n3 y n son independientemente 1-5, siempre que la suma de n3 y n4 sea 2-6; n5 es independientemente 0-2; n6 es independientemente 0-3; y q y r son independientemente 1 ó 2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R3, R4y R7 son cada uno hidrógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R6 es H o OH. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque X1 es -O- o -NR12-. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar1 y Ar2 son cada uno R8, R9, R10-fenilo.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque *át*M* á *kt»~»ml?k&l&iuA.>
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque n es 1 ó 2.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X2 es -NR5- e Y es =0.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1, R3, R4 y R7 son cada uno hidrógeno; X1 es - O-o -NR12-; Ar1 y Ar2 son cada uno R8, R9, R10-enilo; n es 1 ó 2; X2 es -NR5- y R6es H o -OH, Y es =0.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es seleccionado entre el grupo de compuestos representados por la fórmula en donde R8 es H o halógeno; R2 es H, -CH3 o CH2OH; R6 es H o y R5 es caracterizado porque es seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno y grupos de la fórmula -(CH2)n-?-G.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque X1 es -O-, -NR-, -N(CH3)- o -N(COCH3); R8 es H o halógeno; R2 es H, -CH3 o -CH2OH; R6 es H o -OH; R9 es -OCF3 o 5- (tr¡fluorometil)-1H-tetrazol-1-ilo; R12 es -CH3 o ciclopropilo; y R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y grupos de la fórmula -(CH2)n G, en la cual - (CH2)n G se selecciona entre el grupo que consiste en o caracterizado además porque n1 es 2-4 y G* es H, -OH, -OCH3-, etoxi, isopropiloxi, -O-ciclopropilo, o -CONR13R14 en donde R13 y R14 son seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en H, -CH3, etilo, isopropilo, o ciclopropilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de los ejemplos 1 a 166.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque es seleccionado entre los compuestos de los Ejemplos. 2,17,19, 31 , 59, 61 , 65, 67, 76, 77, 78, 79 a, 79b, 92,93,99,100,103,104, 1101111 ,113, 120,121 ,126,127 128,129,130, 135,142,165,165 a, 165 b, 166 a, 166b o ei compuesto 118.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 61.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 93.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 2.
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 92.
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 127.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto del Ejemplo 126.
20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 129.
21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 128.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 79b.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho compuesto es el compuesto del Ejemplo 79 a.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 166 a.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 166b.
26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 165 a.
27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es el compuesto del Ejemplo 165b.
28. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-27, y un portador farmacéuticamente aceptable.
29. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de las reivindicaciones 1 -27, en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo y un portador farmacéuticamente aceptable. tkitá m? ^ *m ??á ái
30. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-27, para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; trastornos de la piel; trastornos oftalmológicos; adicciones; trastornos relacionados con el estrés; trastornos obsesivos, compulsivos; trastornos de la alimentación; manía; síndrome premenstrual; condiciones del sistema nervioso central; trastornos gastrointestinales; trastornos de la vejiga; aterosclerosis; trastornos de fibrosis; obesidad; diabetes tipo II; trastornos relacionados con el dolor; y trastornos genitourinarios.
31. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-27, en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades respiratorias; enfermedades inflamatorias; trastornos de la piel; trastornos oftalmológicos; adicciones; trastornos relacionados con el estrés; trastornos obsesivos! compulsivos; trastornos de la alimentación; manía; síndrome premenstrual; condiciones del sistema nervioso central; trastornos gastrointestinales; trastornos de la vejiga; aterosclerosis; trastornos de fibrosis; obesidad; diabetes tipo II; trastornos relacionados con el dolor; y trastornos genitourinarios.
32. El uso de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-27, para la fabricación de un medicamento para tratar el vómito, la depresión, tos.
33. El uso de los compuestos de las reivindicaciones 1-27, en combinación con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina para la fabricación de un medicamento para tratar el vómito, la depresión, ansiedad y la tos. Ai? A i- - -- *->- RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuesto representado por la fórmula estructural (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde Ar1 y Ar2 son heteroarilo optativamente sustituido o fenilo optativamente sustituido; X1 es -O-, -S- -SO-, -SO2-, -NR12-, -NCOR12- o -NR12S02R15-, se selecciona entre el grupo que consiste de X2 es -O-, -S- o -NR5-; Y es =0, =S o =NR11; Y1 es H, alquilo d-Ce, -NR17R13, -SCH3, R19-heteroaril-(CH2)n6-, R19-heteroaril-(CH2)n6, -(CH2)n6- heterocicloalquilo -(CrC3)alquil-NH-C(0)0(C?-C6)alquilo o -NHC(0)R15; R5 es H o -(CH2)ni-G, en donde ni es 0-5, G es H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O, -O- (alquilo C C6), -S02R13, -0-(cicloalquilo C3-C8), -NR13R14, -S02NR13R14, - NR13S02R15, -NR13COR12, -NR12(CONR13R14), -CONR13R14, -COOR12, cicloalquilo C3-Ca, R19-arilo, R19-hetaroarilo, y siempre y cuando n=1, G H; R1, R2, R3 y R7 son H, alquilo, cicloalquilo, -CHF2 o -CF3; o R1 y R2, junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo alquileno; o R1 y R2 juntos son =0; R6 es R7 o -OH; y las variables restantes son como se definieron en la memoria descriptiva, también se describen métodos para el tratamiento de enfermedades susceptibles de tratamiento con antagonistas de neuroquinína con dichos compuestos, y composiciones farmacéuticas que comprenden a dichos compuestos; también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , por lo menos un portador farmacéuticamente aceptable, y en combinación con una cantidad efectiva de un inhibidor de la recaptación de serotonina selectivo. Ol ol f- 2B P02/915F
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