CN1227233C - 纯晶形的5－氯－3－(4－甲磺酰基苯基)－6′－甲基－[2,3′]联吡啶及其合成方法 - Google Patents

纯晶形的5－氯－3－(4－甲磺酰基苯基)－6′－甲基－[2,3′]联吡啶及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及结构式(A)的V型多晶型物，该V型多晶型物可用于治疗环加氧酶-2介导的疾病。本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的药用组合物。本发明还涉及合成化合物A的V型多晶型物的方法。

Description

纯晶形的5-氯-3-(4-甲磺酰基苯基) -6’-甲基-[2，3’]联吡啶及其合成方法
发明背景
本发明涉及具有下式所示化学结构的化合物A的V型多晶型物：
化合物A
以及所述V型多晶型物的合成方法。
化合物A存在五种多晶型物(I-V型)、一种无定形和两种水合形式。所述化合物是一种有效的选择性环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，主要可用于治疗炎症、疼痛和发烧以及其它COX-2介导的疾病，如在PCT公开WO96/10012和WO96/16934号中所述的疾病。化合物A描述于1999年1月19日授权的美国专利5,861,419号(实施例23)中，该专利全文通过引用并入本文。一种制备化合物A的方法描述于2000年3月21日授权的美国专利6,040,319号中，该专利全文通过引用并入本文。本发明出乎意料地提供了一种从化合物A的I、II、III或IV的任一种晶形或多晶型物的任意混合物制备化合物A的V型多晶型物的新的实用方法。
发明概述
本发明涉及可用于治疗环加氧酶-2-介导的疾病的结构式A的V型多晶型物：
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的药用组合物。本发明还涉及一种合成化合物A的V型多晶型物的方法，该方法包括：将化合物A的多晶型物I、II、III或IV与乙酸异丙酯混合；加热到低于约75℃的高温；并冷却到低温以生产V型多晶型物。
附图概述
本发明将结合附图来说明，其中：
图1为V型的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2为I型的XRPD图；
图3为II型的XRPD图；
图4为III型的XRPD图；
图5为IV型的XRPD图；
图6为半水合物的XRPD图；和
图7为倍半水合物的XRPD图。
详细描述
本发明涉及结构式A的V型多晶型物：
其具有下面的物理特征：133.9℃的DSC外推起始熔融温度、134.5℃的DSC最高熔融温度和以下的X-射线粉末衍射d面间距(CuKα)：13.7、7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9和2.8埃。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有在约13.7埃的x-射线粉末衍射图d面间距(CuKα)。在本发明的这个实施方案内，所述化合物A的V型多晶型物还具有的特征在于具有至少一个在以下数值周围的x-射线粉末衍射图d面间距(CuKα)：7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有约133.9℃的DSC外推起始熔融温度。
本发明的一个实施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有约134.5℃的DSC最高熔融温度。
本发明的一个实施方案是具有上述特征的基本上纯形式的化合物A的V型多晶型物。
本发明还涉及含无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明的一个实施方案涉及治疗易于用非甾族消炎剂治疗的炎症疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人给服无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明的另一实施方案涉及治疗最好用与环加氧酶-1比较优先选择性抑制环加氧酶-2的活性剂治疗的环加氧酶介导的疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明的另一实施方案涉及治疗选自以下的疾病的方法：
(a)风湿热，
(b)伴随着流感或其它病毒感染的症状、感冒，
(c)下背部和颈部疼痛，
(d)痛经，
(e)头痛，
(f)牙痛，
(g)扭伤和劳损，
(h)肌炎，
(i)神经痛，
(j)滑膜炎，
(k)关节炎，包括风湿性关节炎、变质关节疾病(骨关节炎)、痛风和类风湿性脊椎炎，
(l)粘液囊炎，
(m)烧伤，
(n)损伤，和
(o)外科手术和牙齿手术后，
所述方法包括向需要这种治疗的病人提供无毒、治疗有效量的化合物A的V型多晶型物。
本发明还涉及一种制备结构式A的V型多晶型物的新方法，所述方法包括：将化合物A的多晶型物I、II、III或IV与乙酸异丙酯混合；将所得混合物加热到低于约75℃的高温；并随后冷却到低温以生产V型多晶型物。
对于本说明书来说，术语“高温”是指高于室温但低于约75℃的任何温度，高至约35-70℃，并优选约50-65℃。室温为约20℃。术语“低温”是指低于所述“高温”的任何温度，低至约0-30℃，并优选约10-20℃。
对于本发明来说，将化合物A的多晶型物标记为I型(初熔点135.7±0.2℃，最高熔点137.0±0.2℃)、II型(初熔点129.6℃，最高熔点131.5℃)、III型(初熔点133.2℃，最高熔点134.4℃)、IV型(初熔点133.72±0.04℃，最高熔点134.5±0.1℃)和V型(初熔点133.9℃，最高熔点134.5℃)。I到V型均不含水。
本发明的一个实施方案涉及制备化合物A的V型多晶型物的方法，所述方法还包括分离出V型多晶型物。该实施方案的子方案包括通过过滤分离出V型多晶型物。
本发明的一个实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约40-75℃。本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约50-65℃。
本发明的一个实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低温为约0-30℃。本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低温为约10-20℃。
本发明的另一实施方案是制备化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高温为约50-65℃，并且所述低温为约10-20℃。
现在将通过下面的非限定性实施例对本发明作出举例说明：
制备实施例A
原料化合物A按照美国专利6,040,319号制备。
制备实施例B
II型多晶型物
II型多晶型物通过将按照制备实施例A获得的化合物A在乙酸乙酯中结晶获得。差示扫描量热法显示外推起始熔融温度为约130℃，并且最高熔点为约131℃。
制备实施例C
IV型多晶型物
通过混合制备实施例A所得的化合物(550.0g，1.54mol)和甲苯(4.0L)，并将混合物加热到32.6℃使其溶解来制备IV型多晶型物。将溶液冷却到16.5℃，使IV型多晶型物结晶。然后用1小时将混合物冷却到0℃。用2小时加入正庚烷(7.0L)，将混合物过滤。滤饼用3∶1正庚烷/甲苯(3.0L)洗涤并干燥而得到颗粒固体形式的产物(521.0g)。
制备实施例D
半水合物
将制备实施例A所得的化合物(65g)在1L水润湿甲苯的溶液中加热到60℃，然后冷却到环境温度。半水合物发生结晶并通过过滤分离。在真空和环境温度下干燥固体物，得到约30g的无色晶体。
制备实施例E
III型多晶型物
将制备实施例D的半水合物在真空烘箱中加热到90℃下12小时，然后在真空烘箱中冷却得到III型多晶型物。
制备实施例G
无定形形式
在氮气气氛下，通过将来自制备实施例C的IV型多晶型物加热到其熔融温度以上的温度，并接着在干燥气氛下骤冷到室温获得化合物A的无定形形式。
制备实施例H
多晶型物的混合物
按照美国专利6,040,319号的制备实施例1合成化合物1。按照美国专利6,040,319号的实施例1合成化合物2。
Figure C0181013700101
在0℃下向化合物1(1.10kg)的四氢呋喃(THF)(2.5L)淤浆中加入叔丁醇钾(2.47L)。在环境温度下将得到的混合物转移到化合物2(1.19kg)的THF淤浆中。将淤浆转移到乙酸(1.5L)和三氟乙酸(TFA)(0.23L)的THF溶液中。加入浓氢氧化铵(1.50L)并将混合物回流。将反应混合物冷却并分离相。将THF层浓缩，加入甲苯。将甲苯层用氢氧化钠水溶液洗涤，接着用水洗涤，然后浓缩到约6L。加入丙酮，加入对甲苯磺酸(pTSA)(0.73kg)的丙酮溶液并整批过滤。将滤饼用甲苯/丙酮洗涤，将固体物在真空下干燥而得到约90％收率的灰白色固体形式的1.80kg化合物3。
向甲苯、水和化合物3(1.80kg)的混合物中加入氨水(1当量)。分离相并将甲苯层用水洗涤。将混合物通过SOLKAFLOC过滤，将滤液浓缩成饱和溶液，然后冷却到环境温度并加入正庚烷。通过过滤分离固体物、用甲苯/正庚烷洗涤，然后真空干燥而得到灰白色固体形式的制备实施例H的混合物。
实施例1
5-氯-3-(4-甲磺酰基苯基)-6’-甲基-[2，3’]联吡啶的V型多晶型物
将制备实施例H的混合物和乙酸异丙酯(IPAC)在55℃加热。将悬浮液冷却到环境温度并通过过滤分离固体物。将固体物用IPAC洗涤，真空干燥而以约87％的收率得到无色固体形式的V型多晶型物(1.1kg)。
1H NMR(400 MHz CDCl3)δ8.69(d，1H，J＝2.3Hz)，8.36(3，1H，J＝2.2Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝2.3Hz)，7.54(dd，1H，J1＝8.0Hz，J2＝2.3Hz)，7.38(d，2H，J＝8.5Hz)，7.07(d，1H，J＝8.0Hz)，3.06(s，3H)，2.51(s，3H)；13C NMR(100MHz CDCl3)δ 158.4，152.2，149.7，148.3，14.3.7，140.1，137.9，137.2，135.18.131.1，130.0，130.3，127.8，122.7，44.4，24.1.
多晶型物的表征
化合物A的多晶型物使用下面方法进行表征。
X-射线粉末衍射图分析
使用利用铜K-α射线的Philips APD粉末衍射仪收集X-射线图。下表1列出了I，II，III，IV和V型以及半水合物和倍半水合物形式的XRPDd面间距。在表1中d面间距以埃表示。
                                表1
                 反射时晶相X-射线粉末衍射D-间距(埃)
I型  II型  III型  IV型  V型  半水合物  倍半水合物
12.6  16.1  10.8  10.4  13.7  10.9  12.7
9.1  9.4  8.2  5.9  7.2  10.6  10.2
7.5  8.3  6.9  5.4  6.9  6.2  8.0
7.2  6.8  6.4  5.2  6.7  5.8  7.7
6.8  5.3  6.2  5.0  5.8  5.6  7.5
5.7  5.2  5.7  4.7  5.7  5.5  6.3
5.4  5.1  5.4  4.6  5.0  5.3  6.0
4.9  4.8  5.0  4.1  4.9  5.0  5.8
4.6  4.5  4.6  4.0  4.8  4.6  5.4
4.4  4.3  4.5  3.9  4.7  4.4  5.1
4.2  4.1  4.1  3.8  4.5  4.2  4.8
4.1  3.9  3.9  3.6  4.2  4.1  4.5
3.9  3.8  3.8  3.3  4.0  4.0  4.2
3.8  3.6  3.7  3.1  3.9  3.8  4.1
3.7  3.5  3.5  3.0  3.8  3.6  4.0
3.4  3.4  3.3  3.7  3.4  3.9
3.1  3.2  3.2  3.6  3.2  3.7
 3.0  3.1  3.4  3.1  3.5
 2.8  3.3  3.4
 3.1  3.3
 3.0  3.1
 2.9
 2.8
V型的XRRD图显示于图1。I-IV型的XRPD图显示于图2-5。两种水合物形式的XPRD图显示于图6和7。d面间距在图中以度(2θ)表示。
差示扫描量热法(DSC)
使用一台TA Instruments DSC2910仪器，在氮气气氛下，在一个开口盘中以1℃/min的加热速率进行DSC测试。I，II，III，IV和V型的外推起始温度T0和从熔融吸热观察到的熔融焓ΔH显示于表2中。
                           表2
           在氮气气氛下，通过在开口盘中
       以1℃/min的DSC获得的外推起始熔融温度T0和熔融焓
    多晶型物类型     T0(℃)     熔融焓，J/g
    I型II型III型IV型V型     135.7±0.2129.6133.2133.72±0.04133.9     72.9±2.076.9±1.484.8

Claims (12)

1.一种式A的化合物的多晶型物：
Figure C018101370002C1
所述多晶型物标记为V型，其中所述V型多晶型物经用CuKα射线的X-射线粉末衍射测试具有13.7埃的d面间距，且
所述V型多晶型物经用CuKα射线的X-射线粉末衍射测试还具有至少一个为以下数值的d面间距：7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃。
2.按照权利要求1的式A的化合物的多晶型物：
Figure C018101370002C2
所述多晶型物标记为V型，其中所述V型多晶型物具有133.9℃的差示扫描量热法外推起始熔融温度。
3.按照权利要求1的式A的化合物的多晶型物：
所述多晶型物标记为V型，其中所述V型多晶型物具有134.5℃的差示扫描量热法最高熔融温度。
4.一种药用组合物，所述药用组合物包含无毒、治疗有效量的权利要求1的多晶型物和药学上可接受的载体。
5.权利要求1的多晶型物在制备用于治疗易于用非甾族消炎剂治疗的炎症疾病的药物中的用途。
6.权利要求1的多晶型物在制备用于治疗环加氧酶介导的疾病的药物中的用途，所述疾病用与环加氧酶-1比较优先选择性抑制环加氧酶-2的活性剂进行治疗有利。
7.权利要求6的用途，其中所述疾病选自以下疾病：
(1)下背部和颈部疼痛，
(2)头痛，
(3)牙痛，
(4)扭伤和劳损，
(5)烧伤，
(6)损伤，和
(7)外科手术和牙齿手术后疼痛。
8.权利要求6的用途，其中所述疾病为痛经。
9.权利要求6的用途，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
10.权利要求6的用途，其中所述疾病为骨关节炎。
11.权利要求6的用途，其中所述疾病为痛风。
12.权利要求6的用途，其中所述疾病为关节强硬性脊椎炎。
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