CN107898787B - 一种药物组合物及其制剂和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物领域,具体讲,涉及一种药物组合物及其制剂和制备方法。本发明的药物组合物中含有依托考昔,依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm。本发明将依托考昔的粒度控制在特定的范围内,从而显著提高了本发明药物组合的溶出度。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域,具体讲,涉及一种药物组合物及其制剂和制备方法。
背景技术
依托考昔(Etoricoxib)是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,化学名:[5-氯-2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶],其结构式如下:
依托考昔具有抗炎、退热、和镇痛的作用,适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征,也可以治疗急性痛风性关节炎。依托考昔已被美国风湿病学会痛风诊治指南推荐用于急性痛风性关节炎的治疗,我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见也推荐有胃肠道风险的患者使用选择性COX-2抑制剂,可选用依托考昔。
依托考昔原料的水溶性差,溶解度小,制备成制剂后药物的溶出度较低。中国专利CN200580037915公开了一种制备艾托考昔的口服颗粒制剂的方法。中国专利CN201410212618开一种依托考昔片,包含依托考昔3~30%、微晶纤维素10%~40%、直压乳糖40%~80%、预胶化淀粉5%~5%、聚维酮1%~10%、羧甲基淀粉钠1%~10%和硬脂酸镁0.5%~3%。中国专利201510724220.3公开一种含有依托考昔的药物组合物,该药物组合物中含有10%(重量)-40%(重量)依托考昔,3%(重量)-25%(重量)崩解剂及其他药学上可接受的赋形剂。崩解剂可选自淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素中的一种或几种。但均未能有效解决依托考昔溶出度的问题。
依托考昔原料的水溶性差,溶解度小。属于生物药剂学分类2类,低溶高渗的药物。为了提高生物利用度,一般需要对药物的API进行粉碎操作,以减小粒径增大体内吸收。粉末直接压片制备的片剂虽然操作简便,但对于粒径较小的原料存在混合均匀度的风险。由于原料存在遇水或醇会转晶的现象,所以采用湿法制粒制备的片剂存在困难。
本发明提供了一种含有依托考昔的药物组合物及其制备方法,该方法采用依托考昔晶型为V,使用干法制粒工艺,加入特定的崩解剂和增溶剂,有效促进药物崩解溶出,提高生物利用度,同时干法制粒减少了干燥过程的能耗,所用辅料简单易得,生产工艺简单,有效降低了生产成本。
发明内容
本发明的第一发明目的在于提出一种药物组合物。
本发明的第二发明目的在于提出含有该药物组合物的制剂。
本发明的第三发明目的在于提出该制剂的制备方法。
为了完成本发明的目的,采用的技术方案为:
本发明第一方面提出一种药物组合物,含有依托考昔,崩解剂,填充剂,润滑剂及其他药学上可接受的辅料;其中,所述依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm。
其中,D90指依托考昔的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒度,即小于或等于30μm的颗粒占90%。本发明经锐意研究发现,在该范围内粒度的依托考昔的药物组合物的溶出度得到显著提高,从而可提高依托考昔的生物利用度。
进一步,该药物组合物包含10%(重量)-30%(重量)依托考昔,2%(重量)-6%(重量)崩解剂,53%(重量)-80%(重量)填充剂,0.75%(重量)-4%(重量)润滑剂及其他药学上可接受的辅料;其中,所述依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm,D50≤10μm,D10≤5μm;
即,依托考昔小于30μm之间的颗粒占90%,小于10μm的颗粒占50%,小于5μm的颗粒占10%。本发明实施例依托考昔还可提高药物粉体在制备过程中的混合均匀度。
本发明实施例的药物组合物中包含10%(重量)-30%(重量)依托考昔,2%(重量)-6%(重量)崩解剂,53%(重量)-80%(重量)填充剂,0.75%(重量)-4%(重量)润滑剂及其他药学上可接受的辅料。与已有技术中的依托考昔药物组合物相比,本发明实施例中的崩解剂用量减少。
进一步,所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。交联羧甲基纤维素钠遇水迅速崩解,作为为崩解剂有效促进主药的崩解速率。并且,交联羧甲基纤维素钠中的钠原子与原料药依托考昔中的氧原子通过化学键和,能行成稳定的空间结构,保证了主药的稳定性,从而可进一步提高片剂的稳定性。
更进一步,所述依托考昔与崩解剂的重量比为20∶1-5∶1,其中优选20∶1。
进一步,所述填充剂为无水乳糖、微晶纤维素和无水磷酸氢钙中的一种或多种。
进一步,所述润滑剂为硬脂酸镁。
进一步,所述依托考昔的晶型为晶型V。
本发明提供一种依托考昔粒度的制备方法,
所述依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取一部分填充剂和依托考昔混合后研磨30-60min,所述依托考昔和填充剂的质量比为3∶1-1∶1;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是4.0-6.0kg/h,气压1×105-5×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是1.0-3.0kg/h,气压1×105-5×105Pa。
本发明实施例中该特定粒度范围内的依托考昔可通过微粉化的方法制备而成,通过微粉化制备得到的依托考昔形态均一,表面光滑,并且制备过程中加入特定的崩解剂和填充剂,不加入外加溶剂,避免了遇水或醇依托考昔转晶的现象,和粒径变小均匀度变差的问题,更加有利于提高药物粉体在制备过程中的混合均匀度。
本发明第二方面提出一种制剂,含有上述第一方面的药物组合物,具体的,所述制剂为片剂。
本发明第三方面提出一种所述药物组合物的片剂制备方法,包括以下步骤:
1)初混:将处方量混合粉末II、填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在80-130N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为3%-5%。
本发明实施例片剂的硬度范围控制在80N~130N,在该硬度范围不仅片剂充分满足脆裂度的要求,在存储和运输过程中不会发生破碎、裂片,并且进一步确保了片剂的崩解速度。
本发明实施例的制备方法采用干法制粒,有效减少了干燥过程的能耗,生产工艺简单,有效降低了生产成本。并且避免了湿法制粒过程中原料存在遇水或醇会转晶的现象的问题。
可选的,制备方法还包括包衣的步骤,优选的,包衣增重的范围为2%~4%。
本发明实施例的包衣液可选用已有的包衣液配方。
本发明的技术方案所能达到的技术效果至少在于:
采用依托考昔晶型为V,使用超微粉化和干法制粒工艺,加入特定的崩解剂和增溶剂,有效促进药物崩解溶出,提高生物利用度,同时制备工程中不加入外加溶剂,避免了遇水或醇依托考昔转晶的现象,和粒径变小均匀度变差的问题,并且干法制粒减少了干燥过程的能耗,所用辅料简单易得,生产工艺简单,有效降低了生产成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
本发明实施例提出一种药物组合物,含有依托考昔,依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm。
实施例1
药物组合物的组成如表1所示:
表1
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂120g和依托考昔120g混合后研磨60min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是4.0kg/h,气压5×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是1.0kg/h,气压3×105Pa。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和150g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.2g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.2g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在100N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例2
药物组合物的组成如表2所示:
表2
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂60g和依托考昔120g混合后研磨45min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是5.0kg/h,气压4×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂15g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是2.0kg/h,气压2×105Pa。
其中,填充剂为100g无水磷酸氢钙和170g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和210g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.4g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.0g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在130N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为5%。
其中,填充剂为100g无水磷酸氢钙和170g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例3
药物组合物的组成如表3所示:
表3
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂40g和依托考昔120g混合后研磨30min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是6.0kg/h,气压3×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂24g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是3.0kg/h,气压5×105Pa。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和230g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.2g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.2g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在80N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为3%。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例4
药物组合物的组成如表4所示:
表4
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂60g和依托考昔120g混合后研磨40min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是5.0kg/h,气压4×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是2.0kg/h,气压2×105Pa。
其中,填充剂为100g无水磷酸氢钙和170g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和210g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.4g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.0g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在130N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为5%。
其中,填充剂为100g无水磷酸氢钙和170g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例5
药物组合物的组成如表5所示:
表5
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂80g和依托考昔120g混合后研磨45min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是5.0kg/h,气压4×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是2.0kg/h,气压2×105Pa。
其中,填充剂为200g无水磷酸氢钙和70g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和190g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.2g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.2g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在120N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
其中,填充剂为200g无水磷酸氢钙和70g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例6
药物组合物的组成如表6所示:
表6
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂100g和依托考昔120g混合后研磨45min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是5.0kg/h,气压4×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是2.0kg/h,气压2×105Pa。
其中,填充剂为50g无水磷酸氢钙、50g无水乳糖和170g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和170g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.4g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.0g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在100N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
其中,填充剂为50g无水磷酸氢钙、50g无水乳糖和170g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
对比例1
药物组合物的组成如表7所示:
表7
片剂制备方法:
(1)称量:将120g依托考昔、200g无水乳糖、6g内加的交联羧甲基纤维素钠和70g微晶纤维素混合,再加入内加的2.2g硬脂酸镁混合,得到混合物I;
(2)制粒:将混合物I用干法制粒机进行制粒,得到依托考昔药物组合物颗粒;
(3)总混:依托考昔药物组合物颗粒加入硬脂酸镁2.2g混合均匀;
(4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制100N;
(5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
对比例2
药物组合物的组成如表8所示:
表8
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
将依托考昔通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末;
片剂制备方法:
(1)称量:将120g依托考昔、200g无水乳糖、6g内加的交联羧甲基纤维素钠和70g微晶纤维素混合,再加入内加的2.2g硬脂酸镁混合,得到混合物I;
(2)制粒:将混合物I用干法制粒机进行制粒,得到依托考昔药物组合物颗粒;
(3)总混:依托考昔药物组合物颗粒加入硬脂酸镁2.2g混合均匀;
(4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制100N;
(5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
对比例3
药物组合物的组成如表9所示:
表9
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂120g和依托考昔120g混合后研磨60min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是4.0kg/h,气压5×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是1.0kg/h,气压3×105Pa。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和150g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.2g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.2g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在100N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为氢化植物油;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
对比例4
药物组合物的组成如表10所示:
表10
依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm的制备方法为:
S1:取填充剂120g和依托考昔120g混合后研磨60min;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是4.0kg/h,气压5×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂6g混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是1.0kg/h,气压3×105Pa。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;崩解剂为干淀粉;
片剂制备方法:
1)初混:上述混合粉末II和150g填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂2.2g研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂2.2g混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在100N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为4%。
其中,填充剂为200g无水乳糖和70g微晶纤维素的均匀混合物;润滑剂为硬脂酸镁;包衣液为质量百分比浓度为12%的欧巴代II溶液。
实施例7
根据2015年药典中溶出度第二法对实施例和对比例所制备的片剂进行测定。
将制备得到的片剂在相同的条件下检测溶出度。得到的实验结果如表11所示:
表11
对比例1为不对依托考昔粒径进行限定,制成的片剂;对比例2为单独对依托考昔粒度进行处理,制成的片剂;对比例3为改变润滑剂,其他条件不变,制成的片剂;对比例4为改变崩解剂,制成的片剂;
通过表11的溶出度实验可知,采用本发明特定制备方法得到的粒度的依托考昔均可显著提高片剂的溶出度,而不对依托考昔粒度进行限定的溶出度明显很低;单独对依托考昔粒度进行限定而不加入填充剂和崩解剂,溶出度有一定程度的降低;改变崩解剂和润滑剂对溶解度有较大的负影响。
实施例8
按照药典方法对10批样品进行含量均匀度和含量测定。
每片的标示含量(X):
平均表示含量
标示量与均值之差的绝对值(A):
标准偏差(S):
判据:1.如A+1.80S≤15.0,则供试品的含量均匀度符合规定。2.若A+S>15.0,则不符合规定。3.若A+1.80S>15.0,且A+S≤15.0,则应另取20片复试。
根据初、复试结果,计算30片的均值X,标准差S和标示量之差的绝对值A;如A+1.45S≤15.0,则供试品的含量均匀度符合规定;若A=1.45>15.0,则不符合规定。
按照药典规定测定上述片剂的含量均匀度,得到的实验结果如表12所示:
表12
对比例1为不对依托考昔粒径进行限定,制成的片剂;对比例2为单独对依托考昔粒度进行处理,制成的片剂;对比例3为改变润滑剂,其他条件不变,制成的片剂;对比例4为改变崩解剂,制成的片剂;
通过表12的含量均匀度实验可知,采用本方法得到的片剂的含量均匀度显著高于对比例;对比例2含量均匀度明显。
本发明制备得到的片剂的溶出度和含量均匀度明显优于对比例,说明本发明各个组分搭配合理,制备工艺设计合理,缺一不可,这种特定的组合构成的片剂,产生了明显的协同增效作用。本发明虽然以较佳实施例公开如上,但并不是用来限定权利要求,任何本领域技术人员在不脱离本发明构思的前提下,都可以做出若干可能的变动和修改,因此本发明的保护范围应当以本发明权利要求所界定的范围准。
Claims (6)
1.一种药物组合物,其特征在于,该药物组合物包括120g依托考昔、270g填充剂、6g崩解剂、4.4g润滑剂;
其中,所述依托考昔的粒度分布为:D90≤30μm,D50≤10μm,D10≤5μm;
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠;
所述依托考昔的粒度分布为D90≤30μm的制备方法为:
S1:取一部分填充剂和依托考昔混合后研磨30-60min,所述依托考昔和填充剂的质量比为3:1-1:1;
S2:研磨后的粉末通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤100μm的混合粉末I;其中,进给速度是4.0-6.0kg/h,气压1×105-5×105Pa;
S3:取S2的混合粉末和研磨后的崩解剂混合均匀,通过干氮气输入到气流粉碎机中,获得D90≤30μm的混合粉末II;其中,进给速度是1.0-3.0kg/h,气压1×105-5×105Pa。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述填充剂为无水乳糖、微晶纤维素和无水磷酸氢钙中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述润滑剂为硬脂酸镁。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述依托考昔的晶型为晶型Ⅴ。
5.一种含有如权利要求4所述的药物组合物的片剂。
6.如权利要求5所述的片剂的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)初混:将处方量混合粉末II、剩余的填充剂混合均匀,在加入内加的润滑剂研磨混合,得混合物III;
2)制粒:将混合物III通过干法制粒机制粒得到混合物IV;
3)总混:混合物IV加入外加的润滑剂混合均匀;
4)压片:Φ10mm浅凹冲压片,硬度范围控制在80-130N;
5)包衣:按12%(w/w)的比例配制包衣液,包衣至增重为3%-5%。
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