CN1052005C - 咪唑并吡啶、其制法和药用 - Google Patents

咪唑并吡啶、其制法和药用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式Ⅰ的新型化合物及其治疗用途。

Description

咪唑并吡啶、其制法和药用
本发明领域
本发明涉及新的咪唑并吡啶，其可在制药工业中用作生产药物的活性组分。
本发明背景
欧洲专利申请EP-A-0 033 094描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在8位的芳基取代基优选苯基，噻吩基或吡啶基或被氯、氟、甲基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基或氰基取代的苯基。在EP-A-0 033 094中特别提到的芳基为苯基、o-或p-氟苯基、p-氯苯基和2，4，6-三甲基苯基，其中的苯基、o-或p-氟苯基、和2，4，6-三甲基苯基尤为优选。欧洲专利申请EP-A-0 204 285，EP-A-0 228 006，EP-A-0 268 989和EP-A-0 308 917描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在3位的不饱和脂基优选为一(被取代的)炔基。欧洲专利申请EP-A-0 226 890描述了咪唑并[1，2-a]吡啶，其在8位被一链烯基、烷基或环烷基烷基取代。
本发明概述
现在已发现了将在下文详细描述的化合物并且发现其不同于现有技术中的化合物，尤其在3或8位的取代，具有惊人的和特别有用的性质。
本发明涉及通式I的化合物(见通式附页)及其盐，其中
R0表示甲基或羟甲基，
R1表示1-4C-烷基，
R2表示1-4C-烷基，
R3表示1-4C-烷氧基，及
A表示O(氧)或NH。
1-4C-烷基代表1至4个碳原子的直链或支链烷基。所述例子有丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、异丙基、乙基和，尤其是甲基。
1-4C-烷氧基代表一个氧原子与上述任一1-4C-烷基键合。优选甲氧基。
式I化合物合适的盐优选所有的酸加成盐。特别应提到的是常用于制药工艺的无机和有机酸的药学上可相容的盐。药学上不相容的盐，例如可以是以工业规模按照本发明制备该化合物过程中的初产物，其能通过技术人员所知的方法转化为药学上可相容的盐。这种合适的盐是水溶性和水不溶性的酸加成盐与酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸，丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羟基-2-萘甲酸，用于制备盐的酸的数量比为等摩尔或不等摩尔，根据该酸为一元或多元酸并且根据所需的盐而定。
优选的化合物实例有化合物3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶和8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶及其盐。
本发明进一步涉及制备通式I化合物及其盐的方法。该方法包括
a)通式I化合物的制备，其中R0表示羟甲基，还原通式II的化合物(见通式附页)，其中R1，R2，R3和A具有前述含义，或者包括
b)通式I化合物的制备，其中R0表示甲基，将通式III的化合物(见通式附页)，其中R1和A具有前述含义，与通式IV化合物(见通式附页)反应，其中R2和R3具有前述含义并且X表示一个合适的离去基团，或者包括
c)通式I化合物的制备，其中R0表示甲基，将通式V化合物(见通式附页)，其中R1，R2和A具有前述含义，与通式VI化合物(见通式附页)反应，其中R3具有前述含义并且Y表示一个合适的离去基团，同时，如果需要，随后将所得化合物I转化成其盐，或者，如果需要，随后将化合物I从所得化合物I的盐中释放出来。
式II化合物的还原以技术人员熟悉的方式进行。这一过程在惰性溶剂(例如低级脂肪醇)中进行，例如通过使用适当的氢化物如硼氢化钠，如果需要，加入水。
式III化合物与式IV化合物的反应以技术人员熟悉的方式进行，例如通过类似于欧洲专利申请EP-A-0 033 094或EP-A-0 308 917中所描述的方法进行。一种适当的离去基为例如一个卤原子(优选氯或溴)或甲基磺酰氧基。该反应在碱(例如无机氢氧化物如氢氧化钠，或无机碳酸盐如碳酸钾，亦或含氮有机碱如三乙胺、吡啶、可力丁或4-二甲氨基吡啶)存在下进行十分有利，其中在反应过程中可以加入催化剂如碘碱或溴化四丁铵来加速反应。
式V化合物与式VI化合物的反应同样以技术人员熟悉的方式进行，因为这一反应常用于制备芳香尿烷，优选在惰性溶剂中将式V化合物与卤代甲酸脂(Y＝卤素)反应，例如氯甲酸脂。该反应在酸结合剂(质子接受体)存在下进行十分有利。作为质子接受体，例如有碱金属的碳酸盐(如碳酸钾)或碳酸氢盐(如碳酸氢钠)亦或叔胺(如三乙胺)。
技术人员因为其的专业知识能够知道在进行反应过程中所需的特定反应条件。
本发明的物质可以按已知的方式进行分离和纯化，例如通过在真空中蒸馏除去溶剂，并且将残留物从适当的溶剂中重结晶或者进行一种常规的纯化方法，如在适当载体上的柱色谱法。
通过将游离碱溶于适当溶剂中以获得酸加成盐，例如溶于氯化烃如二氯甲烷或氯仿中，或者溶于低级脂肪醇(乙醇，异丙醇)，酮如丙酮，或者醚如四氢呋喃或二异丙醚中，该溶剂中含有所需的酸或者随后加入所需的酸。
其盐通过过滤，再沉淀，用该加成盐的非溶剂沉淀或者通过蒸发溶剂来分离。所得盐可以通过碱化例如用氨水溶液转化为游离碱，该游离碱反过来也可转化为酸加成盐。以此方式有可能将药学上不相容的酸加成盐转化为药学上相容的酸加成盐。
起始化合物II可以按已知的方式制备，例如将化合物VII与化合物VIII(见通式附页)反应，其中R1，R2，R3和A具有前述含义，X为一适当的离去基例如卤原子(优选氯或溴)，或者通过例如类似于欧洲专利申请EP-A-0 033 094或EP-A-0 308 917中所描述的方法制备。
起始化合物III可从欧洲专利申请EP-A-0 299 470中找到，起始化合物IV可从欧洲专利申请EP-A-0 308 917中找到。
起始化合物V可以按已知的方式通过还原反应从相应的硝基化合物制备。该硝基化合物本身可从化合物III及与化合物IV相应的硝基化合物制备。
下述实施例用于详细解释本发明化合物的制备。特别地，这些实施例描述了按照不同方法a，b和c的反应，以及所选择起始化合物的制备。同样，制备方法没有清楚描述的其它式I化合物及其它起始化合物，可以按类似方式或者以技术人员熟悉的方式通过常用的方法工艺制备。缩写RT表示室温，h表示小时，m.p.表示熔点，dec.表示分解。
                          实施例
1. 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在RT下将400mg市售80％氢化钠的10ml无水四氢呋喃悬浮液加到2g 8-氨基-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的40ml无水四氢呋喃溶液中。于50℃稍加热后，剧烈放出气体。气体释放完全后，将该混合物冷却至0℃，逐滴加入3.9g 2-甲氧羰基氨基-6-甲苄基溴的40ml无水四氢呋喃溶液。再将该混合物加热至50℃，并在此温度保持3h。然后将之倒入冰水中，用少许稀盐酸中和并用乙酸乙酯萃取四次。收集的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。于真空中脱去溶剂，黑棕色粘性残留物在硅胶(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)上用色谱法分离。从异丙醇中重结晶得2.5g m.p.188-190℃(分解)的标题化合物。
2. 3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在RT下将2g 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶悬浮在30ml甲醇中，分批加入0.2g硼氢化钠，于RT下搅拌混合物1h。接着，于真空中脱去一半溶剂，残余物倒入冰水中，用几滴稀盐酸中和此混合物并用乙酸乙酯萃取四次。收集的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。于真空中脱去溶剂。留下的黄色残余物经一段时间后完全结晶。从乙酸乙酯中重结晶得到1.3g m.p.170-172℃的标题化合物。
3. 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在50℃将2.6g 3-甲酰-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于50ml干燥无水乙晴中，冷却至RT后，加入2.8g市售氟化钾(50％重量)硅藻土(例如Celite)。逐滴加入3.6g 2-甲氧羰基氨基-6-甲苄基溴的50ml无水乙晴溶液，然后在70℃加热混合物6h。冷却至RT后，将混合物倒入冰水中，用几滴6N氢氧化钠调pH至9并用乙酸乙酯萃取。收集的有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。于真空中脱去溶剂并在少许冷甲醇中搅拌得3.2g m.p.196-198℃的标题化合物。
4. 3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
类似实施例2，从3g 3-甲酰-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶和400mg硼氢化钠中得到2.1g m.p.185-187℃的标题化合物。
5. 8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
将4.5g碘化钠和6.63g无水碳酸钠加到4.03g 8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶液及6.41g 2-甲氧羰基氨基-6-甲基-苄基氯的400ml无水丙酮中，回流下加热混合物6h。冷却至RT后，加入400ml水并在喷水真空器中蒸馏掉丙酮。然后将含水残留物萃取三次，每次用200ml乙酸乙酯。总有机萃取液用300ml水洗涤，以硫酸镁干燥，然后浓缩。残留物在硅胶(甲苯/二恶烷＝9∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化。浓缩Rf＝0.2的部分，然后从二异丙醚中重结晶。分离得到4.71g(56％)m.p.136-138℃的标题化合物。
a)通过将溶于丙酮的标题化合物与12N盐酸反应，得到m.p.211-212℃(分解)的标题化合物的盐酸盐。
b)通过将溶于四氢呋喃的标题化合物与甲磺酸反应，得到m.p.181-182℃(分解)的标题化合物的甲磺酸盐。
c)通过将溶于丙酮的标题化合物与富马酸反应，得到m.p.191-192℃(分解)的标题化合物的半富马酸盐(hemifumarate)。
6.8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在RT下，将9.5g 2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄基氯的150ml无水乙晴溶液逐滴加到7.2g 8-羟基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的130ml无水乙晴悬浮液中，此中已加入了8g市售氟化钾(50％重量)硅藻土(例如Celite)。在70℃加热混合物9h。冷却至RT后，将该混合物倒入11冰水中并用乙酸乙酯萃取三次。收集的有机相用蒸馏水洗涤并用硫酸钠干燥。于真空中脱去有机溶剂后，过滤沉淀下来的残余物，用少许乙酸乙酯及醚洗涤并干燥。从异丙醇中重结晶后得2.2gm.p.176-177℃的标题化合物。
7. 8-(6-甲基-2-硝基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
在RT下，将碘化钠(15.0g)和碳酸钠(31.0g)加到8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(14.7g)及6-甲基-2-硝基苄基氯(18.6g)的丙酮(100ml)溶液中，然后回流下加热6h。冷却至RT并蒸发掉溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合液中，分离有机相。用乙酸乙酯(100ml)再萃取三次后，总有机层用硫酸镁干燥并浓缩至80ml。12.1g的标题化合物以一种淡黄色固体结晶下来。蒸发掉母液后，残余物在硅胶(甲苯/二恶烷＝6∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化得到另外14g晶体。将此两部分晶体从乙酸乙酯重结晶后，分离得21.5g(76％)m.p.160-162℃的标题化合物。
8. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例1所述的步骤从8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(4.8g)及2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄基氯(9.2g)，碘化钠(5.5g)和碳酸钠(8.0g)的丙酮(200ml)溶液开始制备。通过在硅胶(甲苯/二恶烷＝20∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化及从二异丙醚中结晶得7.1g(62％)m.p.149-152℃标题化合物。
9. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例7所述的步骤从2，3-二甲基-8-羟基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.6g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄基氯(3.1g)，碘化钠(1.8g)和碳酸钠(2.7g)的丙酮(350ml)溶液开始制备。通过在硅胶(甲苯/二恶烷＝5∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化及从环己烷中结晶得3.0g(78％) m.p.128-131℃标题化合物。
10. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例7所述的步骤从8-氨基-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(4.0g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄基氯(7.0g)，碘化钠(4.1g)和碳酸钠(6.1g)的丙酮(250ml)溶液开始制备。通过在硅胶(甲苯/二恶烷＝9∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化及从二异丙醚中结晶得7.3g(81％)m.p.210-212℃标题化合物。
11. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
a)在60℃将4.77g 8-苄氧-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶在20ml二甲基甲酰胺和2.3ml磷酰氯的Vilsmeier混合液中搅拌2.5h，然后以常用的方式用冰/水和碳酸氢钾处理。(从二异丙醚中)得到m.p.为105-106℃的8-苄氧-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羰醛(carboxaldehyde)，该化合物可按照Kaminski et al.，J.Med.Chem.28，876(1985)，方法H脱掉苄基而得到m.p.为251-252℃的3-甲酰-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
b)标题化合物可以按照实施例7所述的步骤从3-甲酰-8-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.4g)，2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄基氯(4.2g)，碘化钠(2.5g)和碳酸钠(3.7g)的丙酮(400ml)溶液开始制备。从二异丙醚/乙酸乙酯中结晶纯化得4.4g(80％)m.p.189-191℃标题化合物。
12. 8-(2-氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶方法A：
8-(6-甲基-2-硝基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(61g)的甲醇(5.51)溶液用15g钯炭(5％)催化剂处理并在RT于大气压下氢化1.5h。过滤掉催化剂并蒸发溶剂。残余物溶于沸腾的乙酸乙酯(2.71)中。冷却至RT后，分离得51g(82％)m.p.为206-208℃的标题化合物。方法B：
在25-30℃将8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(6.7g)分批加到三氟乙酸(30ml)和茴香醚(3ml)的混合液中。RT下搅拌30分钟后，向溶液中加入冰水(100ml)，然后用6N氢氧化钠溶液(75ml)处理。过滤该沉淀物并在硅胶(甲苯/二恶烷＝8∶1作为洗脱剂)上用色谱法纯化。从乙酸乙酯中结晶后，分离得3.1g(62％)m.p.为206-208℃的标题化合物。13. 8-(2-氨基-6-甲基苄氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
以8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(5.0g)和三氟乙酸(40ml)开始，通过实施例12所述的步骤(方法B)得到3.57g(96％)m.p.为144-150℃(分解)的标题化合物。
14. 8-(2-乙氧甲酰氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
将溶于二氯乙烷(10ml)的氯甲酸乙酯(0.65g)逐滴加到8-(2-氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.98g)的二氯乙烷(50ml)溶液中并在RT下搅拌18h。然后用饱和水合碳酸氢钠溶液(40ml)萃取，以水(40ml)洗涤并蒸发。残余物从乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶。分离得0.32g(26％)m.p.为208-210℃(分解)标题化合物。
15. 8-(2-异丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例14所述的步骤从氯甲酸异丁酯(0.3g)和8-(2-氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.56g)的二氯乙烷(50ml)开始制备。分离得0.22g(29％)m.p.为144-146℃的标题化合物。
16. 8-(2-异丙氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例14所述的步骤从氯甲酸异丙酯(1.5g)和8-(2-氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.98g)的二氯乙烷(50ml)开始制备。分离得0.32g(25％)的标题化合物。
17. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例2所述的步骤从8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.15g)和硼氢化钠(15mg)的甲醇溶液开始制备。分离得0.12g m.p.为102-104℃的标题化合物。
18. 8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶
标题化合物可以按照实施例2所述的步骤从8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-甲酰-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.20g)和硼氢化钠(19mg)的甲醇溶液开始制备。分离得0.17g m.p.为140-142℃的标题化合物。
                      工业适用性
通式I化合物及其盐具有药学特性的价值使之在工业上可利用。特别地，它们显示出明显的抑制胃酸分泌及对温血动物的胃肠道极好的保护作用。就此而言，本发明化合物以良好的选择性作用，相对长的持久作用，良好的肠效性，无严重副反应及广谱治疗性为显著特征。
“胃肠道保护作用”意指预防和治疗胃肠道疾病，尤其是可能由于如微生物(例如幽门螺杆菌)、细菌毒素、药物(例如某些抗炎和抗风湿药)、化学物质(如乙醇)、胃酸或紧张状况而引起的胃肠道炎性疾病和损伤(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、由于胃酸过多或药物导致的官能性胃病)。
本发明化合物良好的特性在给定抗致溃疡性和抗分泌性的各种模型中，令人吃惊地证明其明显优于现有技术的已知化合物。因为这些特性，通式I化合物及其药学上相容盐非常适用于人体和兽医学中，其中它们尤其适用于治疗和/或预防胃和/或肠疾病。
因此，本发明进一步涉及本发明化合物适用于治疗和/或预防上述疾病。
本发明另外包括本发明化合物在生产治疗和/或预防上述疾病的药剂的用途。
本发明进一步包括本发明化合物在治疗和/或预防上述疾病的用途。
本发明进一步涉及含有一种或多种通式I化合物和/或其药学上相容的盐的药剂。
可通过现有的、技术人员熟悉的方法生产该药剂。作为药剂，本发明药学活性化合物(＝活性物质)可以，或优选，与片、包衣片、胶囊、栓、膏(如TTS)、乳、悬浮液或溶液等适当的药学辅剂或载体结合使用，其中活性物质的含量在0.1和95％之间有利，并且通过适当选择辅剂或载体，可获得一种正好符合活性物质和/或所需效果的药物剂型(例如一种持续释放剂或肠溶)。
技术人员因为其的专业知识能够知道哪种辅剂和载体适用于所需药剂。除溶媒、凝胶成型剂、栓基质、片剂辅剂和其它活性物质载体外，可使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或者，特别是增透剂和配位剂(环糊精)。
活性物质可以通过口服、非肠道或经皮肤给药。
一般地，已证明在人体医学中，按每日剂量约0.01至约20，优选0.05至5，特别是0.1至1.5mg/kg体重通过口服给药给予活性物质是有利的，其中适当的个人给药次数，优选1至4次，可以达到所需效果。就非肠道治疗而言，可使用类似的或(特别在静脉内给予活性物质)通常较低的剂量。技术人员因为其的专业知识可容易地确定最佳剂量和每一病例所需的最佳给药方式。
如果本发明化合物和/或其盐用于治疗上述疾病，该药物制剂也可以含有一种或多种其它药剂的药学活性组分，例如抗酸药如氢氧化铝、铝酸镁；镇定剂如苯并二氮卓类，例如安定；解痉药如苯哌乙胺酯、卡米罗芬；抗胆碱能药如氧苯环亚胺、苯卡巴胺；局麻药如丁卡因、普鲁卡因；也可含有适当的酶、维生素或氨基酸、
关于此点特别值得注意的是，本发明化合物与抑制酸分泌药物如H2阻断剂(例如西咪替叮、雷尼替叮)，H+/K+ATP酶抑制剂(例如甲氧磺唑，PANTOPRAZOLE)的结合，或此外与所谓的外周抗胆碱能药(如哌仑西平、替仑西平)以及与促胃酸激素拮抗剂的结合是为了以一种添加的或附加的意义增强主要作用和(或)消除或减少副作用，或者另外与抗菌活性的物质(如头孢菌素、四环素、萘啶酸、青霉素或其它铋盐)结合而控制幽门螺杆菌。
                        药理
本发明化合物对胃良好的保护作用以及抑制胃酸分泌的作用可以通过调查研究动物模型来证实。已经提供了与实施例中化合物数量一致的在下文详述模型中研究的本发明化合物。
灌注大鼠胃的分泌抑制作用测试
在十二指肠内给药后，本发明化合物在血管内灌注大鼠胃中对通过五肽促胃酸激素刺激的胃酸分泌的影响如下表1所述。表1个数                 剂量                酸分泌的抑制
              (μmol/kg)                 (％)
                 i.d.2                     6                       1004                     10                      1005                     3                       1006                     3                       100方法将麻醉大鼠(CD鼠，雌性，200-250g；1.5g/kg肌内注射乌拉坦)施行气管切开术，然后沿上腹部中线切口打开腹腔，在食管中固定一PVC导管同时使另一导管经幽门而正好使导管的末端伸入胃腔中。直通幽门的导管经右腹壁的一个侧口通向外界。在对胃进行彻底灌注(约50-100ml)后，持续通过37℃的生理盐水(0.5ml/分钟，pH6.8-6.9：Brun-Unita I)。每隔15分钟收集灌流液(25ml量筒)并且通过滴定新配制的0.01N NaOH至pH7(Dosimat 655 Metrohm)来测定所分泌的HCl的pH值(pH计632，玻璃电极EA 147；直径＝5mm，Metrohm)。
在手术后(也就是说在确定2初级部分后)约30分钟时通过连续的静脉输注1μg/kg(＝1.65ml/小时)五肽促胃酸激素(左股静脉)来刺激胃酸分泌。在开始连续输注五肽促胃酸激素后60分钟时，经十二指肠给予待测物质1mg/kg的溶液体积。
通过红外线照射和加热垫(经直肠温度传感器自动控制)使动物体温持续保持在37.8-38℃。
能100％最大抑制胃酸分泌的剂量如表中所示。通式附页
Figure C9419160300211

Claims (8)

1.通式I化合物或其盐，
Figure C9419160300021
其中
R0表示甲基或羟甲基，
R1表示1-4C-烷基，
R2表示1-4C-烷基，
R3表示1-4C-烷氧基，及
A表示O或NH。
2.根据权利要求1的通式I化合物，其中R0表示甲基。
3.根据权利要求1的通式I化合物，其中R0表示羟甲基。
4.根据权利要求1的化合物或其盐，选自包括：
3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
3-羟甲基-8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-乙氧甲酰氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-异丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-异丙氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，
8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶，和
8-(2-叔丁氧羰基氨基-6-甲基苄氧基)-3-羟甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
5. 8-(2-甲氧羰基氨基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶或其盐。
6.制备如权利要求1所述的通式I化合物或其盐的方法，其包括
a)通式I化合物的制备，其中R0表示羟甲基，还原通式II化合物，
Figure C9419160300041
其中R1，R2，R3和A具有权利要求1给定的含义，或者包括
b)通式I化合物的制备，其中R0表示甲基，将通式III化合物，其中R1和A具有权利要求1给定的含义，与通式IV化合物反应，
Figure C9419160300043
其中R2和R3具有权利要求1给定的含义并且X表示一个合适的离去基团，或者包括
c)通式I化合物的制备，其中R0表示甲基，将通式V化合物，
Figure C9419160300051
其中R1，R2和A具有权利要求1给定的含义，与通式VI化合物反应，
R3-CO-Y         (VI)其中R3具有权利要求1给定的含义并且Y表示一个合适的离去基团，同时，如果需要，随后将所得化合物I转化成其盐，或者，如果需要，随后将化合物I从所得化合物I的盐中释放出来。
7.一种含有如权利要求1所述的化合物和/或其药学上相容盐的药剂。
8.根据权利要求1的化合物及其药学上相容盐在生产预防和治疗胃肠道疾病药剂的用途。
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