CN1696127A - 沙利度胺的类似物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及沙利度胺的新的类似物以及它们的合成方法。特别是化合物具有所述通式结构为右式，其中，R选自(CH3) 2N－；R1选自O，H2；X，Y，Z选自以下的组合：X＝Y＝CH，Z＝N和X＝Y＝N，Z＝CH；R2选自H，－CH3，－CH2CH3；Ar1选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，(间，对)－二甲氧基苯基，苄基，α－萘基；Ar2选自苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基，对氨基苯甲酰基，乙酰水杨酰基3－吡啶甲酰基，4－吡啶甲酰基，2－吡嗪甲酰基。
Description
技术领域
本发明涉及一系列沙利度胺的类似物及它们的制备方法。
背景技术
沙利度胺(Thalidomide)，又名反应停，是20世纪50年代后期上市的一个药物，用于镇静、催眠和妇女怀孕早期的止吐。但是很快发现这个药物对胎儿有严重的致畸作用。于是这个药物在20世纪60年代初撤出了市场。1965年，以色列医生Sheskin(Sheskin，J.ClinPharmacol. Ther. 1965，6∶303-306)报道沙利度胺能有效治疗红斑结节性麻风病(ENL)。1998年，FDA(美国食品和药品管理局)批准沙利度胺用于治疗ENL。在我国，沙利度胺是治疗麻风病伴随症的国家基本药物。沙利度胺除了能治疗ENL以外，目前已知的生物活性还包括免疫抑制、抗癌、抗HIV-1病毒等。沙利度胺用于治疗多发性骨髓瘤的研究已经进入临床II/III期。但是由于沙利度胺还具有镇静催眠的作用，而且临床上使用的剂量又比较大，对患者有一定的副作用。所以，设计并合成活性比沙利度胺强而副作用比它弱的化合物在治疗麻风病及其伴随症、癌症、风湿性关节炎、HIV-1的伴随症以及免疫抑制方面是非常有意义的。
一般认为沙利度胺是通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)而起作用的(Moreira，A.L.et al.J.Exp.Med.1993，177，1675-1680)。1999年，Muller(Muller GW.，Chen R.，Huang S.Y.et al..Bioorg.Med.Chem.Lett.1999，9∶1625-1630)合成了一系列苯环上带有氨基的沙利度胺的类似物并测试了它们抑制TNF-α的能力。结果发现具有如下结构的两个化合物1和化合物2对TNF-α的抑制能力分别比沙利度胺强19,000和2,000倍。临床研究表明，化合物1对
***癌有明显疗效，但是有便秘、恶心、疲劳等副作用。化合物2用于治疗多发性骨髓瘤的研究已经进入临床III期(Teo，S.K.DrugDiscov. Today，2005，10，107-113)。但是这两个化合物的苯环上都直接带有氨基，这个氨基是一个毒性基团。所以仍然有必要寻找生物活性更强，副作用更少的沙利度胺的类似物。
发明内容
本发明的目的是提供一系列沙利度胺的类似物以及它们的制备方法。这些化合物的结构如下：
其中，R选自(CH3)2N-；
R1选自O，H2；
X，Y，Z选自以下的组合：X＝Y＝CH，Z＝N和X＝Y＝N，Z＝CH；
R2选自H，-CH3，-CH2CH3；
Ar1选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，(间，对)-二甲氧基苯基，苄基和α-萘基；特定结构的类似物如下：
7：R＝3-N(CH3)2，R1＝O
13：X＝Y＝CH，Z＝N
15：R2＝H
8：R＝3-N(CH3)2，R1＝H2 14：X＝Y＝N，Z＝CH
16：R2＝CH3
9：R＝6-N(CH3)2，R1＝H2
17：R2＝CH2CH3
10：R＝4-N(CH3)2，R1＝O
11：R＝4-N(CH3)2，R1＝H2
12：R＝5-N(CH3)2，R1＝H2
18：Ar1＝Ph-CH3-p 26：Ar2＝OCPh
19：Ar1＝Ph-Cl-p 27：Ar2＝OCPh-CH3-p
20：Ar1＝Ph-NO2-p 28：Ar2＝OCPh-OCH3-p
21：Ar1＝Ph-OH-p 29：Ar2＝OCPh-NH2-p
22：Ar1＝Ph-OCH3-p 30：Ar2＝OCPh-OOCCH3-o
23：Ar1＝Ph-(OCH3)2-m，p 31：Ar2＝3-pyridine formyl
24：Ar1＝CH2Ph 32：Ar2＝4-pyridine formyl
25：Ar1＝α-Naphthyl 33：Ar2＝2-pyrazine formyl
其中，o，m，p分别表示取代基在苯环的邻，间和对位。
工艺过程如下：化合物7～12的合成用3-硝基邻苯二甲酸酐或4-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺在真空条件130～180℃下直接反应得到3-硝基或4-硝基取代的沙利度胺的衍生物，然后和甲醛水溶液，20～80大气压的氢气在60～120℃反应得到3-(N，N-二甲基)-沙利度胺(7)或4-(N，N-二甲基)-沙利度胺(10)。化合物7或10和新活化的锌粉在醋酸中反应得到化合物8和11。化合物7或10用铝汞部分还原后再用三乙基硅烷，三氟乙酸进一步还原得到化合物9和12。
化合物13和14的合成采用3，4-吡啶二甲酸酸酐或2，3-吡嗪二甲酸酐和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中反应，反应完以后除去体系的溶剂，往体系中加入乙酸酐和甲苯，60～110℃反应4～12小时，然后除去反应体系的溶剂，通过重结晶或过色谱柱得到化合物13和14。
化合物15～17的合成用2，3-咪唑二甲酸和氯化亚砜回流得到2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯，这个酰氯水解后和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺反应得到化合物15。2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯和甲醇或乙醇反应后再和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺反应得到化合物16和17。
化合物18～25的合成采用对甲基苯胺，对氯苯胺，对硝基苯胺，对羟基苯胺，对甲氧基苯胺，对，间二甲氧基苯胺，苄胺或α萘胺和邻苯二甲酰谷氨酸酐反应得到相应的酰胺酸，然后和氯化亚砜、乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳二亚胺反应得到化合物18～25。
化合物26～33的合成采用苯甲酰氯，对甲基苯甲酰氯，对甲氧基苯甲酰氯，乙酰水杨酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到化合物26，27，28，30。用对硝基苯甲酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺，对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺和环己烯在甲醇中用钯碳催化转移氢化得到对氨基苯甲酰谷氨酰亚胺(29)。3-吡啶甲酸，4-吡啶甲酸或2-吡嗪甲酸和N，N’-羰基二咪唑，谷氨酰亚胺的盐酸盐，4-(N，N-二甲基)-吡啶在无水四氢呋喃中回流得到化合物31，32，33。
本发明制得的沙利度胺的类似物的核磁、质谱数据证明它们确实是预期的化合物。
具体实施方式：
实施例1：
往预先加热至140±10℃的反应器中加入3-硝基邻苯二甲酸酐4.0g和谷氨酰胺2.0g，加热搅拌，反应40分钟后将温度缓慢升至180±10℃，同时将体系接真空泵，10小时后停止反应，加入24ml1，4-二氧六环，加热搅拌使体系成为溶液，减压蒸出二氧六环，加入20ml甲醇，回流20分钟后冷却过夜，有沉淀生成，过滤，甲醇洗，得浅白色固体，真空干燥，得到3位硝基取代的沙利度胺1.46g，产率35.2％，熔点：297-299℃。1HNMR(DMSO-d6)：б11.16(s，1H)，8.18-7.96(m，3H)，5.26-5.18(dd，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.68-2.56(m，2H)，2.15-2.08(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)：δ：172.7，169.5，165.2，162.5，144.4，136.8，133.0，128.9，127.3，122.6，49.5，30.9，21.8.元素分析(％，C13H9N3O6计算值)：C 51.40(51.49)，H 3.03(2.99)，N 13.83(13.86)。
实施例2：
往高压釜中加入实施例1中得到的3位硝基取代的沙利度胺1.1g，40％的甲醛水溶液3.3ml，甲醇100ml，10％的钯碳0.5g，通入氢气，使氢气的压力为30大气压，将体系加热到80℃，40小时后停止反应。体系加助滤剂过滤，滤液加硅胶吸附，通过旋转蒸发除去溶剂，用CHCl3∶EtOAc＝10∶1为洗脱剂过硅胶柱，得到黄色固体，真空干燥，得到3位N，N-二甲基取代的沙利度胺(7)0.83g，产率82.5％，熔点：207-209℃。1HNMR(DMSO-d6)：б11.06(s，1H)，7.65-7.61(dd，1H)，7.28-7.22(m，2H)，5.10-5.06(dd，1H)，3.04(s，6H)，2.89-2.85(m，1H)，2.61-2.51(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)：δ：172.8，170.0，167.1，166.3，149.8，135.1，133.9，122.5，113.4，112.9，48.8，42.9，31.0，22.1.元素分析(％，C15H15N3O4计算值)：C59.72(59.79)，H5.03(5.02)，N13.9(13.95).
实施例3
0.6g实施例2中得到的3位N，N-二甲基取代的沙利度胺(7)和5g用盐酸活化过的锌粉在50ml冰醋酸中90℃反应40min后趁热过滤，50ml丙酮分三次洗，母液加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1过色谱柱，得到和N，N-二甲基处于间位的甲酰基被还原的沙利度胺的类似物(8)0.20g，产率34.9％，熔点：92-94℃.1HNMR(DMSO-d6)，δ：10.96(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.00-6.97(d，1H)，6.88-6.86(d，1H)，5.08-5.02(dd，1H)，4.38-4.18(dd，2H)，2.92(s，6H)，3.01-2.85(m，1H)，2.65-2.51(m，1H)，2.40-2.36(m，1H)，2.16-1.95(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：173.3，171.6，168.1，151.2，145.6，132.8，120.1，115.3，114.5，52.1，47.0，44.0，31.7，22.9.元素分析(％，C15H17N3O3计算值)：C62.549(62.71)，H 5.99(5.96)，N 14.80(14.63)。
实施例4
0.23g实施例2中得到的3位N，N-二甲基取代的沙利度胺(7)溶于10ml乙醇，1ml水，1ml冰醋酸配成的溶液中，一次加入0.06g***洗过的剪成碎片的铝箔，0.002g氯化汞，加热，使体系回流，反应3小时后停止反应，加助滤剂过滤，丙酮洗，母液浓缩蒸干，真空干燥。将得到的化合物转移入5ml的反应瓶中，加入1.5ml冰醋酸，0.75ml三氟乙酸，0.4ml三乙基硅烷，将体系升温至70℃反应3小时后停止反应，加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1过色谱柱，得到和N，N-二甲基处于邻位的甲酰基被还原的沙利度胺的类似物(9)0.09g，产率41.0％，熔点：250-254℃(dec.).1HNMR(DMSO-d6)，δ：10.98(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.17-7.15(d，1H)，6.98-6.96(d，1H)，5.13-5.08(dd，1H)，4.57-4.38(dd，2H)，2.95-2.77(m，7H)，2.62-2.57(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.01-1.98(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：172.9，171.0，168.2，147.7，133.2，129.7，129.1，117.3，113.4，51.5，47.7，41.9，31.2，22.4.元素分析(％，C15H17N3O3计算值)：C62.65(62.71)，H 5.93(5.96)，N 14.70(14.63)。
实施例5：
参照实施例1的方法，用4-硝基取代的邻苯二甲酸酐4.0g和谷氨酰胺2.0g进行反应，得到4-硝基取代的沙利度胺1.98g，产率47.6％，熔点：230-231℃.1HNMR(DMSO-D6)，δ：11.19(s，1H)，8.70-8.67(d，1H)，8.58-8.57(d，1H)，8.22-8.19(d，1H)，5.28-5.22(dd，1H)，2.98-2.85(m，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.12-2.09(m，1H)。13CNMR(DMSO-D6)，δ：173.5，170.3，166.4，166.1，152.6，136.6，133.4，130.9，125.8，119.2，50.4，31.7，22.7.元素分析(％，C13H9N3O6计算值)：C 51.44(51.49)，H 3.00(2.99)，N 13.90(13.86)。
实施例6：
参照实施例2的方法，用实施例5中得到的4-硝基取代的沙利度胺和甲醛水溶液，氢气反应得到4-(N，N-二甲基)-沙利度胺(10)。产率75.0％，熔点：258-259℃。1HNMR(DMSO-d6)：б11.06(s，1H)，7.66-7.64(d，1H)，7.07-7.06(d，1H)，6.98-6.96(dd，1H)，5.08-5.03(dd，1H)，3.10(s，6H)，2.89-2.84(m，1H)，2.60-2.51(m，2H)，2.02-1.99(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)：δ：172.8，170.1，167.7，167.2，154.4，133.9，124.7，115.9，115.1，105.3，48.7，40.1，31.0，22.2.元素分析(％，C15H15N3O4计算值)：C 59.75(59.79)，H5.00(5.02)，N 13.94(13.95).
实施例7：
参照实施例3的方法，用实施例6中得到的4-(N，N-二甲基)-沙利度胺(10)和活化锌粉在冰醋酸中反应，通过过色谱柱得到处于N，N-二甲基间位的甲酰基被还原的沙利度胺的类似物(11)，产率55.9％，熔点：240-244℃(dec.).1HNMR(DMSO-d6)：б10.95(s，1H)，7.40-7.38(d，1H)，7.03-7.00(dd，1H)，6.94(s，1H)，5.1-5.07(dd，1H)，4.33-4.16(dd，2H)，2.92(s，6H)，2.91-2.86(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)：δ：173.3，171.5，169.2，151.0，133.0，129.9，117.0，112.8，105.7，52.1，47.0，31.7，23.0.元素分析(％，C15H17N3O3计算值)：C 62.72(62.71)，H 5.83(5.96)，N 14.70(14.63).
实施例8：
参照实施例4中的方法，用实施例6中得到的4位N，N-二甲基取代的沙利度胺(10)于乙醇，水，冰醋酸配成的溶液中和***洗过的剪成碎片的铝箔，氯化汞回流反应，3小时后停止反应，加助滤剂过滤，丙酮洗，母液浓缩蒸干，真空干燥。将得到的化合物在冰醋酸中和三氟乙酸，三乙基硅烷70℃反应，粗产物加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1过色谱柱，得到和N，N-二甲基处于对位的甲酰基被还原的沙利度胺的类似物(12)，产率71.0％，熔点：275-277℃(dec.).1HNMR(DMSO-d6)，δ：10.92(s，1H)，7.50-7.48(m，1H)，6.81-6.79(m，2H)，5.06-5.01(dd，1H)，4.33-4.17(dd，2H)，3.00(s，6H)，2.95-2.87(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.97-1.93(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：172.9，171.4，168.6，152.9，144.1，123.8，119.0，111.7，105.2，51.3，46.9，40.0，31.3，22.6.元素分析(％，C15H17N3O3计算值)：C 62.69(62.71)，H5.95(5.96)，N 14.74(14.63)。
实施例9：
0.91g 3，4-吡啶二甲酸酐溶于35ml无水二氧六环中，加入1.02g谷氨酰亚胺的盐酸盐，1.68ml无水三乙胺，体系接干燥管，50℃下反应过夜，减压蒸干溶剂，真空干燥，再往体系中加入25ml甲苯，25ml乙酸酐和2ml三氟乙酸，体系接干燥管110℃反应5小时后加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1过色谱柱，得到邻苯二甲酰基被3，4-吡啶二甲酰基取代的沙利度胺的类似物(13)1.39g，产率88％，熔点：229-230℃，1HNMR(DMSO-d6)，δ：11.09(s，1H)，9.12-9.07(m，2H)，7.89-7.87(dd，1H)，5.16-5.10(dd，1H)，2.82-2.56(m，1H)，2.49-2.26(m，2H)，2.00-1.96(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：173.5，170.4，167.3，166.9，157.2，145.2，139.7，126.2，118.0，50.1，31.7，22.7.元素分析(％，C12H9N3O4计算值)：C55.53(55.60)，H 3.53(3.50)，N 16.18(16.21)。
实施例10：
1.0g 2，3-吡嗪二甲酸酐，1.10g谷氨酰亚胺的盐酸盐溶于30ml无水二氧六环中，加入，1.9ml无水三乙胺，体系接干燥管，50℃下反应过夜，减压蒸干溶剂，真空干燥，再往体系中加入25ml甲苯，25ml乙酸酐和2ml三氟乙酸，体系接干燥管100℃反应15小时后加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1过色谱柱，得到邻苯二甲酰基被2，3-吡嗪二甲酰基取代的沙利度胺的类似物(14)1.40g，产率80.7％，熔点：＞300℃，1HNMR(DMSO-d6)，δ：11.20(s，1H)，9.08(s，2H)，5.34-5.29(dd，1H)，2.95-2.80(m，1H)，2.65-2.47(m，2H)，2.15-2.06(m，1H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：172.6，169.3，163.7，149.3，146.4，49.2，30.8，21.9.元素分析(％，C11H8N4O4计算值)：C 50.70(50.77)，H 3.15(3.10)，N21.50(21.53)。
实施例11：
往30ml氯化亚砜，0.2ml的N，N-二甲基甲酰胺和50ml的甲苯体系中加入5.0g 2，3-咪唑二甲酸，搅拌，加热回流，5小时后蒸出溶剂，得到黄色固体，往体系中加入15ml苯，搅拌20分钟后过滤，得到的固体用30ml苯分三次洗，真空干燥，得到2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯4.57g，产率91.1％。1.5g 2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯于15ml水中搅拌过夜，过滤，真空干燥，得到的2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酸和1.58g谷氨酰亚胺的盐酸盐，2.7ml三乙胺，于40ml二氯甲烷中搅拌过夜，得到白色固体，过滤，二氯甲烷洗多次，真空干燥，得到沙利度胺的类似物(15)2.1g，产率81％，熔点：278-280℃(dec.)，1HNMR(DMSO-d6)，δ：13.40(s，1H)，13.1(s，1H)，10.86(s，1H)，10.11-10.09(d，1H)，7.78(s，1H)，4.76-4.69(m，1H)，2.71-2.67(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.06-1.94(m，2H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：174.6，172.3，164.3，158.2，137.5，134.2，132.3，50.7，31.8，25.0.元素分析(％，C10H10N4O5计算值)：C 45.04(45.12)，H3.72(3.79)，N 21.10(21.05).
实施例12：
按照实施例11中的方法，用绝对甲醇代替2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯水解步骤的水进行反应，得到沙利度胺的类似物(16)1.9g，产率71％，熔点：165-167℃，1HNMR(DMSO-d6)，δ：13.42(s，1H)，10.86(s，1H)，10.16-10.10(d，1H)，7.74(s，1H)，4.72-4.65(m，1H)，3.56(s，3H)，2.76-2.69(m，1H)，2.49-2.46(m，1H)，2.00-1.91(m，2H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：173.7，172.6，166.1，157.8，134.7，134.0，131.7，51.4，50.0，31.3，22.8.元素分析(％，C11H12N4O5计算值)：C 47.08(47.15)，H 4.39(4.32)，N 20.02(19.99).
实施例13：
按照实施例11中的方法，用绝对乙醇代替2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二酰氯水解步骤的水进行反应，得到沙利度胺的类似物(17)2.2g，产率78％，mp 139-140℃，1HNMR(DMSO-d6)，δ：13.40(s，1H)，10.86(s，1H)，10.11-10.09(d，1H)，7.78(s，1H)，4.76-4.69(m，1H)，4.26-4.22(t，2H)，2.71-2.67(m，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.25-1.20(t，3H).13CNMR(DMSO-d6)，δ：173.6，172.6，165.3，158.8，138.1，131.9，130.8，62.1，50.7，31.8，25.0，14.9.元素分析(％，C12H14N4O5计算值)：C48.90(48.98)，H 4.83(4.80)，N 19.00(19.04)。
实施例14：
往350ml无水吡啶中加入50.0g邻苯二甲酸酐，50g L-谷氨酸，氮气保护，加热回流6小时后减压蒸出吡啶，加入200ml醋酸酐，加热回流25分钟后减压蒸出醋酸酐，降至室温后加入100ml无水***，搅拌20分钟后过滤，100ml无水***分三次洗，得到的固体和150ml无水乙酸乙酯一起回流，冷却过夜，过滤，100ml乙酸乙酯分三次洗，得到纯白色固体，真空干燥，得到邻苯二甲酰谷氨酸酐66.5g，产率76％，熔点：195-196℃(文献值：195-196℃)。
实施例15：
2.5g邻苯二甲酰谷氨酸酐和1ml对甲基苯胺于30ml无水***中搅拌过夜，蒸出***，加入100ml氯仿使体系溶解，转移到500ml的分液漏斗中，用2N的盐酸200ml分两次洗涤有机相后，再用50ml饱和氯化钠溶液洗涤有机相，分出有机相，用无水硫酸镁干燥过夜，过滤，蒸干滤液，真空干燥，得到邻苯二甲酰谷氨酰对甲基苯胺2.96g，产率84％，熔点：178-179℃。
2.96g邻苯二甲酰谷氨酰对甲基苯胺，1.38g N，N-羰基二咪唑，0.03g 4-N，N-二甲基吡啶于40ml无水四氢呋喃中，氮气保护下回流过夜，加硅胶吸附，氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1过色谱柱，得到邻苯二甲酰-N-对甲基苯基-谷氨酰亚胺(18)2.33g，产率83％，熔点：100-103℃，1HNMR(dmso-d6)：б7.95-7.88(m，4H)，7.25-7.23(d，2H)，7.01-6.99(d，2H)，5.40-5.36(dd，1H)，3.11-3.08(m，1H)，2.88-2.69(m，2H)，2.33(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ170.9，169.3，167.4，134.3，134.5，133.2，129.7，129.2，128.5，122.4，49.8，31.5，21.4，20.1.元素分析(％，C20H16N2O4计算值)：C 68.90(68.96)，H 4.70(4.63)，N 8.00(8.04)。
实施例16：
用对氯苯胺代替实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-(4-氯-苯基)-谷氨酰亚胺(19)，产率89％，熔点：270-271℃，1HNMR(dmso-d6)：б7.97-7.89(m，4H)，7.55-7.53(d，2H)，7.20-7.17(d，2H)，5.43-5.37(dd，1H)，3.17-3.07(m，1H)，2.91-2.68(m，2H)，2.28-2.20(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ172.4，170.4，168.0，135.8，135.3，133.7，132.1，131.3，129.8，124.3，50.7，32.4，22.2.元素分析(％，C19H13N2O4计算值)：C 61.85(61.88)，H 3.56(3.55)，Cl 9.65(9.61)，N 7.56(7.60)。
实施例17：
用对硝基苯胺代替实施例15中的对甲基苯基进行反应，得到邻苯二甲酰-N-(4-硝基-苯基)-谷氨酰亚胺(20)，产率79％，熔点：226-227℃，1HNMR(dmso-d6)：б9.63(s，1H)，7.96-7.89(m，4H)，6.92-6.89(d，2H)，6.81-6.78(d，2H)，5.40-5.34(dd，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.88-2.67(m，2H)，2.21-2.17(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ172.7，170.6，168.0，157.9，135.8，132.0，130.2，127.4，124.3，116.2，50.8，32.4，22.3.元素分析(％，C19H13N3O6计算值)：C 60.18(60.16)，H 4.40(3.45)，N 11.05(11.08)。
实施例18：
用对羟基苯胺取代实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-(4-羟基-苯基)-谷氨酰亚胺(21)，产率83％，熔点：253-254℃，1HNMR(dmso-d6)：б7.94-7.89(m，4H)，7.04-7.02(d，2H)，6.99-6.98(d，2H)，5.39-5.36(dd，1H)，3.77(s，3H)，3.10-3.08(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.21-2.19(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ171.7，169.6，167.1，158.7，134.9，131.2，129.4，128.0，123.4，114.0，55.2，49.9，31.5，21.3.元素分析(％，C19H14N2O5计算值)：C 65.19(65.14)，H 4.01(4.03)，N 8.05(8.00).
实施例19：
用对甲氧基苯胺取代实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-(4-甲氧基-苯基)-谷氨酰亚胺(22)，产率90％，熔点：209-210℃，1HNMR(dmso-d6)：б7.93-7.77(m，4H)，7.29(s，1H)，6.96-6.93(d，1H)，6.70-6.69(d，1H)，5.21-5.15(dd，1H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.18-3.12(m，1H)，3.00-2.94(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ171.1，168.7，167.4，149.3，134.4，131.7，127.4，123.7，120.4，111.2，55.9，50.3，32.2，22.1.元素分析(％，C20H16N2O5计算值)：C 65.90(65.93)，H 4.49(4.43)，N 7.65(7.69).
实施例20：
用3，4-二甲氧基苯胺取代实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-(3，4-二甲氧基-苯基)-谷氨酰亚胺(23)，产率79％，熔点：117-118℃，1HNMR(dmso-d6)：б7.95-7.89(m，4H)，7.31-7.24(m，5H)，5.40-5.37(dd，1H)，4.94-4.92(d，1H)，4.82-4.80(d，1H)，3.10-3.07(m，1H)，2.84-2.62(m，2H)，2.15-2.12(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ171.5，169.5，167.1，137.0，134.8，131.2，128.2，127.1，126.9，123.4，49.6，42.8，31.1，21.2.元素分析(％，C21H18N2O6计算值)：C 63.90(63.96)，H4.62(4.60)，N 7.22(7.10).
实施例21：
用苄胺取代实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-苄基-谷氨酰亚胺(24)，产率85％，熔点：178-179℃，1HNMR(dmso-d6)：б8.36-8.33(d，2H)，7.97-7.90(m，4H)，7.50-7.47(d，2H)，5.46-5.40(dd，1H)，3.18-3.09(m，1H)，3.07-2.73(m，2H)，2.27-2.22(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ172.3，170.3，167.9，148.0，142.5，135.8，132.1，131.2，125.1，124.4，50.7，32.4，22.1.元素分析(％，C20H16N2O4计算值)：C 68.89(68.96)，H 4.59(4.63)，N8.09(8.04).
实施例22：
用α萘胺取代实施例15中的对甲基苯胺进行反应，得到邻苯二甲酰-N-α萘基-谷氨酰亚胺(25)，产率76％，熔点：240-242℃，1HNMR(dmso-d6)：б8.01-7.31(m，11H)，5.79-5.75(dd，1H)，3.25-3.21(m，1H)，3.11-2.92(m，2H)，2.40-2.29(m，1H)，13CNMR(dmso-d6)：δ171.9，171.5，168.4，135.2，134.7，134.4，132.2，129.4，128.2，126.9，126.7，126.2，125.8，124.5，123.5，122.4，50.6，31.1，21.7.元素分析(％，C23H16N2O4计算值)：C 71.98(71.87)，H 4.30(4.20)，N 7.24(7.29).
实施例23：
0.46ml苯甲酰氯溶于15ml二氯甲烷中，滴加入含有0.66g谷氨酰亚胺的盐酸盐和1.68ml无水三乙胺的二氯甲烷体系中，搅拌过夜，析出固体，过滤，20ml二氯甲烷分两次洗，得到的固体用异丙醇重结晶，得到苯甲酰谷氨酰亚胺(26)0.85g，产率92％，熔点：208-211℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.86(s，1H)，8.77-8.75(d，1H)，7.86-7.86(m，2H)，7.58-7.47(m，3H)，4.82-4.75(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.00-1.98(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.1，172.2，166.1，133.9，131.5，128.4，127.3，49.5，31.0，24.2.元素分析(％，C12H12N2O3计算值)：C 62.01(62.06)，H 5.30(5.21)，N 12.10(12.06).
实施例24：
用对甲基苯甲酰氯代替实施例23中的甲基苯甲酰氯进行反应，得到对甲基苯甲酰谷氨酰亚胺(27)，产率84％，熔点：218-220℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.85(s，1H)，8.70-8.68(d，1H)，7.79-7.78(d，2H)，7.30-7.29(d，2H)，4.79-4.75(m，1H)，2.83-2.77(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.14-2.11(m，1H)，1.98-1.96(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.0，172.2，165.9，141.3，131.1，128.8，127.3，49.4，31.0，24.2，20.9.元素分析(％，C13H14N2O3计算值)：C 63.35(63.40)，H 5.77(5.73)，N 11.30(11.38).
实施例25：
用对甲氧基苯甲酰氯取代实施例23中的苯甲酰氯进行反应，得到对甲基苯甲酰谷氨酰亚胺(28)，产率94％，熔点：215-218℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.85(s，1H)，8.63-8.60(d，1H)，7.86-7.84(d，2H)，7.03-7.01(d，2H)，4.79-4.73(m，1H)，2.83-2.75(m，1H)，2.56-2.51(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.98-1.94(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.1，172.4，165.6，161.8，129.2，126.1，113.6，55.4，49.8，31.0，24.3.元素分析(％，C13H14N2O4计算值)：C59.48(59.54)，H 5.42(5.38)，N 10.60(10.68).
实施例26：
用对硝基苯甲酰氯取代实施例23中的甲基苯甲酰氯进行反应，得到对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺，收率95％，对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺和摩尔量为10倍量的环己烯，重量比为1的10％的钯碳在甲醇中，在氮气保护下回流4小时，得到的产品用异丙醇重结晶得到对氨基苯甲酰谷氨酰亚胺(29)，产率87％，熔点：230-233℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.78(s，1H)，8.29-8.27(d，1H)，7.60-7.58(d，2H)，6.56-6.54(d，2H)，5.66(s，1H)，4.74-4.67(m，1H)，2.81-2.72(m，1H)，2.56-2.54(m，1H)，2.12-2.06(m，1H)，1.94-1.91(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.2，172.7，166.2，151.9，129.0，120.5，112.6，49.4，31.1，24.4.元素分析(％，C12H13N3O3计算值)：C58.20(58.29)，H 5.35(5.30)，N 17.12(17.00).
实施例27：
用乙酰水杨酰氯取代实施例23中的苯甲酰氯进行反应，得到乙酰水杨酰谷氨酰亚胺(30)，产率87％，熔点：179-182℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.84(s，1H)，8.50-8.48(d，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.22-7.39(m，1H)，4.75-4.72(m，1H)，2.78-2.75(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.08-1.98(m，2H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.0，172.0，168.9，165.0，147.9，131.6，129.2，128.7，125.9，123.4，49.4，30.9，24.1，20.8.元素分析(％，C14H14N2O5计算值)：C 57.99(57.93)，H 4.81(4.86)，N 9.58(9.65).
实施例28：
1.0g 3-吡啶甲酸，1.42g N，N’-羰基二咪唑和0.03g 4-N，N-二甲基吡啶于60ml无水四氢呋喃中回流20分钟后加入1.34g谷氨酰亚胺的盐酸盐，接干燥管接着回流过夜，蒸干溶剂，往体系中加入50ml氯仿，回流30分钟后冷却过夜，析出固体，过滤，30ml氯仿分三次洗，得到3-吡啶甲酰谷氨酰亚胺(31)1.56g，产率82％，熔点：226-227℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.88(s，1H)，9.02-9.03(d，1H)，8.99-8.96(d，1H)，8.74-8.73(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，4.84-4.78(m，1H)，3.28-2.76(m，1H)，2.59-2.53(m，1H)，2.15-2.11(m，1H)，2.03-2.01(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.0，172.0，164.8，152.1，148.4，135.0，129.4，123.5，49.6，30.9，24.1.元素分析(％，C11H11N3O3计算值)：C56.60(56.65)，H 4.72(4.75)，N 18.00(18.02).
实施例29：
用4-吡啶甲酸取代实施例28中的3-吡啶甲酸进行反应得到4-吡啶甲酰谷氨酰亚胺(32)，产率79％，熔点：249-252℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.90(s，1H)，9.07-9.05(d，1H)，8.76-8.75(dd，2H)，7.78-8.77(dd，2H)，4.84-4.78(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.16-2.11(m，1H)，2.02-1.96(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ173.2，172.1，165.0，150.4，141.0，121.4，49.9，31.1，24.2.元素分析(％，C11H11N3O3计算值)：C56.58(56.65)，H 4.79(4.75)，N 17.90(18.02).
实施例30：
用2-吡嗪甲酸代替实施例28中的3-吡啶甲酸进行反应得到2-吡嗪甲酰谷氨酰亚胺(33)，产率88％，熔点：206-207℃(dec.)，1HNMR(dmso-d6)：б10.81(s，1H)，9.14-9.09(d，2H)，8.83-8.82(d，1H)，8.70-8.68(m，1H)，4.78-4.73(m，1H)，2.74-2.68(m，1H)，2.53-2.51(m，1H)，2.18-2.12(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)；13CNMR(dmso-d6)：δ.元素分析(％，C10H10N4O3计算值)：C 51.33(51.28)，H4.26(4.30)N 23.79(23.92)。
Claims (3)
1.一种沙利度胺类似物，选自以下通式结构代表的化合物：
其中，R选自(CH3)2N-；
R1选自O，H2；
X，Y，Z选自以下的组合：X＝Y＝CH，Z＝N和X＝Y＝N，Z＝CH；
R2选自H，-CH3，-CH2CH3；
Ar1选自对甲基苯基，对氯苯基，对硝基苯基，对羟基苯基，对甲氧基苯基，(间，对)-二甲氧基苯基，苄基和α-萘基；
Ar2选自苯甲酰基，对甲基苯甲酰基，对甲氧基苯甲酰基，对氨基苯甲酰基，乙酰水杨酰基，3-吡啶甲酰基，4-吡啶甲酰基和2-吡嗪甲酰基；特定类似物化合物的结构如下：
7：R＝3-N(CH3)2，R1＝O 13：X＝Y＝CH，Z＝N 15：R2＝H
8：R＝3-N(CH3)2，R1＝H2 14：X＝Y＝N，Z＝CH 16：R2＝CH3
9：R＝6-N(CH3)2，R1＝H2 17：R2＝CH2CH3
10：R＝4-N(CH3)2，R1＝O
11：R＝4-N(CH3)2，R1＝H2
12：R＝5-N(CH3)2，R1＝H2
18：Ar1＝Ph-CH3-p 26：Ar2＝OCPh
19：Ar1＝Ph-Cl-p 27：Ar2＝OCPh-CH3-p
20：Ar1＝Ph-NO2-p 28：Ar2＝OCPh-OCH3-p
21：Ar1＝Ph-OH-p 29：Ar2＝OCPh-NH2-p
22：Ar1＝Ph-OCH3-p 30：Ar2＝OCPh-OOCCH3-o
23：Ar1＝Ph-(OCH3)2-m，p 31：Ar2＝3-pyridine formyl
24：Ar1＝CH2Ph 32：Ar2＝4-pyridine formyl
25：Ar1＝α-Naphthyl 33：Ar2＝2-pyrazine formyl
其中，o，m，p分别表示取代基在苯环的邻，间和对位。
2.一种合成权利要求1所示结构化合物的方法，其特征在于：
(1)合成具有所示结构7-12的化合物：3-硝基邻苯二甲酸酐或4-硝基邻苯二甲酸酐和L-谷氨酰胺在真空条件130～180℃下直接反应得到3-硝基或4-硝基取代的沙利度胺的衍生物，然后和甲醛水溶液，20～80大气压的氢气在60～120℃反应得到3-(N，N-二甲基)—沙利度胺
7：R＝3-N(CH3)2，R1＝O； 8：R＝3-N(CH3)2，R1＝H2；
9：R＝6-N(CH3)2，R1＝H2； 10：R＝4-N(CH3)2，R1＝O；
11：R＝4-N(CH3)2，R1＝H2； 12：R＝5-N(CH3)2，R1＝H2
(7)或4-(N，N-二甲基)—沙利度胺(10)；化合物7或化合物10和5～40倍摩尔量的新活化的锌粉在醋酸中反应得到化合物8和11；化合物7或10用铝汞部分还原后再用三乙基硅烷，三氟乙酸进一步还原得到化合物9和12；
(2)合成所示结构13和14的化合物：
13：X＝Y＝CH，Z＝N
14：X＝Y＝N， Z＝CH
用3，4-吡啶二甲酸酸酐或2，3-吡嗪二甲酸酐和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或二氧六环中反应，反应完以后除去体系的溶剂，往体系中加入乙酸酐和甲苯，60～110℃反应4～12小时，然后除去反应体系的溶剂，通过重结晶或过色谱柱得到化合物13和14；
(3)合成所示结构15-17的化合物：用2，3-咪唑二甲酸和氯化亚砜回流得到2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯，这个酰氯水解后和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺反应得到化合物15；2，3-咪唑二甲酸的二聚体的二甲酰氯和甲醇或乙醇反应后再和谷氨酰亚胺的盐
15：R2＝H
16：R2＝CH3
17：R2＝CH2CH3
酸盐，三乙胺反应得到化合物16和17；
(4)合成所示结构18-25的化合物：
18：Ar1＝Ph-CH3-p； 19：Ar1＝Ph-Cl-p；
20：Ar1＝Ph-NO2-p； 21：Ar1＝Ph-OH-p；
22：Ar1＝Ph-OCH3-p； 23：Ar1＝Ph-(OCH3)2-m， p；
24：Ar1＝CH2Ph； 25：Ar1＝α-Naphthyl
用对甲基苯胺，对氯苯胺，对硝基苯胺，对羟基苯胺，对甲氧基苯胺，对，间二甲氧基苯胺，苄胺或α萘胺和邻苯二甲酰谷氨酸酐反应得到相应的酰胺酸，然后和氯化亚砜、乙酸酐、N，N’-羰基二咪唑或N，N’-二环己基碳二亚胺反应得到化合物18～25；
(5)合成所示结构26-33的化合物：
26：Ar2＝OCPh； 27：Ar2＝OCPh-CH3-p；
28：Ar2＝OCPh-OCH3-p； 29：Ar2＝OCPh-NH2-p；
30：Ar2＝OCPh-OOCCH3-o； 31：Ar2＝3-pyridine formyl；
32：Ar2＝4-pyridine formyl； 33：Ar2＝2-pyrazine formyl
采用苯甲酰氯，对甲基苯甲酰氯，对甲氧基苯甲酰氯，乙酰水杨酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到化合物26，27，28，30；用对硝基苯甲酰氯和谷氨酰亚胺的盐酸盐，三乙胺在二氯甲烷中反应得到对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺，对硝基苯甲酰谷氨酰亚胺和环己烯在甲醇中用钯碳催化转移氢化得到对氨基苯甲酰谷氨酰亚胺(29)；3-吡啶甲酸，4-吡啶甲酸或2-吡嗪甲酸和N，N’-羰基二咪唑，谷氨酰亚胺的盐酸盐，4-(N，N-二甲基)-吡啶在无水四氢呋喃中回流得到化合物31，32，33。
3.一种药用组合物，它含有权利要求书1的化合物和药学上可以接受的载体。
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