JP2004501116A - 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法 - Google Patents

純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2004501116A
JP2004501116A JP2002500844A JP2002500844A JP2004501116A JP 2004501116 A JP2004501116 A JP 2004501116A JP 2002500844 A JP2002500844 A JP 2002500844A JP 2002500844 A JP2002500844 A JP 2002500844A JP 2004501116 A JP2004501116 A JP 2004501116A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polymorph
treatment
compound
temperature
cyclooxygenase
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2002500844A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3665053B2 (ja
Inventor
クロツカー，ルイス・エス
デイビス，イアン・ダブリユ
オシフチン，リチヤード・ジー
コトライアー，アンドリユー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22772880&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2004501116(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JP2004501116A publication Critical patent/JP2004501116A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3665053B2 publication Critical patent/JP3665053B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な構造式（Ａ）の化合物Ａの多形相Ｖを含む。本発明は、化合物Ａの多形相Ｖを含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のための或る種の医薬組成物を含む。本発明はまた、化合物Ａの多形相Ｖの合成方法を含む。
【化１】

Description

【０００１】
（発明の背景）
本発明は、以下に示す化学構造を有する化合物Ａの多形相Ｖ、および該多形相Ｖの合成方法に関する。
【０００２】
【化３】
Figure 2004501116
【０００３】
化合物Ａは、５つの多形相（相Ｉ〜Ｖ）、１つの無定形形態および２つの水和形態で存在する。該化合物は、主として炎症、痛みおよび発熱ならびに他のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）媒介疾患（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載の疾患）の治療に有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターである。化合物Ａは、１９９９年１月１９日付けで付与された米国特許第５，８６１，４１９号（実施例２３）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。化合物Ａの製造方法は、２０００年３月２１日付けで付与された米国特許第６，０４０，３１９号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。本発明は、意外にも、化合物Ａの相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか或いは多形混合物のいずれかから化合物Ａの多形相Ｖを製造するための新規の確固たる製造方法を提供するものである。
【０００４】
（発明の概要）
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な構造式Ａ：
【化４】
Figure 2004501116
の多形相Ｖを含む。
【０００５】
本発明は、化合物Ａの多形相Ｖを含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のための或る種の医薬組成物を含む。本発明はまた、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、多形相Ｖを得ることを含んでなる、化合物Ａの多形相Ｖの合成方法を含む。
【０００６】
（図面の簡単な記載）
本発明は、以下に説明する添付図面に関連づけて説明される。
図１は、相ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
図２は、相ＩのＸＲＰＤパターンである。
図３は、相ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図４は、相ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図５は、相ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
図６は、該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
図７は、該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【０００７】
（詳細な説明）
本発明は、以下の物理的特性、すなわち、１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度、１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度ならびに１３．７、７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９および２．８オングストロームのＸ線粉末回折ピーク位置（Ｃｕ　Ｋアルファ）を有する、構造式Ａ：
【化５】
Figure 2004501116
の多形相Ｖを含む。
【０００８】
本発明の１つの実施形態は、約１３．７オングストロームのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ　Ｋアルファ）を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ａである。本発明のこの実施形態には、約７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ　Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする化合物Ａの多形相Ｖが含まれる。
【０００９】
本発明の１つの実施形態は、約１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、約１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、実質的に純粋な形態の前記の特徴を有する化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１２】
本発明はまた、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖと医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を含む。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１４】
本発明のもう１つの実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１５】
本発明のもう１つの実施形態は、
（ａ）リウマチ熱、
（ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、
（ｃ）下部背および頸部の痛み、
（ｄ）月経困難症、
（ｅ）頭痛、
（ｆ）歯痛、
（ｇ）捻挫および挫傷、
（ｈ）筋炎、
（ｉ）神経痛、
（ｊ）滑膜炎、
（ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、
（ｌ）滑液嚢炎、
（ｍ）熱傷、
（ｎ）外傷、および
（ｏ）外科的および歯科的処置の後
よりなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１６】
本発明はまた、構造式Ａの多形相Ｖの新規製造方法であって、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、該多形相Ｖを得ることを含んでなる製造方法を含む。
【００１７】
本明細書の目的においては、「上昇温度」なる語は、室温を超えるが約７５℃未満の任意の温度を意味し、例えば約３５〜７０℃、好ましくは約５０〜６５℃である。室温は約２０℃である。「低温」なる語は、「上昇温度」未満の任意の温度を意味し、例えば約０〜３０℃、好ましくは約１０〜２０℃である。
【００１８】
本発明の目的のための化合物Ａの多形相は、相Ｉ（融解開始融点１３５．７±０．２℃、ピーク融点１３７±０．２℃）、相ＩＩ（融解開始融点１２９．６℃、ピーク融点１３１．５℃）、相ＩＩＩ（融解開始融点１３３．２℃、ピーク融点１３４．４℃）、相ＩＶ（融解開始融点１３３．７２±０．０４℃、ピーク融点１３４．５±０．１℃）および相Ｖ（融解開始融点１３３．９℃、ピーク融点１３４．５℃）として同定される。相Ｉ〜Ｖは無水物である。
【００１９】
本発明の１つの実施形態は、該多形相Ｖを単離することを更に含む、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法を含む。この実施形態の下位態様は、濾過により該多形相Ｖを単離することを含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態は、該上昇温度が約４０〜７５℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、該低温が約０〜３０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃であり該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２３】
次に、以下の非限定的な実施例により、本発明を例示することにする。
【００２４】
予備的実施例Ａ
出発物質である化合物Ａは、米国特許第６，０４０，３１９号に従い製造した。
【００２５】
予備的実施例Ｂ
相ＩＩ
相ＩＩは、予備的実施例Ａに従い得た化合物Ａを酢酸エチルから結晶化することにより得た。示差走査熱量計は、約１３０℃の外挿融解開始点および約１３１℃のピーク融点を示した。
【００２６】
予備的実施例Ｃ
相ＩＶ
相ＩＶは、予備的実施例Ａ（５５０．０ｇ，１．５４ｍｏｌ）とトルエン（４．０Ｌ）とを混合し該混合物を３２．６℃まで加熱して溶解を引き起こさせることにより製造した。該溶液を１６．５℃まで冷却し、相ＩＶを結晶化した。ついで該混合物を１時間かけて０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．０Ｌ）を２時間かけて加え、該混合物を濾過した。該ケークを３：１　ｎ−ヘプタン／トルエン（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して、該生成物（５２１．０ｇ）を顆粒状固体として得た。
【００２７】
予備的実施例Ｄ
半水和物
水湿潤トルエン（１Ｌ）中の予備的実施例Ａ（６５ｇ）の溶液を６０℃に加熱し、ついで外界温度に冷却した。該半水和物形態を結晶化し、濾過により単離した。該固体を、真空下、外界温度で乾燥させて、〜３０ｇの無色結晶を得た。
【００２８】
予備的実施例Ｅ
相ＩＩＩ
予備的実施例Ｄの半水和物を真空オーブン中で１２時間にわたり９０℃に加熱し、該真空オーブン中で冷却して、多形相ＩＩＩを得た。
【００２９】
予備的実施例Ｇ
無定形
予備的実施例Ｃからの相ＩＶをその融点以上（約１３５℃以上）に窒素下で加熱し、ついで乾燥雰囲気下で室温にクエンチ冷却することにより、化合物Ａの無定形形態を得た。
【００３０】
予備的実施例Ｈ
多形混合物
米国特許第６，０４０，３１９号の予備的実施例１に従い、化合物１を合成した。米国特許第６，０４０，３１９号の実施例１に従い、化合物２を合成した。
【００３１】
【化６】
Figure 2004501116
【００３２】
０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５Ｌ）中の化合物１（１．１０ｋｇ）のスラリーに、カリウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４７Ｌ）を加えた。得られた混合物を、外界温度でＴＨＦ中の化合物２（１．１９ｋｇ）のスラリーに加えた。該スラリーを酢酸（１．５Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２３Ｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。濃水酸化アンモニウム（１．５０Ｌ）を加え、該混合物を還流させた。該反応混合物を冷却し、層分離した。該ＴＨＦ層を濃縮し、トルエンを加えた。該トルエン層を水性水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄し、ついで〜６Ｌに濃縮した。アセトンを加え、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）（０．７３ｋｇ）のアセトン溶液を加え、バッチを濾過した。濾過ケークをトルエン／アセトンで洗浄し、該固体を真空中で乾燥して、１．８０ｋｇの化合物３を〜９０％の単離収率でオフホワイト色の固体として得た。
【００３３】
トルエン、水および化合物３（１．８０ｋｇ）の混合物に、水性アンモニア（１当量）を加えた。層分離し、該トルエン層を水で洗浄した。該混合物をＳＯＬＫＡＦＬＯＣで濾過し、該濾液を飽和溶液にまで濃縮し、ついで外界温度に冷却し、ｎ−ヘプタンを加えた。該固体を濾過により単離し、トルエン／ｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで真空中で乾燥して、予備的実施例Ｈをオフホワイト色の固体として得た。
【００３４】
実施例１
５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルの相Ｖ
予備的実施例Ｈと酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）との混合物を５５℃に加熱した。該懸濁液を外界温度に冷却し、該固体を濾過により単離した。該固体をＩＰＡＣで洗浄し、真空中で乾燥して、多形相Ｖ（１．１ｋｇ）を無色固体として〜８７％の収率で得た。
【００３５】
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ　ＣＤＣｌ３）δ　８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３６（３，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ　ＮＭＲ（１００ＭＨＺ　ＣＤＣｌ３）δ　１５８．４、１５２．２、１４９．７、１４８．３、１４３．７、１４０．１、１３７．９、１３７．２、１３５．１８、１３１．１、１３０．０、１３０．３、１２７．８、１２２．７、４４．４、２４．１。
【００３６】
多形の特徴づけ
化合物Ａの多形相を、以下の方法を用いて特徴づけした。
【００３７】
Ｘ線粉末回折パターン分析
銅Ｋアルファ放射線を利用するＰｈｉｌｉｐｓ　ＡＰＤ粉末回折計を使用して、該Ｘ線パターンを集めた。以下の表１に、相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびに該半水和物およびセスキ水和物形態に関するＸＲＰＤピーク位置を列挙する。該ピーク位置は、表１では、オングストローム単位で表されている。
【００３８】
【表１】
Figure 2004501116
【００３９】
相ＶのＸＰＲＤパターンを図１に示す。相Ｉ〜ＩＶのＸＲＰＤパターンを図２〜５に示す。２つの水和物形態のＸＲＰＤパターンを図６および７に示す。該ピーク位置は該プロットにおいては度（２シータ）の単位で表されている。
【００４０】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　ＤＳＣ　２９１０装置を開放鍋中で窒素雰囲気下で１℃／分の加熱速度で使用して、ＤＳＣを行った。融解吸熱に関して観察された外挿開始温度Ｔ０および溶融エンタルピーΔＨを、相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに関して表２に示す。
【００４１】
【表２】
Figure 2004501116

【図面の簡単な説明】
【図１】
相ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】
相ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３】
相ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図４】
相ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図５】
相ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
【図６】
該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図７】
該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。

Claims (18)

  1. 相Ｖと称される式Ａ：
    Figure 2004501116
    の化合物の多形相。
  2. 約１３．７オングストロームにＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ　Ｋアルファ）を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
  3. 約７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ　Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする、請求項２記載の多形相。
  4. 約１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
  5. 約１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
  6. 実質的に純粋な形態である、請求項１記載の多形相。
  7. 無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
  8. 非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
  9. シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
  10. （ａ）リウマチ熱、
    （ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、
    （ｃ）下部背および頸部の痛み、
    （ｄ）月経困難症、
    （ｅ）頭痛、
    （ｆ）歯痛、
    （ｇ）捻挫および挫傷、
    （ｈ）筋炎、
    （ｉ）神経痛、
    （ｊ）滑膜炎、
    （ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、
    （ｌ）滑液嚢炎、
    （ｍ）熱傷、
    （ｎ）外傷、および
    （ｏ）外科的および歯科的処置の後
    よりなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
  11. 構造式Ａ：
    Figure 2004501116
    の多形相Ｖの製造方法であって、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、該多形相Ｖを得ることを含んでなる製造方法。
  12. 該多形相Ｖを単離することを更に含む、請求項１１記載の製造方法。
  13. 該多形相Ｖの単離が濾過によるものである、請求項１２記載の製造方法。
  14. 該上昇温度が約３５〜７０℃である、請求項１１記載の製造方法。
  15. 該上昇温度が約５０〜６５℃である、請求項１４記載の製造方法。
  16. 該低温が約０〜３０℃である、請求項１１記載の製造方法。
  17. 該低温が約１０〜２０℃である、請求項１６記載の製造方法。
  18. 該上昇温度が約５０〜６０℃であり、該低温が約１０〜２０℃である、請求項１１記載の製造方法。
JP2002500844A 2000-05-26 2001-05-22 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法 Expired - Lifetime JP3665053B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20801700P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/US2001/016566 WO2001092230A1 (en) 2000-05-26 2001-05-22 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004263913A Division JP4142621B2 (ja) 2000-05-26 2004-09-10 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004501116A true JP2004501116A (ja) 2004-01-15
JP3665053B2 JP3665053B2 (ja) 2005-06-29

Family

ID=22772880

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002500844A Expired - Lifetime JP3665053B2 (ja) 2000-05-26 2001-05-22 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法
JP2004263913A Expired - Lifetime JP4142621B2 (ja) 2000-05-26 2004-09-10 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2004263913A Expired - Lifetime JP4142621B2 (ja) 2000-05-26 2004-09-10 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法

Country Status (49)

Country Link
EP (1) EP1296951B1 (ja)
JP (2) JP3665053B2 (ja)
KR (1) KR100757699B1 (ja)
CN (1) CN1227233C (ja)
AR (1) AR028577A1 (ja)
AT (1) ATE483687T1 (ja)
AU (2) AU6480401A (ja)
BG (1) BG65855B1 (ja)
BR (1) BRPI0111140B8 (ja)
CA (1) CA2410234C (ja)
CR (1) CR6606A (ja)
CY (1) CY1111440T1 (ja)
CZ (1) CZ20023888A3 (ja)
DE (1) DE60143197D1 (ja)
DK (1) DK1296951T3 (ja)
EA (1) EA004809B1 (ja)
EE (1) EE05242B1 (ja)
EG (1) EG24189A (ja)
ES (1) ES2351958T3 (ja)
GC (1) GC0000362A (ja)
GE (1) GEP20053492B (ja)
GT (1) GT200100091A (ja)
HK (1) HK1058932A1 (ja)
HN (1) HN2001000110A (ja)
HR (1) HRP20020934B1 (ja)
HU (1) HU228423B1 (ja)
IL (1) IL152582A0 (ja)
IN (2) IN2002CH02089A (ja)
IS (1) IS2806B (ja)
JO (1) JO2216B1 (ja)
MA (1) MA26919A1 (ja)
ME (1) ME00428B (ja)
MX (1) MX230696B (ja)
MY (1) MY123569A (ja)
NO (1) NO324495B1 (ja)
NZ (1) NZ522394A (ja)
PA (1) PA8516901A1 (ja)
PE (1) PE20011324A1 (ja)
PH (1) PH12001001175B1 (ja)
PL (1) PL358153A1 (ja)
PT (1) PT1296951E (ja)
RS (1) RS51541B (ja)
SI (1) SI1296951T1 (ja)
SK (1) SK287174B6 (ja)
SV (1) SV2002000462A (ja)
TW (1) TWI303634B (ja)
UA (1) UA73355C2 (ja)
WO (1) WO2001092230A1 (ja)
ZA (1) ZA200209558B (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
US6521642B2 (en) * 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
HUE028730T2 (en) 2009-02-27 2017-01-30 Cadila Healthcare Ltd Process for the preparation of etoricoxib
WO2012004677A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
PL2714676T3 (pl) 2011-05-27 2019-10-31 Farma Grs D O O Sposób wytwarzania formy polimorficznej I etorykoksybu
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
EP2888231B1 (en) 2012-08-27 2019-01-09 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of crystalline etoricoxib
EP2887924B1 (en) 2012-08-27 2017-03-29 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN108069896B (zh) * 2016-11-11 2022-08-12 昆明积大制药股份有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107056691B (zh) * 2017-06-21 2020-03-10 四川尚锐生物医药有限公司 一种制备依托考昔晶型v的方法
CN107417599B (zh) * 2017-06-21 2020-06-09 四川尚锐生物医药有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
MX2017009660A (es) 2017-07-26 2017-11-23 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica con un rango de relacion entre el clorhidrato de tramadol y el etoricoxib para su administracion para el tratamiento del dolor.
CN107556231A (zh) * 2017-09-23 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法
CN107417600A (zh) * 2017-09-26 2017-12-01 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
CN107898787B (zh) * 2017-12-15 2018-11-30 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种药物组合物及其制剂和制备方法
MX2018013070A (es) 2017-12-29 2019-10-15 Gruenenthal Gmbh Combinación farmacéutica que comprende clorhidrato de tramadol de liberación extendida y etoricoxib de liberación inmediata, y su uso para el tratamiento del dolor.
CN110143915A (zh) * 2019-06-03 2019-08-20 蚌埠学院 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
BRPI9710372B8 (pt) * 1996-07-18 2021-05-25 Merck Canada Inc composto, e, composição farmacêutica.
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PT1071745E (pt) * 1998-04-24 2004-11-30 Merck & Co Inc Processo para sintetizar inibidores cox-2
JP4425514B2 (ja) * 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型

Also Published As

Publication number Publication date
HK1058932A1 (en) 2004-06-11
BRPI0111140B8 (pt) 2021-05-25
NO324495B1 (no) 2007-10-29
ZA200209558B (en) 2003-10-28
EA004809B1 (ru) 2004-08-26
IS2806B (is) 2012-09-15
BG107237A (bg) 2003-05-30
SI1296951T1 (sl) 2011-01-31
AU6480401A (en) 2001-12-11
PE20011324A1 (es) 2002-01-28
EE05242B1 (et) 2009-12-15
KR20030003762A (ko) 2003-01-10
CN1227233C (zh) 2005-11-16
SV2002000462A (es) 2002-03-08
AU2001264804B2 (en) 2006-04-06
SK287174B6 (sk) 2010-02-08
CY1111440T1 (el) 2015-08-05
PL358153A1 (en) 2004-08-09
CA2410234C (en) 2008-05-13
PT1296951E (pt) 2010-12-07
JP3665053B2 (ja) 2005-06-29
EP1296951B1 (en) 2010-10-06
SK16702002A3 (sk) 2003-05-02
MX230696B (es) 2005-09-19
CA2410234A1 (en) 2001-12-06
IL152582A0 (en) 2003-05-29
DE60143197D1 (de) 2010-11-18
JO2216B1 (en) 2004-10-07
CN1443168A (zh) 2003-09-17
CR6606A (es) 2006-02-06
JP4142621B2 (ja) 2008-09-03
EP1296951A1 (en) 2003-04-02
HUP0302336A2 (hu) 2003-11-28
MY123569A (en) 2006-05-31
PH12001001175B1 (en) 2006-08-10
DK1296951T3 (da) 2011-01-24
NZ522394A (en) 2004-05-28
EG24189A (en) 2008-10-08
ES2351958T3 (es) 2011-02-14
GC0000362A (en) 2007-03-31
IN2002CH02089A (ja) 2005-02-25
IS6630A (is) 2002-11-20
HRP20020934B1 (en) 2012-01-31
PA8516901A1 (es) 2002-04-25
ATE483687T1 (de) 2010-10-15
MA26919A1 (fr) 2004-12-20
AR028577A1 (es) 2003-05-14
BRPI0111140B1 (pt) 2018-03-13
TWI303634B (en) 2008-12-01
HN2001000110A (es) 2002-03-06
KR100757699B1 (ko) 2007-09-13
NO20025674L (no) 2002-11-26
NO20025674D0 (no) 2002-11-26
RS51541B (sr) 2011-06-30
EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
ME00428B (me) 2011-10-10
EE200200655A (et) 2004-08-16
IN2007CH05103A (ja) 2008-08-27
HRP20020934A2 (en) 2005-02-28
MXPA02011619A (es) 2003-03-27
BR0111140A (pt) 2005-01-11
WO2001092230A1 (en) 2001-12-06
JP2005047927A (ja) 2005-02-24
BG65855B1 (bg) 2010-03-31
GEP20053492B (en) 2005-04-25
CZ20023888A3 (cs) 2003-02-12
HU228423B1 (en) 2013-03-28
UA73355C2 (en) 2005-07-15
GT200100091A (es) 2001-12-28
YU89402A (sh) 2005-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3665053B2 (ja) 純結晶形態の５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルおよび合成方法
AU2001264804A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JP7145931B2 (ja) 化合物の結晶多形、その製造方法及び用途
TWI704142B (zh) 抗癌劑1-((4-(4-氟-2-甲基-1h-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)環丙胺的製備方法、及其藥物的結晶形及其鹽類
JP2010132688A (ja) １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相
JP2009537603A (ja) ５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型及びＢ型結晶形
US6673935B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6800647B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JP2020536944A (ja) ３−（５−フルオロベンゾフラン−３−イル）−４−（５−メチル−５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−７−イル）ピロール−２，５−ジオンの固体形態
JP7340534B2 (ja) トレプロスチニルジエタノールアミン塩の多形形態ｂを製造するための方法
US20020032226A1 (en) Novel form of an oxazole compound

Legal Events

Date Code Title Description
A072 Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A072

Effective date: 20040217

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040518

A871 Explanation of circumstances concerning accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871

Effective date: 20040416

A975 Report on accelerated examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005

Effective date: 20040511

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040813

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040903

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040910

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20050329

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20050330

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 3665053

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090408

Year of fee payment: 4

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090408

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100408

Year of fee payment: 5

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100408

Year of fee payment: 5

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100408

Year of fee payment: 5

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100408

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110408

Year of fee payment: 6

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120408

Year of fee payment: 7

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120408

Year of fee payment: 7

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130408

Year of fee payment: 8

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140408

Year of fee payment: 9

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

EXPY Cancellation because of completion of term