CN107417599B - 一种依托考昔晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种依托考昔晶型的制备方法，该方法包括将依托考昔在合适的溶剂加入特定晶种诱导析晶，过滤、干燥即得依托考昔多晶型精制品，该方法操作简单、重现性好、收率高，适宜工业化生产，所得晶型适合制备依托考昔制剂。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及依托考昔多晶型的制备方法、药物组合物和医药用途。
背景技术
依托考昔为是环氧合酶-2的选择性抑制剂，具有抗炎、退热和镇痛的作用，其化学结构如下。
目前，依托考昔以膜包衣片的形式已经在英国、西班牙、澳大利亚、中国等多个国家上市，主要在临床上用作非甾体抗炎药。
依托考昔的晶型对药物的性质具有较大的影响，专利WO2001092230A1公布了依托考昔八种晶型的性质和制备方法，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、半水合物、倍半水合物和无定形状态，并通过差示扫描量热分析图谱(DSC)和X-衍射粉末图谱(XRPD)进行确认。然而，此专利对于晶型Ⅴ的制备叙述较为简略，本发明人反复重复晶型Ⅴ的制备方法，发现难以重现。
专利WO2001037833公布了依托考昔晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ和晶型Ⅳ的制备方法以及相关的XRPD图谱，但是未提及晶型Ⅴ的制备方法。
另外，专利WO2005085199A1公布了依托考昔晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型Ⅺ、晶型Ⅻ、晶型XIII、晶型XIV、晶型XV、晶型XVI的制备方法，并对其XRD性质进行了确认。但是，对于晶型Ⅴ的制备方法没有提及。
上述现有文献对依托考昔的晶型进行了较多的研究，但是对于可用于药物制剂使用的晶型Ⅴ的制备提及较少，仅WO2001092230A1公布简略的制备方法，且经过本发明人的多次尝试实验，难以重现获得晶型V。为此，本发明人经过大量的研究，发现了一种依托考昔特定晶种，该特定晶种通过在依托考昔溶解液中加入酸而制得，而通过在依托考昔晶型V的制备过程中加入特定晶种，从而简单快速制备依托考昔晶型V。该制备方法操作简单、重复性好、收率高，适宜工业化生产，制备的晶型该也符合药用的需求。
发明内容
本发明提供了一种制备依托考昔晶型V的方法，该方法通过加入特定晶种，使制备工艺操作简单、重现性好、收率高、适宜工业化生产。特别是本发明人经过大量的研究和探索，发现一种特定晶种，利用该晶种使依托考昔晶型V变得非常容易制备，而且晶型V的纯度高，非常适合药用的要求。
本发明的一种依托考昔晶型V的制备方法,包括:将依托考昔加入到有机溶剂中，加热至依托考昔溶解，保持温度在55～70℃，加入依托考昔特定晶种，搅拌，然后缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔晶型,所得晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为6.49、12.37、12.98、17.85、19.74、19.98、21.00、21.86、22.96、23.54、24.11、26.39、27.10、28.95、31.34+0.2o处有特征吸收峰。
上述本发明的方法，所述特定晶种由以下方法制得，该方法包括:将依托考昔加入到5～10倍体积量的有机溶剂中，加热至溶解，保持温度在50～70℃，加入酸，搅拌0.4～0.6h，优选约0.5h，然后缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种，其中，所述酸选自低级脂肪酸、无机酸和磺酸。
上述本发明的方法，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸，所述低级脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸，所述磺酸为甲磺酸或对甲苯磺酸。优选的，所述酸选自盐酸、乙酸、丙酸和对甲苯磺酸。
上述本发明的方法，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲基异丁基酮和丁酮中的一种或多种，优选的，所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙酮。
上述一发明的方法，所述酸与依托考昔的摩尔质量比为(0.01～0.9)：1，优选(0.01～0.5)：1，更优选为(0.01～0.1)：1。
上述本发明的方法，加热溶解温度为55～70℃，加入晶种的温度保持在60～70℃，所述低级脂肪酸为乙酸或丙酸。
在一具体实施方案中，本发明的一种依托考昔特定晶种，由以下方法制得，该方法包括:将依托考昔加入到5～10倍体积量的有机溶剂中，加热至温度为55～70℃溶解，保持温度在50～70℃之间加入少许酸，搅拌约0.4～0.6h,优选约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种，其中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙酮，所述酸选自盐酸、乙酸、丙酸和对甲苯磺酸，所述酸与依托考昔的摩尔质量比为(0.01～0.5)：1，优选(0.01～0.1)：1。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有上述本发明的方法获得的依托考昔晶型V和药学上可接受的载体。
本发明的方法获得的依托考昔晶型在制备治疗炎症和疼痛药物中的用途。
本发明的一种制备依托考昔特多晶型的方法,该方法包括：将依托考昔粗品加入到5～10倍体积量的有机溶剂中，加热至依托考昔溶解，保持温度在55～70℃之间加入依托考昔特定晶种，搅拌约0.4～0.6h，然后缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔晶型V。
术语，“体积量”是指溶剂的体积量是溶质的质量的倍数，如5～20倍体积量是指溶剂的体积量(L或ml)是溶质依托考昔的质量(kg或g)的5～20倍，如5～20L/KG。
在上述实施方案中，所述溶剂的量优选为5倍体积量。
在上述实施方案中，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮甲基异丁基酮、丁酮中的一种或多种。优选所述溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙酮。
在上述实施方案中，所述加热温度为优选为50～75℃。
在上述实施方案中，所述加入晶种的温度为50～70℃溶解，优选为60～70℃。
在上述实施方案中，所述加入酸选自例如盐酸、硫酸、磷酸或硝酸等的无机酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸的磺酸，和例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸的有机酸，优选盐酸和乙酸，更有选为乙酸。
在上述实施方案中，所述加入酸的温度为50～70℃溶解，优选为50～65℃。
本发明还提供了一种药物组合物，包含通过本发明的方法制备的依托考昔多晶型和药用辅料。
将采用本发明的方法制备的多晶型依托考昔制成片剂(采用与上市产品相同的药用辅料)后，测定该片剂和上市药品(ARCOXIA片)的XRD，比较二者的XRD，发现两者的XRD图谱数据基本一致，说明按照本专利的制备方法得到的多晶型依托考昔与上市药品所用原料药的晶型基本相同。因此，本发明制备的多晶型依托考昔可用于制剂制造，合适的药物制剂包含片剂、胶囊、口崩片、分散片等。
附图说明
图1实施例1所得依托考昔多晶型的XRD图。
图2实施例1所得依托考昔多晶型的DSC和TGA图。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释本发明的实质，但不以此限制本发明的范围。
实施例1
50g依托考昔粗品加入到5倍体积量的甲苯250mL中，加热至70℃溶解，保持温度在68℃加入少许乙酸(乙酸与依托考昔摩尔质量比为0.01：1)，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种46.4g。
500g依托考昔粗品加入到5倍体积量的乙酸异丙酯2500mL中，加热至70℃溶解，保持温度在65～70℃之间加入依托考昔特定晶种0.5g，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得多晶型依托考昔44.8g。测得熔点：134.8～138.4℃。
采用Cu靶X射线粉末衍射仪测定所得晶型的X-射线粉末衍射图(XRD图)，见图1，其特征吸收峰的2θ值和相对强度I％见表1。
表1 XRD测定依托考昔多晶型吸收峰的2θ值和相对强度I％
采用TGA和DSC 2LF1100/155测试仪器(TGADSC40-350℃10℃/min)对所得晶型进行差示扫描量热分析DSC和热重分析TGA，结果见图2。
实施例2
45g依托考昔粗品加入到7倍体积量的乙酸乙酯420mL中，加热至65℃溶解，保持温度在60℃加入少许丙酸(丙酸与依托考昔摩尔质量比为0.1：1)，搅拌约0.4-0.6h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种41.3g。
530g依托考昔粗品加入到6倍体积量的乙酸乙酯3180mL中，加热至70℃溶解，保持温度在67～69℃之间加入依托考昔特定晶种0.5g，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得多晶型依托考昔468.0g。测得熔点：135.3～137.2℃。
实施例3
40g依托考昔粗品加入到10倍体积量的丙酮400mL中，加热至55℃溶解，保持温度在50℃加入盐酸(盐酸与依托考昔摩尔质量比为0.03：1)，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种33.2g。
550g依托考昔粗品加入到8倍体积量的乙酸异丙酯4400mL中，加热至70℃溶解，保持温度在65～70℃之间加入依托考昔特定晶种0.5g，搅拌0.4-0.6h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得多晶型依托考昔44.8g。测得熔点：134.9～136.8℃。
实施例4
45g依托考昔粗品加入到8倍体积量的乙酸异丙酯360mL中，加热至70℃溶解，保持温度在65～70℃之间加入丙酸(丙酸与依托考昔摩尔质量比为0.5：1)，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种40.7g。
480g依托考昔粗品加入到10倍体积量的甲苯中，加热至70℃溶解，保持温度在68℃左右加入依托考昔特定晶种0.1g，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得多晶型依托考昔425.8g。测得熔点：135.2～137.7℃。
实施例5
50g依托考昔粗品加入到8倍体积量的乙酸异丙酯100mL中，加热至70℃溶解，保持温度在68℃加入对甲苯磺酸(对甲苯磺酸与依托考昔摩尔质量比为0.05：1)，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种46.4g。
500g依托考昔粗品加入到5倍体积量的乙酸异丙酯中，加热至70℃溶解，保持温度在65～70℃之间加入依托考昔特定晶种0.5g，搅拌约0.5h，缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得多晶型依托考昔44.8g。测得熔点：134.8～138.2℃。
按实施例1的方法测定实施例2-5的方法获得的晶型的XRPD，其XRPD特征在误差范围内基本与图1相同。
Claims (8)
1.一种依托考昔多晶型的制备方法,包括:将依托考昔加入到甲苯或乙酸乙酯溶剂中，加热至依托考昔溶解，保持温度在55～70℃，加入依托考昔特定晶种，搅拌，然后缓慢降温析晶，过滤， 干燥，即得依托考昔晶型,所得晶型的X-衍射粉末图谱在2θ值为6.49、12.37、12.98、17.85、 19.74、19.9 8、21.00、21.86、22.96、23.54、24.11、26.39、27.10、28.95、31.34±0.2°处有特征吸收峰，其中，所述特定晶种由以下方法制得，该方法包括:将依托考昔加入到有机溶剂中，加热至溶解，保持温度在50～70℃，加入酸，搅拌0.4～0.6h，然后缓慢降温析晶，过滤，干燥，即得依托考昔特定晶种,其中，所述酸选自低级脂肪酸、无机酸和磺酸，所述酸与依托考昔的摩尔比为(0.01～0.5)：1，所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、乙酸叔丁酯、乙酸戊酯、丙酮、甲基异丁基酮和丁酮中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法：所述有机溶剂的用量是依托考昔5～10倍体积量。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：晶种制备方法中，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或丙酮。
4.根据权利要求1所述的方法，在特定晶种制备方法中，所述加热至溶解，其加热溶解温度为55～70℃。
5.根据权利要求1所述的方法，加入晶种的温度为60～70℃。
6.根据权利要求1所述的方法，所述无机酸为盐酸、硫酸或磷酸,所述磺酸为甲磺酸或对甲苯磺酸。
7.根据权利要求1所述的方法，所述低级脂肪酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸或异丁酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特定晶种的制备方法中，所述酸与依托考昔的摩尔比为(0.01～0.1)：1。
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| WO2002096877A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| CN1443168A (zh) * | 2000-05-26 | 2003-09-17 | 麦克公司 | 纯晶形的5－氯－3－(4－甲磺酰基苯基)－6′－甲基－[2,3′]联吡啶及其合成方法 |
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| WO2002096877A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Merck & Co., Inc. | 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis |
| CN108069896A (zh) * | 2016-11-11 | 2018-05-25 | 昆明积大制药股份有限公司 | 一种依托考昔晶型的制备方法 |
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