MXPA02011619A - 5-cloro-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-[2,3]-bipiridinilo en forma cristalina pura, y procedimiento para su sintesis. - Google Patents
5-cloro-3-(4-metansulfonilfenil)-6'-metil-[2,3]-bipiridinilo en forma cristalina pura, y procedimiento para su sintesis.Info
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Abstract
La presente invencion abarca el polimorfo de forma V del compuesto A de formula estructural A: (Ver formula A) el cual es util en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2; la invencion abarca ciertas composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por cilooxigenasa-2 que comprenden el polimorfo de forma V del compuesto A; la invencion abarca tambien un procedimiento para sintetizar el polimorfo de forma V del compuesto A.
Description
5-CLORO-3-f4-METANSULFONILFENIL)-6'-METIL-r2,31-BIPIRÍDINILO EN FORMA CRISTALINA PURA, Y PROCEDIMIENTO PARA SU SÍNTESIS
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al polimorfo de forma V del compuesto A, que tiene la estructura química que se muestra a continuación:
Compuesto A así como también a un procedimiento para sintetizar el polimorfo de forma V. El compuesto A existe en cinco formas polimórficas (formas l-V), una forma amorfa y dos formas hidratadas. El compuesto es un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (COX-2) potente y selectivo, útil principalmente en el tratamiento de inflamación, dolor y fiebre, así como también otras enfermedades mediadas por COX-2, tal como se describe en la publicación de PCT Nos. WO96/10012 y WO96/16934. El compuesto A se describe en la patente de E.U.A. No. 5,861 ,419, concedida en enero 19, 1999 (ejemplo 23), la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. Un procedimiento para obtener el compuesto A se describe en la patente de
E.U.A. No. 6,040,319, concedida en marzo 21 , 2000, la cual se incorpora en su totalidad en la presente como referencia. La presente invención provee inesperadamente un procedimiento sensato novedoso para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, a partir de cualquiera de las formas I, II, lll o IV, o cualquier mezcla de polimorfos del compuesto A.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Esta invención abarca el polimorfo de forma V de fórmula estructural A:
el cual es útil en el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa-2. La invención abarca ciertas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por ciclooxigenasa, que comprenden el polimorfo de forma V del compuesto A. La invención abarca también un procedimiento para sintetizar el polimorfo de forma V del compuesto A, el cual comprende: combinar el polimorfo I, II, lll o IV del compuesto A, con acetato
de isopropilo; calentar a una temperatura elevada menor de aproximadamente 75°C; y enfriar a una baja temperatura para producir el polimorfo de forma V.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La invención se describe con relación a los dibujos anexos, en los cuales: La figura 1 es el patrón de difracción de polvos de rayos X (XRPD) de la forma V; La figura 2 es el patrón de XRPD de la forma I; La figura 3 es el patrón de XRPD de la forma II; La figura 4 es el patrón de XRPD de la forma lll; La figura 5 es el patrón de XRPD de la forma IV; La figura 6 es el patrón de XRPD del hemihidrato; y La figura 7 es el patrón de XRPD del sesquihidrato.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención abarca el polimorfo de forma V de fórmula estructural A:
que tiene las siguientes características físicas: temperatura de fusión de inicio extrapolado de DSC de 133.9°C, temperatura de fusión máxima de DSC de 134.5°C, y posiciones máximas de difracción de polvos de rayos X, Cu K alfa de: 13.7, 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1 , 3.0, 2.9 y 2.8 angstroms. Una modalidad de la invención es el polimorfo de forma V del compuesto A, caracterizado porque tiene una posición máxima del patrón de difracción de polvos de rayos X, Cu K alfa, a aproximadamente 13.7 ) angstroms. Dentro de esta modalidad de la invención, está el polimorfo de forma V del compuesto A, caracterizado además porque tiene por lo menos una posición máxima del patrón de difracción de polvos de rayos X, Cu K alfa, a aproximadamente: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1 , 3.0, 2.9 ó 2.8 angstroms.
Una modalidad de la invención, es el polimorfo de forma V del compuesto A, caracterizado porque tiene una temperatura de fusión de inicio extrapolado de DSC de aproximadamente 133.9°C. Una modalidad de la invención es el polimorfo de forma V del compuesto A, caracterizado porque tiene una temperatura de fusión máxima de DSC de aproximadamente 134.5°C. Una modalidad de la invención, es el polimorfo de forma V del compuesto A que tiene las características mencionadas anteriormente en forma sustancialmente pura. La invención abarca también una composición farmacéutica que comprende una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva del polimorfo de forma V del compuesto A, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una modalidad de la invención abarca un método para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible a tratamiento con un agente antiinflamatorio no esteroidal, el cual comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un polimorfo de forma V del compuesto A. Otra modalidad de la invención abarca un método para tratar una enfermedad mediada por ciclooxigenasa tratada en forma ventajosa mediante un agente activo que inhibe selectivamente a ciclooxigenasa-2, de preferencia a ciclooxigenasa-1 , el cual comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva del polimorfo de forma V del compuesto A.
Otra modalidad de la invención abarca un método para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: (a) fiebre reumática, (b) síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales y resfriado común, (c) dolor de cuello y espalda baja, (d) dismenorrea, (e) dolor de cabeza, (f) dolor de muelas, (g) esguinces y distensiones, (h) miositis, (i) neuralgia, 0) sinovitis, (k) artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, (I) bursitis, (m) quemaduras, (n) lesiones, y (o) malestares consecutivos a procedimientos quirúrgicos y dentales, el cual comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva del polimorfo de forma V del compuesto A.
Esta invención abarca también un procedimiento novedoso para obtener un polimorfo de forma V de fórmula estructural A, el cual comprende: combinar el polimorfo I, II, lll o IV del compuesto A, con acetato de ¡sopropilo; calentar a una temperatura elevada menor de aproximadamente 75°C; y enfriar a una baja temperatura para producir el polimorfo de forma V. Para los propósitos de esta especificación, el término "temperatura elevada" significa cualquier temperatura arriba de la temperatura ambiente, pero menor de alrededor de 75°C, tan alta como aproximadamente 35-70°C, de preferencia alrededor de 50-65°C. La temperatura ambiente es de aproximadamente 20°C. El término "baja temperatura" significa cualquier temperatura menor que la "temperatura elevada", tan baja como de alrededor de 0-30°C, de preferencia tan baja como aproximadamente 10-20°C. Las fopnas polimórficas del compuesto A, para los propósitos de esta invención, se identifican como forma I (inicio del punto de fusión de 135.7 ± 0.2°C, punto de fusión máximo de 137.0 ± 0.2°C), forma II (inicio del punto de fusión de 129.6°C, punto de fusión máximo de 131.5°C), forma lll (inicio del punto de fusión de 133.2°C, punto de fusión máximo de 134.4°C), forma IV (inicio del punto de fusión de 133.72 ± 0.04°C, punto de fusión máximo de 134.5 ±0.1 °C) y forma V (inicio del punto de fusión de 133.9°C, punto de fusión máximo de 134.5°C). Las formas I a V, son anhidras. Una modalidad de la invención abarca el procedimiento para obtener el polimorfo de forma V del compuesto A, el cual comprende además
aislar el polimorfo de forma V. Un subconjunto de esta modalidad abarca aislar el polimorfo de forma V mediante filtración. Una modalidad de la invención, es el procedimiento para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, en donde la temperatura elevada es de aproximadamente 40-75°C. Otra modalidad de la invención es el procedimiento para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, en donde la temperatura elevada es de aproximadamente 50-65°C. Una modalidad de la invención, es el procedimiento para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, en donde la baja temperatura es de aproximadamente 0-30°C. Otra modalidad de la invención, es el procedimiento para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, en donde la baja temperatura es de aproximadamente 10-20°C. Otra modalidad de la invención, es el procedimiento para obtener un polimorfo de forma V del compuesto A, en donde la temperatura elevada es de alrededor de 50-65°C, y la baja temperatura es de aproximadamente 10-20°C. La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos no limitativos:
EJEMPLO PREPARATIVO A
Se obtuvo el compuesto A del material de partida de conformidad con la patente de E.U.A. No. 6,040,319.
EJEMPLO PREPARATIVO B Forma II
Se obtuvo la forma II cristalizando el compuesto A obtenido de conformidad con el ejemplo preparativo A, a partir de acetato de etilo. La calorimetría de barrido diferencial mostró un inicio extrapolado de fusión a aproximadamente 130°C, y un punto de fusión máximo de alrededor de
131°C.
EJEMPLO PREPARATIVO C Forma IV
Se preparó la forma IV mezclando el ejemplo preparativo A
(550.0 g, 1.54 moles) y tolueno (4.0 L), y calentando la mezcla a 32.6°C para causar disolución. La solución se enfrió a 16.5°C, y se cristalizó la forma IV.
La mezcla se enfrió entonces a 0°C durante 1 hora. Se añadió n-heptano (7.0
L) durante 2 horas, y la mezcla se filtró. La torta se lavó con 3:1 de
heptano/tolueno (3.0 L), y se secó para dar el producto (521.0 g) como un sólido granulado.
EJEMPLO PREPARATIVO D Hemihidrato
Una solución del ejemplo preparativo A (65 g) en 1 L de tolueno humedecido en agua se calentó a 60°C, y se enfrió entonces a temperatura ambiente. La forma hemidratada se cristalizó y se aisló mediante filtración. Los sólidos se secaron a temperatura ambiente bajo vacío, para dar aproximadamente 30 g de cristales incoloros.
EJEMPLO PREPARATIVO E Forma III
El hemihidrato del ejemplo preparativo D se calentó a 90°C en un horno de vacío durante 12 horas, y se enfrió en dicho horno para dar el polimorfo de forma lll.
EJEMPLO PREPARATIVO G Forma amorfa
La forma amorfa del compuesto A se obtuvo calentando la forma IV del ejemplo preparativo C arriba de su temperatura de fusión (arriba de aproximadamente 135°C) bajo nitrógeno, seguido de extinción enfriando hasta temperatura ambiente bajo una atmósfera seca.
EJEMPLO PREPARATIVO H Mezcla de polimorfos
Se sintetizó el compuesto 1 de conformidad con el ejemplo preparativo 1 de la patente de E.U.A. No. 6,040,319. Se sintetizó el compuesto 2 de conformidad con el ejemplo 1 de la patente de E.U.A. No. 6,040,319.
1 2
A una suspensión del compuesto 1 (1.10 kg) en tetrahidrofurano (THF) (2.5 L) a 0°C, se añadió ter-butóxido de potasio (2.47 L). La mezcla resultante se transfirió a una suspensión del compuesto 2 (1.19 kg) en THF a temperatura ambiente. La suspensión se transfirió a una solución de ácido acético (1.5 L) y ácido trifluoroacético (TFA) (0.23 L) en THF. Se añadió hidróxido de amonio concentrado (1.50 L), y la mezcla se sometió a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y las fases se separaron. La capa de THF se concentró y se añadió tolueno. La capa de tolueno se lavó con hidróxido de sodio acuoso, seguido de agua, y se concentró entonces hasta aproximadamente 6 L. Se añadió acetona, y se añadió una solución de ácido p-toluensulfónico (pTSA) (0.73 kg) en acetona, y el lote se filtró. La torta del filtro se lavó con tolueno/acetona, y el sólido se secó en vacío para dar 1.80
kg del compuesto 3 en aproximadamente 90% de rendimiento aislado como un sólido blanquecino. A una mezcla de tolueno, agua y el compuesto 3 (1.80 kg), se añadió amoníaco acuoso (1 equivalente). Las fases se separaron, y la capa de tolueno se lavó con agua. La mezcla se filtró a través de SOLKAFLOC, y el filtrado se concentró hasta una solución saturada, y se enfrió entonces a temperatura ambiente y se añadió n-heptano. El sólido se aisló mediante filtración, se lavó con tolueno/n-heptano, y se secó entonces en vacío para dar el ejemplo preparativo H como un sólido blanquecino.
EJEMPLO 1 Forma V de 5-cloro-3- 4-metansulfonilfenil)-6'-metil-r2.3'1bip¡ridinilo
Se calentó a 55°C una mezcla del ejemplo preparativo H y acetato de isopropilo (IPAC). La suspensión se enfrió a temperatura ambiente, y los sólidos se aislaron mediante filtración. Los sólidos se lavaron con IPAC, y se secaron en vacío para dar el polimorfo de forma V (1.1 kg) como un sólido incoloro con aproximadamente 87% de rendimiento. 1H RMN (400 MHz CDCI3) d 8.69 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.36 (3, 1H, J=2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.72 (d, 1 H, J=2.3 Hz), 7.54 (dd, 1 H, Jf =8.0 Hz, J2=2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.07 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
13C RMN (100 MHz CDCI3) d 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7, 140.1 , 137.9, 137.2, 135.18, 131.1 , 130.0, 130.3, 127.8, 122.7, 44.4, 24.1.
Caracterización de los polimorfos Las formas polimórficas del compuesto A se caracterizaron usando los siguientes procedimientos:
Análisis del patrón de difracción de polvos de rayos X Se colectaron los patrones de rayos X usando un difractómetro de polvos APD Philips, usando radiaciones K-alfa de cobre. El cuadro 1 siguiente da una lista de las posiciones máximas de XRPD para las formas I,
II, III, IV y V, así como también las formas hemidratada y sesquihidratada. Las posiciones máximas se expresan en angstroms en el cuadro 1.
CUADRO 1 Separación D de difracción de polvos de rayos X para fases cristalinas en reflexiones (angstroms)
El patrón de XRPD para la forma V, se muestra en la figura 1. Los patrones de XRPD para las formas l-IV, se muestran en las figuras 2 a 5.
Los patrones de XRPD para las dos formas hidratadas, se muestran en las figuras 6 y 7. Las posiciones máximas se expresan en grados (2 teta) en las gráficas.
Calorimetría de barrido diferencial (DSC) Se llevó a cabo DSC usando un instrumento de DSC 2910 de TA Instruments, a una velocidad de calentamiento de 1 °C/min bajo una atmósfera de nitrógeno en un perol abierto. Las temperaturas de inicio extrapolado, T0, y la entalpia de fusión, ?H, observadas para las endotermas de fusión, se muestran en el cuadro 2 para las formas I, II, lll, IV y V.
CUADRO 2 Inicio extrapolado de la temperatura de fusión. T0, y entalpia de fusión, obtenidos mediante DSC a 1°C/min en un perol abierto bajo nitrógeno
Claims (18)
1.- Una forma polimórfica del compuesto de fórmula A: caracterizada porque se designa como forma V.
2.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una posición máxima del patrón de difracción de polvos de rayos X, Cu K alfa, a aproximadamente 13.7 angstroms. 3.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque tiene por lo menos una posición máxima del patrón de difracción de polvos de rayos X, Cu K alfa, a aproximadamente: 7.2, 6.9, 6.7, 5.8, 5.7, 5.0, 4.9, 4.8, 4.7, 4.5, 4.2, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.4, 3.3, 3.1 ,
3.0, 2.9 ó 2.8 angstroms.
4.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una temperatura de fusión de inicio extrapolado de DSC de aproximadamente 133.9°C.
5.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque tiene una temperatura de fusión máxima de DSC de aproximadamente 134.5°C.
6.- La forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque está en forma sustancialmente pura.
7.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de una forma polimórfica de conformidad con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8.- El uso de una forma polimórfica de la reivindicación 1, para preparar un medicamento para tratar una enfermedad inflamatoria susceptible a tratamiento con un agente antiinflamatorio no esferoidal.
9.- El uso de una forma polimórfica de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad mediada por ciclooxigenasa tratada en forma ventajosa mediante un agente activo que inhibe selectivamente a ciclooxigenasa-2, de preferencia a ciclooxigenasa-1.
10.- El uso de una forma polimórfica de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de: (a) fiebre reumática, (b) síntomas asociados con influenza u otras infecciones virales y resfriado común, (c) dolor de cuello y espalda baja, (d) dismenorrea, (e) dolor de cabeza, (f) dolor de muelas, (g) esguinces y distensiones, (h) miositis, (i) neuralgia, (j) sinovitis, (k) artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de articulaciones (osteoartritis), gota y espondilitis anquilosante, (I) bursitis, (m) quemaduras, (n) lesiones, y (o) malestares consecutivos a procedimientos quirúrgicos y dentales.
11.- Un procedimiento para obtener un polimorfo de forma V de fórmula estructural A: caracterizado porque comprende: combinar el polimorfo I, II, lll o IV del compuesto A con acetato de isopropilo; calentar a una temperatura elevada menor de aproximadamente 75°C; y enfriar a una baja temperatura para producir el polimorfo de forma V.
12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque comprende aislar el polimorfo de forma V.
13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque el aislamiento del polimorfo de forma V es mediante filtración.
14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque la temperatura elevada es de alrededor de 35-70°C.
15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la temperatura elevada es de alrededor de 50-65°C.
16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la baja temperatura es de alrededor de 0-30°C.
17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque la baja temperatura es de alrededor de 10-20°C.
18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la temperatura elevada es de alrededor de 50-65°C, y la baja temperatura es de aproximadamente 10-20°C.
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