CN1181008A - 减小椎骨骨折危险的方法 - Google Patents

Abstract

相当长期地服用一种二膦酸盐阿仑膦酸盐,可以减小绝经后妇女椎骨骨折发生率。它还可以减少骨折的次数和减轻骨折的严重程度。另外,施用阿仑膦酸盐可以防止脊柱变形和身体高度损失。

Description

减小椎骨骨折危险的方法

发明概述

本发明涉及一种通过施用有效数量的阿仑膦酸盐(一种二膦酸盐)减小绝经后妇女椎骨骨折危险的方法。

发明背景

骨质疏松是一种代谢疾病，其特征是与年龄有关的骨骼质量及强度减小。这种疾病主要影响绝经后的妇女，但也会影响老年的男人。骨质疏松最常见的临床表现是脊椎、髋及腕部骨折。

与骨质疏松有关的骨折是很常见的，在65岁以上的妇女中，发病率为约27％，而年龄超过80岁的妇女，发病率约为60％。脊椎骨折常常发生而病因不明，但经常伴发疼痛，而且可能限制病人进行日常活动的能力。多发性脊椎骨折可能导致驼背、慢性背痛和劳动能力丧失。

目前采用了一些疗法来预防和治疗骨质疏松，这包括激素替代(***)、降钙素、羟乙二磷酸盐(一种二膦酸盐)、异丙氧黄酮、氟化物、维生素D和钙。治疗的程度在世界范围内各不相同。

虽然曾报道过某些上述的治疗剂可以提高骨矿物质密度(BMD)，但是在提高的BMD与椎骨骨折减少之间没有肯定的相关关系。尽管低的BMD与骨折率增高有关，但是高的BMD未必与骨折减少相关，例如，氟化物已表现出能提高BMD，但髋骨骨折的比率也增加。

发明内容

根据本发明现已发现，施用阿仑膦酸盐(4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二膦酸盐)有助于减小骨质疏松的绝经后妇女发生椎骨骨折的危险。因此，本发明提供了一种通过给骨质疏松的妇女施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来减小椎骨骨折危险的方法。另外，长期施用阿仑膦酸盐能持续减小这种危险性，甚至危险性更低。本发明的另一目的是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用的盐减小脊柱变形的危险。本发明的另一方面是通过相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用盐来防止身体高度损失。本发明的再一方面是一种通过在发生骨折前相当长期地服用阿仑膦酸盐来降低骨折患者的椎骨骨折严重程度的方法。

现已令人惊奇地发现，若是相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐，椎骨骨折的发病率可以减小。椎骨骨折危险率的减小估计为至少约40％，优选为至少约45％，更优选至少约48％；这种减小在统计学意义上是显著的(与安慰剂组相比)。若是计算椎骨骨折的总次数(与患骨折的患者数目不同)，与安慰剂组相比，阿仑膦酸盐使每100名患者的椎骨骨折率减小至少约50％，优选至少约60％，更优选至少约63％。同样，与安慰剂组患者相比，阿仑膦酸盐使脊椎变形的发展在统计学意义上显著减小。另外，椎骨骨折的危险率(与安慰剂组比较)在用药三年后比用药一或二年后更小。

根据本发明，还发现由于施用阿仑膦酸盐而观察到的骨矿物质密度的提高与椎骨骨折的减少确实相关。这表明，若是相当长期地施用阿仑膦酸盐，则不仅减小骨骼吸收的速率，而且会正面地起作用，形成增强的骨骼。

接受本发明阿仑膦酸盐的妇女患有骨质疏松症，即，其骨矿物质密度(BMD)比绝经前妇女的正常值低至少约2或2.5标准偏差。

附图说明

图1是安慰剂组和阿仑膦酸盐组所有患者的身高减小的时间响应图。标出了平均变化±标准偏差(±SE)。

图2是在研究期间发生椎骨骨折的患者的身高减小时间响应图。给出了平均变化和±SE。

在整个说明书和权利要求中使用以下定义：

“有效量”意指至少是为减小骨折危险率所需的阿仑膦酸盐的量，但少于产生毒性的量。

“相当长期”是指时间长得足以使患者骨骼的骨矿物质密度(BMD)和强度提高，从而更抗骨折。一个典型的“相当长期”是一段长时间，超过两年，最好是超过约三年。

“基本上每天”是指计划每日服药，但是患者可能偶然无意地漏掉用药，因此总的效果与患者每日用药时观察到的没有差别。

“老年”是指年龄等于或大于65岁。

“非老年”是指年龄小于65岁。

阿仑膦酸盐可以按照美国专利5,019,651、4,992,007和美国专利申请08/286,151(1994年8月4日提交)中的任何一种方法制备，上述文献均在本文中引用作为参考。阿仑膦酸盐的可药用盐包括碱金属(如钠、钾)和碱土金属(如钙)盐，无机酸(如盐酸)的盐，以及有机酸(如柠檬酸和氨基酸)的盐。优选钠盐形式，特别是单钠盐三水合物形式。

本发明化合物可以以口服剂型服用，例如片剂、胶囊剂(均包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、粒剂、酏剂、糊剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂、可溶形式及乳剂。它们同样可以以静脉内(快速浓注或输注)、腹膜内、皮下或肌内用药的方式给药，全都采用药学领域普通技术人员所熟知的形式。有效而无毒性量的所需化合物可以作为预防骨折的药剂使用。

为了能看到效果，患者最好是相当长期地基本上每天服用阿仑膦酸盐。这意味着患者在治疗期间内至少一半天数里服用阿仑膦酸盐，治疗要持续至少一年，最好更长，达到和超过二、三年或更长。在一项优选的实施方案中，患者基本上每天服用阿仑膦酸盐至少治疗三年以体验最大的收益。可以想见，接受如此长期治疗的患者可能会在偶然的几段时间里未服用阿仑膦酸盐，但是因为阿仑膦酸盐在骨骼中的活性期长，所以这种情况已考虑在本发明的范围内，只要患者在前六个月内的至少一半天数里服用了阿仑膦酸盐。另外，以循环的方式施用阿仑膦酸盐也属于本发明的范围，即，患者可以服用阿仑膦酸盐一段规定的时间(例如一天、一周、一月、半月或几个月)，然后可以在第二段时间(与第一段时间相同或不同)停服阿仑膦酸盐(可以用或不用另外的骨生长促进药物或抑制骨吸收药物和/或激素治疗)，随后再恢复阿仑膦酸盐治疗。

采用所述方法时的剂量范围可根据多种因素选择，包括患者的类型、种族、年龄、体重、性别和医疗情况；要治疗的病症的严重程度；用药途径；患者的肾与肝功能；以及所用的具体化合物或其盐。普通的专业医师或临床医师容易确定和处方为防止骨折所需的药物有效量。

在用于防止骨折时，本发明的口服剂量应为每公斤体重每天0.05-约1.0毫克(0.05-1.0mg/kg/天)。人的优选口服剂量可以是在有效治疗期内日总剂量约2.5-50毫克/天，优选的用量为2.5、5、10或20毫克/天。剂量可以在一段时间内改变，例如，患者可以在治疗期间(例如二年)接受高剂量，如20毫克/天，随后用较低的剂量，如5毫克/天。或者是，也可以服用低剂量(即约5毫克)更长的时间以达到类似的有利效果。

阿仑膦酸盐可以以每日一次或多次的方式用药。最好是在无食物时服药，优选在用饭(如早餐)前半小时至2小时服药以便充分吸收。

在本发明的方法中，活性组分通常与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(本文中统称为“载体物质”)以混合物的形式给药，这些载体物质根据计划用药的方式，即，口服片剂、胶囊、酏剂、糖浆等，按照常规的药学操作适当地选择。例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药来说，活性组分可以与口服用的无毒可药用惰性载体相混合，这些载体是例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡糖糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；对于以液体形式口服给药来说，口服的药物成分可以与任何口服用的无毒性可药用惰性载体混合，这些载体是例如乙醇、甘油、水等。另外，在愿意或者需要时，还可以向活性组分与惰性载体物质的混合物中掺入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂可以包括淀粉，明胶，天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖和玉米甜味剂，天然和合成的胶如***胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡、交联的羧甲基纤维素钠等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。一种特别优选的片剂制剂是美国专利5,358,941中提到的那种片剂，该专利在本文中引用作为参考。

本发明中使用的化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基-甲基丙烯酰胺等。

按照本发明进行的研究根据患者的脊柱BMD比总人群平均值低来挑选患者，而不是根据有已患椎骨骨折历史选择患者。这样做是为了更贴近地反映一般的骨质疏松人群。因此，这些患者比通常招募进行骨折最终结果试验中的患者遭遇新发的椎骨骨折的危险率要小。

在本发明过程中，评价了各种临床最终结果，例如：身高高度损失是公认的椎骨骨折的临床后果。作为因骨质疏松而发生的椎骨骨折的结果，患者可能在几年内损失10-20cm身高。高度损失是由脊椎萎陷和驼背造成的，它导致活动力减小和腹腔及胸腔压缩。身高的测量是一种简单、廉价、易重复、无辐射和高度可重复的方法。重要的是，身高是一个连续变量而不是分类变量，为检测治疗组之间的差异提供了更多的信息。虽然某些个别患者的高度变化可能反映了与骨质疏松无关的姿势变化或椎间盘间隙的变化，但在一项有安慰剂对照的、随机取样的盲法研究中，治疗组内平均变化的比较提供了阿仑膦酸盐对椎骨骨折影响的准确评价。已发现与安慰剂组相比，阿仑膦酸盐显著减小观察到的身高平均降低(p＝0.005)。非参数分析及单个斜率分析也是很明显的(分别为p＝0.003和p＜0.001)。所有的分析手段均表明身高损失速率因阿仑膦酸盐治疗而减小，而在治疗三年后(与两年不同)减小的程度更大。

另外，在有一次新发的椎骨骨折的用安慰剂治疗的患者中看到的平均身高降低比用阿仑膦酸盐治疗的类似患者大得多。椎骨骨折至少一次的患者在安慰剂组中身高平均损失23.3mm，而在阿仑膦酸盐组中为5.9mm。这种显著差别表明，阿仑膦酸盐不仅减少了患新发骨折的患者数目，而且还减少了骨折的平均次数和平均的骨折严重性。因此，本发明的又一方面是通过在骨折前相当长期地服用阿仑膦酸盐来减小骨折患者的骨折严重程度的方法。椎骨骨折    已患型和新发型椎骨骨折的计算是将各患者的基线椎骨高度与参考人群比较(已患型骨折)和与其跟踪高度比较(新发型骨折)而得出的。只有得自真正基线的数据才用来确定已患的骨折。任何椎骨高度比值低于相应人群参考值3标准偏差以上都被定义为已患椎骨骨折。新发的骨折则定义为与基线椎骨高度相比有大于或等于20％的降低，同时任何基线与跟踪值之间的椎骨高度有至少4mm的绝对减小。

在治疗三年后，椎骨骨折的减少在统计学意义上是显著的(p＝0.034)，临床上也是有意义的〔48％；95％C.1.＝(72％，5％)〕。椎骨骨折的减少在贯穿多重亚组分析中，包括对研究项目、剂量、年龄(＜或≥65岁)，以及存在或不存在已患椎骨骨折的分层分析中是始终如一的。脊柱变形    按Minne等在骨骼与矿物质(Bone and Min.)3，335-349(1988)中所述对每名患者计算其脊柱变形指数(SDI)，该文献在本文中引用作为参考，将每个个体的椎骨高度除以患者第四胸椎(T4)(前面、中间或后面)的相应高度，以便得到最大值为39的椎骨高度比。选择T4作为参考高度是因为它很少骨折，并且可用来校准患者高度的差别以及基线和跟踪结果胶片焦距的差别(这会人为地改变不同时间的椎骨骨体的表观大小)。然后将每个高度比与人群正常值比较，对于低于人群正常范围最小值的那些比值，将低于正常值的绝对距离加合起来表示总的SDI。

在用SDI作为脊椎变形的连续量度时，41％的安慰剂组患者显示出变形发展，而阿仑膦酸盐组为33％(p＝0.028)。另外，在SDI变化的分布方面，两组间有边界明显的差别(p＝0.054)。

另外令人惊奇的是，根据本发明，减小椎骨骨折危险的效果显示出对老年患者(至少65岁)和非老年患者(不到65岁)一样。因此本发明的另一方面是一种通过相当长期地服用有效量的阿仑膦酸盐来减小老年骨质疏松妇女椎骨骨折危险性的方法。

再者，已经表明，由于阿仑膦酸盐治疗而减小椎骨骨折危险的效果随时间增加。

列出以下非限制性实施例以便更好地说明本发明。

                        实施例1

“低”腰椎骨矿物质密度的定义是骨矿物质密度(BMD)用LunarDPX方法测定小于或等于0.92g/cm²(±0.02g/cm²)，或是用Hologic QDR方法测定小于或等于0.80g/cm²(±0.02g/cm²)，这样的绝经期妇女被认为患有骨质疏松。这一定义相当于BMD比成年的绝经前美国白人妇女的平均BMD约低2.5标准偏差。根据医疗史、体检及实验室筛选鉴定，患者在其它方面健康良好。仅仅20％的志愿者妇女此前发生过椎骨骨折。

自两个研究组(群组)的总计881名患者收集数据，按照实际上相同的医疗方案设计和程序进行，只是一个研究组在美国进行，而另一个在加拿大、墨西哥、欧洲、以色列、南美、澳大利亚和新西兰进行。然后将两个组的数据汇总。526名患者按下列口服计量方案之一服用阿仑膦酸盐治疗：A)每天10mg，治疗三年；B)每天5mg，治疗三年；C)20mg，治疗两年，随后5mg，治疗一年。355名患者接受安慰剂。另外，所有的患者均接受关于钙摄入的饮食鉴定和指示。几乎所有患者均接受补钙以达到500mg元素钙(以碳酸钙计)，从而保证营养适当。

对椎骨骨折和脊椎变形(SDI)的评价以盲法排序的侧向脊柱X-射线测定为基础。侧向脊柱X-射线分析是在基线、一年、两年和三年时进行的。阅读X-射线结果的过程包括将记录在X-射线胶片上的每个椎骨处取的测定值输入计算机，这称作数字化过程。在每根脊椎的骨骼突起处从第四胸椎到第五腰椎记下六个明显标志，三个沿着14个椎骨各自的上缘，3个沿着内缘。用一只带有十字线的计算机鼠标将数据作为X、Y坐标输入到市售的数字化板和计算机软件程序中，它们计算出以毫米为单位的标志间的距离(椎骨高度)。

                        实施例2

                     分类椎骨骨折

如椎骨高度所测定的，在实施例1中有39名妇女在三年研究期间有至少一次新的椎骨骨折。安慰剂组的355名妇女中22名(6.20％)有过一次新的椎骨骨折，而阿仑膦酸盐治疗组526名妇女中为17名(3.23％)。阿仑膦酸盐治疗组中新发椎骨骨折的数目明显较低(p＝0.034)。

用阿仑膦酸盐治疗的患者与用安慰剂治疗的患者相比，新发骨折的相对危险率为0.52(95％C.I.＝〔0.28，0.95〕)。另外，治疗三年后骨折危险性减小的大小比治疗两年后观察到的大。

再有，在经历过至少一次新发椎骨骨折的患者中，发生过两次或更多次骨折的患者比例在用安慰剂治疗的患者中(15/22；68％)远高于用阿仑膦酸盐治疗的患者(3/17；18％)。因为发生骨折的患者较少而且每名患者骨折次数较少，所以每100名患者发生椎骨骨折的次数，在阿仑膦酸盐治疗的患者中(4.2)比用安慰剂治疗的患者中(11.3)低得多。

另外，用阿仑膦酸盐治疗的妇女在遭受新发骨折时，其严重程度要比用安慰剂治疗的妇女低。下面的表1列出了每组中中等骨折(归入终板(end-plate)变形骨折一类)和严重骨折(粉碎性或楔形骨折)的数目。

                         表1

                    遭受的骨折类型

	安慰剂组	阿仑膦酸盐组
			中等骨折	3/22(13.6％)	6/17(35.3％)
严重骨折	19/22(86.4％)	11/17(64.7％)

                            实施例3

                          脊柱变形指数

按说明书中所述计算出的脊柱变形指数(SDI)的变化结果列在下面表1中。安慰剂组中41％妇女的脊椎变形增加，而阿仑膦酸盐组中为33％(p＝0.028，卡方试验)。这一差别在三年后比两年后观察到的(安慰剂组38％；阿仑膦酸盐组33％)更大。

总之，安慰剂组和阿仑膦酸盐组离开基准的平均变化分别是0.082和0.041。此外，对于变形增加的妇女，安慰剂组和阿仑膦酸盐组的平均变化分别是0.212和0.143。Wilcoxian秩和试验在SDI偏离基准的变化在安慰剂组和阿仑膦酸盐组之间的分布方面形成了边界明显的(p＝0.054)差别。

                        实施例4

                         身高

所有患者的身体高度均用Harpenden测距仪测量，该仪器将高度准确地测量到最接近的mm，是目前可采用的最准确的方法。高度测量进行三次；如果任何两次的变化超过4mm，则进行第4和第5次测量。三次(或五次)测量值的平均值用来作为高度值。

治疗三年后身体高度的平均变化对于安慰剂组是-4.61mm，阿仑膦酸盐组是-3.01mm，这是一个显著的差别(p＝0.005，95％C.I＝〔0.49，2.71mm〕)。三年后的差别大于仅仅两年后看到的效果(安慰剂组-3.2mm；阿仑膦酸盐组-1.9mm)。

另外，画一条与每个患者的时间响应曲线相拟合的直线，以得到每个患者的斜率估计值。这图示在图1和2中。

Claims (24)

1、一种减小骨质疏松的妇女椎骨骨折危险性的方法，其中包括相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐或其可药用的盐。

2、根据权利要求1的方法，其中阿仑膦酸盐经口服用药。

3、根据权利要求2的方法，其中的剂量为每天5-20毫克。

4、根据权利要求3的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用二年。

5、根据权利要求3的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用三年。

6、根据权利要求1的方法，其中的妇女是老年妇女。

7、一种减小骨折患者的骨折严重程度的方法，该方法是在骨折前相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐。

8、根据权利要求7的方法，其中阿仑膦酸盐经口服用药。

9、根据权利要求8的方法，其中的剂量为每天5-20毫克。

10、根据权利要求9的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用二年。

11、根据权利要求9的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用三年。

12、根据权利要求7的方法，其中的妇女是老年妇女。

13、一种减小骨质疏松的妇女脊柱变形的方法，其中包括相当长期地施用有效量的阿仑膦酸盐。

14、根据权利要求13的方法，其中的阿仑膦酸盐经口服用药。

15、根据权利要求14的方法，其中的剂量是每天5-20毫克。

16、根据权利要求15的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用两年。

17、根据权利要求15的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用三年。

18、根据权利要求13的方法，其中的妇女是老年妇女。

19、一种防止骨质疏松的妇女身体高度损失的方法，该方法是相当长期地施用有效数量的阿仑膦酸盐。

20、权利要求19的方法，其中阿仑膦酸盐经口服用药。

21、权利要求20的方法，其中的剂量是每天5-20毫克。

22、根据权利要求21的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用二年。

23、根据权利要求21的方法，其中阿仑膦酸盐基本上每天服用，至少服用三年。

24、根据权利要求19的方法，其中的妇女是老年妇女。