CN109771424B - 一种防治老年ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物及其应用 - Google Patents
一种防治老年ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物及其应用,该药物组合物由活性成分和药用辅料制备而成,所述活性成分包括:(1)二甲双胍或其可药用盐;(2)帕罗西汀或其可药用盐;其中,活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为(50~200):1。通过加入低剂量的帕罗西汀,协同性提高了二甲双胍促进骨细胞生成的生物活性,从而有助于增加老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症患者的骨密度。另外,本发明将盐酸二甲双胍每日用药量降低了1/2以上,老年患者每日只需服用250‑500mg,大幅度减少了药物的毒副作用,增强了患者用药的依存性。
Description
技术领域
本发明属于化合物的特定治疗活性技术领域,具体而言,涉及一种防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物及其应用。
背景技术
随着人口老龄化,Ⅱ型糖尿病(type 2diabetes mellitus,T2DM)伴随骨质疏松症(osteoporosis,OP)的患病率高达50%-60%,,成为危害国人健康的重大公共卫生问题。糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis,DOP)是糖尿病在骨骼***的重要并发症之一,其原因为老年患者身体各机能退化,因糖尿病病情,机体胰岛素处于相对缺乏状态,致脂肪、蛋白及糖等相关指标代谢紊乱,使机体矿物质代谢障碍,致骨量降低,成骨细胞数量及活性降低,使血浆骨钙素浓度减低,导致骨质疏松症发生,且骨折风险明显高于普通人群(Schwartz AV,Sellmeyer DE,Strotmeyer ES,et al.Diabetes and bone loss at thehip in older black and white adults[J].J Bone Miner Res,2005,20(4):596-603.DOI:10.1359/JBMR.041219.)。
二甲双胍(Metformin)作为目前临床应用治疗Ⅱ型糖尿病最广泛的一线口服降糖药物,已有的研究发现其可以增加骨密度,提高骨骼力学性能。进一步的研究发现,二甲双胍能诱导成骨样细胞系(UMR106,MC3T3)的生长和分化,同时具有增加细胞外基质矿化的能力(Cortizo AM,Sedlinsky C,McCarthy AD,et al.Osteogenic actions of the anti-diabetic drug Metformin on osteoblasts in culture.European Journal ofPharmacology,2006,536(1-2):38-46.)。还有研究发现,在高糖条件下,二甲双胍可促进成骨细胞的ALP活性,I型胶原基因表达,但抑制骨钙素的分泌、钙吸收、矿化小结的形成及钙沉积,结果提示在高糖条件下,二甲双胍也能促进成骨细胞的分化但抑制其矿化(FathiMH,Salehi M,Saatchi A,and et al.In vitro corrosion behavior of bioceramic,metallic,and bioceramic-metallic coated stainless steel dental implants.DentMater,2003,19(3):188-198.)。
然而,二甲双胍作为一种降血糖药物,常规剂量服用后增加骨密度的生物活性不够理想,如果超大剂量服用则会带来明显的毒副作用,比如腹泻。腹泻每日超过5次或出现血性腹泻时,一般必须降低药物剂量或立即停止药物并及时治疗。一般停用药物后,会使治疗难以顺利进行,从而影响治疗疗效。
发明内容
本发明人在临床用药过程意外地发现,患有轻度抑郁症的老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症患者服用二甲双胍时,抗抑郁药物帕罗西汀可增强二甲双胍的药效,即增加患者的骨密度,改善骨质疏松症状。
在随后的动物试验中,发明人进一步发现,低剂量的帕罗西汀可显著提高二甲双胍促进骨形成与转化的生物活性,增加糖尿病性骨质疏松大鼠骨密度,同时不增加二甲双胍的用药剂量,对于患者来说,这将明显增强其用药的依存性。
基于上述研究成果,本发明的第一个目的在于提供一种防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其由活性成分和药用辅料制备而成,该药物组合物的活性成分包括:(1)二甲双胍或其可药用盐;(2)帕罗西汀或其可药用盐;其中,活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为(50~200):1。
进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中的活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为(50~125):1。。
在本发明研究中的一个优选的效果试验例中,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中的活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为100:1。
进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中的活性成分(1)为二甲双胍的盐酸盐。
进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中的活性成分(2)为帕罗西汀的盐酸盐或甲磺酸盐。
进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中该药物组合物的活性成分由所述活性成分(1)与活性成分(2)组成,不含有其他活性成分。
再进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中该药物组合物为口服制剂。
进一步优选地,如上所述防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物组合物,其中每单位的所述口服制剂中含盐酸二甲双胍250mg,盐酸帕罗西汀2~5mg。最优选地,每单位的所述口服制剂中含盐酸二甲双胍250mg,盐酸帕罗西汀2.5mg。
另外,本发明还提供了一种活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,所述的活性成分组合物由活性成分(1)与活性成分(2)组成,所述的活性成分(1)为二甲双胍或其可药用盐,所述的活性成分(2)为帕罗西汀或其可药用盐。进一步优选地,所述的活性成分(1)为二甲双胍的盐酸盐,所述的活性成分(2)为帕罗西汀的盐酸盐或甲磺酸盐。
与现有技术相比,本发明通过加入低剂量的帕罗西汀,协同性提高了二甲双胍促进骨细胞生成的生物活性,从而有助于增加老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症患者的骨密度。另外,本发明将盐酸二甲双胍每日用药量降低了1/2以上,老年患者每日只需服用250-500mg,大幅度减少了药物的毒副作用,增强了患者用药的依存性。
附图说明
图1为给药0、3、6、9周时各组大鼠的空腹血糖比较。
具体实施方式
下面通过具体试验例对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理解,下列试验例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的保护范围。另外,试验例中未注明具体技术操作步骤或条件者,均按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。
SPF级雄性SD大鼠72只,体质量280~360g,于室温18-22℃、湿度40%-50%的环境下饲养。适应性饲养一周后,随机选取8只作为空白对照组,给予正常标准饲料常规饲喂,自由饮食,剩余64只大鼠饲喂高糖高脂饲料复制Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症模型,高糖高脂饲料的配方为常规饲料+20%蔗糖+15%熟猪油+2.5%胆固醇,饲喂4周后禁食正常饮水12h,腹腔注射STZ 30mg/kg,随后继续高糖高脂饲料饲喂6周,之后尾静脉采血,测量血糖水平≥16.7mmol/L时,继续高糖高脂饲养7周,检测大鼠骨密度。取骨密度小于正常对照组大鼠平均骨密度2.5个标准差的大鼠作为Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症造模成功标准。
将64只模型大鼠随机分为如下8组:模型对照组,Met组,Par高、中、低剂量组,Met-Par高、中、低剂量组,每组各8只。各组大鼠自由饮水,正常标准饲料常规饲喂,同时按照表1灌胃给予相应的受试物,1次/d,每日给药时间为18:00,持续9周。各组大鼠在药物治疗期间每3周测一次空腹血糖,最后一次给药后处死大鼠,取双侧股骨,测定骨密度。
表1各组大鼠受试物
通过图1的试验统计结果可以看出,给药前,Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症模型大鼠的空腹血糖相比正常对照组显著上升,差异具有统计学意义(P<0.05);给药3周后,各药物干预组的空腹血糖有不同程度的降低,尤其是Met组和Met-Par低剂量组的变化最明显,与模型对照组相比具有统计学差异(P<0.05)。
通过表2的试验统计结果可以看出,与正常对照组相比,Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症模型大鼠的骨密度明显降低,经过药物干预治疗后,Met组和Met-Par低、中剂量组相比模型对照组,其骨密度显著上升(P<0.05),而其它给药组大鼠的骨密度变化差异无显著性意义(P>0.05)。值得注意的是,Met-Par低剂量组的骨密度上升最为明显,其相比Met组、Met-Par高、中剂量组均有统计学差异(P<0.05),这提示低剂量的帕罗西汀有助于提高二甲双胍促进骨形成与转化的生物活性,增加糖尿病性骨质疏松大鼠的骨密度,而中、高剂量的帕罗西汀可能抑制了骨生长。
表2各组大鼠骨密度比较
模型对照组与正常对照组相比,*P<0.05;各给药组与模型对照组比较,#P<0.05;Met-Par低剂量组与Met组比较,$P<0.05;Met-Par高、中剂量组与Met-Par低剂量组比较,¥P<0.05。
Claims (6)
1.一种活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,所述的活性成分组合物由活性成分(1)与活性成分(2)组成,所述的活性成分(1)为二甲双胍或其可药用盐,所述的活性成分(2)为帕罗西汀或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,其特征在于,所述的活性成分(1)为二甲双胍的盐酸盐,所述的活性成分(2)为帕罗西汀的盐酸盐或甲磺酸盐。
3.根据权利要求1所述活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,其特征在于,所述的活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为(50~200):1。
4.根据权利要求1所述活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,其特征在于,所述的活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为(50~125):1。
5.根据权利要求1所述活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,其特征在于,所述的活性成分(1)为盐酸二甲双胍,所述的活性成分(2)为盐酸帕罗西汀,所述的活性成分(1)与活性成分(2)的质量比为100:1。
6.根据权利要求1所述活性成分组合物在制备防治老年Ⅱ型糖尿病性骨质疏松症的药物中的应用,其特征在于,所述的药物为口服制剂,每单位的所述口服制剂中含盐酸二甲双胍250mg,盐酸帕罗西汀2~5mg。
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