EA000348B1 - Способ уменьшения риска вертебральных переломов - Google Patents

Description

Настоящее изобретение относится к способу уменьшения риска вертебральных переломов у женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, путем введения эффективного количества алендроната, бисфосфоната.

Остеопороз является метаболическим заболеванием, характеризующимся возрастным уменьшением массы и прочности костей. Это заболевание поражает прежде всего женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, хотя оно также может поражать пожилых мужчин. Наиболее частыми клиническими проявлениями остеопороза являются переломы позвоночников, бедра и запястья.

Переломы, связанные с остеопорозом, встречаются очень часто: приблизительно у 27% женщин старше 65 лет и у 60% женщин старше 80 лет. Вертебральные переломы часто не диагносцируются, несмотря на то, что они часто сопровождаются болями и могут снизить способность пациента выполнять повседневные действия. Многочисленные вертебральные переломы могут привести к кифотическому положению тела, хроническим болям в спине и потере трудоспособности.

Для предупреждения и лечения остеопороза в настоящее время используются различные терапевтические методы, включая гормональное замещение (эстроген), кальцитонин, этидронат (бисфосфонат), иприфлавон, фторид, витамин D и кальций. Степень лечения варьируется в различных частях мира.

Несмотря на сообщения о том, что некоторые из вышеупомянутых лекарственных средств могут увеличивать минеральную плотность костей (МПК), связь между повышенной указанной плотностью и снижением вертебральных переломов не была установлена. В то время как низкая плотность связывается с увеличением числа переломов, высокая минеральная плотность костей необязательно связывается с уменьшением числа переломов. Например, было установлено, что фторид повышает указанную плотность, однако при этом число переломов бедра также увеличивается.

В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение алендроната (4амино-1 -гидрокси-бутилиден-1,1 -бисфосфоната) снижает риск вертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения риска вертебральных переломов путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли женщинам, страдающим остеопорозом. Более того, такое снижение риска поддерживается и даже уменьшается после длительного введения алендроната. Другой целью настоящего изобретения является снижение риска деформации позвоночника путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени. Другим аспектом настоящего изобретения является предупреждение потери роста путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени. Очередным аспектом настоящего изобретения является способ снижения тяжести вертебральных переломов у пациентов, подверженных таким переломам, путем введения алендроната в течение значительного периода времени до получения перелома.

Было неожиданно обнаружено, что частота вертебральных переломов может быть снижена при введении эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени. Уменьшение риска вертебральных переломов составляет, по крайней мере, приблизительно 40%, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 45% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, около 48%; такое снижение считается статистически значимым (по сравнению с плацебо). После подсчета общего числа вертебральных переломов (по сравнению с числом пациентов с переломами), было найдено, что алендронат обеспечивает, по крайней мере, около 50%, предпочтительно, по крайней мере, около 60% и наиболее предпочтительно около 63% снижения уровня вертебральных переломов на 100 пациентов по сравнению с плацебо. Подобно этому, алендронат приводит к статистически значимому снижению прогрессирования вертебральной деформации по сравнению с пациентами плацебо. Более того, степень риска вертебральных переломов (по сравнению с плацебо) меньше после 3-х лет его введения, чем после 1 или 2 лет.

В соответствии с настоящим изобретением было также установлено, что увеличение минеральной плотности костей, наблюдаемое в результате введения алендроната, положительно влияет на снижение числа вертебральных переломов, на уменьшение деформации позвоночника и на ретенцию роста. Это означает, что при введении в течение значительного периода времени алендронат не только снижает резорбцию костей, но также оказывает положительное влияние на их укрепление.

Женщина, получающая алендронат в соответствии с настоящим изобретением, страдает от остеопороза, т.е. имеет минеральную плотность костей, по крайней мере, приблизительно в 2-2,5 раза меньше нормы для женщин в предклимактерическом периоде.

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий профиль время - ответная реакция уменьшения роста всех пациентов в группах, принимающих плацебо и алендронат. Показано среднее изменение ± стандартная погрешность.

Фиг. 2 представляет собой график, показывающий профиль время - ответная реакция уменьшения роста пациентов, перенесших во время испытания вертебральный перелом. Показано среднее изменение ± стандартная погрешность.

В описании и формуле изобретения используются следующие определения:

Эффективное количество означает количество алендроната, необходимое для обеспечения снижения риска переломов, но ниже токсического количества.

Значительный период времени означает период времени, достаточно долгий для обеспечения повышенной минеральной плотности и прочности костей пациента таким образом, чтобы они стали более устойчивы к переломам. Типичный значительный период времени представляет собой длительный период времени, превышающий 2 года, предпочтительно, превышающий 3 года.

По существу ежедневно означает, что прием должен быть ежедневным, однако пациент может иногда нечаянно пропустить его, при этом общий результат не изменяется по сравнению с результатом, наблюдаемым у пациента, получающего ежедневную дозу.

Пожилой означает возраст, равный 65 годам и выше.

Не пожилой означает возраст менее 65 лет.

Алендронат может быть приготовлен в соответствии с одним из способов, описанных в Патентах США 5 019 651, 4 992 007. приводимых в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например, Na, К), щелочноземельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НС1, и соли органических кислот, таких как лимонная кислота, и аминокислот. Предпочтительными являются соли натрия, особенно трехгидратная форма моносоли натрия.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться в виде пероральных лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы (продолжительного действия или действия через определенный период времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, пасты, настойки, суспензии, сиропы и эмульсии. Они также могут вводиться внутривенно (болюс или вливание), интраперитонеально, подкожно или внутримышечно, т.е. всеми способами, известными специалистам-фармацевтам. Эффективное, но нетоксичное количество желаемого соединения может быть использовано в качестве средства, предупреждающего переломы.

Для получения заметного эффекта пациенты предпочтительно должны получать алендронат по существу ежедневно в течение значительного периода времени. Это означает, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины периода лечения, составляющего, по крайней мере, 1 год. предпочтительно дольше, до и свыше двух, трех или более лет. При предпочтительном осуществлении изобретения, пациент получает алендронат предпочтительно ежедневно, по крайней мере, в течение трех лет для получения наилучшего результата. Предусматривается, что пациент, получающий такое долгосрочное лечение, может иногда иметь периоды, свободные от приема алендроната, однако, поскольку алендронат сохраняет свою активность в костях в течение длительного периода времени, это входит в объем данного изобретения при условии, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении половины предшествующего шестимесячного периода. Объем данного изобретения также включает введение алендроната в циклическом режиме, т.е. пациент может получать алендронат в течение данного периода времени (например, один день, неделю, месяц, полмесяца или несколько месяцев), затем не получать алендронат (а получать или не получать дополнительные средства, способствующие укреплению или ингибированию абсорбции костей, и/или гормональное лечение) в течение второго периода времени (такого же или отличного от первого периода времени) и вновь возвращаться к лечению алендронатом.

Режим дозировки с использованием заявленного способа выбирается в зависимости от многих факторов, включая тип, вид, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента, а также от тяжести заболевания, способа введения, функционирования почек и печени пациента и от конкретного используемого соединения или его соли. Обычный врач или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимого для предупреждения перелома костей.

Пероральные дозы в соответствии с настоящим изобретением, используемые для предупреждения перелома костей, составляют от 0,05 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/дснь. Предпочтительные пероральные дозы для людей могут быть в интервале от приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения, предпочтительно 5, 10 или 20 мг/день. Дозировки могут варьироваться в течение периода времени таким образом, что пациент может получать высокую дозу, например, 20 мг/день, в течение периода лечения, составляющего 2 года, а затем меньшую дозу, например, 5 мг/день. Альтернативно, небольшая доза (т.е. приблизительно 5 мг) может также вводиться в течение более длительного периода времени с таким же успешным результатом.

Алендронат можно принимать в виде разовой суточной дозы или в виде разделенной дозы. Желательно принять препарат между приемами пищи, предпочтительно, за 0,5-2 ч до еды, например, до завтрака, для обеспечения адекватной абсорбции.

В соответствии со способами по настоящему изобретению, активный ингредиент обычно вводится в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в дальнейшем обозначаемыми общим термином носители), выбранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, элексиры, сиропы и т.п., соответствующей традиционной фармацевтической практике. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный ингредиент может быть соединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метил целлюлоза, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидкой форме компоненты перорального лекарственного препарата могут быть соединены с любым пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Более того, при желании или необходимости, в смесь активного ингредиента(ов) и инертных носителей можно также добавлять подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и красители. Подходящими связующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободнотекучая лактоза, бета-лактоза и кукурузные подслащиватели, натуральные и синтетические смолы, такие как акация, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметил целлюлоза, полиэтиленгликоль, воск, поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Смазывающими, используемыми в этих лекарственных формах, являются олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Особо предпочтительным составом для таблеток является соединение, описанное в Патенте США 5 358 941, приводимом здесь в качестве ссылки.

Соединения, используемые в настоящем способе, можно также смешивать с растворимыми полимерами, используемыми в качестве целевых носителей лекарственного препарата. Такими полимерами являются поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропил-метакриламид и т.п.

В результате исследований, проведенных в соответствии с настоящим изобретением, были выбраны пациенты, исходя из пониженной минеральной плотности костей позвоночника по сравнению с остальным населением, а не из анамнеза распространенных вертебральных переломов. Это было сделано с целью более точного отражения общего уровня заболевания остеопорозом. Таким образом, эти пациенты имели более низкий риск случайного вертебрального перелома, чем пациенты, обычно включаемые в испытания, допускающие перелом.

В соответствии с данным изобретением оценивались различные проявления, такие как:

РОСТ - уменьшение роста является признанным клиническим следствием вертебральных переломов. В результате вертебральных переломов, вызванных остеопорозом, пациент может потерять 10-20 см в течение нескольких лет. Уменьшение роста является результатом вертебрального коллапса и кифоза (горба), который ведет к снижению подвижности и сдавливанию брюшной полости и полости грудной клетки. Измерение роста является простой, недорогой, легко повторяемой, радиационно безопасной и в высокой степени повторяемой процедурой. Важно, что рост является постоянной, а не безусловной переменной, обеспечивая большую точность при определении различий между испытуемыми группами. Несмотря на то, что колебания в росте отдельных пациентов могут отражать изменения в осанке или в расстоянии между межпозвоночными дисками, не связанные с остеопорозом, сравнение средних изменений в пределах групп лечения в рондомизированном, слепом исследовании с данными плацебо контроля обеспечивает точное определение действия алендроната на вертебральные переломы. Было найдено, что алендронат значительно снижает наблюдаемое среднее уменьшение роста по сравнению с плацебо (р=0,005). Непараметрические и индивидуальные анализы наклонов кривых также были значительными (р=0,003 и р<0,001, соответственно). Все аналитические подходы показывают, что уровень уменьшения роста снижается после лечения алендронатом, и в большей степени после трех (по сравнению с двумя) лет лечения.

Далее, среднее снижение, наблюдаемое у пациентов со случайным вертебральным переломом, принимающих плацебо, было значительно выше, чем снижение у таких же пациентов, принимающих алендронат. Пациенты, перенесшие, по крайней мере, один вертебральный перелом, потеряли в среднем 23,3 мм роста в группе, принимавшей плацебо, против 5,9 мм в группе, принимавшей алендронат. Такая существенная разница предполагает, что алендронат снижает не только число пациентов со случайными переломами, но и уменьшает среднее число переломов и их среднюю тяжесть. Таким образом, следующим аспектом настоящего изобретения является метод снижения тяжести переломов у пациентов, получивших перелом, путем введения алендроната на протяжении значительного периода времени перед переломом.

ВЕРТЕБРАЛЬНЫЕ ПЕРЕЛОМЫ - подсчет преобладающих и случайных безусловных вертебральных переломов производится путем сравнения вертебральной высоты базовой линии каждого пациента с соотносимым населением (преобладающие переломы) и с ее последующими высотами (случайные переломы). Только данные, полученные исходя от истинных базовых линий, используются для определения преобладающих переломов. Соотношение вертебральной высоты (высоты позвонков) пациента, которое более чем на три стандартных отклонения ниже соответствующего эталонного значения для популяции, определяется как преобладающий вертебральный перелом. Случайный перелом определяется как больший или равный 20% снижению от вертебральной высоты базовой линии, при этом абсолютное уменьшение составляет, по крайней мере, 4 мм по отношению к любой вертебральной высоте между базовой и последующей линией.

После трех лет лечения, наблюдаемое снижение уровня вертебральных переломов является как статистически значимым (р = 0,034), так и клинически выразительным (48%, 95%, C.l. = (72%, 5%)). Снижение вертебральных переломов было сопоставимым при анализе многочисленных подгрупп, включая анализ на вид исследования, дозу, возраст (< или > 65 лет) и расслоение в зависимости от наличия или отсутствия превалирующего вертебрального перелома.

ДЕФОРМАЦИЯ ПОЗВОНОЧНИКА - индекс деформации позвоночника (SDI) подсчитывается для каждого пациента в соответствии с описанием, приведенным в Minne, et al. 1988, Bone and Min. 3:335-349, которое приводится здесь в качестве ссылки. Высота каждого индивидуального позвонка делится на соответствующую высоту (переднюю, среднюю или заднюю) четвертого грудного позвонка (Т4) пациентки для получения максимум 39 отношений высот позвонков. Т4 был выбран как образец для сравнения высоты, потому что он редко ломается и может служить для выявления изменений роста пациентов, а также определения изменения фокусных расстояний на пленке между базовой и последующей линией (которые могут искусственно изменять видимые размеры тел позвонков между определенными временными точками). Каждое из отношений высот затем сравнивается с нормами для населения, и абсолютное расстояние тех отношений, которые оказываются ниже минимальных норм для населения, суммируется для получения общего индекса деформации позвоночника.

При использовании индекса деформации позвоночника в качестве постоянной меры вертебральной деформации, у 41% пациентов, принимающих плацебо, было обнаружено прогрессирование деформации против 33% пациентов, принимающих алендронат (р = 0,028). Кроме того, при распределении изменений индекса деформации позвоночника между двумя группами, имело место погранично значимое различие (р = 0,054).

В соответствии с настоящим изобретением было также неожиданно обнаружено, что эффект уменьшения риска вертебральных переломов является одинаковым для пожилых (65 лет и старше) и не пожилых (моложе 65 лет) пациентов. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является способ уменьшения риска вертебральных переломов у пожилых женщин, страдающих остеопорозом, путем введения эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени.

Далее было найдено, что снижение риска вертебральных переломов благодаря лечению алендронатом увеличивается со временем.

Следующие неограничивающие примеры приводятся с целью более полной иллюстрации изобретения.

Пример 1. Женщины, находящиеся в постклимактерическом периоде и имеющие низкую пояснично-спинальную минеральную плотность, определяемую либо как минеральная плотность костей, величина которой меньше или равна 0,92 г/см² (+ или - 0,02 г/см²), как установлено с помощью способа Lunar DPX, или же меньше или равна 0,80 г/см² (+ или 0,02 г/см²), как установлено с помощью способа Hologic QDR, рассматриваются как больные остеопорозом. Это определение соответствует минеральной плотности костей, приблизительно на 2,5 стандартные величины отклонения меньше средней минеральной плотности костей зрелых женщин кавказского (южного) типа в США, находящихся в предклимактерическом периоде. Помимо этого, на основании медицинской карты, физического осмотра и лабораторных исследований, пациенты обладают хорошим здоровьем. Только 20% зарегистрированных женщин имели при поступлении вертебральные переломы.

В целом, были получены данные от 881 пациента, составлявших две группы, обследуемые в соответствии с практически идентичным протоколом и процедурами, за исключением того, что одно испытание проводилось в США, а другое - в Канаде, Мексике, Европе, Израиле, Южной Америке, Австралии и Новой Зеландии. Данные, полученные от обеих групп, затем суммировались. 526 пациентов принимали алендронат по одной из следующих схем пероральных дозировок:

A) по 10 мг ежедневно в течение 3 лет,

B) по 5 мг в течение 3 лет, или

C) по 20 мг в течение 2 лет, а затем по 5 мг в течение года.

335 пациентов получали плацебо. Кроме того, все пациенты получили рекомендации по диете и по приему кальция. Почти все получали кальциевые добавки для обеспечения 500 мг элементарного кальция (в виде карбоната), необходимого для полноценного питания.

Оценка вертебральных переломов и вертебральной деформации (индекс деформации позвоночника) основывается на измерениях на боковых рентгеновских снимках позвоночника в слепой последовательности. Боковые рентгеновские снимки позвоночника делаются вначале, через один, два и три года. Процесс чтения рентгеновских снимков включал компьютерную программу измерений каждого позвонка, присутствующего на снимке (данный процесс известен как дигитализация). Отмечалось 6 точек костного процесса каждого позвонка, три вдоль верхнего края и три вдоль нижнего края каждого из 14 позвонков, от четвертого грудного позвонка до пятого поясничного позвонка. Для введения данных в виде координат X и Y в коммерчески доступный цифровой преобразователь и компьютерную программу, определяющую расстояние между точками (высоту позвонков) в миллиметрах, используется компьютерная мышь с перекрестными усами.

Пример 2. Безусловный вертебральный перелом.

женщин из примера 1 получили, по крайней мере, по одному новому вертебральному перелому на протяжении трех лет наблюдений, как было установлено по высоте их позвонков. 22 из 355 (6,20%) женщин в группе, принимавшей плацебо, получили новые вертебральные переломы по сравнению с 17 из 526 женщин (3,23%) в группе, принимавшей алендронат, что составляет значительно меньшую величину (р = 0,034).

Относительный риск случайных переломов у пациентов, получавших алендронат, против пациентов, получавших плацебо, составил 0,52 (95%, C.l. = (0,28, 0,95)). Кроме того, величина уменьшения переломов через 3 года больше величины, наблюдаемой после двух лет приема алендроната.

Более того, среди пациентов, претерпевших, по крайней мере, один случайный вертебральный перелом, пропорция пациентов, претерпевших два или более переломов, была намного выше среди пациентов, получавших плацебо (15/22, 68%), чем среди пациентов, получавших алендронат (3/17, 18%). При использовании сочетания меньшего количества пораженных пациентов и меньшего количества переломов на пациента число вертебральных переломов на 100 пациентов было значительно ниже у пациентов, принимавших алендронат (4,2), чем у пациентов, принимавших плацебо (11,3).

Далее, группа женщин, получавших алендронат, перенесших случайные переломы, имела менее тяжелые переломы, чем группа женщин, получавших плацебо. Нижеследующая таблица показывает число легких переломов (классифицируемых как переломы, деформирующие концевую пластинку) и тяжелых переломов (раздробленных или ущемляющих) в каждой группе.

Таблица. Виды перенесенных переломов

Легкие переломы Тяжелые переломы

Пример 3

Плацебо 3/22 (13,6%) 19/22 (86,4%)

Алендронат 6/17 (35,3%) 11/17 (64,7%)

Индекс деформации позвоночника.

Результаты изменений индекса деформации позвоночника (SDI), подсчитанные как указано в описании. У 41% женщин, принимающих плацебо, наблюдалось увеличение вертебральной деформации по сравнению с 33% в группе, принимавшей алендронат (р = 0,028, определенный с помощью теста Chi-square). Такая разница, наблюдаемая через 3 года, больше разницы, наблюдаемой через 2 года (38% плацебо, 33% алендроната).

В целом, среднее отклонение от базовой линии составило 0,082 и 0,041 для групп, принимавших плацебо и алендронат, соответственно. Кроме того, для женщин с увеличенной деформацией средние изменения составили 0,212 и 0,143 для плацебо и алендроната, соответственно. Тест по определению суммарной категории Wilcoxian выявил значительное отличие пограничной величины (р = 0,054) при распределении изменения индекса деформации позвоночника от базовой линии между плацебо и алендронатом.

Рост.

Рост всех пациентов измерялся с использованием стадиометра Харпендена, который точно измеряет рост с точностью до мм и является наиболее правильным современным способом. Измерение роста производилось трижды; в том случае, если любые два измерения отличались более чем на 4 мм, производилось четвертое и пятое измерение. Среднее из трех (или пяти) измерений использовалось как величина роста.

Среднее изменение роста через 3 года составляло -4,61 мм для группы, принимавшей плацебо, и -3,01 мм для группы, принимавшей алендронат, что составляет значительную разницу (р = 0,005, 95% C.l. = (0,49, 2,71 ми)). Разница через 3 года была больше, чем эффект, наблюдаемый после двух лет (-3,2 мм для плацебо и -1,9 для алендроната).

Далее, профиль время - ответ был представлен для каждого пациента в виде прямолинейных отрезков для получения величины наклона кривой для каждого индивидуума. Это показано на фиг. 1 и 2.

Claims (24)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ уменьшения риска вертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом, включающий введение эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
2. 2. Способ по п.1, в котором алендронат вводят перорально.
3. 3. Способ по п.2, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
4. 4. Способ по п.З, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, двух лет.
5. 5. Способ по п.З, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет.
6. 6. Способ по п.1, в котором пациентом является пожилая женщина.
7. 7. Способ снижения тяжести переломов у пациентов, перенесших перелом, путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
8. 8. Способ по и. 7, в котором алендронат вводят перорально.
9. 9. Способ по и.8, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
10. 10. Способ по и.9, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, двух лет.
11. 11. Способ по и. 9, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно, по крайней мере, в течение трех лет.
12. 12. Способ по п.7, в котором пациентом является пожилая женщина.
13. 13. Способ уменьшения деформации позвоночника у женщин, страдающих остеопорозом, включающий введение эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
14. 14. Способ по и. 13, в котором алендронат вводят перорально.
15. 15. Способ по п. 14, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
16. 16. Способ по и. 15, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, двух лет.
17. 17. Способ по и. 15, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет.
18. 18. Способ по и. 13, в котором пациентом является пожилая женщина.
19. 19. Способ предупреждения потери роста у женщин, страдающих остеопорозом, путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли в течение двух и более лет.
20. 20. Способ по и. 19, в котором алендронат вводят перорально.
21. 21. Способ по п.20, в котором суточная доза составляет от 2,5 до 50 мг.
22. 22. Способ по п.21, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, двух лет.
23. 23. Способ по п.21, в котором алендронат вводят, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет.
24. 24. Способ по и. 19, в котором пациентом является пожилая женщина.