KR19980702209A - 척추 골절의 위험을 경감시키는 방법 - Google Patents

Abstract

알렌드로네이트, 즉 비스포스포네이트를 상당 기간 동안 매일 투여하면, 폐경기 후의 여성에서 척추 골절의 발생 위험을 경감시킬 수 있다. 추가로, 골절 수와 중증도를 감소시킬 수 있다. 또한, 알렌드로네이트의 투여는 척추 기형 및 골 높이 손실을 예방할 수 있다.

Description

척추 골절의 위험을 경감시키는 방법

본 발명은 유효량의 알렌드로네이트, 즉 비스포스포네이트를 투여함으로써 폐경기 후의 여성에게서 발생되는 척추 골절의 위험을 경감시키는 방법에 관한 것이다.

골다공증은 골 질량과 강도가 나이가 듦에 따라 감소함을 특징으로 하는 대사성 질환이다. 이러한 질환은 우선적으로 폐경기 후의 여성에게서 나타나지만, 나이가 많은 남성에게서도 마찬가지로 나타날 수 있다. 골다공증의 가장 통상적인 임상학적 증상은 척추, 힙 그리고 손목 골절이다.

골다공증과 관련이 있는 골절은 65세 이상의 여성의 27%에서, 그리고 80세 이상의 여성의 60% 정도에게서 상당히 통상적으로 발생된다. 척추 골절은 종종 진단하기가 어려운 경우도 있으나, 이는 빈번한 통증을 수반하며 환자의 일상 생활을 수행할 수 없게 만들 수 있다. 다발적인 척추 골절은 귀배성 체위, 만성적 배통(chronic back pain) 및 불구를 야기시킬 수 있다.

호르몬 대체 요법(에스트로겐), 칼시토닌, 에티드로네이트(비스포스포네이트), 이프리플라본, 플루오라이드, 바이타민 D 및 칼슘을 포함한 수 많은 치료제가 현재 골다공증의 예방 및 치료에 사용되고 있다. 치료 정도는 전세계적으로 광범위하다.

앞서 언급된 치료제중 일부가 골 무기질 밀도(BMD)를 증가시키는 것으로 보고되긴 하였지만, BMD 증가와 척추 골절 감소간의 상관관계는 입증된 바 없다. 저 BMD가 골절의 증가율과 상관이 있다 하더라도, 보다 높은 BMD가 골절 감소와 반드시 상관이 있지는 않다. 예를 들면, 플루오라이드는 BMD를 증가시키는 것으로 나타났지만, 힙 골절율이 또한 증가되었다.

도 1은 시간에 따른, 위약 그룹과 알렌드로네이트 그룹에서의 모든 환자의 체세(stature) 감소 프로필을 나타내는 그래프이다. 평균 변화율±SE가 인지된다.

도 2는 시간에 따른, 연구 동안 척추 골절이 발생되는 환자에서의 체세 감소 프로필을 나타내는 그래프이다. 평균 변화율±SE가 인지된다.

본 명세서 및 청구의 범위 전반에 걸쳐 다음 정의가 적용될 것이다:

유효량은 골절의 위험을 경감시키는데 요구되는 최소량이지만, 독성을 나타내는 양보다는 적은 양을 의미한다.

상당 기간이란 환자의 뼈가 보다 잘 골절되지 않도록 증가된 골 무기질 밀도(BMD)와 강도를 지닐 수 있기에 충분히 긴 기간을 의미한다. 전형적인 상당 기간은 장기간이고, 2년을 초과하며, 바람직하게는 3년을 초과한다.

실질적으로 매일이란 투여가 매일 이루어지도록 고안된 것이지만, 환자가 때때로 불가피하게 투여를 빠트릴 수도 있는데 이러한 경우에는 전반적인 효과가 환자에게 매일 투여한 경우에 관찰되는 효과와 별반 상이하지 않다.

나이가 많은이란 65세 이상의 연령을 의미한다.

나이가 많지 않은이란 65세 미만의 연령을 의미한다.

알렌드로네이트는 본원에 참조문헌으로 삽입된 미국 특허 제5,019,651호, 제4,992,007호 및 미국 특허원 제08/286,151호(1994년 8월 4일자 출원됨)에 기술된 어떠한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 알렌드로네이트의 약제학적으로 허용되는 염으로는 알칼리 금속(예: Na, K) 염, 알칼리 토금속(예: Ca) 염, 무기산(예: HCl) 염 및 유기산(예: 시트르산 및 아미노산) 염이 있다. 나트륨 염 형태가 바람직하며, 특히 일나트륨 염 3수화물 형태가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 정제, 캅셀제(이들 각각은 서방출형 제형을 포함한다), 환제, 산제, 과립제, 엘릭서제, 페이스트, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제 등의 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 마찬가지로, 당해 화합물은 정맥내(거환 또는 주입), 복강내, 피하 또는 근육내 투여형으로 투여할 수 있으며, 이들 모든 형태는 약제학적 기술 분야의 통상의 숙련인에게 널리 공지되어 있다. 유효하지만 무독성인 양의 목적 화합물을 골절 예방제로서 사용할 수 있다.

환자에게서 관측 가능한 정도의 효과를 나타내기 위해서는 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 실질적으로 매일 투여하는 것이 바람직할 것이다. 이는 치료 기간이 1년 이상 지속되는 경우에는 치료 일수의 절반 이상 동안 알렌드로네이트를 환자에게 투여해야 하는 것을 의미하며, 보다 더 긴 기간, 2년, 3년 이상의 기간까지 및 이 기간을 초과하는 것이 바람직하다. 바람직한 양태에서는, 가장 최적의 치료 효과를 나타내기 위해서 알렌드로네이트를 3년 이상 동안 환자에게 실질적으로 매일 투여한다. 이러한 장기간 치료를 받는 환자에게 때때로 알렌드로네이트가 일정 기간 투여되지 않을 수도 있는 것으로 예상되지만, 알렌드로네이트가 뼈에서 장기간의 활성 주기를 지니기 때문에, 처음 6개월의 치료 일수의 절반 이상 동안 알렌드로네이트를 환자에게 투여하는 것이 본 발명의 범위내에서 고려된다. 또한, 알렌드로네이트를 순환식으로 투여하는 것도 본 발명의 범위내에 있는데, 즉 알렌드로네이트를 환자에게 소정 기간(예를 들면, 매일, 매주, 매월, 보름마다 또는 수 개월씩) 동안 투여한 다음 소정의 기간 동안(첫번째 투여 기간과 동일하거나 상이한 기간이다) 알렌드로네이트를 투여하지 않고(소정의 추가의 골 촉진제 또는 골 흡수 억제제, 및/또는 호르몬 치료를 병용하거나 병용하지 않으면서), 알렌드로네이트 치료를 수행할 수 있다.

청구된 방법을 이용하는 투여 섭생은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 질환 상태; 치료하고자 하는 질환의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 각종 인자에 따라서 선택된다. 통상의 숙련된 전문의 및 임상의는 골절을 예방하는데 요구되는 약물을 용이하게 결정하고 이의 유효량을 처방할 수 있다.

골절을 예방하기 위해 사용되는 경우의 본 발명의 경구 투여량은 1일 0.05mg/체중 kg 내지 약 1.0mg/체중 kg의 범위내이다. 사람에 있어서의 바람직한 경구 투여량은 효과적인 치료 기간 전반에 걸쳐 1일 약 2.5 내지 50mg/일의 총 투여량의 범위일 수 있으며, 바람직한 양은 5, 10 또는 20mg/일이다. 이러한 투여량은 치료 기간에 걸쳐 다양할 수 있는데, 이때 치료 기간(예: 2년) 동안 환자에게 20mg/일과 같은 높은 투여량으로 투여한 다음 5mg/일과 같은 낮은 투여량으로 투여할 수 있다. 또다른 방법으로는, 낮은 투여량(즉, 약 5mg)을 장기간 동안 투여할 수도 있는데, 이때 유사한 유익한 효과가 나타난다.

알렌드로네이트를 1일 1회분 용량으로 또는 수회분으로 나누어 투여할 수 있다. 이러한 투여량은 적당한 흡수를 위해서 음식물의 부재하에서, 바람직하게는 아침 식사와 같은 식사를 하기 30분 내지 2시간 전에 제공되는 것이 바람직다.

본 발명의 방법에서, 활성 성분은 전형적으로, 의도된 투여형, 즉 경구용 제형, 캅셀제, 엘릭서제, 시럽제 등과 관련하여 적절하게 선택되고, 통상의 약제학적 실시에 부합되는 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서 집합적으로 담체 물질로서 지칭됨)와 혼합하여 투여한다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여의 경우에는, 활성 성분을 락토즈, 전분, 슈크로즈, 글루코즈, 메틸 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 솔비톨 등의 무독성이고 약제학적으로 허용되는 불활성의 경구용 담체와 배합할 수 있으며; 액체 형태의 경구 투여의 경우에는, 에탄올, 글리세롤, 물 등의 무독성이고 약제학적으로 허용되는 불활성의 경구용 담체와 혼합할 수 있다. 더욱이, 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 활성 성분(들)과 불활성 담체 물질의 혼합물내로 혼입시킬 수도 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당(예: 글루코즈, 무수 락토즈, 자유-유동 락토즈, 베타 락토즈 및 옥수수 감미제), 천연 및 합성 검(예: 아카시아 검, 트라가칸드 검 또는 나트륨 알지네이트), 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 크로스 카말로즈 나트륨 등을 포함할 수 있다. 이들 투여형에 사용된 윤활제로는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 있다. 특히 바람직한 정제 제형은 본원에 참조문헌으로 삽입된 미국 특허 제5,358,941호에 기술되어 있다.

본 발명에서 사용된 화합물은 표적 가능한 약물 담체로서의 수용성 중합체와 커플링될 수도 있다. 이러한 중합체로는 폴리비닐폴리리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미드 등을 포함할 수 있다.

본 발명에 따라서 수행된 당해 연구는 우세한 척추 골절의 가계를 기준으로 한 것이 아니라 전체 집단과 비교해서 척추 BMD의 감소를 기준으로 하여 환자를 선별한다. 이는 일반적 골다공증 환자 집단을 보다 밀접하게 반영하기 위하여 수행되었다. 따라서, 이들 환자 집단은 골절 종점 시도에 있어 전형적으로 보충된 환자보다도 부수적으로 일어나기 쉬운 척추 골절의 발생 위험이 더 적다.

본 발명의 과정에서 각종의 임상적 종점을 다음과 같이 평가한다:

· 체세-골 높이의 손실은 척추 골절의 임상적 결과로 인식된다. 골다공증으로 인한 척추 골절의 결과로서, 환자는 수년간에 걸쳐 10 내지 20cm를 손실할 수 있다. 골 높이의 손실은 척추 허탈과 귀배(kyphosis)로부터 야기된 것이며, 이는 운동성을 저하시키고 복강과 흉강의 압축을 유발시킨다. 체세 측정은 간단하고도 저렴하며 용이하게 반복되고 방사선이 없으며 고도로 반복 가능한 과정이다. 체세는 치료 그룹간의 차이를 보다 강력하게 검정할수 있게 해주면서, 무조건 변수라기보다는 지속적이다. 골 높이가 다양한 몇몇 개개의 환자가 골다공증과 무관한 체위 또는 척추간 디스크 공간에 있어서의 변화를 반영할 수 있다 할지라도, 위약-조절되고 무작위의 블라인드된(blinded) 연구에서의 치료 그룹 내의 평균 변화에 관한 비교는 척추 골절에 대한 알렌드로네이트의 효과를 정확히 평가해 줄 수 있다. 알렌드로네이트는 위약 그룹과 비교하여, 관찰된 평균 체세 강하를 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌다(p=0.005). 비-파라미터적 기울기 및 개개의 기울기 분석 또한 유의적이다(각각 p=0.003 및 p=〈 0.001). 모든 분석학적 접근은 체세 손실율이 알렌드로네이트로 치료함에 따라 저하되며, 치료한지 3년 후에는(2년 후와는 대조적으로) 상당한 정도로 저하된다는 것을 지시해 준다.

추가로, 부수적으로 일어나기 쉬운 척추 골절상을 입은 위약-처리된 환자에게서 관찰되는 평균 경감율은 알렌드로네이트-처리된 유사한 환자에서의 평균 경감율보다 상당히 더 크다. 한 가지 이상의 척추 골절상을 입은 환자는 위약-처리된 그룹에서는 평균 체세 손실이 23.3mm인 반면, 알렌드로네이트-처리된 그룹에서는 5.9mm이다. 이와 같은 현격한 차이는 알렌드로네이트가, 부수적으로 일어나기 쉬운 골절상을 입은 환자의 수를 감소시킬 뿐만 아니라 평균 골절 수와 평균 골절 중증도를 감소시킨다는 것을 암시해 준다. 따라서, 본 발명의 추가의 국면은 골절상을 입기 이전에 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함으로써 골절상을 입은 환자가 골절 중증으로 진행되는 것을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

· 척추 골절- 각 환자의 기선 척추 높이와 참조 집단(우세적 골절) 및 추적된 상기 환자의 높이(부수적으로 일어나기 쉬운 골절)를 비교함으로써 우세한 척추 골절 및 부수적으로 일어나기 쉬운 무조건 척추 골절에 관한 산정을 수행한다. 진짜 기선으로부터의 데이터만이 우세한 골절을 결정하는데 사용된다. 이의 상응하는 집단 참조치 아래의 3가지 표준 편차보다 큰 어떠한 척추 높이도 우세한 척추 골절로서 정의된다. 부수적으로 일어나기 쉬운 골절은 기선 척추 높이로부터의 20% 이상의 감소로서 정의되는데, 이때 기선과 추적된 모든 척추 높이에 있어서 4mm 이상의 절대적 감소가 수반된다.

3년 간의 치료 후, 관찰된 척추 골절상의 경감은 통계학적으로 유의적(p=0.034)일 뿐만 아니라 임상적으로도 매우 의미있다[48%; 95% C.I.=(72%, 5%)]. 척추 골절의 경감은 우세한 척추 골절의 존재 또는 부재에 의한 연구, 투여량, 연령(65세 미만 또는 이상) 및 계층화를 포함하는 다중의 아그룹 분석에서도 일치되었다.

· 척추 기형- 척추 기형 지수(SDI)는 본원에 참조문헌으로 삽입된 문헌[참조: Minne, et al., 1988, Bone and Min. 3:335-349]에 기술된 바와 같이 각 환자에 대하여 산정한다. 각 개개인의 척추 높이는 환자의 4번째 흉곽 척추(T4) 높이(전방, 중간 또는 후방)의 상응하는 높이로 나누어 최대 39의 척추 높이비를 생성시킨다. T4는 참조용 높이로서 선택되는데, 이는 T4가 거의 골절되지 않으며 환자의 높이의 차이뿐만 아니라 (시간에 따라 척추 체의 가시적 크기를 인공적으로 변형시킬 수 있는) 기선과 추적된 높이간의 필름 초점 거리상의 차이를 조정하는 작용을 할 수 있기 때문이다. 이어서, 각각의 높이 비를 정상 집단의 것과 비교하고, 정상 집단의 최대치 아래에 속하는 높이비의 경우에는 정상치 아래의 절대적 길이가 총 SDI를 나타내는 것으로 집계된다.

SDI가 척추 기형의 연속적 측정치로서 활용되는 경우에는, 위약-처리된 환자의 41%에게서 기형이 진행되는 반면, 알렌드로네이트-처리된 환자의 33%에게서 기형이 진행된다(p=0.028). 부가적으로, 두 그룹간의 SDI 변화 분포도에 있어서의 경계선 유의차(p=0.054)가 있다.

또한 놀랍게도, 본 발명에 따라서 척추 골절의 위험을 경감시키는 효과가, 나이가 많은(65세 이상) 환자와 나이가 많지 않은(65세 미만) 환자에 대해서 동일한 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 또다른 국면은 유효량의 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함으로써 나이가 많은 골다공증 여성 환자의 척추 골절의 위험을 경감시키는 방법에 관한 것이다.

추가로, 알렌드로네이트 치료로 인한 척추 골절의 위험 경감은 치료 시간에 따라 증가하는 것으로 나타났다.

본 발명에 따라서, 알렌드로네이트(4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스포네이트)를 투여하는 것이, 골다공증이 있는 폐경기 후의 예성에게서 척추 골절의 발생 위험을 경감시키는데 유용하다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 유효량의 알렌드로네이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 골다공증이 있는 여성에게 투여함으로써 척추 골절의 발생 위험을 경감시키는 방법을 제공한다. 더욱이, 이러한 위험 경감은 알렌드로네이트를 장기간 동안 투여하는 경우에도 지속되고 심지어는 더 경감되기도 한다. 본 발명의 또다른 목적은 유효량의 알렌드로네이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상당 기간 동안 투여함으로써 척추 기형의 위험을 경감시키는 것이다. 본 발명의 또다른 국면은 유효량의 알렌드로네이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상당 기간 동안 투여함으로써 골 높이의 손실을 예방하는 것이다. 또한, 본 발명의 또다른 국면은 척추 골절상을 입기 전에 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함으로써 상기 골절상을 입은 환자의 척추 골절이 중증으로 진행되는 것을 감소시키는 방법에 관한 것이다.

놀랍게도, 유효량의 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여하면 척추 골절이 경감될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 척추 골절의 위험 경감율은 약 40% 이상, 바람직하게는 약 45% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 약 48% 이상인 것으로 추정되며, 이러한 경감은 (위약과 비교해 볼 때) 통계학적으로 유의적인 것으로 밝혀졌다. 총 척추 골절 수(골절상을 입은 환자의 수와 대조적으로)를 산정해 보면, 알렌드로네이트는 위약과 비교할 때 100명의 환자당 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60% 이상, 보다 더욱 바람직하게는 약 63% 이상의 척추 골절 경감율을 가져온다. 마찬가지로, 알렌드로네이트는 위약을 투여한 환자와 비교해 볼 때 척추 기형의 진행을 통계학상 유의적으로 저하시켜 준다. 더욱이, 척추 골절상에 대한 위험율은 위약과 비교해 볼 때 1년 또는 2년 투여 후보다는 3년간 투여한 후에 더 떨어진다.

본 발명에 따라서, 알렌드로네이트 투여시 관찰된 골 무기질 밀도의 증가가 척추 골절의 감소, 척추 기형의 감소 및 골 높이의 본래 유지와 확실히 연관이 있는 것으로 또한 밝혀졌다. 이는 상당 기간 투여하는 경우에는 알렌드로네이트가 골 흡수를 감소시킬 뿐만 아니라 골 강화를 유도하는데 절대적으로 작용한다는 것을 지시해 준다.

본 발명에 따라서 알렌드로네이트가 투여되는 여성은 골다공증 환자인데, 즉 폐경기 전의 여성의 정상 상태 이하의 약 2 또는 2.5 표준 편차 이상의 골 무기질 밀도(BMD)를 갖는다.

다음 비-제한적 실시예는 본 발명을 보다 잘 예시하기 위한 것이다.

실시예 1

루나(Lunar) DPX 방법으로 측정한 바와 같은 0.92g/cm²(+ 또는 -0.02g/cm²) 이하의 골 무기질 밀도(BMD), 또는 홀로직(Hologic) QDR 방법으로 측정한 바와 같은 0.80g/cm²(+ 또는 -0.02g/cm²) 이하의 골 무기질 밀도로서 정의된, 요추 골 무기질 밀도가 낮은 폐경기 후의 여성을 골다공증이 있는 것으로 간주한다. 이러한 정의는 미국에 거주하고 있는 폐경기 전의 코카시안 성인 여성의 평균 BMD 이하의 약 2.5 표준 편차를 지닌 BMD에 상응한다. 환자는 의학적 가계, 물리적 검사 및 실험실상 스크린 평가 측면에서는 매우 건강하다. 등록된 여성의 20%만이 검사 초기시 척추 골절을 나타냈다.

2가지 연구 그룹으로부터 총 881명의 환자에 대하여 한 연구는 미국에서 실시하고, 다른 연구는 캐나다, 멕시코, 유럽, 이스라엘, 남아프리카, 오스트레일리아 및 뉴질랜드에서 실시하는 것을 제외하고는 사실상 동일한 프로토콜 디자인 및 과정을 수행하여 상기 환자들로부터 데이터를 수집한다. 상기 두 그룹으로부터의 데이터를 모은다. 다음 경구 투여 섭생중의 한가지를 택하여 526명의 환자를 알렌드로네이트로 치료한다: A) 3년 동안 매일 10mg씩 투여; B) 3년 동안 5mg씩 투여; 또는 C) 2년 동안은 20mg씩 투여한 다음 1년 동안은 5mg씩 투여함. 355명의 환자에게는 위약을 투여한다. 부가적으로, 모든 환자에게는 칼슘 섭취에 대한 식이적 평가와 지시를 내린다. 거의 모든 환자에게는 칼슘을 보충하여 영양학적으로 충분한 500mg의 원소 칼슘(카보네이트로서)을 제공한다.

척추 골절과 척추 기형(SDI)에 관한 평가는 순서에 상관없이 측부 척추 X선으로부터의 측정을 근거로 한다. 측부 척추 X선은 기선에서, 1년, 2년 및 3년째 수행한다. 이러한 X선 판독 과정은 X선에서 인지된 각 척추에서 행해진 측정치를 컴퓨터내로 도입하는 것을 수반하는데, 이러한 과정은 디지탈화로서 공지되어 있다. 각 척추의 골질 공정상에서 6개의 경계표가 인지되었는데, 이중 3개는 4번째 흉곽 척추로부터 5번째 요추까지의 14개 척추 각각의 상부 가장자리를 따라 존재하고, 나머지 3개는 이의 하부 가장자리를 따라 존재한다. 십자선을 갖는 컴퓨터 마우스를 사용하여 데이터를, 시판용의 경계표(척추 높이)간의 거리(mm)를 컴퓨터로 계산해주는 디지털화 판 및 컴퓨터 소프트웨어 프로그램내로 X,Y 좌표로서 도입한다.

실시예 2

무조건적인 척추 골절

실시예 1로부터의 39명의 여성 환자는 이들의 척추 높이를 측정한 결과 3년의 연구 기간 동안 하나 이상의 새로운 척추 골절을 나타내었다. 위약 처리된 그룹의 355명 여성중 22명(6.20%)이 새로운 척추 골절을 나타낸 반면, 알렌드로네이트 처리된 그룹의 526명 여성중 17명(3.23%)이 새로운 척추 골절을 나타내었다. 이는 알렌드로네이트 처리된 그룹에서 유의적으로 보다 낮은 양(p=0.034)이다.

위약 처리된 그룹에 대한 알렌드로네이트 처리된 그룹에서 부수적으로 일어나기 쉬운 골절의 상대적 위험율은 0.52(95% C.I.=[0.28, 0.95])이다. 부가적으로, 3년 후의 골절 경감 정도는 2년 간의 치료 후에 관찰된 것보다 크다.

더욱이, 부수적으로 일어나기 쉬운 골절을 1회 이상 경험한 환자중에서, 2회 이상의 골절을 경험한 환자의 비율은 알렌드로네이트 처리된 환자(3/17; 18%)보다도 위약 처리된 환자(15/22; 68%)중에서 상당히 더 높다. 보다 적게 영향을 받은 환자와 환자당 보다 적은 수의 골절의 조합으로 인해, 환자 100명당 척추 골절의 수는 위약 처리된 환자(11.3)에서 보다는 알렌드로네이트 처리된 환자(4.2)에서 실질적으로 더 적다.

추가로, 부수적으로 일어나기 쉬운 척추 골절상을 입은 알렌드로네이트-처리된 여성 그룹은 위약 처리된 여성 그룹보다는 덜 중증의 골절을 나타낸다. 다음 표 1은 각 그룹에서의 약한 골절(엔드-플레이트 기형 골절로서 분류됨)수와 중증 골절(파쇄되거나 쐐기 박힌 골절)수를 나타낸다.

골절상의 유형

	위약 처리된 그룹	알렌드로네이트 처리된 그룹
약한 골절	3/22(13.6%)	6/17(35.3%)
중증 골절	19/22(86.4%)	11/17(64.7%)

실시예 3

척추 기형 지수

본 명세서에 기술된 바와 같이 산정된 척추 기형 지수(SDI)에서의 변화 결과는 다음 표 1에 도식된다. 위약 처리된 그룹중의 41% 여성에게서 척추 기형의 증가가 나타난 반면, 알렌드로네이트 처리된 그룹중의 33% 여성에게서 척추 기형 증가가 나타났다(Chi-square 테스트에 의한 p=0.028%). 3년 후의 이러한 차이는 2년 후에 관찰된 값(위약 처리된 그룹 38%; 알렌드로네이트 처리된 그룹 33%)보다 더 크다.

기선으로부터의 총 평균 변화는 위약 처리된 그룹과 알렌드로네이트 처리된 그룹에 대해 각각 0.082 및 0.041이다. 또한, 기형이 증가된 여성의 경우에는, 평균 변화가 위약 처리된 그룹과 알렌드로네이트 처리된 그룹에 대해 각각 0.212 및 0.143이다. 윌콕시안 랭크(Wilcoxian rank) 합계 테스트는 위약 처리된 그룹과 알렌드로네이트 처리된 그룹간의 기선으로부터의 SDI 변화 분포도에 있어서 경계선 유의적(p=0.054) 차를 가져온다.

실시예 4

체세

골 높이를 가장 근처의 mm까지 정확하게 측정해 주고 현재까지 가장 정교한 방법으로 이용되고 있는 하펜덴 스타디오미터(Harpenden stadiometer)를 사용하여 모든 환자에게서 골 높이를 측정한다. 골 높이 측정은 3회 실시하는데; 2회에서의 편차가 4mm 이상인 경우에는 제4 및 제5의 측정을 실시한다. 3회(또는 5회)의 평균 측정치를 골 높이 값으로 사용한다.

3년간의 치료후의 체세의 평균 변화율은 위약 그룹인 경우에는 -4.61mm이고 알렌드로네이트-처리된 그룹의 경우에는 -3.01mm이며, 이는 유의적 차이다(p=0.005, 95% C.I.=[0.49, 2.71mm]). 3년 후의 차이는 단지 2년간의 치료 후에 관찰된 효과보다 더 크다(위약 처리 그룹의 경우 -3.2mm; 알렌드로네이트 처리된 그룹의 경우 -1.9mm).

추가로, 각 개개인의 시간-반응성 프로필에 직선을 고정시켜 각 개개인에 대한 기울기 추정치를 수득한다. 이는 도 1 및 2에 예시되어 있다.

Claims (24)

1. 유효량의 알렌드로네이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상당 기간 동안 투여함을 포함하여, 골다공증이 있는 여성에 있어서 척추 골절의 발생 위험을 경감시키는 방법.
2. 제1항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구 투여되는 방법.
3. 제2항에 있어서, 1일 투여량이 5 내지 20mg인 방법.
4. 제3항에 있어서, 알렌드로네이트가 2년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
5. 제3항에 있어서, 알렌드로네이트가 3년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
6. 제1항에 있어서, 투여 대상의 여성이 나이가 많은 여성인 방법.
7. 골절상을 입기 전에 유효량의 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함을 포함하여, 골절상을 입은 환자가 중증으로 진행되는 것을 경감시키는 방법.
8. 제7항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구 투여되는 방법.
9. 제8항에 있어서, 1일 투여량이 5 내지 20mg인 방법.
10. 제9항에 있어서, 알렌드로네이트가 2년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
11. 제9항에 있어서, 알렌드로네이트가 3년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
12. 제7항에 있어서, 투여 대상의 여성이 나이가 많은 여성인 방법.
13. 유효량의 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함을 포함하여, 골다공증 여성에서 척추 기형을 경감시키는 방법.
14. 제13항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구 투여되는 방법.
15. 제14항에 있어서, 1일 투여량이 5 내지 20mg인 방법.
16. 제15항에 있어서, 알렌드로네이트가 2년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
17. 제15항에 있어서, 알렌드로네이트가 3년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
18. 제13항에 있어서, 투여 대상의 여성이 나이가 많은 여성인 방법.
19. 유효량의 알렌드로네이트를 상당 기간 동안 투여함을 포함하여, 골다공증 여성에서 골 높이의 손실을 예방하는 방법.
20. 제19항에 있어서, 알렌드로네이트가 경구 투여되는 방법.
21. 제20항에 있어서, 1일 투여량이 5 내지 20mg인 방법.
22. 제21항에 있어서, 알렌드로네이트가 2년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
23. 제21항에 있어서, 알렌드로네이트가 3년 이상의 기간 동안 실질적으로 매일 투여되는 방법.
24. 제19항에 있어서, 투여 대상의 여성이 나이가 많은 여성인 방법.