CN116710462A - 用于治疗代谢病症和肝病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了小分子GIP/GLP‑1双受体激动剂组合物、其药物组合物、其用途和制备。

Description

用于治疗代谢病症和肝病的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月20日提交的美国临时申请第63/139,676号的权益，将其通过引用以其整体并入本文。
背景
发明领域
本公开总体上涉及治疗代谢病症和脂肪性肝病的领域。更具体地，本公开涉及用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的小分子药物领域。
相关技术的描述
肠促胰岛素肽葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是代谢激素。GIP和GLP-1均在摄入营养素后的数分钟内分泌，并促进所摄入的营养素的快速处理。这两种肽对胰岛β细胞具有共同的作用，通过结构上不同但相关的受体起作用。肠促胰岛素-受体活化导致葡萄糖依赖性胰岛素分泌、诱导β细胞增殖并增强对细胞凋亡的抗性。GIP还通过对脂肪组织的直接作用促进能量储存。相反，GLP-1通过减缓胃排空和葡萄糖依赖性抑制胰高血糖素分泌而发挥葡萄糖调节作用。GLP-1还促进饱腹感，在临床前和临床研究中，持续的GLP-1受体活化与体重减轻相关。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征的肝脏表现，并且是慢性肝病的最常见病因。NAFLD可发展成肝脏炎症、纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌。已经开发了GIP/GLP-1双受体激动剂用于治疗NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、糖尿病、肥胖症和其它疾病。然而，GIP/GLP-1双受体激动剂的使用与恶心、呕吐和/或腹泻有关。例如，GIP/GLP1双受体激动剂化合物的临床试验发现在高剂量下的耐受性受到胃肠道不良事件的限制。与胃肠道不良事件相关的剂量限制可阻止给药剂量达到期望的有效剂量，可危及患者对治疗的依从性，并可限制治疗方案的有效性。因此，需要可用于治疗脂肪性肝病和其它疾病和病症的新的GIP/GLP1双重激动剂化合物。
发明概述
本文公开的一些实施方案包括具有通式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自–C(＝O)(OZ1)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
R2选自–C(＝O)(OZ2)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
每个R7可以独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
X和Y可以各自独立地选自–OR4、NR5R6、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
每个R4可以独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基；
每个R5可以独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6可以独立地为氢或C1-6烷基；以及
Z1和Z2可以各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基，
条件是Z1和Z2中的至少一个不为氢。
本文公开的其它实施方案包括包含治疗有效量的本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本文公开的其它实施方案包括通过向有需要的个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐来预防、治疗或改善个体中的一种或多种脂肪性肝病的方法。脂肪性肝病包括但不限于脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
本文公开的其它实施方案包括通过向有需要的个体施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐来预防、治疗或改善个体中的一种或多种疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化、胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性纤维化。在一些实施方案中，所述疾病或病症是代谢病症或代谢综合征。在一些实施方案中，所述疾病或病症是动脉粥样硬化、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、低血糖、肥胖症或prader-willi综合征。
详细说明
在一些实施方案中，提供了作为GIP/GLP-1双受体激动剂的为非大环官能化肽的化合物。这些化合物的各种实施方案包括具有上述通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。通式I的结构包括所有立体异构体和外消旋混合物，包括以下结构及其混合物：
在通式I化合物的一些实施方案中：
R1选自–C(＝O)(OZ1)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
R2选自–C(＝O)(OZ2)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
每个R7可以独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
X和Y可以各自独立地选自–OR4、NR5R6、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
每个R4可以独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基；
每个R5可以独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6可以独立地为氢或C1-6烷基；以及
Z1和Z2可以各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基，
条件是Z1和Z2中的至少一个不为氢。
通式I化合物的一些实施方案包括具有通式I-a结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在通式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z1选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基；以及X和Y各自为–OR4。
在通式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z1选自氢、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；以及每个R4可以独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
在通式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z1为氢，以及每个R4可以独立地为氢或C6-10芳基烷氧基。
在通式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；每个R4为氢。
在通式I-a化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z1为氢并且每个R4为氢。
通式I化合物的一些实施方案包括具有通式I-b结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在通式I-b化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基；以及X和Y各自为–OR4。
在通式I-b化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z2选自氢、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；并且每个R4可以独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
在通式I-b化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z2是氢并且每个R4可以独立地为氢或C6-10芳基烷氧基。
在通式I-b化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；每个R4是氢。
在通式I-b化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；Z2是氢并且每个R4是氢。
通式I化合物的一些实施方案包括具有通式I-c结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在通式I-c化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；X和Y各自为–OR4。
在通式I-c化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；每个R4可以独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
在通式I-c化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中；每个R4是氢。
一些实施方案包括具有选自以下的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐。
一些实施方案包括其中“*”表示具有“S”构型的手性碳的化合物。
一些实施方案包括其中“*”表示具有“R”构型的手性碳的化合物。
当本文公开的化合物具有至少一个手性中心时，它们可以作为单独的对映异构体和非对映异构体或作为这些异构体的混合物(包括外消旋体)存在。单独的异构体的分离或单独的异构体的选择性合成通过应用本领域技术人员熟知的各种方法来实现。除非另有说明，否则所有这样的异构体及其混合物都包括在本文公开的化合物的范围内。此外，本文公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或无定形形式存在。除非另有说明，否则所有这样的形式都包括在本文公开的化合物的范围内，包括任何多晶型形式。此外，本文公开的一些化合物可以与水或普通有机溶剂形成水合物或溶剂化物。除非另有说明，否则此类溶剂化物包括在本文公开的化合物的范围内。
本领域技术人员将认识到，本文所述的一些结构可以是化合物的共振形式或互变异构体，其可以由其它化学结构表示，即使在动力学上；技术人员认识到这样的结构可以仅代表非常小部分的这样的化合物的样品。这样的化合物被认为在所描述的结构范围内，尽管这样的共振形式或互变异构体在本文中没有表示。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。所有专利、申请、公开的申请和其它出版物都通过引用以其整体并入本文中。在对本文中的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以在本部分中的那些术语定义为准。
“溶剂化物”是指通过溶剂与本文所述的化合物或其盐的相互作用形成的化合物。合适的溶剂化物是药学上可接受的溶剂化物，包括水合物。
术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和性质的盐，其对于在药物中使用而言不是生物学上或其它方面不合需要的。在许多情况下，本文的化合物能够通过存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而形成酸式盐和/或碱式盐。药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成。可以衍生盐的无机酸包括，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生盐的有机酸包括，例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等；特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。可以衍生盐的有机碱包括，例如，伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多这样的盐是本领域已知的，如在WO87/05297，Johnston等人中所述，1987年9月11日公开(通过引用将其全文并入本文)。
如本文所用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”是整数)是指指定基团中的碳原子数。也就是说，该基团可以含有“a”至“b”(包括端值)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基，即，CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指元素周期表第7列中的任何一个放射稳定的原子，例如氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。
如本文所用，“烷基”是指完全饱和(即不含双键或叁键)的直链或支链烃链。烷基可以具有1至20个碳原子(每当其在本文中出现时，数值范围如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”是指烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，直至并且包括20个碳原子，尽管本定义还涵盖了没有指定数值范围的术语“烷基”的出现)。烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的烷基。烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可以被指定为“C1-4烷基”或类似的指定。仅作为实例，“C1-4烷基”表示在烷基链中存在1-4个碳原子，即，烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
如本文所用，“卤代烷基”是指在链中具有1至12个碳原子的用卤素取代一个或多个氢的直链或支链烷基。卤代烷基的实例包括但不限-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3和根据本领域普通技术和本文提供的教导将被认为与前述实例中的任一个实例等同的其它基团。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R是如上所定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文所用的“聚乙二醇”是指式其中n是大于1的整数，R是氢或烷基。重复单元的数目“n”可以通过提及多个成员来指示。因此，例如，“2至5元聚乙二醇”是指n是选自2至5的整数。在一些实施方案中，R选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，“杂烷基”是指在主链中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的直链或支链烃链。杂烷基可以具有1至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“杂烷基”的出现。杂烷基还可以是具有1至9个碳原子的中等大小的杂烷基。杂烷基还可以是具有1至4个碳原子的低级杂烷基。在各种实施方案中，杂烷基可具有1至4个杂原子、1至3个杂原子、1或2个杂原子或1个杂原子。化合物的杂烷基可以被指定为“C1-4杂烷基”或类似的指定。杂烷基可以含有一个或多个杂原子。仅作为实例，“C1-4杂烷基”表示在杂烷基链中存在1至4个碳原子并且在链的主链中另外存在一个或多个杂原子。
术语“芳族”是指具有共轭的π电子体系的环或环***，并且包括碳环芳族基团(例如苯基)和杂环芳族基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即，共享相邻原子对的环)基团，条件是整个环***是芳族的。
如本文所用，“芳基”是指在环骨架中仅含有碳的芳族环或环***(即，共享两个相邻碳原子的两个或更多个稠环)。当芳基是环***时，***中的每个环是芳族的。芳基可以具有6至18个碳原子，尽管本定义也涵盖了未指定数值范围的术语“芳基”的出现。在一些实施方案中，芳基具有6至10个碳原子。芳基可以被指定为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或类似的名称。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、薁基和蒽基。
如本文所用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R是如上所定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的芳基，例如“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“杂芳基”是指在环骨架中含有一个或多个杂原子(即，除碳以外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的芳族环或环***(即，共享两个相邻原子的两个或更多个稠环)。当杂芳基是环***时，***中的每个环是芳族的。杂芳基可以具有5-18个环成员(即，构成环骨架的原子的数目，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“杂芳基”的出现。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个环成员或5至7个环成员。杂芳基可以被指定为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或类似的名称。在各种实施方案中，杂芳基含有1至4个杂原子、1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。例如，在各种实施方案中，杂芳基含有1至4个氮原子、1至3个氮原子、1至2个氮原子、2个氮原子和1个硫或氧原子、1个氮原子和1个硫或氧原子、或1个硫或氧原子。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。
“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是经由亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。
如本文所用，“碳环基”是指在环系骨架中仅含有碳原子的非芳族环或环***。当碳环基是环***时，两个或更多个环可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。碳环基可以具有任何饱和度，条件是环***中的至少一个环不是芳族的。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可具有3至20个碳原子，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“碳环基”的出现。碳环基还可以是具有3至10个碳原子的中等大小的碳环基。碳环基还可以是具有3至6个碳原子的碳环基。碳环基可以被指定为“C3-6碳环基”或类似的名称。碳环基环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和螺[4.4]壬基。
“(碳环基)烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基是低级亚烷基。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的碳环基环或环***。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文所用的“环烯基”是指具有至少一个双键的碳环基环或环***，其中环***中没有环是芳族的。一个实例是环己烯基。
本文所用的“杂环基”是指在环骨架中含有至少一个杂原子的非芳族环或环***。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式连接在一起。杂环基可以具有任何饱和度，条件是环***中的至少一个环不是芳族的。杂原子可以存在于环***中的非芳族环或芳族环中。杂环基可具有3至20个环成员(即，构成环骨架的原子的数目，包括碳原子和杂原子)，尽管本定义还涵盖了未指定数值范围的术语“杂环基”的出现。杂环基还可以是具有3至10个环成员的中等大小的杂环基。杂环基还可以是具有3至6个环成员的杂环基。杂环基可以被指定为“3-6元杂环基”或类似的名称。
在各种实施方案中，杂环基含有1至4个杂原子、1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。例如，在各种实施方案中，杂环基含有1至4个氮原子、1至3个氮原子、1至2个氮原子、2个氮原子和1个硫或氧原子、1个氮原子和1个硫或氧原子、或1个硫或氧原子。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自一个至至多三个的O、N或S，在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自一个或两个选自O、N或S的杂原子。杂环基环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、环氧己烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二氧杂环己烯基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烯基、1,4-氧硫杂环己烷基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己烷基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基、1,3-二硫杂环戊烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊烷基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。
“(杂环基)烷基”是通过亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。
如本文所用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。
“O-羧基”基团是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“C-羧基”基团是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。非限制性实例包括羧基(即-C(＝O)OH)。
“氰基”基团是指“-CN”基团。
“氰酰基”基团是指“-OCN”基团。
“异氰酰基”基团是指“-NCO”基团。
“硫氰酰基”基团是指“-SCN”基团。
“异硫氰酰基”基团是指“-NCS”基团。
“亚磺酰基”基团是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“磺酰基”基团是指“-SO2R”基团，其中R选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“S-磺酰氨基”基团是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-磺酰氨基”基团是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“O-氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“O-硫代氨基甲酰基”基团是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-硫代氨基甲酰基”基团是指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“C-酰氨基”基团是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“N-酰氨基”基团是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“氨基”基团是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基，如本文所定义。
“氨基烷基”基团是指通过亚烷基连接的氨基。
“烷氧基烷基”基团是指通过亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。
如本文所用，“天然氨基酸侧链”是指天然存在的氨基酸的侧链取代基。天然存在的氨基酸具有与α-碳连接的取代基。天然存在的氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、色氨酸、丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、缬氨酸、脯氨酸和甘氨酸。
如本文所用，“非天然氨基酸侧链”是指非天然存在的氨基酸的侧链取代基。非天然氨基酸包括β-氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、环取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、线性核心氨基酸和N-甲基氨基酸。示例性的非天然氨基酸可从Sigma-Aldridge获得，列在“非天然氨基酸&衍生物”下。还可参见Travis S.Young and Peter G.Schultz,“Beyond the Canonical 20Amino Acids:Expanding the Genetic Lexicon,”J.Biol.Chem.2010 285:11039-11044，其全文通过引用的方式并入。
如本文所用，取代的基团衍生自未取代的母体基团，其中存在一个或多个氢原子与另一个原子或基团的交换。除非另有说明，否则当基团被认为是“取代的”时，其意指该基团被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧任选基取代)、5-10元杂芳基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、硫氢基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、亚磺酰基、磺酰基和氧代(＝O)。当基团被描述为“任选取代的”时，该基团可以被上述取代基取代。
在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个取代基取代，所述取代基单独地和独立地选自C1-C4烷基、氨基、羟基和卤素。
应理解，某些基团命名惯例可包括单基团或双基，这取决于上下文。例如，当取代基需要两个与分子的其余部分的连接点时，应理解取代基是双基。例如，被识别为需要两个连接点的烷基的取代基包括双基，例如–CH2–、–CH2CH2–、–CH2CH(CH3)CH2–等。其它基团命名惯例清楚地表明该基团是二-基团，例如“亚烷基”或“亚烯基”。
当两个R基团被认为“与和它们所连接的原子一起”形成环(例如，碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环)时，其是指该原子和两个R基团的集合单元是所述的环。环在单独使用时不受每个R基团的定义的限制。例如，当存在以下亚结构时：
并且R1和R2被定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与和它们所连接的氮一起形成杂环基，这意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者可选地，所述亚结构具有以下结构：
其中环A是含有所述氮的杂环基环。
类似地，当两个“相邻的”R基团被认为“与和它们所连接的原子一起”形成环时，这意味着该原子、居间键(intervening bond)和两个R基团的集合单元是所述的环。例如，当存在以下亚结构时：
并且R1和R2被定义为选自氢和烷基，或者R1和R2与和它们所连接的原子一起形成芳基或碳环基，这意味着R1和R2可以选自氢或烷基，或者可选地，所述亚结构具有以下结构：
其中A是芳基环或含有所述双键的碳环基。
在取代基被描述为双基(即，具有两个与分子的其余部分的连接点)的情况下，应当理解，除非另有说明，否则取代基可以以任何定向构型连接。因此，例如，被描绘为-AE-或的取代基包括取代基被定向使得A连接在分子的最左边连接点处以及其中A连接在分子的最右边连接点处的情况。
术语“哺乳动物”以其通常的生物学意义使用。因此，它具体包括但不限于灵长类，包括类人猿(黑猩猩、猿、猴)和人、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠和小鼠，还包括许多其它物种。
术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除了在任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况下，预期其在治疗组合物中的用途。此外，可以包括本领域常用的各种辅料。关于在药物组合物中包含各种组分的考虑在例如Gilman et al.(Eds.)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press中有所描述，其全部内容通过引用并入到本文中。
本文所用的“个体”是指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类动物或鸟，例如鸡，以及任何其它脊椎动物或无脊椎动物。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指在某种程度上有效缓解疾病或病况的一种或多种症状或降低疾病或病况的一种或多种症状发作的可能性并且包括治愈疾病或病况的治疗剂的量。“治愈”是指消除疾病或病况的症状；然而，即使在获得治愈后也可能存在某些长期或永久的效果(例如广泛的组织损伤)。
如本文所用的“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treatment)”是指出于预防和/或治疗目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指治疗尚未表现出疾病或病况的症状但易受特定疾病或病况的影响或处于特定疾病或病况的风险中的个体，由此所述治疗降低患者将发展所述疾病或病况的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病况的个体进行治疗。
制备方法
本文公开的化合物可以通过下文所述的方法或通过这些方法的改进来合成。改进方法学的方式除了其它方面外还包括温度、溶剂、试剂等，这是本领域技术人员已知的。通常，在用于制备本文公开的化合物的任何方法期间，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感基团或反应性基团。这可以通过常规的保护基团来实现，例如在ProtectiveGroups in Organic Chemistry(ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973)；和P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)Wiley,New York(1999)中所述的那些，在此将其整体通过引用并入本文。可以在方便的后续阶段使用本领域已知的方法除去保护基。用于合成可应用的化合物的合成化学转化是本领域已知的，包括例如在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989，或L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons,1995中描述的那些，在此通过引用以其整体特此并入本文。本文所示和所述的路线仅是示例性说明性的，并且既不旨在也不应解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够认识到所公开的合成的修改，并且能够基于本文的公开内容设计替代路线；所有这些修改和替代路线都在权利要求的范围内。
在以下方案中，选择用于氧原子的保护基团的原因在于它们与必需的合成步骤的相容性以及引入和脱保护步骤与总体合成方案的相容性(P.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)Wiley,New York(1999))。
如果本技术的化合物含有一个或多个手性中心，则此类化合物可以被制备或分离为纯的立体异构体，即，作为单独的对映异构体或d(l)立体异构体，或作为立体异构体富集的混合物。除非另有说明，否则所有这样的立体异构体(和富集的混合物)都包括在本技术的范围内。纯的立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂来制备。或者，可使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
用于以下反应的起始材料通常是已知的化合物或可以通过已知的工序或其明显的改进来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA),Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)获得。其它可以通过描述于标准参考教科书中的程序或其明显的改进来制备，标准的参考教科书例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5,and Supplementals(Elsevier Science Publishers,1989),OrganicReactions,Volumes 1-40(John Wiley,and Sons,1991)、March's Advanced OrganicChemistry,(John Wiley,and Sons,5th Edition,2001)和Larock's ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
在一个实施方案中，本文公开的方法可包括使用固相肽合成技术构建39个氨基酸肽骨架以提供中间体(II)。肽骨架包括两个PEG2酰胺接头。该方法包括中间体(II)的末端PEG2酰胺的胺与适当取代的羧酸(III)之间的酰胺偶联反应以提供树脂结合的中间体(IV)。在一个实施方案中，所述方法包括使中间体(IV)在酸性条件下水解，然后纯化，得到最终产物(I)。(方案1)。
方案1：
提供上述示例性方案用于读者的指导，并且共同代表用于制备本文包括的化合物的示例性方法。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本文所述的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量如上文所定义。
施用和药物组合物
化合物以治疗有效剂量施用。虽然对于本文所述的化合物而言人类剂量水平尚未被优化，但通常日剂量可以是约0.0125mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多、约0.025mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重、约0.05mg/kg体重至约50mg/kg体重、或约0.075mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，对于向70kg的人施用，剂量范围可以是约0.88mg/天至约8000mg/天、约1.8mg/天或更少至约7000mg/天或更多、约3.6mg/天至约6000mg/天、约5.3mg/天至约5000mg/天、或约11mg/天至约3000mg/天。当然，活性化合物的施用量将取决于所治疗的个体和疾病状态、病痛的严重程度、施用方式和时间表以及处方医师的判断。
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐的施用可以通过用于具有类似效用的药剂的任何可接受的施用方式进行，所述施用方式包括但不限于口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、透皮、腹膜内、肌内、肺内、***、直肠或眼内。口服和胃肠外施用在治疗作为优选实施方案的主题的适应症中是常规的。
可以将如上所述有用的化合物配制成用于治疗这些病况的药物组合物。使用标准药物制剂技术，例如在Remington's The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott Williams&Wilkins(2005)中公开的那些，其全文通过引用的方式并入。因此，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全和治疗有效量的本文所述的化合物(包括其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物和溶剂化物)或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
除了所选的如上所述的有用化合物外，一些实施方案还包括含有药学上可接受的载体的组合物。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂用于药物活性物质的用途是本领域熟知的。除非与活性成分不相容的任何常规介质或试剂，预期其在治疗组合物中的用途。此外，可以包括本领域常用的各种辅料。关于在药物组合物中包含各种组分的考虑描述于例如Gilman et al.(Eds.)(1990)；Goodman and Gilman’s:The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed.,Pergamon Press，将其通过引用以其整体并入本文中。
可用作药学上可接受的载体或其组分的物质的一些实例是糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可脂；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，例如十二烷基硫酸钠；着色剂；矫味剂；压片助剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
与主题化合物联合使用的药学上可接受的载体的选择基本上由化合物的施用方式决定。
优选地以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所用，“单位剂型”是包含一定量的化合物的组合物，根据良好的医学实践其适于以单剂量向动物(优选哺乳动物个体)施用。然而，单一剂型或单位剂型的制备并不意味着该剂型每天施用一次或每疗程施用一次。预期此类剂型每天施用一次、两次、三次或更多次，可以以输注形式在一段时间(例如，约30分钟至约2-6小时)内施用，或可以以连续输注形式施用，且可在疗程期间给予一次以上，尽管不特别排除单次施用。本领域技术人员将认识到，制剂不具体考虑整个疗程，并且这样的决定留给治疗领域而不是制剂领域的技术人员。
如上所述有用的组合物可以是用于各种施用途径的各种合适形式中的任一种，例如用于口服、鼻、直肠、局部(包括透皮)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内、皮下或其它肠胃外施用途径。在一些实施方案中，所述组合物可以是适于皮下施用的形式。本领域技术人员将理解，口腔和鼻用组合物包含通过吸入施用的并使用可用方法制备的组合物。根据所需的具体施用途径，可以使用本领域熟知的多种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶剂、表面活性剂和包封物质。可以包括任选的药物活性物质，其基本上不干扰化合物的抑制活性。与所述化合物联合使用的载体的量足以提供每单位剂量所述化合物的用于施用的实际量的材料。用于制备可用于本文所述方法的剂型的技术和组合物描述于以下参考文献中，其全部以引用的方式并入本文：Modern Pharmaceutics,4th Ed.,Chapters 9and 10(Banker&Rhodes,editors,2002)；Lieberman et al.,Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets(1989)；和Ansel,Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition(2004)。
可以使用各种口服剂型，包括诸如片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉末的固体形式。片剂可以是压制的、研制片剂、肠溶包衣的、糖包衣的、膜包衣的或多重压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、矫味剂、流动诱导剂和熔剂。液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、助悬剂、稀释剂、甜味剂、熔剂、着色剂和矫味剂。
适用于制备经口施用的单位剂型的药学上可接受的载体在本领域中是熟知的。片剂通常包含常规的药学上相容的辅料作为惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露糖醇、乳糖和纤维素；粘合剂，例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂，例如淀粉、海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。助流剂如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流动特性。可以加入着色剂，例如FD&C染料，用于外观。甜味剂和矫味剂，例如阿斯巴甜、糖精、薄荷醇、薄荷和水果香料，是用于咀嚼片的有用辅料。胶囊通常包含一种或多种以上公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要的考虑因素，例如味道、成本和贮存稳定性，它们不是关键的，并且可以由本领域技术人员容易地进行选择。
经口的组合物还包括液体溶液、乳液、悬浮液等。适于制备这种组合物的药学上可接受的载体是本领域熟知的。用于糖浆、酏剂、乳液和悬浮液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬浮液，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄蓍胶和海藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口的液体组合物还可以含有一种或多种组分，例如以上公开的甜味剂、矫味剂和着色剂。
此类组合物也可通过常规方法进行包衣，通常用pH依赖性或时间依赖性包衣，使得主题化合物在所需的局部应用附近或在不同时间在胃肠道中释放以延长所需作用。这样的剂型通常包括但不限于一种或多种邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，Eudragit包衣、蜡和虫胶。
本文所述的组合物可任选地包括其它药物活性物质。
用于实现主题化合物的全身递送的其它组合物包括舌下剂型、口腔剂型和鼻用剂型。此类组合物通常包含一种或多种可溶性填充剂物质，例如蔗糖、山梨糖醇和甘露糖醇；以及粘合剂，例如***树胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括以上公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和矫味剂。
配制用于局部眼科使用的液体组合物，使得其可以局部施用于眼睛。应尽可能地使舒适度最大化，尽管有时出于制剂考虑因素(例如药物稳定性)，可能无法达到最佳舒适度。在不能使舒适度最大化的情况下，应该将液体配制为使得液体对于局部眼科使用的患者来说是可容忍的。另外，眼科可接受的液体应该被包装用于单次使用，或含有防腐剂以防止多次使用的污染。
对于眼科应用，通常使用生理盐水溶液作为主要媒介物制备溶液或药物。优选地，用适当的缓冲体系将眼用溶液保持在舒适的pH。制剂还可以含有常规的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
可用于本文公开的药物组合物中的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂是，例如，Tween 80。同样，各种有用的媒介物可以用于本文公开的眼用制剂中。这些媒介物包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯净水。
可以根据需要或便利来添加张力调节剂。它们包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、甘露糖醇和甘油，或任何其它合适的眼科可接受的张力调节剂。
可以使用各种缓冲液和调节pH的方法，只要所得制剂是眼科可接受的即可。对于许多组合物，pH将为4至9。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。可根据需要使用酸或碱来调节这些制剂的pH。
类似地，眼科可接受的抗氧化剂包括但不限于焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。
可以包括在眼用制剂中的其它赋形剂组分是螯合剂。有用的螯合剂是乙二胺四乙酸二钠，尽管也可以使用其它螯合剂代替或与其配合使用。
对于局部应用，使用含有本文公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂等。局部制剂通常可以由药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐剂***和润肤剂组成。
对于静脉内施用，本文所述的化合物和组合物可以被溶解或分散在药学上可接受的稀释剂，例如盐水或右旋糖溶液中。可以包括合适的赋形剂以达到所需的pH，包括但不限于NaOH、碳酸钠、乙酸钠、HCl和柠檬酸。在各种实施方案中，最终组合物的pH为2-8，或优选4-7。抗氧化剂赋形剂可以包括亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、甲醛钠、次硫酸氢盐、硫脲和EDTA。在最终静脉内组合物中发现的合适赋形剂的其它非限制性实例可以包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和碳水化合物，例如右旋糖、甘露糖醇和右旋糖酐。其它可接受的赋形剂描述于Powell,et al.,Compendium of Excipients for ParenteralFormulations,PDA J Pharm Sci and Tech 1998,52 238-311和Nema et al.,Excipientsand Their Role in Approved Injectable Products:Current Usage and FutureDirections,PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65 287-332，将其通过引用以其整体并入本文中。也可以包括抗微生物剂以获得抑细菌或抑真菌溶液，包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。
用于静脉内施用的组合物可以以一种或多种固体的形式提供给护理者，所述固体在施用前不久用合适的稀释剂如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液重组。在其它实施方案中，所述组合物以准备肠胃外施用的溶液形式提供。在其它实施方案中，所述组合物以在施用之前进一步稀释的溶液形式提供。在包括施用本文所述的化合物和另一种药剂的组合的实施方案中，该组合可以作为混合物提供给护理者，或者护理者可以在施用之前混合两种药剂，或者两种药剂可以分开施用。
本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的病况；适当剂量的选择完全在本领域技术人员的知识范围内。
如果需要，本文所述的化合物和组合物可以存在于包含一个或多个含有活性成分的单位剂型的包装或分配器装置中。这种包装或装置可以例如包括金属箔或塑料箔，例如泡罩包装，或玻璃，以及例如在小瓶中的橡胶塞。包装或分配器装置可以附有施用说明书。本文所述的化合物和组合物在相容的药物载体中配制，也可以制备、置于适当的容器中，并贴标签用于治疗指定的病况。
制剂中的化合物的量可以在本领域技术人员采用的全部范围内变化。通常，基于重量百分比(wt％)，制剂将包含基于总制剂的约0.01wt％至99.99wt％的本技术的化合物，其余为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物以约1-80重量％的水平存在。代表性的药物制剂描述如下。
制剂实施例
以下是含有通式I化合物的代表性药物制剂。
制剂实施例1-片剂制剂
将以下成分紧密混合并压制成单刻痕片剂。
制剂实施例2-胶囊制剂
将以下成分紧密混合并装入硬壳明胶胶囊中。
制剂实施例3-悬浮制剂
混合以下成分以形成用于口服施用的悬浮液。
制剂实施例4-可注射制剂
混合以下成分以形成可注射制剂。
制剂实施例5-栓剂制剂
总重量2.5g的栓剂通过将本技术的化合物与H-15(饱和的植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合来制备，并且具有以下组成：
治疗方法
本文公开的化合物或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐可以有效地充当GIP/GLP1双受体激动剂。一些实施方案提供了包含一种或多种本文公开的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一些实施方案提供预防、治疗或改善个体的一种或多种脂肪性肝病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供预防、治疗或改善脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致预防、治疗或改善纤维化、纤维化病况或纤维化症状。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物和包含本文所述的化合物的组合物可用于治疗许多由纤维化或炎症引起的病况，具体地包括与成肌纤维细胞分化相关的病症。示例性病况包括进行性肝纤维化(酒精性、病毒性、自身免疫性、代谢性和遗传性慢性疾病)、肾纤维化(例如、由慢性炎症、感染或II型糖尿病引起)、肺纤维化(特发性或由环境损害包括毒性颗粒、结节病、石棉沉着病、过敏性肺炎、细菌感染包括结核病、药物等引起)、间质纤维化、***性硬皮病(其中许多器官变成纤维化的自身免疫病)、黄斑变性(眼睛的纤维化疾病)、胰腺纤维化(由例如酒精滥用和胰腺的慢性炎性疾病引起)、脾纤维化(由镰状细胞性贫血和其它血液病症引起)、心脏纤维化(由感染、炎症和肥大引起)、纵隔纤维化、骨髓纤维化、心内膜纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、肾源性***纤维化、糖尿病性肾病、非酒精性脂肪性肝炎、原发性硬化性胆管炎、角膜纤维化、肝硬化、手术的纤维化并发症、移植器官中的慢性同种异体移植血管病变和/或慢性排斥、与缺血再灌注损伤相关的纤维化、注射纤维化、肝硬化、弥漫性实质性肺疾病、输精管结扎术后疼痛综合征和类风湿性关节炎疾病或病症。
在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致存在于所述个体的一种或多种组织中的细胞外基质蛋白的量减少。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致存在于所述个体的一种或多种组织中的胶原的量减少。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致存在于所述个体的一种或多种组织中的I型、Ia型或III型胶原的量减少。在一些实施方案中，所述方法包括施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了预防、治疗或改善个体的肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化、胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性纤维化中的一种或多种的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了预防、治疗或改善个体的非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬化中的一种或多种的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了预防、治疗或改善一种或多种代谢病症或代谢综合征的方法。在一些实施方案中，所述疾病或病症是动脉粥样硬化、糖尿病、高血糖性糖尿病、2型糖尿病、血脂异常、高胆固醇血症、高脂血症、高血压、低血糖、肥胖症或prader-willi综合征。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物。在一些实施方案中，所述方法包括向有需要的个体施用本文公开的一种或多种化合物的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致化合物活化葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体。在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致化合物活化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体。在一些实施方案中，施用本文公开的一种或多种化合物的方法导致化合物活化GIP受体和GLP-1受体。
一些实施方案包括将本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物共同施用。“共同施用”是指两种或更多种药剂可以同时存在于患者的血流中，无论它们是何时或如何实际上施用的。在一个实施方案中，药剂同时施用。在一个这样的实施方案中，联合施用是通过将药剂组合在单一剂型中来实现的。在另一个实施方案中，依次施用药剂。在一个实施方案中，药剂通过相同的途径施用，例如口服。在另一个实施方案中，药剂通过不同途径施用，例如一种皮下施用，另一种口服施用，以及另一种静脉内施用。
为了进一步示例性说明本发明，包括以下实施例。这些实施例当然不应被解释为具体限制本发明。在权利要求范围内的这些实施例的变化在本领域技术人员的范围内，并且被认为落入所描述的和在此所要求保护的本发明的范围内。读者将认识到，本领域的技术人员在掌握了本公开内容和本领域的技能后，无需详尽的实施例也能够制备和使用本发明。以下实施例将进一步描述本发明，并且仅用于示例性说明的目的，而不应被认为是限制性的。
实施例
通用程序
本领域技术人员将会明白，用于制备与本文所要求保护的化合物相关的前体和官能团的方法通常描述于文献中。在这些反应中，还可以使用本领域普通技术人员已知的变体，但没有更详细地提及。根据文献和本公开内容，本领域技术人员完全有能力制备任何化合物。
应认识到，有机化学领域的技术人员可以容易地进行操作而无需进一步的指导，也就是说，进行这些操作也在本领域技术人员的范围和实践内。这些包括将羰基化合物还原成其相应的醇，氧化，酰化，芳族取代，亲电取代和亲核取代，醚化，酯化和皂化等。这些操作在标准的教科书中进行了讨论，例如March Advanced Organic Chemistry(Wiley),Carey and Sundberg,Advanced Organic Chemistry(通过引用以其整体并入本文)等。除非另有说明，否则本发明的所有中间体化合物均不经进一步纯化即使用。
本领域技术人员将容易理解，当分子中的其它官能团被掩蔽或保护时，最好进行某些反应，从而避免任何不期望的副反应和/或增加反应的产率。本领域技术人员通常利用保护基团来实现这种增加的产率或避免不期望的反应。这些反应存在于文献中并且也在本领域技术人员的范围内。许多这些操作的实例可以在例如T.Greene and P.WutsProtecting Groups in Organic Synthesis,4th Ed.,John Wiley&Sons(2007)中找到，通过引用以其整体并入本文。
提供以下实施例用于读者的指导，并且代表用于制备本文示例性化合物的优选方法。这些方法不是限制性的，并且显然可以使用其它途径来制备这些化合物。这类方法具体地包括基于固相的化学，包括组合化学。本领域技术人员完全有能力通过文献和本公开内容给出的那些方法制备这些化合物。在以下描述的合成方案中使用的化合物编号仅用于那些具体的方案，并且不应被解释为在本申请的其它部分中相同的编号或与相同的编号混淆。
本文所用的商标仅是实例，并且反映了在本发明时使用的示例性材料。本领域技术人员将会认识到，可以预期批量、制造工艺等方面的变化。因此，实施例以及其中使用的商标是非限制性的，并且它们不旨在是限制性的，而仅仅是本领域技术人员如何选择执行本发明的一个或多个实施方案的示例性说明。
以下缩写具有所指明的含义：
Aib＝氨基异丁酸
Bn＝苄基
Boc＝叔丁氧基羰基
Bu＝丁基
DMF＝二甲基甲酰胺
EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et＝乙基
HATU＝氮杂苯并***四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU＝苯并***四甲基脲六氟磷酸盐
HMDS＝六甲基二硅氮烷
HPLC＝高效液相色谱法
Me＝甲基
NaHMDS＝六甲基二硅基胺基钠
NMR＝核磁共振
PCC＝氯铬酸吡啶鎓盐
PEG＝聚乙二醇
Ph＝苯基
tBu＝叔丁基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TMS＝三甲基甲硅烷基
提供以下实施例用于读者的指导，并且共同代表用于制备本文提供的化合物的实施例方法。此外，根据以下反应方案和实施例，用于制备本文所述的化合物的其它方法对于本领域普通技术人员将是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量如上文所定义。
实施例1
中间体1(INT1)的合成
用三苯基膦处理7-溴庚酸甲酯以形成相应的鏻盐。用1当量的NaHMDS处理该盐以制备叶立德，其在Wittig反应中立即与来自12-溴-1-十二烷醇的PCC氧化的醛反应。将所得的溴烯烃氢化，并用亚磷酸二苄酯在弱碱中处理以形成膦酸酯。羧酸甲酯的水解提供具有末端羧酸和膦酸二苄酯的所需的INT 1。
中间体2(INT2)的合成
采用EDC·HCl和DMAP，在THF中将二十二烷二酸与苄醇偶联，得到INT 2，为单苄基酯。
中间体3(INT 3)的合成
4-羟基丁酸叔丁酯经历Swern氧化得到醛。该醛与(R)-1-氨基-2-甲氧基-1-苯基乙烷缩合，形成亚胺。在THF中添加亚磷酸二乙酯的锂盐，产生α-氨基膦酸酯，其经历氢解以裂解N-烷基并提供具有游离的伯胺、叔丁酯和膦酸二乙酯的INT 3。通过Mosher’s酰胺分析，通过1H NMR证实INT 3的光学纯度为至少96％。
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中间体4(INT 4)的合成
在HATU和三乙胺的存在下，在DMF中将INT 1与D-谷氨酸的1-叔丁基酯偶联，得到INT 4。
中间体5(INT5)的合成
在HATU和三乙胺的存在下，在DMF中将INT 2与INT 3偶联以制备新的酰胺连接。用TMS-Br裂解膦酸乙酯，得到游离的膦酸。用大量过量的N,N'-二异丙基氨基亚胺酸的苄酯进行再酯化，得到相应的膦酸二苄酯。将叔丁酯用TFA裂解以提供INT 5。
中间体6(INT 6)的合成
在HATU和三乙胺的存在下，在DMF中将INT 1与INT 3偶联以提供新的酰胺连接。用TMS-Br裂解膦酸苄酯和膦酸乙酯得到两个游离的膦酸。用大量过量的N,N'-二异丙基氨基亚胺酸的苄酯进行再酯化，得到相应的二膦酸四苄酯。用TFA裂解叔丁酯，得到INT 6。
实施例2
普通肽骨架的合成
使用用于合成酰胺连接的二酰亚胺、HATU或HBTU活化，利用固相肽合成技术在Rink树脂上构建39-氨基酸肽骨架。试剂选择根据正在连接的氨基酸的特性而变化。赖氨酸-19的R基团用两个PEG2酰胺接头延伸。在将INT 4、INT 5或INT 6与赖氨酸结合的接头的氨基末端偶联之前，在树脂上合成整个骨架。
实施例3
化合物4的合成
肽骨架与INT 4偶联，得到树脂结合的、受保护的化合物4。用TFA裂解树脂、肽链上的保护基团和INT 4的苄酯提供化合物4，其通过HPLC纯化。
实施例4
化合物8的合成
肽骨架与INT 5偶联，得到树脂结合的、受保护的化合物8。用TFA裂解树脂，肽链上的保护基团和INT 4的苄酯，得到化合物8，其通过HPLC纯化。
实施例5
化合物12的合成
肽骨架与INT 6偶联，得到树脂结合的、受保护的化合物12。用TFA裂解树脂，肽链上的保护基团和INT 4的苄酯，得到化合物12，其通过HPLC纯化。
实施例6
体外GLP-1和GIP结合活性
对于两种人重组G蛋白偶联受体GLP-1和GIP，使用结合测定和Epics治疗性细胞系获得替西帕肽(Tirzepatide)、化合物4、化合物8和化合物12的结合数据。受试化合物的激动剂活性被表示为在其IC100浓度下参比激动剂的活性的百分比，如表1所示。
表1
实施例7
在小鼠中的化合物的生物学作用
如Boland et al.World J Gastroenterol.2019,25(33):4904-4920所述，通过喂食小鼠Gubra amylin NASH(GAN)饮食，在小鼠中诱导NASH。在施用第一剂量的化合物之前一周，将小鼠称重并随机化，并测量其食物摄取。将小鼠随机分成给药组，每组12只小鼠。指定的剂量组为：替西帕肽(10mg/kg)；化合物4(10mg/kg)；化合物8(10mg/kg)；化合物12(10mg/kg)；一组仅用媒介物模拟处理作为对照。化合物剂量滴定(nmol/kg)：0.6(第0天)、1.2(第1天)、2.4(第2天)、4.8(第3天)、4.8(第4天)、12(第5天)、30.0(从第6天开始)。
两周后，处死动物。测定血浆酶(P-ALT(丙氨酸转氨酶)和P-AST(天冬氨酸转氨酶))，总血浆甘油三酯和总血浆胆固醇，并进行各肝脏的终端尸体剖检，测定相对肝脏重量作为体重的百分比，测定总肝脏生物化学，包括总肝脏甘油三酯、血浆胰岛素和总肝脏胆固醇，以及半乳凝素-3和α-平滑肌肌动蛋白的组织学评价。
肝脏甘油三酯(TG)水平显示于表2中。数据显示，与单独施用替西帕肽或媒介物相比，化合物4、化合物8或化合物12的施用导致较低的相对和总的肝脏甘油三酯。通过组织学定量评估测定的肝脏半乳凝素-3(Gal-3)水平显示在表2中。数据显示，与单独施用替西帕肽或媒介物相比，化合物4、化合物8或化合物12的施用导致较低的相对和总的肝脏半乳凝素-3。通过组织学定量评估测定的α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)水平显示于表2中。数据显示，与施用替西帕肽相比，化合物4、化合物8或化合物12的施用导致较低的相对和总的肝脏α-平滑肌肌动蛋白。
表2
实施例8
HSA调节的体外GLP-1和GIP结合活性
对化合物替西帕肽(TRZ)、化合物4和化合物12重复实施例6的结合测定，在存在或不存在2％人血清白蛋白(HSA)的情况下进行测定。具有2％HSA的化合物-受体结合与具有0％HSA的化合物-受体结合的比率列于表3中。对于GLP-1受体和GIP受体，替西帕肽分别具有12.8和5.82的HSA比率。对于GLP-1受体和GIP受体，化合物4分别具有6.42和1.25的HSA比率。对于GLP-1受体和GIP受体，化合物12分别具有5.26和1.70的HSA比率。当与化合物4和化合物12相比时，替西帕肽的较大的HSA比率表明替西帕肽对白蛋白的结合亲和力大于化合物4或化合物12的结合亲和力。
表3
实施例9
化合物在猴中的药代动力学
用雄性食蟹猴进行在0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水溶液的媒介物中的化合物的皮下(SC)给药。指定的剂量组为：替西帕肽(0.2mg/kg)；化合物4(0.2mg/kg)；化合物12(0.2mg/kg)。在施用单剂量后在1、4、8、12、24、48、72、96、120、168、192、240和336小时获得样品。
平均半衰期值显示于表4。数据显示，与施用替西帕肽相比，施用化合物4或化合物12导致在血流中显著更大的持久性。化合物4的平均半衰期几乎是替西帕肽的两倍长。
表4
在先前的研究中，观察到白蛋白结合亲和力与体内半衰期之间的直接相关；具有较长半衰期的化合物显示出较大的白蛋白结合亲和力(Lau,J.,et al.J.Med.Chem.2015,58,7370-7380)。如上所述，实施例8的实验表明，替西帕肽对白蛋白的结合亲和力大于化合物4或化合物12的结合亲和力。相比之下，在本实施例中描述的药代动力学实验确定了替西帕肽、化合物4和化合物12的半衰期分别为63.2h、118h和104h。在与替西帕肽相比时，化合物4和化合物12的较长半衰期是鉴于先前研究的出乎意料的结果。化合物4和化合物12的较小的HSA比率表明，预期化合物4和化合物12相对于替西帕肽会具有较低的白蛋白结合亲和力和较短的半衰期。化合物4或化合物12相对于替西帕肽的较长半衰期与预期结果相反。
实施例10
制剂的药代动力学研究
用替西帕肽和化合物4的不同制剂重复实施例9中描述的SC给药实验。制剂1包括在0.1％牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水溶液的媒介物中的化合物。制剂2包括在40％丙二醇和60％10mM pH6柠檬酸盐缓冲溶液中的化合物。指定的剂量组在21天内施用替西帕肽(0.2mg/kg)或化合物4(0.2mg/kg)。
两种制剂的平均半衰期值显示于表5中。数据显示，与施用相同制剂中的替西帕肽相比，施用制剂1和制剂2中的化合物4导致在血流中显著较大的持久性。制剂1中的化合物4的平均半衰期与替西帕肽相比几乎长两倍。当与替西帕肽相比时，制剂2导致化合物4的平均半衰期长两倍。
表5
当在制剂1和制剂2中施用化合物时，在该实施例中也观察到实施例9中描述的出人意料的结果。相对于替西帕肽，化合物4的制剂1和制剂2的较长半衰期与基于上述HSA研究的预期结果相反。
实施例11
化合物的溶解度
根据美国药典(USP)指南制备50mM磷酸盐缓冲液。用水稀释大量的27.22g磷酸二氢钾以制备1000mL溶液。用水将250mL体积的磷酸二氢钾溶液和22.4mL体积的1M NaOH溶液稀释至1000mL。测得所得缓冲溶液的pH为6.83。在环境条件下进行溶解度研究，并设计成制备最大浓度为约20mg/mL的溶液。将100μL初始体积的缓冲液添加至约1-4mg的替西帕肽(TRZ)、化合物4、化合物8和化合物12的样品，随后涡旋或涡旋混合。以小于1mL的增量添加另外的缓冲液，直至最多约200mL。定量的溶解度(QNT)以mg/mL报告。使用USP方案描述了基于视觉观察的定性溶解度(QLT)。结果列于表6中。
表6
与TRZ不同，观察到化合物4和12完全溶解并且化合物12具有比TRZ定量上更高的溶解度。
虽然已经示例性说明和描述了一些实施方案，但是本领域普通技术人员在阅读前述说明书之后，可以实现如本文所述的本技术的化合物或其盐、药物组合物、衍生物、前药、代谢物、互变异构体或外消旋混合物的等同改变和替换及其它类型的变化。以上描述的每个方面和实施方案还可以包括或结合关于任何的或所有的其它方面和实施方案所公开的变化或方面。
本技术也不限于本文所述的特定方面，其旨在作为本技术的个别方面的单个示例性说明。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本技术进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员来说是显而易见的。在本技术范围内的功能上等同的方法，除了本文列举的那些之外，对于本领域技术人员来说，从前面的描述也将是显而易见的。这样的修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。应当理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物***，当然，这些方法、试剂、化合物、组合物、标记的化合物或生物***可以变化。还应理解的是，本文所用的术语仅出于描述特定方面的目的，而不是旨在进行限制。因此，本说明书仅被认为是示例性的，本技术的广度、范围和精神仅由所附的权利要求书、其中的定义和其任何等同物表示。
本文中示例说明性地描述的实施方案可以在没有本文中未具体公开的任何一个或多个元素、一个或多个限制的情况下适当地实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被广泛地而非限制性地理解。另外，本文使用的术语和表述已经被用作描述性而非限制性的术语，并且在使用这样的术语和表述时，不打算排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在所要求保护的技术的范围内，各种修改是可能的。另外，短语“基本上由……组成”将被理解为包括具体列举的那些元素和不会实质上影响所要求保护的技术的基本和新颖特征的那些附加元素。短语“由……组成”排除未指定的任何元素。
此外，在本公开的特征或方面是根据马库什组来描述的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也由此根据马库什组的任何单个成员或成员亚组来描述。落入一般性公开内容内的较窄种类和次一般性分组中的每一个也形成本技术的一部分。这包括本技术的一般描述，其条件或负面限制从该类中除去任何主题，而不管所除去的材料是否在本文中具体描述。
本说明书中提及的所有出版物、专利申请、授权专利和其它文献(例如，期刊、文章和/或教科书)通过引用并入本文，就好像每个单独的出版物、专利申请、授权专利或其它文献被具体地和单独地表明为通过引用以其整体并入本文。包含在通过引用并入的文本中的定义被排除到它们与本公开中的定义相矛盾的程度。
在下面的权利要求中阐述了其它实施方案，以及这些权利要求所授权的等同物的全部范围。
虽然已经参考优选实施方案和各种替代实施方案具体示出和描述了本发明，但是相关领域的技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在其中进行形式和细节上的各种改变。
出于所有目的，在本说明书的主体内引用的所有参考文献、授权专利和专利申请通过引用以其整体并入本文。
尽管已经参考实施方案和实施例描述了本发明，但是应当理解，在不脱离本发明的精神的情况下，可以进行许多和各种修改。因此，本发明仅由所附权利要求来限定。

Claims (35)

1.具有通式I结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自–C(＝O)(OZ1)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
R2选自–C(＝O)(OZ2)、–P(＝O)(X)(Y)和被1-2个R7任选取代的含有1-2个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，所述R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、–OR5、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
每个R7独立地选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；
X和Y各自独立地选自–OR4、NR5R6、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
每个R4独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基；
每个R5独立地为氢或C1-6烷基；
每个R6独立地为氢或C1-6烷基；以及
Z1和Z2各自独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基，
其中Z1和Z2中的至少一个不为氢。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式I-a的结构：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中Z1选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基；以及X和Y各自为–OR4。
4.根据权利要求2或3所述的化合物，其中Z1选自氢、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；以及每个R4独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中Z1为氢，并且每个R4独立地为氢或C6-10芳基烷氧基。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的化合物，其中每个R4为氢。
7.根据权利要求2-6中任一项所述的化合物，其中Z1为氢，并且每个R4为氢。
8.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式I-b的结构：
或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中Z2选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基和C6-10芳基；以及X和Y各自为–OR4。
10.根据权利要求8或9所述的化合物，其中Z2选自氢、卤代C1-6烷氧基和C1-6烷氧基；以及每个R4独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
11.根据权利要求8-10中任一项所述的化合物，其中Z2为氢，并且每个R4为氢或C6-10芳基烷氧基。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的化合物，其中每个R4为氢。
13.根据权利要求8-12中任一项所述的化合物，其中Z2为氢，并且每个R4为氢。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有通式I-c的结构：
或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中X和Y各自为–OR4。
16.根据权利要求14或15所述的化合物，其中每个R4独立地选自氢、C6-10芳氧基和C6-10芳基烷氧基。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的化合物，其中每个R4为氢。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的结构：
及其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中“*”表示具有“S”构型的手性碳。
20.根据权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中“*”表示具有“R”构型的手性碳。
21.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-20中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
22.预防、治疗或改善个体的一种或多种脂肪性肝病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述脂肪性肝病选自脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎和非酒精性脂肪性肝病。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致纤维化、纤维化病况或纤维化症状的预防、治疗或改善。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的细胞外基质蛋白的量减少。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的胶原的量减少。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述化合物的所述施用导致存在于所述个体的一种或多种组织中的I型、Ia型或III型胶原的量减少。
28.预防、治疗或改善个体的一种或多种疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的个体施用权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述疾病或病症是肝纤维化、肾纤维化、胆道纤维化、胰腺纤维化、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬化或特发性纤维化。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎或原发性胆汁性肝硬化。
30.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体。
32.根据权利要求23所述的方法，其中所述化合物活化葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体。
33.根据权利要求23所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
34.根据权利要求23所述的方法，其中所述个体是人。
35.根据权利要求23所述的方法，其中所述施用的途径选自：肠内、静脉内、口服、关节内、肌内、皮下、腹膜内、硬膜外、透皮和经粘膜。
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