TWI705820B - Gip/glp1促效劑組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種提派肽之組合物，其包含選自NaCl及丙二醇之試劑；及磷酸氫二鈉。
Description
本發明為一種用於皮下注射之醫藥GIP/GLP1共促效劑肽組合物。組合物包含提派肽(tirzepatide)、NaCl及磷酸氫二鈉。組合物提供商業上可接受之存放期穩定性、使用過程穩定性，且其與可接受之患者注射部位體驗相關。替代性組合物包含提派肽、丙二醇及磷酸氫二鈉，該替代性組合物亦提供可接受之存放期穩定性。
糖尿病係一種以由胰島素分泌缺陷、胰島素作用缺陷或兩者所造成之高血糖症為特徵的慢性病症。在2型糖尿病(「T2D」)中，胰島素分泌受損與胰島素抗性的組合作用與血糖水準升高相關。提派肽為適用於治療糖尿病之GIP/GLP1共促效劑肽。提派肽適用於治療肥胖。
US9474780大體上描述含有GIP/GLP1促效劑之組合物，其藉由非經腸途徑進行投與。US9474780描述及主張提派肽。需要提供可接受之穩定性及可接受之患者注射部位體驗的提派肽之組合物。
本發明藉由提供醫藥學上可接受的提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的組合物來力圖滿足此等需求；該等組合物包含選自由NaCl及丙二醇組成之群的試劑；及磷酸氫二鈉。
在一實施例中，試劑為NaCl。在一實施例中，NaCl濃度為約6.2 mg/mL至約9.5 mg/mL。在一實施例中，NaCl濃度為約7.0 mg/mL至約9.0 mg/mL。在一實施例中，NaCl濃度為約8.2 mg/mL。
在一實施例中，試劑為丙二醇。在一實施例中，丙二醇濃度為約12.0 mg/mL至約18.0 mg/mL。在一實施例中，丙二醇濃度為約14.0 mg/mL至約16.0 mg/mL。在一實施例中，丙二醇濃度為約15.0 mg/mL。
在一實施例中，磷酸氫二鈉濃度為約0.67 mg/mL至約2.68 mg/mL。在一實施例中，磷酸氫二鈉為約1.0 mg/mL至約3.0 mg/mL。在一實施例中，磷酸氫二鈉為約1.34 mg/mL。
在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL且試劑為NaCl。在一實施例中，提派肽濃度為約10 mg/mL至約30 mg/mL。在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；NaCl濃度為約8.2 mg/mL，且磷酸氫二鈉濃度為約0.67 mg/mL至約2.68 mg/mL。在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；NaCl濃度為約8.2 mg/mL，磷酸氫二鈉濃度為約0.67 mg/mL至約2.68 mg/mL，且組合物存在於單次使用之自動注射設備中。
在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；且試劑為丙二醇。在一實施例中，提派肽為約5 mg/mL至約30 mg/mL；丙二醇為約12.0 mg/mL至約18.0 mg/mL，且磷酸氫二鈉濃度為約1.34 mg/mL。在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；丙二醇為約15.0 mg/mL，且磷酸氫二鈉濃度為約1.34 mg/mL。
在一實施例中，提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL。在某些實施例中，提派肽濃度為約10 mg/mL至約30 mg/mL。在一實施例中，提派肽濃度係選自由5、10、15、20、25及30 mg/mL組成之群。在一實施例中，以劑量形式投與0.5 mL或更少之組合物。在一實施例中，提派肽濃度係選自由10、20及30 mg/mL組成之群。
在一實施例中，提派肽組合物進一步包含防腐劑。在一實施例中，提派肽組合物包含提派肽、磷酸氫二鈉、丙二醇及防腐劑。在一實施例中，防腐劑係選自由間甲酚及苯酚組成之群。在一實施例中，間甲酚濃度為約2.0 mg/mL至約4.0 mg/mL。在一實施例中，間甲酚濃度為約3.0 mg/mL至約3.5 mg/mL。在一實施例中，間甲酚濃度為約3.15 mg/mL。在一實施例中，苯酚濃度為約3.0 mg/mL至約7.0 mg/mL。在一實施例中，苯酚濃度為約4.0 mg/mL至約6.0 mg/mL。在一實施例中，苯酚濃度為約5.0 mg/mL。在一實施例中，提供一種提派肽組合物，其中提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；丙二醇濃度為約12.0 mg/mL至約18.0 mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為約0.67至約2.68 mg/mL；及間甲酚濃度為約2.0 mg/mL至約4.0 mg/mL。在一實施例中，間甲酚濃度為約3.15 mg/mL。在一實施例中，提供一種提派肽組合物，其中提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；丙二醇濃度為約12.0 mg/mL至約18.0 mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為約0.67至約2.68 mg/mL；及苯酚濃度為約3.0 mg/mL至約7.0 mg/mL。在一實施例中，提供一種提派肽組合物，其中提派肽濃度為約5 mg/mL至約30 mg/mL；丙二醇濃度為約12.0 mg/mL至約18.0 mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為約0.67至約2.68 mg/mL；及苯酚濃度為約5.0 mg/mL。
在一實施例中，提派肽組合物之劑量係以約每週一次進行投與。在一實施例中，提派肽組合物之劑量係以每七天一次進行投與。
在一實施例中，提供一種治療糖尿病之方法，其包含向有需要之人類投與有效劑量的上文所描述之組合物中之一者。
在一實施例中，提供一種治療肥胖之方法，其包含向有需要之人類投與有效劑量的上文所描述之組合物中之一者。在一實施例中，提供一種提供治療性失重之方法，其包含向有需要之人類投與有效劑量的上文所描述之組合物中之一者。在一實施例中，提供一種治療由GIP/GLP1共促效劑活性介導之病狀的方法，其包含向有需要之人類投與有效劑量的上文所描述之組合物中之一者。
在一實施例中，提供用作藥劑的上文所描述之組合物中之一者。
在一實施例中，提供用於治療糖尿病的上文所描述之組合物中之一者。在一實施例中，提供用於治療肥胖的上文所描述之組合物中之一者。
在一實施例中，提供用於提供治療性失重的上文所描述之組合物中之一者。在一實施例中，提供用於提供非治療性失重的上文所描述之組合物中之一者。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含上述組合物中之一者的製品。在某些實施例中，製品為多次使用之小瓶。在某些實施例中，製品為預充式注射器。在某些實施例中，製品為自動注射設備(「自動注射器」)。如本文所涵蓋之自動注射器之實例呈現於美國專利8,734,394中。
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張2018年6月22日申請之美國臨時申請案第62/688,632號的權益；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，「提派肽」意謂如US 9,474,780中所描述且由CAS登記編號：2023788-19-2所描述之GIP/GLP1共促效劑肽。
提派肽係描述於US 9474,780的實例1中，具有以下序列：YX1
EGTFTSDYSIX2
LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1
為Aib；X2
為Aib；位置20處之K經由將(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γGlu)1
-CO-(CH2
)18
-CO2
H結合至K側鏈之ε-胺基來進行化學修飾；且C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺(SEQ ID NO: 1)。
當在本文中使用時，「醫藥學上可接受之鹽」為熟習此項技術者所熟知。在一實施例中為本身為提派肽三氟乙酸鹽的醫藥學上可接受之鹽。
當在本文中使用時，術語「不含有界面活性劑」意謂組合物不含有添加的界面活性劑，或僅含有微量添加的界面活性劑。
當在本文中使用時，術語「丙二醇」為熟習此項技術者熟知。
丙二醇亦表示為式：C3
H8
O2
。
本發明之組合物的提派肽濃度在5 mg/mL與30 mg/mL之間。本發明之組合物可能具有5、10、15、20、25及30 mg/mL之特定濃度。此類組合物可存在於預充式注射器中。此類預充式注射器可適用於投與半毫升此類組合物/患者/劑量。可使用由醫師確定之給藥時程投與一劑提派肽組合物。
組合物在最初產生時為無菌的。若提供於多次使用之小瓶或藥筒中，則可以足夠之強度添加與組合物之其他組分相容的抗微生物防腐劑化合物或化合物之混合物，以滿足可適用之調節性抗微生物防腐劑需求。醫藥學上可接受之防腐劑為此項技術中熟知。(參見例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy編, 第21版, Lippincott, Williams及Wilkins, 2006)。在一實施例中，防腐劑為間甲酚。在一實施例中，防腐劑為苯酚。用於單次使用之預充式注射器的組合物不需要防腐劑。在一實施例中，組合物不含界面活性劑。
本發明之提派肽組合物的pH通常為6.5至7.5，且可視需要使用生理上適當之酸及鹼對其進行調節，以實現所需pH。在一實施例中，pH值目標在6.7與7.3之間。患者注射部位體驗對於皮下投與之組合物為考慮因素。期望選擇與可接受之患者注射部位體驗相關的組合物。舉例而言，NaCl及檸檬酸鹽與注射部位處之疼痛刺痛相關。(Laursen, T.; Hansen, B.; Fisker, S. Pain perception after subcutaneous injections of media containing different buffers.Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 2006, 98
, (2), 218-221.)，(Fransson, J.; Espander‐Jansson, A. Local tolerance of subcutaneous injections.Journal of Pharmacy and Pharmacology 1996, 48
, (10), 1012-1015)。當投與組合物時，還期望儘可能接近地匹配注射部位處之體液之張力(亦即，重量滲透濃度)，因為與體液非近似等張之溶液在投與時可能產生疼痛性刺痛感。期望組合物與注射部位處之體液近似地等張。包含提派肽、NaCl及磷酸氫二鈉的本發明組合物為與可接受之患者注射部位體驗相關。同樣，包含提派肽、丙二醇及磷酸氫二鈉的組合物與可接受之患者注射部位體驗相關。
在一實施例中，使用鹼來調節pH以促進溶解於緩衝溶液中。可能需要向組合物中添加酸以將pH調節至所需pH範圍。在一實施例中，使用NaOH以促進提派肽溶解於緩衝液中。在一實施例中，添加HCl以將含有溶解的提派肽之組合物的pH調節至所需pH範圍。
本發明之組合物通常係皮下投與。組合物通常使用預充式、一次性筆式、可重複使用型筆式或自動筆式注射器進行投與。組合物可使用多次使用之小瓶或泵裝置進行投與。在一實施例中，裝置為如美國專利8,734,394所主張之自動注射設備。
包含提派肽、NaCl及磷酸氫二鈉之組合物提供所需存放期穩定性且為患者提供可接受之注射部位體驗。同樣，包含提派肽、丙二醇及磷酸氫二鈉之組合物提供所需存放期穩定性且為患者提供可接受之注射部位體驗。如本文所用，「存放期穩定性」係在受控條件下在約5攝氏度下量測。包含提派肽、NaCl及磷酸氫二鈉之組合物提供可接受之使用過程穩定性。同樣，包含提派肽、丙二醇及磷酸氫二鈉之組合物提供可接受之使用過程穩定性。如本文所用，術語「使用過程穩定性」係指在受控條件下在或在約25攝氏度下或在或在約40攝氏度下所量測之組合物的穩定性。
實例#1-含有NaCl之組合物 組合物實質上係如本文所述製備。含有5、10、15、20、25及30 mg/mL之提派肽的組合物各自含有表1中所闡述之成分。視情況添加酸或鹼以達到所需pH範圍。適量添加水達到一毫升最終總體積。表 1.
提派肽、磷酸鹽及NaCl之調配物 
*使用5 mM之磷酸鹽緩衝液
實例#2-含有丙二醇之組合物 組合物實質上係如本文所述製備。提供5、10、15、20、25及30 mg/mL之提派肽的組合物各自含有表2中所闡述之成分。視情況添加酸或鹼以達到所需pH範圍。適量添加水達到一毫升最終總體積。
表2. 提派肽、磷酸酯及丙二醇之調配物 
*使用5 mM之磷酸鹽緩衝液
尺寸排阻層析法(SEC)使用過程穩定性研究 此程序為一種在214 nm下用UV偵測之等度尺寸排阻HPLC方法，且其經設計以測定提派肽單體及總聚集體之相對量。單體及聚集體報導為峰面積佔總面積之百分比。該程序如藉由其解析來自提派肽之已知雜質的能力所量測而指示穩定性。此研究將替代組合物與本發明之組合物相比較，該等組合物如表3所示製備。此研究之穩定性係展示於表4中。
比較替代組合物之穩定性研究：表 3 
**使用10 mM之磷酸鹽緩衝液表 4.
藉由尺寸排阻層析法(SEC)得到的提派肽單體(峰面積%) 
存放期穩定性研究 RP-HPLC： 此程序為一種在214 nm下用UV偵測之梯度逆相HPLC方法，且其經設計以測定藥品中之提派肽的量、屬性(identity)及純度。藉由將主要峰之滯留時間與外部參考標準之主要峰之滯留時間匹配來測定屬性。藉由將主要峰面積與外部參考標準中的對應峰相比較來測定量。雜質及相關物質係報導為峰面積佔總面積的百分比。該程序如藉由其解析來自提派肽之已知雜質的能力所判定而指示穩定性。如表4所示，包含NaCl作為張力劑的組合物提供可接受之使用過程穩定性。
尺寸排阻層析法(SEC)存放期穩定性研究 應用尺寸排阻穩定性研究方法及上文所述之RP-HPLC以將包含NaCl作為張力劑及穩定劑之組合物與包含丙二醇作為張力劑及穩定劑之組合物相比較。此研究說明包含NaCl試劑或包含丙二醇作為試劑的本發明之組合物的可接受之存放期穩定性。用於此研究之組合物係闡述於表5中。此研究之穩定性係展示於表6中。表 5 .
NaCl與丙二醇之間的比較 
*在研究中使用5 mM之磷酸鹽緩衝液表 6.
藉由用SEC測定單體(峰面積%)及藉由RP-HPLC測定純度，對提派肽調配物中NaCl與丙二醇作為試劑進行比較 
注射後之疼痛的研究： 所有組合物係如表7所述製備。將各溶液組合物小瓶置於室溫下持續約30分鐘，但不超過四小時。立即使用復原之凍乾組合物。所有注射按以下次序在腹部的4個象限之間輪轉：左下方象限、右下方象限、左上方象限及右上方象限。使用具有29規格針頭之注射器以自小瓶投與組合物。由個體抓起注射部位處之一小塊皮膚，且將針以約45度角***。第二個人使用秒錶來量測注射時間長度。個體一直緩慢推動注射器之柱塞，直至注入0.5 mL之組合物。注射之目標時間為持續4秒，且不超過5秒。在注射之後將針自皮膚移除且個體將皮膚鬆開。在每次注射之後個體立即對疼痛進行評估。使用100-mm經驗證之疼痛目測類比量表(VAS)來評估疼痛量測結果。VAS為經充分驗證的評估注射部位疼痛之工具(Williamson, A.; Hoggart,B. Pain: A review of three commonly used pain rating scales.Journal of Clinical Nursing 2005, 14
, (7), 798-804)。VAS係以10-cm (100-mm)線呈現，其由文字描述評定法錨定，通常為「無疼痛」及「能夠想像到的最嚴重的疼痛」。要求個體對100-mm線作出標記以在時間點處且如臨床上所指示來指示出疼痛強度。工作人員使用測徑規量測自0至個體在VAS上作出之標記的距離，且在源文件中記錄量測結果。此研究之結果展示於表8中。藉由輕度疼痛強度(相較於中度或重度)指示反映可接受之患者注射部位體驗。
表7 
*在研究中使用5 mM之磷酸鹽緩衝液表 8.
VAS疼痛評分 
序列
SEQ ID NO: 1
提派肽
YX1
EGTFTSDYSIX2
LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
其中X1
為Aib；X2
為Aib；位置20處之K經由將(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2
-(γGlu)1
-CO-(CH2
)18
-CO2
H結合至K側鏈之ε-胺基來進行化學修飾；且C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。
<110> 美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)
<120> GIP/GLP1促劑組合物(GIP/GLP1 AGONIST COMPOSITIONS)
<140> TW108120261
<141> 2019-06-12
<150> US 62/688,632
<151> 2018-06-22
<160> 1
<170> PatentIn vcrsion 3.5
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成構築體
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> 位置2處之Xaa為非天然存在之胺基酸，2-胺基異殅酸
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> 位置2處之Xaa為非天然存在之胺基酸，2-胺基異殅酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> 位置20處之Lys經由將(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)1-CO-(CH2)18-CO2H結合至K側鍵的ε-胺基來進行化學修飾
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 位置39處之Ser經醯胺化為C端一級醯胺
<400> 1
Claims (38)
- 一種醫藥組合物，其包含提派肽(tirzepatide)或其醫藥學上可接受之鹽；選自由NaCl及丙二醇組成之群的試劑；及磷酸氫二鈉。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中該提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5至30mg/mL。
- 如請求項2之醫藥組合物，其中磷酸氫二鈉濃度為1.0mg/mL至3.0mg/mL。
- 如請求項2之醫藥組合物，其中磷酸氫二鈉濃度為0.67mg/mL至2.68mg/mL。
- 如請求項4之醫藥組合物，其中磷酸氫二鈉濃度為1.34mg/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中該提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度係選自由5、10、15、20、25及30mg/mL組成之群。
- 如請求項6之醫藥組合物，其中該提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度係選自由10、20及30mg/mL組成之群。
- 如請求項7之醫藥組合物，其中該試劑為NaCl。
- 如請求項8之醫藥組合物，其中NaCl濃度為6.2mg/mL至9.5mg/mL。
- 如請求項9之醫藥組合物，其中NaCl濃度為7.0mg/mL至9.0mg/mL。
- 如請求項10之醫藥組合物，其中NaCl濃度為8.2mg/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為0.67mg/mL至2.68mg/mL；及NaCl濃度為6.2mg/mL至9.5mg/mL。
- 如請求項12之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為1.34mg/mL；及NaCl濃度為8.2mg/mL。
- 如請求項13之醫藥組合物，其中該組合物存在於自動注射設備中。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中該試劑為丙二醇。
- 如請求項15之醫藥組合物，其中丙二醇濃度為12.0mg/mL至18.0mg/mL。
- 如請求項16之醫藥組合物，其中丙二醇濃度為14.0mg/mL至16.0mg/mL。
- 如請求項17之醫藥組合物，其中丙二醇濃度為15.0mg/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為0.67mg/mL至2.68mg/mL；及丙二醇濃度為14.0mg/mL至16.0mg/mL。
- 如請求項19之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉濃度為1.34mg/mL；及丙二醇濃度為15.0mg/mL。
- 如請求項20之醫藥組合物，其中該組合物存在於自動注射設備中。
- 如請求項21之醫藥組合物，其中該組合物之pH為6.5至7.5。
- 如請求項22之醫藥組合物，其中該pH為6.7至7.3。
- 如請求項23之醫藥組合物，其進一步包含一或多種防腐劑。
- 如請求項24之醫藥組合物，其中該防腐劑係選自由間甲酚及苯酚組成之群。
- 如請求項25之醫藥組合物，其中該防腐劑為間甲酚。
- 如請求項26之醫藥組合物，其中間甲酚濃度為2.0mg/mL至4.0mg/mL。
- 如請求項27之醫藥組合物，其中間甲酚濃度為3.15mg/mL。
- 如請求項25之醫藥組合物，其中該防腐劑為苯酚。
- 如請求項29之醫藥組合物，其中苯酚濃度為3.0mg/mL至7.0mg/mL。
- 如請求項30之醫藥組合物，其中苯酚濃度為5.0mg/mL。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉為0.67mg/mL至2.68mg/mL；丙二醇為12.0mg/mL至15.0mg/mL；且該醫藥組合物進一步包含2.0mg/mL至4.0mg/mL之間甲酚。
- 如請求項1之醫藥組合物，其中提派肽或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為5mg/mL至30mg/mL；磷酸氫二鈉為0.67mg/mL至2.68mg/mL；丙二醇為12.0mg/mL至18.0mg/mL；且該醫藥組合物進一步包含3.0mg/mL至7.0mg/mL之苯酚。
- 如請求項33之醫藥組合物，其中組合物劑量之體積為0.5mL。
- 一種如請求項1至34中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療糖尿病之藥劑。
- 一種如請求項1至34中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造用於治療肥胖之藥劑。
- 如請求項35或36之用途，其中該劑量係使用自動注射設備投與。
- 如請求項37之用途，其中該劑量係每週投與一次。
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