TW202228762A - 提派肽(tirzepatide)之治療用途 - Google Patents

提派肽(tirzepatide)之治療用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202228762A
TW202228762A TW111113139A TW111113139A TW202228762A TW 202228762 A TW202228762 A TW 202228762A TW 111113139 A TW111113139 A TW 111113139A TW 111113139 A TW111113139 A TW 111113139A TW 202228762 A TW202228762 A TW 202228762A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
patient
cognitive
week
risk
once
Prior art date
Application number
TW111113139A
Other languages
English (en)
Inventor
馬修 保羅 柯藍
阿謝爾 奥普特
村上昌弘
傑佛瑞 史考特 立斯梅爾
Original Assignee
美商美國禮來大藥廠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商美國禮來大藥廠 filed Critical 美商美國禮來大藥廠
Publication of TW202228762A publication Critical patent/TW202228762A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用於治療、預防或延遲與認知有關之病症(諸如認知能力下降、認知受損或失智)之方法。本發明係關於治療、預防或延遲心臟衰竭(諸如HFpEF或HFrEF)之方法。

Description

提派肽(TIRZEPATIDE)之治療用途
本發明係關於醫學領域。本發明提供與治療、預防或延遲與認知有關之病症(諸如認知能力下降、認知受損或失智)有關之方法。本發明提供與治療、預防或延遲心臟衰竭有關之方法。
患有2型糖尿病(T2DM)的患者經常罹患多種共病，包括認知問題，諸如認知能力下降、認知受損或失智。患有糖尿病的人經歷認知能力下降、最小程度的認知受損或失智之可能性比未患病的人高1.5至2倍。此種關係與認知功能障礙之其他風險因素無關且在年齡為65至74歲的患有糖尿病的人中佔13%的盛行率及在年齡為75歲或更大的人中佔24%的盛行率。尚未識別患有糖尿病的人之高認知功能障礙風險之簡單原因。已提出且正在研究某些糖尿病治療，包括升糖素樣肽-1 (GLP-1)受體促效劑可能對於認知功能具有益處之可能性。參見，例如，GD Femminella等人， Evaluating the effects of the novel GLP-1 analogue liraglutide in Alzheimer’s disease: study protocol for a randomized controlled trial (ELAD study)，20 Trials 191 (2019)。然而，仍需要治療、預防或延遲認知能力下降、認知受損或失智之療法，包括在患有T2DM的患者中。
患有2型糖尿病(T2DM)的患者處在射血分數正常(HFpEF)之心臟衰竭以及具有射血分數降低(HFrEF)之心臟衰竭之風險中。參見，例如，J. Ho等人， Predictors of New-Onset Heart Failure ；Circulation: Heart Failure 6:279–286 (2013)。HFpEF之當前治療可包括改變生活方式以誘導體重損失及投與用於共病病狀之症狀緩解之藥劑。減肥手術在患有HFpEF的患者中顯示某些益處。參見，例如，Mikhalkova等人，Obesity (2018)。儘管HFpEF之發病率增加，但有效治療選項在很大程度上仍未成功。參見，例如，Zheng等人， Drug treatment effects on outcomes in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-analysis, Heart. 104(5): 407–415 (2018年3月)。目前尚無批准之用於HFpEF的醫藥治療。需要治療、預防或延遲HFpEF之療法。需要治療、預防或延遲HFrEF之療法。
本發明提供用於治療、預防或延遲認知病症，諸如認知能力下降、認知受損或失智之方法。
因此，本發明提供一種治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽(tirzepatide)。
在另一個態樣中，本發明提供一種預防或延遲患者之認知能力下降之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及治療、預防或延遲其認知能力下降之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病且處於認知能力下降風險中之患者之血糖控制之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽，其中該方法可降低該患者經歷認知能力下降之風險。
在另一個態樣中，本發明提供用於治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之提派肽，包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供一種提派肽於製備用於治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之藥物之用途，包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽。
本發明提供用於治療、預防或延遲心臟衰竭之方法，該方法包括對需要此種治療的患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
因此，本發明提供一種治療、預防或延遲患者之HFpEF之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
因此，本發明提供一種治療、預防或延遲患者之HFrEF之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種預防或延遲患者之HFpEF之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種預防或延遲患者之HFrEF之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及治療、預防或延遲其HFpEF之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及治療、預防或延遲其HFrEF之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病且處於HFpEF風險中之患者之血糖控制之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法可降低該患者經歷HFpEF之風險。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有2型糖尿病且處於HFrEF風險中之患者之血糖控制之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法可降低該患者經歷HFrEF之風險。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有肥胖且處在HFpEF風險中之患者之體重管理之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法可降低該患者經歷HFpEF之風險。
在另一個態樣中，本發明提供一種用於治療處在HFpEF風險中之患者之HFpEF之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該患者的體重係在針對該患者之正常體重範圍內。
在另一個態樣中，本發明提供一種改良患有肥胖且處在HFrEF風險中之患者之體重管理之方法，該方法包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法可降低該患者經歷HFrEF之風險。
在另一個態樣中，本發明提供提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防或延遲患者之HFpEF之發展，包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療、預防或延遲患者之HFrEF之發展，包括每週一次對該患者投與有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製備用於治療、預防或延遲患者之HFpEF之發展之藥物之用途，包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽。
在另一個態樣中，本發明提供一種提派肽於製備用於治療、預防或延遲患者之HFrEF之發展之藥物之用途，包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
US9474780描述且主張提派肽。當在本文中使用時，術語「提派肽」係指具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列之任何GIP/GLP-1受體促效劑，包括為尋求GIP/GLP-1受體促效劑產品之批准的監管遞交(regulatory submission)之標的的任何蛋白質，該批准全部或部分依賴於由禮來公司(Eli Lilly and Company)遞交給監管機構的與提派肽有關之資料，而與尋求該蛋白質之批准之該方實際上是否識別該蛋白質為提派肽或使用某個其他術語無關。提派肽激動GIP/GLP-1受體，而導致刺激胰島素合成及分泌，且已顯示可改良T2DM患者之血糖控制。 認知能力下降。
認知能力下降之發展或進展可以透過管理認知狀態之量度，諸如蒙特利爾認知評估(Montreal Cognitive Assessment；MoCA)及數位符號替代測試(Digit Symbol Substitution Test；DSST)而產生的分數来反映。
MOCA為已在輕度認知受損之環境中獲得驗證且隨後在許多臨床環境中採用之認知篩查測試。該測試包括經設計為使用經驗證翻譯在約10分鐘內以參與者的第一語言管理之1頁30項問卷。其評估七個認知域，包括短期記憶、視覺空間能力、執行功能、注意力、集中度、工作記憶及語言。參見，例如，Nasreddine ZS等人， The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc. 2005；53(4): 695-9；Pendlebury ST等人， Underestimation of cognitive impairment by Mini-Mental State Examination versus the Montreal Cognitive Assessment in patients with transient ischemic attack and stroke: a population-based study. Stroke 2010；41(6): 1290-3。MOCA分數等於正確回答的30項中的項數，若個體報告≤ 12年教育，則額外加1分。在認知正常個體中之對照式驗證研究已報告27.4之平均MOCA分數為與2.2之標準偏差。然而，大概認知完好的人之基於人口之研究報告低得多的平均分數。參見，例如，Rossetti HC等人， Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample.Neurology 2011；77(13): 1272-5。
DSST係魏氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale) (第3版)之子測試且評估廣泛認知域，包括視覺運動速度及協調、學習能力、注意力、集中度及短期記憶。參見Wechsler D， Manual for the Wechsler Adult Intelligence scale. NY，NY. (1955)；D W. The Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. NY ， NY: The Psychological Corporation(1981)。其由9個隨機排序的符號行與位於下方的空白正方形及頁面頂部的將各符號與數字配對之密鑰組成。反應者在2分鐘時期內儘可能快地用對應數字填充各符號下方的空白空間。分數係2分鐘內正確完成的連續數位-符號對的數量，且最大可能分數為135。其已被廣泛用於測量患有及未患糖尿病之認知完好個體之認知功能，及驗證研究已證實，其預測未來認知功能障礙及失能；相對容易管理；非語言特異性；及其分數與身體功能及未來認知能力下降之量度相關。參見，例如，Rosano C等人， Association Between Lower Digit Symbol Substitution Test Score and Slower Gait and Greater Risk of Mortality and of Developing Incident Disability in Well-Functioning Older Adults，J. Am. Geriatr. Soc. (2008)；Knopman D等人， Cardiovascular risk factors and cognitive decline in middle-aged adults. Neurology. 56(1):42-8 (2001)。當將DSST用於涉及患有血糖異常的認知完好人之隨機化對照試驗中時，平均基線分數在36至52之範圍內。參見Cukierman-Yaffe T等人， Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014；2(7): 562-72；Launer LJ等人 Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (ACCORD MIND): a randomised open-label substudy. Lancet Neurol. (2011)；10(11): 969-77。
先前研究已顯示，認知測試分數之正常範圍可因國家而異。Rossetti HC等人， Normative data for the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) in a population-based sample.Neurology 2011； 77(13): 1272-5；Thomann AE等人， Montreal Cognitive Assessment : Normative Data from a German-Speaking Cohort and Comparison with International Normative Samples. J. Alzheimer’s Dis. 2018；64(2): 643-55。因此，在評估包括來自多個國家之個體之群體的直接下降時，可能需要將各時間點處之各個體分數標準化為在其國家內達成的值之平均基線分數及標準偏差，而不是整個群體之平均值及標準偏差。
先前研究亦已指出，中年個體組中認知測試分數隨時間極其緩慢地下降，但一些個體經歷之下降比其他人更快速。參見Cukierman-Yaffe T等人， Effects of basal insulin glargine and omega-3 fatty acid on cognitive decline and probable cognitive impairment in people with dysglycaemia: a substudy of the ORIGIN trial. The lancet Diabetes & endocrinology 2014；2(7): 562-72；Proust-Lima C等人， Sensitivity of four psychometric tests to measure cognitive changes in brain aging-population-based studies. Am. J. Epidemiol. 2007；165(3): 344-50。此等及其他研究支持使用自基線下降1.5個標準差或更大之基於閾值之定義。亦可參見Group SR等人， Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2019；321(6): 553-61；Group SR. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N. Engl. J. Med. 2015；Biessels GJ等人 Rationale and design of the CAROLINA(R) - cognition substudy: a randomised controlled trial on cognitive outcomes of linagliptin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus. BMC Neurol. 2018；18(1): 7。
交叉參考
本專利申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張2020年1月30日申請之美國臨時申請案第62/967,867號之權益；該案之揭示內容係以引用之方式併入本文中。
當在本文中使用時，術語「認知病症」係指涉及人的認知功能受損之任何病狀，諸如記憶、學習新事物、集中的能力(ability to concentrate)及/或影響人的日常生活之決策等困難。此種受損範圍自輕度認知受損(MCI)至輕度、中度及重度失智。MCI係指與老化及輕度失智一致之預期認知變化之間的認知受損階段，且特徵可在於認知能力(包括記憶及思考技能)之輕微但可察覺且可測量之下降，但進行日常活動能力沒有喪失。更嚴重的受損或失智與進行日常活動能力喪失相關聯，且取決於嚴重度，閱讀、書寫及/或理解事物之含義或重要性之能力。
本文所提供的方法在處於相對較高的經歷認知能力下降風險中之患者中可最有效。在某些實施例中，此類患者為彼等具有以下中之一者或多者之患者：T2DM；高血壓；膽固醇升高及/或肥胖。
在某些實施例中，此類患者具有確立的心血管疾病；及/或重大不良心血管事件之一或多個風險因素。 心臟衰竭。
射血分數正常之心臟衰竭(HFpEF)係 心臟衰竭之一種形式，其中 射血分數(每次心跳自左心室射出的血液體積除以最大化填充左心室時血液體積的百分比)為正常，限定為大於50%。儘管HFpEF之發病率增加，但是有效治療HFpEF之努力大程度上未成功。
習知上，心臟衰竭已用多種藥物治療以治療共病症狀。此種治療包括α-腎上腺素能促效劑、β-腎上腺素能促效劑、鈣離子通道拮抗劑、強心苷(cardiac glycoside)、利尿劑、硝酸鹽、磷酸二酯酶抑制劑、哌拉唑辛(prazosin)及多種血管擴張劑。此等治療與非所欲副作用相關聯。例如，α-腎上腺素能促效劑可與周邊組織之水腫相關聯。某些治療與藥物脫敏相關聯，使得治療無效。持續需要具有可接受之醫藥副作用譜之HFpEF之治療。此外，需要具有可接受之醫藥副作用譜之HFrEF之治療。
當在本文中使用時，術語「直接認知能力下降」或「SCD」係指標準化認知評估中個體之分數之顯著減小(諸如1.5標準偏差或更大之MoCA或DSST)。
當在本文中使用時，術語「國家標準化」、「國家標準化的」及類似者係指藉由以下標準化認知功能分數：計算各國家內分數之基線平均值及標準偏差；及使用此等基線平均值及標準偏差，來藉由減去該時間點各個體的分數之國家特異性基線平均值分數且將該差值除以國家特異性基線標準偏差，計算各參與者在各時間點之標準化的MOCA及DSST分數。
當在本文中使用時，術語「主要不良心血管事件」係指心血管死亡、非致命性心肌梗塞及非致命性中風。此等事件有時亦稱為MACE或MACE 3事件。任何此等事件中最先發生的為CVOT中頻繁使用的複合終點。
當在本文中與主要不良心血管事件有關使用時，術語「風險因素」係指T2DM患者之特徵，其理解為增加其主要不良心血管事件風險。此等風險因素尤其包括以下中之任何者：當前菸草使用(任何形式之菸草)；過去6個月內使用至少1種經批准之脂質改良療法(例如他汀(statin)，諸如阿托伐他汀(atorvastatin)、羅舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)；PCSK9抑制劑，諸如伏洛單抗(evolocumab)或阿利庫單抗(alirocumab)；及依折麥布(ezetimibe))以治療高膽固醇血症或記錄的未經治療之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；過去6個月內記錄的經治療或未經治療之高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，男性＜1.0 mmol/L (40 mg/dL)及女性＜1.3 mmol/L (50 mg/dL)或三酸甘油酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少1種血壓醫藥以治療高血壓(例如，血管收縮素轉化酵素(ACE)抑制劑、血管收縮素受體阻斷劑(ARB)、噻嗪類利尿劑及二氫吡啶鈣離子通道阻斷劑)或未經治療之收縮壓(SBP) ≥140 mm Hg或舒張壓(DBP) ≥95 mmHg；測得的腰臀比，男性＞1.0及女性＞0.8。
如本文所用，「改良之體重管理」意指患者體重係在患者之臨床定義的正常體重範圍內或較接近該範圍。特定患者之「正常體重」可由臨床醫生考慮為熟練臨床醫生所熟知的適用考量來確定。通常，改良之體重管理意指患者損失體重以達到在該患者之所需體重範圍內或較接近該範圍之體重。如本文所用，「正常體重範圍」應為熟練臨床醫生確定為特定患者的正常體重的體重。正常體重範圍可根據患者之身高及由熟練臨床醫生在體重評估中考慮的其他因素而改變。
當在本文中使用時，術語「治療(treatment/treat/treating)」或類似者意欲包括減慢或減弱疾病、病狀或病症之進展。此等術語亦包括緩解、改善、減弱、消除或減輕病症或病狀之一或多種症狀，即使該病症或病狀實際上並未消除且即使該病症或病狀之進展本身並未減慢或逆轉。當在本文中使用時，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」及類似者意欲包括避免疾病、病狀、病症或症狀之發作。當在本文中使用時，術語「延遲(delay/delaying)」及類似者意欲包括增加疾病、病狀、病症或症狀之發生直至發作之持續時間。
當在本文中與多個結果結合使用時，術語「複合」係指首次出現該等結果中之任何者。
當在本文中使用時，術語「危險比」係指與對照組相比達至終點之相對進展率之量度。在基於結果之臨床試驗中，與對照相比，測試小組之危險比降低指示用於測試小組中之療法降低該終點風險(就本文所述的研究而言，主要不良心血管事件)。
「治療有效量」意指用於本發明之方法及用途之提派肽或用於本發明之方法及用途之包含提派肽之醫藥組合物之量，該量將引起研究人員、醫學醫生或其他臨床醫生正在尋求的該患者之生物學或醫學反應或對該患者之所需治療效果。提派肽之有效量可根據因素(諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及體重、及提派肽引起該個體之所需反應之能力)而變化。有效量亦為其中治療有益效應超過任何毒性或有害效應之量。在某些實施例中，用於本文所述的方法中之提派肽之治療有效量係選自由5、10及15 mg組成之群。在某些實施例中，提派肽之治療有效量為5.0 mg。在某些實施例中，提派肽之治療有效量為10.0 mg。在較佳實施例中，提派肽之治療有效量為15.0 mg。
以下描述本發明之另外實施例： 認知病症
一種治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，認知病症係選自由MCI及失智組成之群。
一種預防或延遲患者之認知能力下降之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及治療、預防或延遲其認知能力下降之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該方法導致該患者經歷認知能力下降之風險降低。
一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法導致該患者經歷認知能力下降之風險降低。
如任何以上實施例之方法，其中該患者患有2型糖尿病。
如任何以上實施例之方法，其中該患者患有以下中之一者或多者：T2DM；高血壓；膽固醇升高及肥胖。
在一個實施例中，該患者患有下列中之任一者：多種心血管風險因素而無確立的心血管疾病；或確立的心血管疾病。
在一個實施例中，心血管疾病之風險因素係選自由以下組成之群：當前菸草使用(任何形式之菸草)；過去6個月內使用至少1種經批准之脂質改良療法以治療高膽固醇血症或記錄的未經治療之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；過去6個月內記錄的經治療或未經治療之高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，男性＜1.0 mmol/L (40 mg/dL)及女性＜1.3 mmol/L (50 mg/dL)或三酸甘油酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少1種血壓醫藥以治療高血壓或未經治療之收縮壓(SBP) ≥140 mm Hg或舒張壓(DBP) ≥95 mmHg；測得的腰臀比，男性＞1.0及女性＞0.8。
在一個實施例中，認知病症係選自由MCI及失智組成之群。
在一個實施例中，患者的認知能力下降風險降低了至少約14%。
在一個實施例中，主要不良心血管事件之風險降低了至少約10%。
在一個實施例中，主要不良心血管事件之風險降低了至少約11%。
在一個實施例中，主要不良心血管事件之風險降低了約12%。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降或死亡。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降或中風。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降、中風或短暫性缺血性發作。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降、中風、短暫性缺血性發作或死亡。
在一個實施例中，心血管死亡之風險降低。
在一個實施例中，非致命性中風之風險降低。
在一個實施例中，非致命性心肌梗塞之風險降低。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：需要雷射、抗VEGF療法或玻璃體切除術之糖尿病性視網膜病變；臨床蛋白尿；eGFR下降30%；或慢性腎臟替代療法。
一種治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，認知病症係選自由MCI及失智組成之群。
在一個實施例中，提派肽之量係選自由約5.0 mg、約10.0 mg及約15.0 mg組成之群。
在一個實施例中，提派肽之量為約5.0 mg。
在一個實施例中，提派肽之量為約10.0 mg。
在一個實施例中，提派肽之量為約15.0 mg。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽或其醫藥上可接受之鹽係持續至少2年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽或其醫藥上可接受之鹽係持續至少3年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽或其醫藥上可接受之鹽係持續至少4年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽或其醫藥上可接受之鹽係持續約5年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽或其醫藥上可接受之鹽係持續至少5.4年。
在一個實施例中，提派肽或其醫藥上可接受之鹽係使用劑量遞增方案進行投與。
在一個實施例中，亦對該患者投與用於降低主要不良心血管事件風險之標準照護。
在一個實施例中，亦對該患者投與最大耐受劑量之ACE抑制劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與最大耐受劑量之ARB。
在一個實施例中，亦對該患者投與β阻斷劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與鈣離子通道阻斷劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與利尿劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與抗血栓形成劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與阿斯匹靈(aspirin)。
在一個實施例中，亦對該患者投與他汀。
一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其用於任何以上實施例。
一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製備任何以上實施例之藥物中之用途。 心臟衰竭
一種治療、預防或延遲患者之心臟衰竭之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，心臟衰竭係選自由HFpEF及HFrEF組成之群。
一種預防或延遲患者之心臟衰竭之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及治療、預防或延遲其心臟衰竭之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。
在一個實施例中，該方法導致該患者經歷HFpEF之風險降低。在一個實施例中，該方法導致該患者經歷HFrEF之風險降低。
一種改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法導致該患者經歷認知能力下降之風險降低。
如任何以上實施例之方法，其中該患者患有2型糖尿病。
如任何以上實施例之方法，其中該患者患有以下中之一者或多者：T2DM；高血壓；膽固醇升高及肥胖。
在一個實施例中，該患者患有下列中之任一者：多種心血管風險因素而無確立的心血管疾病；或確立的心血管疾病。
在一個實施例中，心血管疾病之風險因素係選自由以下組成之群：目前正使用菸草(任何形式之菸草)；過去6個月內使用至少1種經批准之脂質改良療法以治療高膽固醇血症或有記錄但未治療之低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；過去6個月內記錄的經治療或未經治療之高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)，男性＜1.0 mmol/L (40 mg/dL)及女性＜1.3 mmol/L (50 mg/dL)或三酸甘油酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少1種血壓醫藥以治療高血壓或未經治療之收縮壓(SBP) ≥140 mm Hg或舒張壓(DBP) ≥95 mmHg；測得的腰臀比，男性＞1.0及女性＞0.8。
在一個實施例中，心臟衰竭係選自由HFpEF及HFrEF組成之群。
在一個實施例中，改良患者之六分鐘步行測試。在一個實施例中，患者之六分鐘步行測試證實改良之運動能力。
在一個實施例中，患者的堪薩斯城心肌病變問卷臨床總分數(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score；KCCQ-CSS)改良。在一個實施例中，改良之KCCQ-CSS與淨臨床效益相關聯。
在一個實施例中，患者的心臟衰竭風險降低了至少約14%。
在一個實施例中，心臟衰竭風險降低了至少約10%。
在一個實施例中，Pro-C3發炎標誌物減少。在一個實施例中，Pro-C3發炎標誌物減少至臨床所需程度。
在一個實施例中，CRP程度降低。在一個實施例中，CRP程度降低至臨床所需程度。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：HFpEF之住院治療或死亡。
在一個實施例中，經有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽治療之患者中死亡或HFpEF之住院治療之風險降低。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：HFpEF或認知能力下降。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降、HFpEF或HFrEF。
在一個實施例中，出現以下結果之複合之風險降低：認知能力下降、HFpEF或死亡。
一種治療、預防或延遲患者之心臟衰竭之發展之方法，該方法包括每週一次對該患者投與治療有效量之提派肽或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，心臟衰竭係選自由HFpEF及HFrEF組成之群。
在一個實施例中，提派肽之量係選自由約5.0 mg、約10.0 mg及約15.0 mg組成之群。
在一個實施例中，提派肽之量為約5.0 mg。
在一個實施例中，提派肽之量為約10.0 mg。
在一個實施例中，提派肽之量為約15.0 mg。
在一個實施例中，患者為至少50歲。在一個實施例中，患者為至少65歲。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽係持續至少2年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽係持續至少3年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽係持續至少4年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽係持續約5年。
在一個實施例中，每週一次投與提派肽係持續至少5.5年。
在一個實施例中，提派肽或其醫藥上可接受之鹽係使用劑量遞增方案進行投與。
在一個實施例中，亦對該患者投與用於降低主要不良心血管事件風險之標準照護。
在一個實施例中，亦對該患者投與用於治療與HFrEF共病之病狀之症狀之標準照護。
在一個實施例中，亦對該患者投與最大耐受劑量之ACE抑制劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與最大耐受劑量之ARB。
在一個實施例中，亦對該患者投與β阻斷劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與鈣離子通道阻斷劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與利尿劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與抗血栓形成劑。
在一個實施例中，亦對該患者投與阿斯匹靈。
在一個實施例中，亦對該患者投與他汀。
一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽，其用於任何以上實施例中。
一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製備任何以上實施例之藥物中之用途。
在以下實例中描述其他實施例，該等實施例不應被解釋為限制性。 實例
陳述於下表1中之入選標準經設計成包括類似於在典型糖尿病實務中所見患者之參與者，其具有不同心血管風險因素或確立的心血管疾病：
關鍵納入標準
HbA1c ≤9.5%之T2DM
穩定劑量之0、1或2種口服降血糖藥物 +基礎胰島素持續≥3個月
BMI ≥ 23 kg/m 2
若年齡≥50歲，則下列中之至少1者：先前MI；先前缺血性中風；≥2年前之冠狀血管重建；≥2個月前之頸動脈或周邊血管重建；不穩定型心絞痛之住院治療；影像證實的心肌缺血；或經皮冠狀動脈干預
若年齡≥55歲，則以上中之任何者或下列中之至少1者：藉由壓力測試或成像記錄的心肌缺血；＞50%冠狀動脈、頸動脈或下肢動脈狹窄；踝臂指數(ankle–brachial index) ＜0.9；持續eGFR＜60 mL/min/1.73 m 2；伴有左心室肥大之高血壓；或持續性白蛋白尿
若年齡≥60歲，則以上中之任何者或下列中之至少2者：任何菸草使用；過去6個月內使用脂質改良療法或記錄的未經治療LDL膽固醇≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；過去6個月內，男性之HDL膽固醇＜1.0 mmol/L (40 mg/dL)及女性＜1.3 mmol/L (50 mg/dL)或三酸甘油酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用≥1種血壓藥物(blood pressure drug)或未經治療之收縮壓≥ 140 mm Hg或舒張壓≥ 95 mm Hg；或腰臀比＞1.0 (男性)及＞0.8 (女性)
對研究藥物之導入依從性(Run-in adherence) = 100%
簽署知情同意書
表 1.入選標準。
該研究經設計成由篩查訪問接著單盲3週安慰劑導入期組成。之後，將患者隨機分組至提派肽5、10或15 mg(使用遞增劑量方案進行給藥)或安慰劑且以約6個月的時間間隔隨訪。對患者進行隨訪直至約1200名患者經歷主要終點事件(依此裁決)。
分析包括評估提派肽對於認知能力下降之影響，透過管理2種不同認知儀器(MOCA及DSST)在基線時及在2年、5年及研究結束訪問時測得。以上更詳細地描述MOCA及DSST方法。
主要認知結果為國家標準化直接認知能力下降(SCD)，其定義為MOCA或DSST分數自個體之基線分數降低≥ 1.5個標準偏差。藉由首先計算各國家內MOCA及DSST分數之基線平均值及標準偏差來實現國家標準化。此等基線平均值及標準偏差用於計算各參與者在各時間點之標準化MOCA及DSST分數。此係藉由自該時間點之個體的分數減去國家特異性基線平均分數且將差值除以國家特異性基線標準偏差來完成。另外認知結果包括以下之複合：SCD伴死亡，中風，中風或TIA，及中風、TIA或死亡，及標準化MOCA及DSST分數隨時間之變化。
認知分析受限於具有基線MOCA或DSST分數及相同類型之至少1的隨訪分數之參與者。
連續變數使用平均值與標準偏差進行概述及二進制變數使用計數與百分比進行概述。考克斯(Cox)比例危險模型用於在說明各個體的基線標準化MOCA及DSST分數之前及之後評定提派肽相對於安慰劑之SCD及基於SCD之複合結果之危險。藉由使用離散時間比例優勢邏輯模型重複主要分析來評估考克斯模型對由於認知測試之間歇性管理所致之結果之離散性之敏感性。在指出的情況下，考克斯模型說明競爭性死亡風險。參見Fine JP、Gray RJ. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American Statistical Association1999；94: 496-509。藉由在模型中包括子組及子組-治療組交互作用項來探討子組內效應之差異。最後，重複測量線性混合效應模型評定提派肽對於標準化MOCA及DSST分數之最小二乘均方差之影響(其中標準化基線分數作為共變數，參與者作為隨機效應)以及針對治療、訪問及治療–訪問交互作用之固定效應。參見Senn S. Change from baseline and analysis of covariance revisited. Stat Med2006；25(24): 4334-44。
統計分析使用SAS軟體來完成。 實例2
實施患有肥胖及HFpEF之患者之52週3期最大耐受劑量(高達15 mg/週)、六分鐘步行測試(「6MWT」)研究。500名患者之樣本大小針對於安慰劑及提派肽(高達15 mg/週之最大耐受劑量)隨機分組1:1。該研究將測量6MWT、體重損失、堪薩斯城心肌病變問卷(「KCCQ」)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome) (「CSS」)、左心房體積指數(「LAVI」)、異位心房心動過速(「EAT」)及所關注之磁共振成像(「MRI」)測量，包括例如左心室(「LV」)應變、LV質量指數。 實例3
在2期研究(GPGB)中，接受15 mg/週提派肽之提派肽患者顯示C-反應蛋白(「CRP」)、血管細胞黏附分子1 (「VCAM-1」)及細胞間黏附分子-1 (「ICAM-1」)之改良。在10 mg/週及15 mg/週患者組中觀測到血漿膠原蛋白III型(「Pro-C3」)生物標誌物之提高。 序列 SEQ ID NO: 1 提派肽 YX 1EGTFTSDYSIX 2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS 其中X 1為Aib；X 2為Aib；在位置20處的K係透過偶聯至K側鏈之ε-胺基酸經(2-[2-(2-胺基乙氧基)-乙氧基]-乙醯基) 2-(γGlu) 1-CO-(CH 2) 18-CO 2H化學修飾；及C端胺基酸經醯胺化為C端一級醯胺。 
<![CDATA[<110>  美商美國禮來大藥廠(Eli Lilly and Company)]]>
          <![CDATA[<120>  提派肽(TIRZEPATIDE)之治療用途]]>
          <![CDATA[<130>  TW 110102311]]>
          <![CDATA[<150>  US 62/967,867]]>
          <![CDATA[<151>  2020-01-30]]>
          <![CDATA[<160>  1     ]]>
          <![CDATA[<170>   PatentIn version 3.5]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  39]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成構築體]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  在位置2處的Xaa為非天然存在之胺基酸2-胺基異丁酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MISC_FEATURE]]>
          <![CDATA[<222>  (13)..(13)]]>
          <![CDATA[<223>  在位置13處的Xaa為非天然存在之胺基酸2-胺基異丁酸]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (20)..(20)]]>
          <![CDATA[<223>  在位置20處的Lys係透過偶聯至K側鏈之ε-胺基酸經(2-[2-(2-胺基-乙氧基)-乙氧基]-乙醯基)2-(γ-Glu)1-CO-(CH2)18-CO2H化學修飾]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  MOD_RES]]>
          <![CDATA[<222>  (39)..(39)]]>
          <![CDATA[<223>  在位置39處的Ser經醯胺化為C端一級醯胺]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ile Ala Gln Lys Ala Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser 
                      20                  25                  30          
          Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 
                  35
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002

Claims (13)

  1. 一種提派肽(tirzepatide)或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療、預防或延遲患者之認知病症之發展之醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於每週一次投與給該患者。
  2. 如請求項1之用途，其中該認知病症係選自由輕度認知受損(MCI)及失智組成之群。
  3. 一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製造用於預防或延遲患者之認知能力下降之醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於每週一次投與給該患者。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該患者患有2型糖尿病。
  5. 一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製造用於改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制及預防或延遲認知能力下降之醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於每週一次投與給該患者。
  6. 如請求項1至3及5中任一項之用途，其中該治療導致該患者經歷認知能力下降之風險降低。
  7. 一種提派肽或其醫藥上可接受之鹽於製造用於改良患有2型糖尿病的患者之血糖控制之醫藥品之用途，其中該醫藥品係用於每週一次投與給該患者，且其中該醫藥品投與導致該患者經歷認知能力下降之風險降低。
  8. 如請求項1至3、5及7中任一項之用途，其中該患者的認知能力下降之風險降低約14%。
  9. 如請求項1至3、5及7中任一項之用途，其中在該患者以下結果之複合出現之風險降低：認知能力下降、中風、短暫性腦缺血發作或死亡。
  10. 如請求項1至3、5及7中任一項之用途，其中該醫藥品包含選自由約5.0 mg、約10.0 mg及約15.0 mg組成之群之量之提派肽。
  11. 如請求項10之用途，其中該提派肽之量為約15.0 mg。
  12. 如請求項1至3、5及7中任一項之用途，其中每週一次投與提派肽係持續至少2年。
  13. 如請求項1至3、5及7中任一項之用途，其中該患者患有下列中之任一者：多種心血管風險因素而無確立的心血管疾病或確立的心血管疾病。
TW111113139A 2020-01-30 2021-01-21 提派肽(tirzepatide)之治療用途 TW202228762A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062967867P 2020-01-30 2020-01-30
US62/967,867 2020-01-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202228762A true TW202228762A (zh) 2022-08-01

Family

ID=77078332

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW111113139A TW202228762A (zh) 2020-01-30 2021-01-21 提派肽(tirzepatide)之治療用途
TW110102311A TW202140058A (zh) 2020-01-30 2021-01-21 提派肽（ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）之治療用途

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110102311A TW202140058A (zh) 2020-01-30 2021-01-21 提派肽（ｔｉｒｚｅｐａｔｉｄｅ）之治療用途

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20230355719A1 (zh)
EP (1) EP4096703A4 (zh)
JP (2) JP2023513076A (zh)
KR (1) KR20220132607A (zh)
CN (1) CN115279395A (zh)
AU (1) AU2021213064A1 (zh)
BR (1) BR112022015015A2 (zh)
CA (1) CA3166567A1 (zh)
IL (1) IL295181A (zh)
MX (1) MX2022009384A (zh)
TW (2) TW202228762A (zh)
WO (1) WO2021154593A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022210988B9 (en) 2021-01-20 2024-02-22 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of metabolic and liver disorders
WO2022177742A2 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Eli Lilly And Company Tirzepatide therapeutic methods
CN116854805B (zh) * 2023-09-05 2023-12-15 杭州湃肽生化科技有限公司 替尔泊肽的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200119A1 (ar) * 2015-01-09 2017-06-16 Lilly Co Eli مركبات مساعد مشترك من gip وglp-1
CN112512633A (zh) * 2018-07-23 2021-03-16 伊莱利利公司 使用gip/glp1共激动剂用于治疗的方法
TW202115086A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 美商輝瑞大藥廠 Bckdk抑制劑
CA3223121A1 (en) * 2021-06-25 2022-12-29 Eli Lilly And Company Methods for treating obstructive sleep apnea

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021213064A1 (en) 2022-08-25
JP2024056786A (ja) 2024-04-23
BR112022015015A2 (pt) 2022-09-20
EP4096703A4 (en) 2024-02-28
CA3166567A1 (en) 2021-08-05
US20230355719A1 (en) 2023-11-09
IL295181A (en) 2022-09-01
JP2023513076A (ja) 2023-03-30
KR20220132607A (ko) 2022-09-30
MX2022009384A (es) 2022-11-07
CN115279395A (zh) 2022-11-01
EP4096703A1 (en) 2022-12-07
TW202140058A (zh) 2021-11-01
WO2021154593A1 (en) 2021-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Raskin et al. Duloxetine versus routine care in the long-term management of diabetic peripheral neuropathic pain
TW202228762A (zh) 提派肽(tirzepatide)之治療用途
ES2305118T3 (es) Uso de rosuvastatina (zd-4522) en el tratamiento de hipercolesteremia familiar heterocigota.
Chase et al. Donepezil plus solifenacin (CPC-201) treatment for Alzheimer's disease
CN113413387A (zh) 治疗炎症或神经性疼痛的方法
Zimmerman Diabetes mellitus: management of microvascular and macrovascular complications
JP2013544870A (ja) 肝障害のリスク管理に使用する薬剤の調製のためのドロネダロンの使用
Pradhan et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition for the treatment of moderate to severe diabetic retinopathy in normotensive type 2 diabetic patients: a pilot study
Slouha et al. Anti-diabetics and the Prevention of Dementia: A Systematic Review
Lee et al. Impact of mirabegron extended-release on the treatment of overactive bladder with urge urinary incontinence, urgency, and frequency
RU2729425C2 (ru) Дозы панобиностата для множественной миеломы
US20230088005A1 (en) Therapeutic uses of dulaglutide
US20230346718A1 (en) Method of treating, ameliorating and/or preventing depression
US7479506B2 (en) Agent or method for treating severe aphasia in cerebrovascular accident chronic stage
McKeirnan et al. Immunizations and Diabetes
Al-Harbi An open-label, uncontrolled study to evaluate the effect of verapamil on glycaemic control in type 2 diabetes mellitus patients with hypertension
Kumar A Clinical Study on Standard of Diabetic Care Practiced in Rural Population and it’s Impact on Glycemic Control and Occurrence of Microvascular Complications
Gosmanov et al. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes: response to Taylor et al.
CJ et al. Impact of different starting doses of atorvastatin on reaching target low density lipoprotein cholesterol levels and health related quality of life in dyslipidemic patients
Lakshmikuttyamma et al. Antipsychotic agents
Gowan et al. Disease state management: Chronic heart failure in older people and medications
Erbguth 28 Cerebrovascular Disease in Patients with Diabetes
Valensi et al. Effect of candesartan cilexetil on carotid intima-media thickness in hypertensive type 2 diabetic patients. MITEC study: design and baseline characteristics: current topics
Holle et al. and on behalf of the PredCH Study Group
Lombard et al. ADA Watch summaries