CN1165815A - 酚化合物及其制备方法 - Google Patents

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alkyl
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gram
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铃木利一
大水博
桥村吉正
洼田均
田中敬子
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Abstract

披露了一种由式(1)代表的酚化合物：其中，R0代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R1代表可取代的烷基；R2代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR3代表可被保护的羟基；R4代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR7；其中R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团：其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。

Description

酚化合物及其制备方法
本发明涉及一种新的酚化合物及其制备方法。
由于动脉壁中胆固醇的积累而引起的各种局部心脏缺血疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞已经成为世界范围内的社会问题。
到目前为止，已经开发出了许多降低血液中的胆固醇含量的药物。但是，这些药物中没有一种能够降低小肠中胆固醇的吸收或动脉壁中胆固醇的积累量，也没有发现一种药物本身即能治疗动脉粥样硬化。
作为动脉粥样硬化的一个主要的病理学变化，已经观察到衍生自动脉壁内皮下部位的单核细胞/巨噬细胞的泡沫细胞的积累。脂粒在纤维细胞内的积累是因为：(1)血液中的低密度脂蛋白(LDL)在动脉壁的内皮下部位被化学改性并通过清除剂的作用而被单核细胞/巨噬细胞所吸收；(2)被吸收的改性LDL在溶酶体中被水解，形成的游离胆固醇转移到细胞质中；(3)其在细胞质中通过酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)而再酯化并以脂粒的形式积累，由此形成泡沫细胞，而产生动脉粥样硬化的病理学变化。因此，通过抑制ACAT的作用，有可能即防止胆固醇在体内的吸收，又防止胆固醇酯的形成。
作为具有抑制ACAT活性的化合物，例如在日本专利申请公开188568/1990和92950/1990中公开了这样的化合物。但是，在上述的参考文献中，所述的化合物虽然具有抑制ACAT活性，但对LDL的氧化改性没有效果，而后者在巨噬细胞的泡沫细胞的形成过程中以及动脉粥样硬化的发生起着重要的作用。
顺便提一下，在动脉粥样硬化的形成中起着重要作用的泡沫细胞是由于巨噬细胞吸收了氧化改性的LDL的结果。事实上，氧化改性的LDL引起巨噬细胞的泡沫细胞的形成并在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用这一事实已经由Diane W.Morel等人予以报道(请参见ARTERIOSCLEROSIS，vol.4，pp.357-364，1984)。此外，TORUKITA等人的报告(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.84，pp.5928-5931，1987)清楚表明防止LDL的氧化改性可以降低动脉粥样硬化的发生。因此，要防止动脉粥样硬化的发生、发展和减少动脉粥样硬化，除了要防止以上所述的ACAT外，非常重要的是要抑制LDL的氧化改性。
另一方面，不仅仅完全清楚了脂的过氧化反应是如何引起细胞膜的损伤并最终导致细胞的死亡，同时还达成了这样一个共识，即，活性氧的产生和积累对细胞的损伤起着重要的作用。进一步地，众所周知的是，活性氧不仅仅引起脂的过氧化，而且改性酶或蛋白质和损伤核酸，而这些将导致各种器官的衰竭。例如，在心脏中，因冠状动脉闭塞而引起的心肌梗塞的最初阶段，患者处于一种非常危险的状态，例如心原性震颤或致死性的心率失常，以至于要进行消退处理(血栓变形、经皮的透明冠状成血管细胞(PTCA)或冠状动脉移植(CABG)等)，以在开始的处理阶段恢复血流畅通。但是，近年来，已经注意到因恢复血液畅通而引起所谓的局部缺血/消退损伤，其中，心脏肌肉组织发生损坏。已经报道活性氧是发生这一损伤的原因之一，并且消退时产生的氧自由基引起消退心率失常，由此而导致因细胞损伤产生心脏肌肉机能障碍，同时伴随ATP产生的减少或细胞膜的破坏，同时酶活性增加。
本发明提供了一种具有抗氧化作用的新的苯酚衍生物，该衍生物通过除去活性氧而能够有效地控制动脉粥样硬化、心肌梗塞、因局部缺血/消退而引起的细胞损伤以及不规律心跳。本发明也提供了制备此种新苯酚衍生物的方法。
为了解决上述问题，本发明的发明人进行了大量的研究，并发现了一种能够控制动脉粥样硬化发生的新的苯酚衍生物，该化合物优异的抗氧化作用和ACAT抑制效果能抑制巨噬细胞的泡沫细胞的形成，从而能控制动脉粥样硬化的发生，并利用该化合物优异的活性氧清除作用和抗氧化作用，而可以控制因局部缺血/消肿而引起的心肌梗塞、细胞损伤和心率不齐，因而完成了本发明。
即，本发明提供了一种由下式(1)代表的苯酚衍生物：
Figure A9710197300091
其中，R0代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R1代表可取代的烷基；R2代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR3代表可被保护的羟基；R4代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR7；其中R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团：
Figure A9710197300101
其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。
此外，本发明的由上式(1)代表的化合物或其药物学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：A)使由下式(c)代表的化合物：其中，R0、R1、R2和R4具有与以上所述相同的含义，OR31代表可被保护的羟基；且W1代表O或S，与由下式(b)代表的胺化合物或其盐反应：
                  HNR5R6          (b)其中NR5R6代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，以形成由下式(1-a)代表的化合物：
Figure A9710197300103
其中，相应的符号具有与以上所述相同的意义；或B)使由式(d)代表的苯胺化合物：
Figure A9710197300111
其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，或其盐与由下式(e)代表的氨基甲酸化合物的活性衍生物反应：
          HOOC-NR5R6              (e)其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，以形成由下式(1-b)代表的化合物：其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；或C)使上述的式(d)代表的苯胺化合物与式(f)代表的异氰酸酯(或硫代异氰酸酯)化合物反应：
             R51-N＝C＝W1           (f)其中，R51代表氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的芳基、可取代的氨基或杂环基，其他的符号具有与以上所述相同的含义，以形成由式(1-c)代表的化合物：
Figure A9710197300121
其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；以及，D)当式(1-a)或(1-c)代表的产物中的基团W1为S，如果希望的话，则使由式(1-a)或(1-c)代表的产物与式(g)代表的胺化合物反应：
              R7NH2                   (g)其中，R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基，以形成由式(1-d)代表的化合物：其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；以及E)当产物的OR31为保护的羟基时，如果需要的话，除去所述的羟基的保护基团，或当产物的OR31为保护的羟基时，如果需要的话，在使所述的羟基保护后，如果需要的话，将其转化成药物学上可接受的盐。
作为由本发明的酚衍生物(1)中的R0代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基、异丙基或己基，辛基和十六烷基；作为由R0代表的烷氧基，其可以是被取代的，可提及的烷氧基为具有1-20个碳原子的烷氧基，并优选是低级烷氧基如甲氧基、辛氧基和十四烷氧基，甲氧基是特别优选的。作为R0，氢原子是特别优选的。
作为由R1代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基、异丙基或己基，辛基和十六烷基；特别优选的是甲基。
作为由R2代表的烷基，其可以是被取代的，可提及的烷基为具有1-20个碳原子的烷基，优选是直链或支链的低级烷基如甲基、乙基或叔丁基、辛基、十二烷基和十四烷基，特别优选的是支链低级烷基如叔丁基。作为由R2代表的烷氧基，其可以是被取代的，可提及的烷氧基为具有1-20个碳原子的烷氧基，并优选是低级烷氧基如甲氧基、辛氧基和十四烷氧基，甲氧基是特别优选的。作为R0，氢原子是特别优选的。
作为由OR3代表的羟基保护基，可使用常规的可作为羟基保护基的保护基，例如酰基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基-氧代羰基、低级烷基羰氧基-低级烷基和芳烷基。
此外，当可保护的羟基被酰基所保护时，作为所述的酰基，可以是脂族酰基或芳族酰基，特别优选的是低级烷基-羰基或低级环烷基羰基等脂族酰基。
本文中，所述的酰基可以具有一个取代基，可提及的一种基团是从a-氨基酸如丙氨酸、颉氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酸和赖氨酸的羧基中除去羟基而得到的基团。该基团(其中，从a-氨基酸的羧基除去羟基)的氨基可以是被保护的，并且，作为氨基的保护基团，可以是，例如酰基包括低级烷基羰基如乙酰基和丙酰基，低级烷氧基羰基和苯基低级烷氧羰基如苄氧基羰基。
作为由OR3代表的可以被取代的羟基的优选的例子包括低级烷基羰基氧基-低级烷氧基(如，叔丁基羰基氧基甲氧基)，酰氧基(例如低级烷基羰基氧基，如乙酰氧基和乙氧基羰基氧基，甘氨酰氧基，苯甲酰氧基，丙氨酰氧基，X氨酰氧基、天冬氨酰氧基、谷氨酰氧基和赖氨酰氧基)，特别优选的是羟基。
在由R4代表的取代基中，作为酰基，包括低级烷基羰基如乙酰基，以及从a-氨基酸的羧基中除去羟基而得到的基团如甘氨酰基和丙氨酰基；作为可取代的烷基，包括具有1-20个碳原子的烷基(例如，支链或直链的低级烷基如甲基、乙基、异丙基或己基、辛基和十二烷基，特别是甲基)以及杂环基取代的低级烷基(例如吡啶基甲基)；而作为R4，氢是优选的。
当W由NR7代表时，R7中的烷基可包括低级烷基如甲基和乙基，R7中的芳基可包括苯基，R7中的烷氧基可包括低级烷氧基如甲氧基和乙氧基。作为W，氧原子或硫原子是优选的，氧原子是特别优选的。当由式(2)代表的基团为氨基时，其可以是单-或双-取代的，其中的R5和R6可以相同或不同，包括氢原子、可被取代的烷基、可被取代的链烯基、可被取代的芳基、可被取代的氨基和杂环基。
在这些基团中，作为可被取代的烷基包括烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、二羟基烷基、三羟基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-(二苯基烷基)氨基烷基、氨基甲酰基烷基、吗啉代羰基烷基、杂环基取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和二芳烷基。作为可被取代的链烯基包括碳原子数为2-20个、优选为2-8个并具有一个或多个双键的链烯基，其可以被一个或多个烷基取代。
作为可被取代的氨基包括氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基磺酰基氨基和芳基氨基甲酰基氨基。
作为杂环基和杂环基部分，包括饱和或不饱和的、3-12元单环或双环的含有一个杂原子的杂环基，所述的杂原子选自硫原子、氧原子和氮原子，特别优选的是5-10元环的那些杂环基，如吡啶基、吡啶并基(pyridinio group)、哌嗪基(piperadinyl group)、吡咯烷基、吗啉基、pyradinyl、哌啶基、咪唑烷基、咪唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基和吡唑啉基。如果需要的话，这些杂环基可以被1-3个基团单-、双-或三-取代，所述的取代基选自羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基、环烷基、环烷烷基、吡啶基烷基、氧代基、羧基、苯基、苯基烷基、二苯基烷基、苯基哌嗪基、苯基烷氧羰基、N-苯基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基氨基烷基(如果需要的话，上述的苯基或苯基部分可以被下述的1-3个基团单-、双-或三-取代，所述的取代基选自卤原子、羟基、烷基、烷氧基、二烷基氨基烷氧基、氰基、二烷基氨基和三氟甲基)。
当由式(2)代表的基团为含氮的杂环基时，即，R5和R6都以其端基与相邻的氮原子键合而形成含氮的杂环基团时，所述的含氮杂环基可包括饱和或不饱和的3-12元单-或双-环含氮杂环基团，除了原始的氮原子外，该基团还可以含有-个或二个选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，优选5-10元环的杂环基。哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吗啉代基、吗啉基、吡咯烷基、硫代吗啉基、咪唑烷基、二氢喹啉基和四氢喹啉基是特别优选的。如果需要的话，这些含氮的杂环基可以被1-3个基团单-、双-或三-取代，所述的取代基选自卤原子、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧羰基、苯基烷基-氨基烷基、苯基、卤代苯基、氨基苯基、硝基苯基、氨基苯基链烯基、氨基烷基、和N，N-二氨基烷基氨基苯基烷基、N-芳基脲基烷基、吗啉基苯基烷基、吡啶基烷基、苯并咪唑基烷基、羟基苯基、二氨基苯基、N-烷基氨基苯基、N，N-二烷基氨基苯基、眯基苯基、piperadino苯基、吗啉代基苯基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基、嘧啶基、苯并咪唑基和吡啶基。
作为上述的环烷基和环烷基部分，包括具有3-10个碳原子的环烷基，如果需要的话，这些环烷基可以被1-3个选自卤原子、烷基、氰基、烷氧基、氨基和酰氨基中的取代基单-、双-或三-取代。
此外，作为上述的芳基和芳基部分，包括苯基和萘基，如果需要的话，这些基团可以被1-3个取代基单-、双-或三-取代，所述的取代基选自烷基、烷氧基、二烯化氧基(alkylenedioxy)、二烷基氨基烷氧基、氰基、卤原子、羟基、氨基、单-烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、三氟甲基、烷硫基和羧基。
上述的相应的取代基的烷基部分既可以是直链的，也可以是支链的，并且如果需要的话，可以被取代基如苯基、苯基烷基、氨基烷基、环烷基和咪唑基取代。
在本发明的所希望的化合物(1)中，优选的化合物是其中的R0为氢原子、R1为烷基、R2为烷基、OR3为羟基、R4为氢原子、W为氧原子并且由式(2)
Figure A9710197300151
代表的基团为单-或双-取代的氨基的化合物，特别优选的化合物为其中的由式(2)代表的基团为吡啶基-低级烷氨基、N，N-二(吡啶基-低级烷基)氨基、N-环烷基-N-(苯基-低级烷基)氨基、N-环烷基-N-[(二低级烷氨基)苯基]氨基、(氨基苯基)-哌嗪基(piperadinyl)、N-环烷基烷基-N-(苯基烷基)氨基、N-环烷基烷基-N-苯基氨基、N-环烷基烷基-N-[(二低级烷基氨基)苯基]氨基、N-[(氨基环烷基)烷基]-N-苯基氨基或N-吡啶基-N-(吡啶基-低级烷基)氨基的那些化合物。
在本发明的所希望的化合物中，特别优选的化合物是：2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚，2-(3-环己基-3-苯基甲基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚，2-[3-环庚基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚，2-[3，3-二(吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚，2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]酰氨基-4-甲氧基-6-叔丁基酚，2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚和2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚。
在本发明的酚衍生物中，因不对称碳原子的存在而可能存在光学异构体，本发明即包括其光学异构体，也包括其混合物。
本发明的所希望的化合物(1)作为药用时，即可以以游离的形式，也可以以其药物学上可接受的盐的形式使用。作为药物学上可接受的盐，例如可以是其无机盐如氢氯化物、硫酸盐、氢溴化物和磷酸盐，和有机盐如乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，当所述的化合物有取代基如羧基取代基时，其可以以与碱形成的盐的形式(例如，碱金属盐如钠盐和钾盐，或碱土金属盐如钙盐)。
本发明的所希望的化合物(1)或其药物学上可接受的盐包括所有的分子内盐、加合物、配合物、溶剂化物和水合物。
本发明的所希望的化合物(1)或其盐可以口服或肠胃外给药，并且按照常规方式，这些化合物可以适当的药物制剂的形式如片剂、粒剂、胶囊、粉末、注射液和吸入剂的形式使用。
本发明的所希望的化合物(1)或其药物学上可接受的盐的服用剂量可根据服用方式、患者的年龄、体重或状况而变化，但是，在口服的情况下，每天的服用剂量一般为5-50毫克/千克体重，在肠胃外给药的情况下，每天的给药量为0.1-10毫克/千克体重。
本发明的所希望的化合物(1)或其药物学上可接受的盐例如可以按照如上所述的步骤A)-E)来制备。
在上述的步骤中，作为胺化合物(b)或苯胺化合物(d)，例如可以使用与无机酸所形成的盐如氢氯化物和硫酸盐，和与无机碱形成的盐如碱金属盐和碱土金属盐。[方法A]
化合物(c)或其活性衍生物与胺化合物(b)或其盐的缩合反应可采用形成酰氨键反应的常用方法，在有或没有缩合试剂如1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)的存在下，在有或没有溶剂的存在下进行。
作为碱，例如可使用例如三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和二异丙基乙胺，作为溶剂，可使用例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二***、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和苯。
胺化合物(b)的盐的例子包括与无机酸形成的盐如氢氯化物和硫酸盐以及与无机碱形成的盐如碱金属盐和碱土金属盐。
上述的反应可以在冷却至加热的条件下进行，例如其可以在-30-100℃，特别优选的是在0-50℃的温度下进行。
作为化合物(c)的活性衍生物的例子包括在形成酰氨键的反应中所常用的化合物如相应的酸的卤化物、混合酸酐和活性酯。
进行上述反应时，以每摩尔的化合物(c)或其活性衍生物计，胺化合物(b)或其盐的用量为0.2-3摩尔，最好是0.5-1.5摩尔。
当将下式(c-1)：代表的氨基甲酸苯基酯衍生物(其中的符号具有与如上所述相同的含义)用作化合物(c)时，化合物(c-1)与胺化合物(b)或其盐的反应可在一合适的溶剂中进行。作为合适的溶剂，例如可以使用苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃和氯仿。
上述反应合适的是在50-150℃，特别是在50-100℃下进行。
进行上述反应时，以每摩尔氨基甲酸苯基酯(c-1)衍生物计，胺化合物(b)或其盐的用量为0.2-2摩尔。[方法B]
苯胺化合物(d)或其盐与氨基甲酸化合物(e)的活性衍生物(例如一种活性酯如苯基酯)的反应可在一合适的溶剂中如苯、环己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二***和四氢呋喃中进行。
苯胺化合物(d)的盐的例子包括与无机酸的盐如氢氯化物和硫酸盐以及与有机酸的盐如甲磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
上述反应合适的是在50-100℃的温度下进行。
进行上述反应时，以每摩尔苯胺化合物(d)或其盐计，氨基甲酸化合物(c)的活性衍生物的用量为0.2-2摩尔。[方法C]
苯胺化合物(d)或其盐与异氰酸酯或硫代异氰酸酯(f)的反应可在一合适的溶剂中如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二***、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲苯、苯六甲基磷酰胺、sulforan和1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中进行，或在没溶剂的情况下进行。
作为苯胺化合物(d)或其盐，可以使用上述方法B中所述的那些化合物。
上述反应合适的是在-30℃-100℃的温度下进行，特别是0℃-50℃。
进行上述反应时，以每摩尔苯胺化合物(d)或其盐计，异氰酸酯或硫代异氰酸酯(f)的用量为0.2-3.0摩尔，最好是0.5-1.5摩尔。[方法D]
化合物(1-a)或(1-c)与胺化合物(g)的反应可在一合适的溶剂中进行(如：甲醇、乙醇、二噁烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺)，或在没溶剂的情况下进行。
上述反应合适的是在0-200℃、优选的是在25-100℃的温度下进行。
进行上述反应时，以每摩尔化合物(1-a)或(1-c)计，胺化合物(g)的用量为0.2-10摩尔，最好是0.5-3摩尔。
在上述的[方法A]、[方法B]、[方法C]和[方法D]中，当OR31为受保护的羟基时，如果需要的话，所述的羟基保护基可按照常用的方法除去。采用常用的方法如水解、酸处理或还原法将所述的保护基除去。
当所希望的化合物(1)中的OR31为羟基时，如果需要的话，可采用常用的方法如酰化法将所述的羟基予以保护。采用例如氨基酸的游离酸、环链烷酸或可带有取代基的链烷酸或其活性衍生物，用常规的方法进行酰化。
作为其活性衍生物，可使用酰卤、酸酐、活性酰胺或活性酯。
该反应可按照常规的方式进行，并当采用酰卤作为酰化试剂时，该反应合适的是在碱的存在下(例如，三乙胺、4-N，N-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和氢化钠)，在一合适的溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺)中进行，或在没有溶剂的情况下进行。
当采用游离酸作为酰化试剂时，反应优选的是在有在成酯键反应中常用的缩合试剂的存在下进行。
使用碳酸卤代低级烷基酯，按照与上述的酰化反应中相同的方式使羟基用低级烷氧基羰基保护。此外，也可采用常规的方式将常用的保护基引入到羟基中。
本发明的所希望的化合物(1)也可以通过将以上所得到的化合物的相互转化而制备。根据化合物(1)中取代基的类型，而对所希望的化合物(1)有选择地进行此种转化，例如该反应可以下述的方法(a)-(c)进行。方法(a)
当化合物(1)中的取代基R5或R6中有羧基时，化合物(1)的制备可通过对相应的带有被保护的羧基(例如由保护基如无机和芳烷基保护的羧基)衍生物(1)进行常规的保护基去保护反应如水解或氢解处理而实现。
水解可在，例如碱(例如，无机碱如氢氧化钠)的存在下进行。氢解可在，例如催化剂如载于活性炭上的钯的存在下，在氢气氛下进行。二种去保护反应都在0-60℃下进行。方法(b)
当取代基R5或R6中有酰基时，化合物(1)的制备可通过对相应的化合物(1)进行缩合反应而实现，其中，化合物(1)中的-NR5R6为含有一个游离羧基和由式(h)
Figure A9710197300201
代表的胺化合物，其中，-NR8R9代表单-或二-取代的氨基或含有氮原子的杂环基。
所述的缩合反应可在脱水试剂的存在下进行，作为脱水试剂，例如可使用1，3-二环己基碳化二亚胺(DCC)。反应合适的是在0-50℃的温度下进行。方法(c)
当化合物(1)中的取代基-NR5R6为单-烷基取代或二-烷基取代的氨基时，化合物(1)的制备可通过对化合物(1)中的-NR5R6为非取代的或单-取代的氨基时的化合物(1)与由式(i)
                 R10-X               (i)其中，R10为可被取代的烷基，X为离去基团，代表的烷基化试剂反应而实现。
烷基化可通过在酸受体的存在下与烷基卤(例如烷基氯、烷基溴和烷基碘)、烷基磺酸烷基酯(例如甲磺酸烷基酯)或芳基磺酸烷基酯(例如对甲苯磺酸烷基酯)反应而完成。
作为酸受体，适合使用的包括碱金属氢氧化物、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的碳酸盐和有机碱(例如，三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶)。该反应合适的是在0-50℃的温度下进行。
对在上述的方法(a)至(c)所描述的反应中所使用的溶剂没有特别的限制，只要其对反应是惰性的即可。适合使用的溶剂例如有，二噁烷、乙二醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、苯、四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、低级醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、二***、二甲氧基乙烷、二甲亚砜、二硫化碳、丙酮、水或上述溶剂的混合溶剂。
按照本发明的中间体化合物(c)的活性衍生物例如相应的酸酐可以通过，例如使式(d)代表的苯胺化合物：
Figure A9710197300211
其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，或其盐与光气、三光气或硫代光气反应而得到。
苯胺化合物(d)或其盐与光气、三光气或硫代光气的反应可在碱的存在下，在一合适的溶剂中进行。
作为碱，合适的有三乙胺、吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯和二异丙基乙胺；作为溶剂，合适的有二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、二***、四氢呋喃、二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯和苯。
反应合适的是在-30-100℃、优选的是在0-50℃的温度下进行。
进行上述反应时，以每摩尔苯胺化合物(d)或其盐计，光气、三光气或硫代光气的用量为0.2-5摩尔，优选的是0.5-2摩尔。
本发明的起始化合物(b)、(d)和(f)例如可按下述的方法制备。
在这些化合物中，其中的R4为氢原子的苯胺化合物(d)可通过向式(j)代表的化合物：
Figure A9710197300212
其中的符号具有与以上所述相同的含义，中引入偶氮基或叠氮基然后进行还原而制备。
其中的R4为烷基或酰基的苯胺化合物(d)，如果需要的话，可通过为其中的R4为氢原子的苯胺化合物(d)的氨基引入一个保护基，并将得到的化合物与由式(n)代表的化合物反应：
              R41-X                (n)其中，X代表卤原子，而R41代表烷基或酰基，并且，如果需要的话，除去所述的保护基。
其中的由式(2)代表的基团：为单-或二-取代的氨基的胺化合物(b)可通过，例如使由式(p)代表的化合物：
           R51-NHZ1               (p)其中，其中，Z1为氨基保护基，其他的符号具有与以上所述相同的含义，与由式(q)代表的化合物反应：
            R61-Y                 (q)其中，其中，R61为氨基的取代基(例如，烷基、链烯基、氨基或杂环基)，Y为卤原子，然后除去保护基而制备。
化合物(f)例如可通过将其中的R6为氢原子的胺化合物(b)与光气、三光气或硫代光气在通常使用的碱(例如三乙胺和吡啶)的存在下反应而制备。
氨基甲酸化合物(e)的活性衍生物或氨基甲酸苯基酯(c-1)可通过，例如使胺化合物(b)或苯胺化合物(d)与氯甲酸苯基酯反应而制备。
其中的R31为氢原子的化合物(j)，例如可通过将由式(k)代表的苯甲醛衍生物：
Figure A9710197300231
其中的符号具有与以上所述相同的含义，用过氧化物如过氧化氢进行Baeyer-Villiger反应，然后将得到的化合物水解。
进一步地，化合物(k)可以由常规方法制备，例如将由式(m)代表的化合物：其中的符号具有与以上所述相同的含义，用卤素如溴等卤化，随后将卤化产物锂化，然后将得到的化合物与N，N-二甲基甲酰胺等甲酰化。
当由式(d)、(c-1)或(j)代表的化合物有羟基时，如果需要，在化合物(1)的制备过程中的每一步骤，可以将所述的羟基用一保护基如甲氧基甲基将其保护起来。此外，所述的保护基团能用常规的方法如酸处理法(例如氢氯酸)而很容易地除去。
作为氨基保护基，可以使用保护氨基时通常使用的氨基保护基，例如苄氧基羰基，叔丁氧基羰基。
如果需要的话，本发明的所希望的化合物(1)可以用常规的方法转化成药物学上可接受的盐。
本说明书中，作为烷基基团和烷基部分，包括具有1-20个碳原子、优选为1-10个碳原子、特别优选为1-6个碳原子的烷基基团和烷基部分。作为低级烷基基团和低级烷基部分，包括1-6个碳原子、优选为1-4个碳原子的那些。作为链烯基，包括具有2-20个碳原子、特别优选为2-7个碳原子的链烯基。作为低级链烯基基团和低级链烯基部分，包括具有2-8个碳原子、特别优选为2-5个碳原子的链烯基基团和链烯基部分。作为环烷基，包括具有3-10个碳原子、特别优选为5-8个碳原子的环烷基。作为卤原子，包括氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。作为芳基，包括苯基和萘基。作为烯化二氧基，包括具有1-6个碳原子的烯化二氧基。
实施例1
(1)将含有2.4克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷和1.09ml异氰酸甲苯酯的四氢呋喃溶液(THF)(20ml)在室温下搅拌3小时，然后减压除去溶剂。将得到的残留物在己烷中结晶，并在乙酸乙酯-己烷混合溶液中重结晶得到2.3克[2-(3-苯基-脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：64％，熔点：121-123℃，IR：3300，1650cm-1)。NMR(δppm，CDCl3)：1.34(9H，s)，3.55(3H，s)，3.78(3H，s)，4.95(2H，s)，6.60(1H，d，J＝3Hz)，6.81(1H，s)，7.03-7.41(5H，m)，7.63(1H，d，J＝3Hz)，8.05(1H，s)
(2)将浓盐酸(1.5ml)加入到30ml含有2.2克[2-(3-苯基-脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷的溶液中并将混合物在室温下搅拌1.5小时。减压除去溶剂，将得到的残留物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤并干燥，减压除去溶剂。向残留物中加入己烷，通过过滤收集所得到的结晶并在乙酸乙酯和己烷的混合溶液中重结晶得到1.6克2-(3-苯基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：83％，熔点：147-149℃，IR：3400，3350，1670cm-1)。NMR(δppm，CDCl3)：1.4(9H，s)，3.67(3H，s)，6.38(1H，d，J＝3Hz)，6.77(1H，d，J＝3Hz)，6.84(1H，s)，7.05-7.33(6H，m)，7.65(1H，s)实施例2-13
按照与实施例1所述相同的方式对相应的起始原料和异氰酸苯基酯或硫代异氰酸苯基酯进行处理，得到表1和2所示的化合物。
                                          表1
Figure A9710197300261
注：每一符号代表的含义如下：
    Me：甲基
    Et：乙基
    Pr：丙基
    Bu：丁基
    Ph：苯基
    Boc：叔丁氧基羰基
后面的符号代表相同的含义
                                          表2实施例14
Figure A9710197300281
按照与实施例1所述相同的方式对(3-氨基-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷和异氰酸苯基酯进行处理，得到3-(3-苯基脲基)-4，6-二甲氧基酚(熔点：162-164℃)。实施例15
Figure A9710197300282
按照与实施例1所述相同的方式对(3-氨基-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷和硫代异氰酸苯基酯进行处理，得到3-(3-苯基硫代脲基)-4，6-二甲氧基酚(熔点：152-154℃)。实施例16
Figure A9710197300283
(1)将含有5.58克三光气的二氯甲烷溶液(450ml)冷却到-78℃，向其中滴加150ml含有11.25克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷和20ml三乙胺的二氯甲烷溶液。混合物的温度上升到0℃并减压除去溶剂。向残留物中加入200ml二氯甲烷，然后向得到的混合物中滴加100ml含有5.08克3-氨基甲基吡啶和10ml三乙胺的二氯甲烷溶液。将得到的混合物进一步搅拌一小时。将反应混合物洗涤和干燥，并减压除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂；氯仿∶甲醇＝15∶1)，并在异丙醚中结晶并进一步在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶，得到13.97克[2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：80％，熔点：108-109℃)。
(2)向150ml含有13.97克上述产物的甲醇溶液中加入6.8ml浓盐酸，并将混合物在室温搅拌一小时。减压下，将反应混合物蒸发至干并将结晶残留物在乙醇溶液中重结晶得到11.20克2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(收率：82％，熔点：165-167℃)。实施例17-50
按照与实施例16所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表3-8所示的化合物。
                                          表3
Figure A9710197300301
                                          表3(续)
Figure A9710197300311
                                          表4
Figure A9710197300321
                                          表5
                                          表5(续)
Figure A9710197300331
                                          表6
Figure A9710197300332
                                          表7
                                          表8
Figure A9710197300342
实施例51
(1)将含有25ml的1.847M三光气-二氯甲烷和130ml二氯甲烷的混合溶液冷却到-78℃，向其中滴加含有5.5克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、9.6ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物。反应后，混合物的温度上升到0℃并减压除去溶剂。将残留物溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，并将其滴加到含有3.45克单水合肼、4.8ml三乙胺和70mlDMF的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌二小时。将水加入到反应混合物中，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，并减压除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)，并在异丙醚和乙酸乙酯混合的混合溶液中重结晶，得到3.5克[2-(3-氨基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：51％，熔点：132-134℃)。
(2)向50ml含有3.40克上述产物的甲醇溶液中加入3ml浓盐酸，并将混合物在室温搅拌5小时。减压下，将反应混合物蒸发至干并向残留物中加入碳酸氢钠水溶液以中和该混合物，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤并干燥，减压下除去溶剂。结晶残留物在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，将得到的结晶溶于20ml二氯甲烷中，在加入3.8ml4N氯化氢-二噁烷溶液后，在减压下将混合物蒸发至干。将己烷加入到残留物中得到2.18克2-(3-氨基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物的无色粉末(收率：66％)。实施例52
Figure A9710197300352
(1)在30℃或更低的温度下，将异丁酸(13.9ml)滴加到21.1ml 62.5％的氢化钠、93.8ml二异丙胺和150ml四氢呋喃(THF)的混合物中。在将所述的混合物回流30分钟后，在10℃或更低的温度下，向其中加入31.0ml 1.6M的正丁基锂-己烷溶液并在同一温度下搅拌15分钟以及在室温下搅拌2小时。在10℃或更低的温度下，将5.76克1-溴癸烷滴加到该混合物中。将该混合物在同一温度下搅拌一小时以及在室温下搅拌过夜。在加入300ml冰水后，将反应混合物用二***洗涤，用浓盐酸将水层的PH值调节为1并用异丙醚萃取。将萃取物洗涤并干燥，减压除去溶剂得到2.36克2，2-二甲基月桂酸(状态：浅黄色油状产物)。NMR(δppm，CDCl3)：0.88(3H，t，J＝3Hz)，1.49(6H，s).1.10-1.65(18H，m)
(2)将5克2，2-二甲基月桂酸、4.72ml二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和3.36ml三乙胺以及80ml苯的混合物回流1小时。冷却后，将5.763克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷和20ml苯的混合溶液滴加到上述的混合物中。将得到的混合物室温下搅拌一小时然后回流10小时。向反应混合物中加入水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤并干燥，减压下除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，并将产物在己烷中重结晶，得到2.89克[2-[3-(1，1-二甲基十一烷基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(熔点：83-85℃)。
(3)将由此得到的产物(2.75克)溶于50ml甲醇中，在加入1ml浓盐酸后，将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，向残留物中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤并干燥，减压下除去溶剂。将己烷加入到结晶残留物中并通过过滤收集结晶，得到0.778克2-[3-(1，1-二甲基十一烷基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(熔点：99-102℃)。实施例53
(1)将1.494克三光气的二氯甲烷溶液(100ml)冷却到-78℃，向其中滴加3.012克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、5.3ml三乙胺和60ml二氯甲烷的混合物。混合物的温度上升到0℃并减压除去溶剂。室温下，向残留物中加入100ml二氯甲烷，以及3.101克(2-环己基乙基)-(4-二甲基氨基苯基)胺、2.6ml三乙胺和50ml二氯甲烷的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物洗涤和干燥，并减压除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝15∶1)，并在异丙醚中结晶，得到3.3克[2-[3-(2-环己基乙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：51％，熔点：108-110℃)。
(2)向3.183克由此得到的产物、50ml甲醇、和10ml二氯甲烷的混合溶液中加入浓盐酸(3ml)，并将混合物在室温下搅拌3小时。减压下将反应混合物蒸发至干。向残留物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水洗涤并干燥，减压下除去溶剂。将残留物溶于20ml二氯甲烷中，在加入5ml4N-氯化氢-二噁烷溶液后，减压下将混合物蒸发至干。残留物在乙酸乙酯中重结晶得到1.63克2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(收率：52％，熔点：112-116℃)。实施例54-132
按照与实施例53所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表9-18所示的化合物。
                                          表9
Figure A9710197300381
                                          表9(续)
Figure A9710197300391
                                          表9(续)
Figure A9710197300401
                                          表9(续)
Figure A9710197300411
                                          表10
                                          表11
Figure A9710197300422
                                          表11(续)
Figure A9710197300431
                                          表12
Figure A9710197300441
                                          表13
                                          表13(续)
                                          表14
Figure A9710197300452
                                          表15
                                          表16
Figure A9710197300462
                                          表17
                                          表18
Figure A9710197300472
实施例133
将乙醇(1000ml)加入到97.8克2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚中，并加热使混合物溶解。将71.92克磷酸的乙醇溶液(450ml)滴加到上述溶液中。将所述的溶液冷却，过滤收集沉淀出的结晶，用乙醇洗涤并干燥，得到143.1克无色的粗结晶。在将950ml丙酮加入到所述的结晶中后，在加热的同时，加入500ml水以使混合物溶解。将所述的溶液冷却，过滤收集沉淀出的结晶并干燥得到101.9克三磷酸2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚酯(收率：60％，熔点：196-198℃)。实施例134
Figure A9710197300482
将乙酸乙酯(4ml)加入到100毫克2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚中并将混合物加热。将94毫克对甲苯磺酸加入到上述的溶液中。将溶液冷却，减压除去溶剂，残留物在乙醇溶液中结晶得到129毫克二对甲苯磺酸2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚酯(收率：70％，熔点：124-128℃)。实施例135
Figure A9710197300491
(1)25克叔丁基羰基水合肼、37克6-溴代己酸乙酯、26克碳酸钾和40ml六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物在室温下搅拌3.5小时。将水加入到混合物中，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤并干燥，减压下除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝3∶1)，并在异丙醚中结晶，得到16克6-(N’-叔丁氧基羰基水合肼基)己酸乙酯(状态：油状产物，IR：3350，1740，1720cm-1)。
(2)向12克6-(N’-叔丁氧基羰基水合肼基)己酸乙酯中加入20ml 15％氢氯化物-二噁烷溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。将醚(二***)加入到该混合物中过滤收集沉淀出的结晶并用醚洗涤得到6.3克6-(N’-叔丁氧基羰基水合肼基)己酸乙酯氢氯化物(收率：68％，IR(KBr)：1740cm-1)。
(3)将19.1ml 2.464M光气-二氯甲烷溶液和200ml二氯甲烷的混合物冷却到-78℃，并向得到的溶液中滴加7.04克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、8.9克三乙胺和70ml二氯甲烷的混合物。得到的混合物的温度升至0℃，减压除去溶剂。向得到的残留物中加入100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后，在室温下向上述的混合物中加入6.2克6-(N’-叔丁氧基羰基水合肼基)己酸乙酯氢氯化物、7.42克三乙胺和100mlDMF的混合物。在室温下将得到的混合物搅拌5小时。将混合物洗涤并干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)分别得到5.8克[2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-氨基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(状态：油状产物，IR：3360，1735，1675，1600cm-1)和2.19克[2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-[3-(2-甲氧基-甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基苯基)脲基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基]甲氧基甲烷(状态：油状产物，IR：3350，1735，1690，1610，1590cm-1)。
(4)将5克[2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-氨基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基]甲氧基甲烷、5克4-氯苯磺酰基氯、7.24克三乙胺和20ml氯仿的混合物回流4小时。减压除去溶剂。将乙酸乙酯加入到残留物中并将混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂得到4克[2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-(4-氯苯磺酰基氨基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基]甲氧基甲烷(收率：57％，状态：油状产物，IR(膜)：3400，1732，1710，1610，1590cm-1)。
(5)将由此得到的产物(1.38克)溶于13ml四氢呋喃(THF)中，并向其中加入1.3ml浓盐酸，将得到的混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯并将混合物洗涤和干燥，然后减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝4∶1)并在异丙醚中结晶得到1.1克2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-(4-氯苯磺酰基氨基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：86％，熔点：69-70℃)。实施例136
Figure A9710197300501
(1)将2.2克实施例135(3)得到的[2-[3-(5-乙氧基羰基戊基)-3-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基苯基)脲基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷、420毫克85％氢氧化钾和15ml甲醇的混合物在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂后，向残留物中加入水和乙酸乙酯，混合物用5％的盐酸酸化。分离出有机层并将其洗涤和干燥。减压除去溶剂后，残留物用用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝5∶1)得到1.38克[2-[3-(5-甲氧基羰基戊基)-3-[3-(2-甲氧基甲氧基-3-叔丁基-5-甲氧基苯基)脲基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：64％，状态：油状产物，IR：3350，1740，1690，1610，1590cm-1)。
(2)将由此得到的产物(1.3克)用与实施例135(5)相同的方式进行处理得到650毫克2-[3-(5-甲氧基羰基戊基)-3-[3-(2-羟基-3-叔丁基-5-甲氧基苯基)脲基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：57％，熔点：157-159℃)。实施例137
Figure A9710197300511
将10％钯-碳(Pd-C)(150毫克)加入到10ml含有500毫克2-[3-((1S)-5-苄氧基羰基氨基-1-甲氧基羰基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚的甲醇溶液中。将该混合物在常压下催化还原2小时。除去催化剂后，将反应混合物浓缩。将甲醇加入到沉淀出的结晶中并过滤收集结晶得到145毫克2-[3-((3S)-2-氧代-全氢化丫庚因-3-基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：43％，熔点：178-179℃)。实施例138
Figure A9710197300512
将47.9ml 2.901M光气-二氯甲烷溶液和400ml二氯甲烷的混合溶液冷却到-78℃。向该混合物中滴加22.15克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、38.7ml三乙胺和400ml二氯甲烷的混合物。混合物的温度上升到0℃并减压除去溶剂。向残留物中加入二氯甲烷(350ml)，并在室温下，向其中滴加21.78克N-苯基-N-(5-乙氧羰基戊基)胺、19.4ml三乙胺和350ml二氯甲烷的混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物洗涤和干燥，并减压除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)得到27.72克[2-[3-苯基-3-(5-乙氧羰基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：60％，状态：油状产物，IR：3380，1735，1680，1610，1595cm-1)。
(2)将10％的氢氧化钠水溶液(55ml)加入到275ml含有27.54克的由此得到的产物的乙醇溶液中，将混合物在室温下搅拌4小时。冰冷却下，用10％盐酸将反应混合物的PH值调节为1，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将结晶残留物在异丙醚和乙酸乙酯混合溶液中重结晶得到19.85克[2-[3-苯基-3-(5-羧基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：76％，熔点：109-111℃)。
(3)向100ml含有10.0克由此得到的产物的四氢呋喃(THF)溶液中加入4ml浓盐酸，将得到的混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂。向残留物中加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，然后减压除去溶剂。残留物在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶得到6.39克2-[3-苯基-3-(5-羧基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：70％，熔点：95-98℃)。实施例139-154
按照与实施例138所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表19所示的化合物。
                                          表19
Figure A9710197300531
                                          表19(续)
Figure A9710197300541
实施例155
Figure A9710197300551
(1)冰冷却下，将2.5克二环己基碳二亚胺(DCC)加入到5.0克[2-[3-苯基-3-(3-羧基丙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷、1.4克N-羟基琥珀酰亚胺和50ml四氢呋喃(THF)的混合物中。将该混合物在室温下搅拌5小时。滤去不溶物，将滤液浓缩。冰冷却下，将1.2ml二乙胺和10ml N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液滴加到残留物、1.9ml三乙胺和10ml DMF的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯加入到反应混合物浓缩中并洗涤和干燥，减压除去溶剂，并将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2)得到3.95克[ 2-[3-苯基-3-(3-二乙氨基羰基丙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：70％，状态：浅黄色油状产物，IR：3340，1676，1635，1590，1519cm-1)。
(2)将浓盐酸(2ml)加入到30ml含有3.9克由此得到的产物的四氢呋喃(THF)中，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂后，向残留物中加入乙酸乙酯并将混合物洗涤和干燥。减压除去溶剂，并将残留物在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中结晶得到2.86克2-[3-苯基-3-(3-二乙氨基羰基丙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：80％，熔点：131-133℃)。实施例156-158
按照与实施例155所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表20所示的化合物。
                                          表20
Figure A9710197300561
实施例159
Figure A9710197300571
冰冷却下，将1.03ml氯甲酸乙酯滴加到2.45克2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚、1.51ml三乙胺50ml二氯甲烷的混合物中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。洗涤和干燥后，减压除去溶剂，并将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝20∶1)，将沉淀出的结晶在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶。将得到的结晶溶于50ml二氯甲烷中，并将2ml 4N氯化氢-二噁烷溶液加入到其中。减压下将该混合物蒸发至干。残留物在异丙醚溶液中结晶得到1.34克O-乙氧羰基-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基羰基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(收率：44％，熔点：163-167℃(分解))。实施例160
Figure A9710197300572
按照与实施例159所述相同的方式，对2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚和乙酸酐进行处理，得到O-乙酰基-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(熔点：170-171℃)。实施例161
Figure A9710197300581
按照与实施例159所述相同的方式，对2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚和乙酸酐进行处理，得到O-乙酰基-2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(熔点：138-142℃)。实施例162-166
按照与实施例159所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表21所示的化合物。
                                          表21
Figure A9710197300591
实施例167-168
按照与实施例159所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表22所示的化合物。
                                          表22实施例169
将4.00克2-(3-环己基-3-苯基甲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚、2.0ml乙酸酐、3.2ml三乙胺和80ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物洗涤和干燥，并减压除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝9∶1)得到735毫克O-乙酰基-2-(3-环己基-3-苯基甲基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚(Rf＝0.75，熔点：129-132℃(从己烷中重结晶))。实施例170
用硅胶柱色谱对实施例169继续进行分离，得到2.53克2-(1-乙酰基-3-环己基-3-苯基甲基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚(Rf＝0.39，熔点：153-155℃(从异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶))。实施例171
冰冷却下，将0.407克62.4％氢化钠加入到4.00克2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚、1.9ml三乙胺和40ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中，混合物的温度慢慢升至室温。混合物在室温下继续搅拌2小时。向该混合物中加入饱和食盐水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，将沉淀出的结晶在异丙醚中重结晶。将得到的结晶溶于10ml二氯甲烷中，并将5ml 4N氯化氢-二噁烷溶液加入到其中。减压下将该混合物蒸发至干。残留物在二***溶液中结晶得到1.65克O-新戊酰氧基-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基羰基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(熔点：114-118℃(分解))。实施例172
Figure A9710197300622
(1)将1.5克2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基羰基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚、2.16克N-苄氧羰基-L-氨基丙酸、1.95克1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物(WSC)、0.62克4-二甲氨基吡啶(DMPA)和30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物在室温下搅拌5小时。向该混合物中加入饱和食盐水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到1.3克O-(N-苄氧羰基-L-氨基丙酰基)-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基羰基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：60％，熔点：126℃)。
(2)将由此得到的产物(800毫克)溶于50ml甲醇中。将1ml浓盐酸和200毫克10％钯-碳(Pd-C)加入到该溶液中，采用帕尔式还原装置，对该混合物进行中压催化还原处理1小时。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干，并向残留物中加入二***，得到600毫克O-(L-氨基丙酰基)-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物粉末(收率：83％，IR：3424，1771，1674，1640，1599cm-1)。实施173-177
按照与实施例172所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表23所示的化合物。
                                          表23
Figure A9710197300641
实施例178
Figure A9710197300651
(1)将2.45克2-[3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚、10.30克N-苄氧羰基-L-氨基丙酸、8.81克1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺氢氯化物(WSC)、1.06克4-二甲氨基吡啶(DMPA)和50ml DMF的混合物在室温下搅拌4小时。然后，向该混合物中加入饱和食盐水并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以分离出1.09克O-(N-苄氧羰基-L-氨基丙酰基)-2-[3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(化合物A)(Rf＝0.71，收率：30％，状态：油状产物，IR(薄膜)：3325，1726cm-1)和1.89克2-[1-(N-苄氧羰基-L-氨基丙酰基)-3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(化合物B)(Rf＝0.39，收率：52％，状态：油状产物，IR(薄膜)：3319，1710cm-1)。
(2)向40ml含有1.70克步骤(1)得到的化合物A的甲醇溶液中加入1ml浓盐酸和0.75克10％钯-碳(Pd-C)。将该混合物在常温常压下进行催化还原处理2小时。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干。加入己烷使残留物结晶得到1.29克O-(L-氨基丙酰基)-2-[3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：90％，状态：油状产物，IR：3420，1775，1750，1675，1650，1595cm-1)。实施例179
向75ml含有2.5克实施例178步骤(1)得到的化合物B的甲醇溶液中加入1.5ml浓盐酸和1.0克10％钯-碳(Pd-C)。将该混合物在常温常压下进行催化还原处理2小时。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干。加入己烷使残留物结晶得到1.80克2-[1-L-氨基丙酰基-3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：85％，状态：粉末，IR：3500(br)，1730，1705cm-1)。实施180和181
按照与实施例178和179所述相同的方式，对2-[3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚、N-苄氧基羰基甘氨酸和其他的原料进行处理，得到下述的化合物。实施例180O-甘氨酰基-2-[3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物IR：3450，1778，1690，1594cm-1
Figure A9710197300671
实施例1812-[1-甘氨酰基-3-(2-环己基乙基)-3-苯基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物IR：3480(br)，1699，1596cm-1实施例182
Figure A9710197300672
(1)按照与实施例172(1)所述相同的方式，对2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚和N-苄氧基羰基甘氨酸进行处理，得到O-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)-2-[3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚。
(2)将三乙胺(0.42ml)加入到6ml含有646毫克由此得到的产物的DMF溶液中，然后将化合物在室温下搅拌过夜。将水加入到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。向30ml含有由此得到的残留物的甲醇溶液中加入0.3ml浓盐酸和100毫克10％钯-碳(Pd-C)。采用帕尔式还原装置，对该混合物进行催化还原处理1小时。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干，并向残留物中加入二***，得到351毫克2-[1-甘氨酰基-3-环庚基-3-(4-二甲氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物粉末(收率：60％，IR：3450(br)，1711，1607，1511cm-1)。实施例183
Figure A9710197300681
(1)将10％氢氧化钠水溶液(8.8ml)加入到2.16克3-氨基甲基吡啶中，然后，在室温下将1.8ml二硫化碳滴加到该混合物中并将混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却下，将2.39克氯甲酸乙酯滴加到混合物中并将得到的混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。向得到的残留物中加入4.79克2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷和20ml甲苯。将混合物回流1小时后，将水加入到混合物中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)并在异丙醚和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶得到3.85克[2-[3-(3-吡啶基甲基)硫代脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：49％，熔点：137-138℃)。
(2)将含有2.5克由此得到的产物、50ml 14.5％氨-甲醇溶液和2.5克硫酸铜五水合物的混合物在40℃剧烈搅拌3小时。过滤除去不溶物，并在浓缩滤液后，将残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶乙醇＝2∶1)得到2.11克[2-[3-(3-吡啶基甲基胍基)]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：88％，熔点：103-108℃)。
(3)在室温下，将含有2.07克由此得到的混合物、3ml浓盐酸和35ml甲醇的混合物搅拌2小时后，将混合物减压下蒸发至干。残留物在乙酸乙酯溶液中结晶。将得到的结晶在乙酸乙酯和乙醇的混合溶液中进一步重结晶得到1.90克2-[3-(3-吡啶基甲基胍基)]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物(收率：85％，熔点：160-165℃)。实施例184
Figure A9710197300691
(1)按照与实施例183(2)所述相同的方式，对[2-[3-(3-吡啶基甲基)硫代脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷和甲胺进行处理，得到[2-[2-甲基-3-(3-吡啶基甲基)胍基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷，为油状产物。
(2)将由此得到的产物按照与实施例183(3)所述相同的方式进行处理得到2-[2-甲基-3-(3-吡啶基甲基)胍基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物(熔点：158-161℃)。实施例185
Figure A9710197300692
(1)将含有2.97克三光气的二氯甲烷溶液(170ml)冷却到-78℃，并滴加5.98克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、6.97ml三乙胺和80ml二氯甲烷的混合物。混合物的温度升至0℃，减压除去溶剂得到一残留物。
另一方面，将170ml含有5.00克(4S)-1-甲基-2-氧代咪唑啉基-4-羧酸叔丁基酯的THF溶液冷却到-78℃，并向该溶液中加入2.95克叔丁醇钾。在温度升至-30℃时，再次将温度降至-78℃，并将80ml含有上述的残留物的THF溶液慢慢倾入到该混合物中。将得到的混合物在同一温度下搅拌30分钟。将反应混合物加入到150ml乙酸乙酯、1.5ml乙酸和150ml饱和食盐水的混合物中。分离出有机层，并将剩余的水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层和萃取物。将混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物在异丙醚溶液中结晶得到8.43克[2-[(4S)-2-氧代-1-甲基-4-叔丁氧基羰基咪唑啉-3-基酰氨基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：72％，熔点：133-134℃)。
(2)3.03克由此得到的产物、0.5ml浓盐酸和60ml甲醇的混合物在室温下搅拌2小时。减压下将混合物蒸发至干，残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)并在异丙醚溶液中重结晶得到1.49克2-[(4S)-2-氧代-1-甲基-4-叔丁氧基羰基咪唑啉-3-基酰氨基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：54％，熔点：123-124℃)。实施例186
Figure A9710197300701
将624毫克实施例185得到的产物和6ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1小时。减压下将混合物蒸发至干。将甲苯加入到残留物中，并再次在减压下将混合物蒸发至干，残留物在异丙醚溶液中结晶得到258毫克2-[(4S)-2-氧代-1-甲基-4-羧基咪唑啉-3-基酰氨基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：48％，熔点：102-104℃)。实施例187
Figure A9710197300702
(1)将三乙胺(13.3ml)滴加到5克双(2-羟乙基)胺、14.3克叔丁基-二甲基甲硅烷基氯和100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中。将催化量的4-二甲基氨基吡啶加入到混合物中并将得到的混合物搅拌5小时。然后，将混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂。向得到的残留物中加入10.6克3-(N-苄氧羰基氨基)-丙酸，7.1克1-羟基苯并***和100mlDMF，并在冰冷却下，向混合物中加入10.8克1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物。将滤液洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱处理(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。浓缩的洗脱液溶解于200ml甲醇中，并向该溶液中加入1克10％钯-碳(Pd-C)。将混合物在常温常压下进行催化还原处理0.5小时。滤去催化剂，滤液浓缩得到11.4克[2-[双(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氨基]羰基乙基]胺(收率：59％)，为无色油状产物。
(2)将由此得到的产物按照与实施例16(1)所述相同的方式进行处理得到[2-[3-[2-[双(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基)氨基羰基]乙基]脲基]-4-甲氧基-6叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：71％，IR(薄膜)：3361，1648cm-1)。
(3)向3.196克由此得到的产物和50ml THF的混合溶液中加入14ml含有1M四丁基氟化铵的THF溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并将乙酸乙酯加入到残留物中。将混合物洗涤和干燥，然后减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶甲醇＝9∶1)得到0.926克[2-[3-[2-[双(2-羟乙基)氨基羰基]乙基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：44％，IR(KBr)：3407，1676，1614cm-1)。
(4)将843毫克由此得到的产物、0.5ml浓盐酸和10ml甲醇的混合物在室温下搅拌1小时。减压除去甲醇，将乙酸乙酯加入到残留物中，并将混合物洗涤和干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到385毫克2-[3-[2-[双(2-羟乙基)氨基羰基]乙基]脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：51％，IR(薄膜)：3344，1615cm-1)。实施例188
Figure A9710197300721
(1)按照与实施例16(1)所述相同的方式，对(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、光气和L-苯基丙氨酸甲酯进行处理，得到[2-[3-((1S)-1-甲氧羰基-2-苯乙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷。
(2)向4.00克由此得到的产物、851毫克硼氢化钠和48ml THF的回流溶液中，逐渐滴加7.2ml甲醇和8ml THF的混合物。冷却后，加入水并用二氯甲烷将混合物萃取。将萃取物洗涤和干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：乙酸乙酯)，得到3.674克[2-[3-((1S)-1-羟甲基-2-苯乙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：98％，IR：3350，1650，1551cm-1)。
(3)将由此得到的产物按照与实施例16(2)所述相同的方式进行处理得到2-[3-((1S)-1-羟甲基-2-苯乙基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚(IR：3356，1645，1558cm-1)。实施例189
向680毫克2-[[4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物、30ml甲醇和30ml二噁烷的混合物中加入100毫克10％钯-碳(Pd-C)。采用帕尔式还原装置，对混合物进行催化还原处理4小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩。残留物溶于10ml二氯甲烷中，并在加入1ml 4N氯化氢-二噁烷溶液后，将混合物用活性炭处理。将处理后的混合物蒸发至干，得到210毫克2-[[4-(4-氨基)-哌嗪-1-基]羰基氨基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物，为粉末。实施例190
Figure A9710197300731
向含有1克2-[3-((1S)-5-苄氧基羰基氨基-1-甲氧羰基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚和30ml甲醇的混合溶液中加入0.5ml浓盐酸和200毫克10％钯-碳(Pd-C)。将混合物在常温常压下催化还原处理1小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩。将己烷加入到残留物中，得到210毫克2-[3-((1S)-5-氨基-1-甲氧羰基戊基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(收率：85％，状态：黄色粉末，IR：3300(br)，1725，1650，1560cm-1)。实施例191
将4N氯化氢-二噁烷溶液(15ml)加入到1.50克2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌嗪-4-基)甲基-3-苯基甲基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚中，并将混合物在室温下搅拌2小时。然后，将混合物减压下蒸发至干，残留物在乙醇溶液中重结晶得到0.912克2-[3-(4-哌啶基甲基)-3-苯基甲基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(收率：69％，熔点：195-196℃)。实施例192
按照与实施例191所述相同的方式，对2-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基环己基)-3-苯基甲基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚进行处理，得到2-[3-(4-氨基环己基)-3-苯基甲基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(IR：3400，1626cm-1)。实施例193
按照与实施例191所述相同的方式，对2-[3-(4-叔丁氧基羰基氨基苯基)-3-环庚基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚进行处理，得到2-[3-(4-氨基苯基)-3-环庚基脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(熔点：156-157℃)。实施例194
Figure A9710197300751
按照与实施例191所述相同的方式，对2-[3-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚进行处理，得到2-[3-(4-哌啶基甲基)-3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚二氢氯化物(IR：3418，1630，1530，1471cm-1)。实施例195
Figure A9710197300752
(1)按照与实施例53所述相同的方式，对(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷、N-苯基-N-(4-苄氧基羰基氨基环己基)胺和三光气进行处理，得到[2-[3-苯基-3-(4-苄氧基羰基氨基环己基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(熔点：145-154℃)。
(2)向含有2.192克由此得到的产物和300ml甲醇的混合溶液中加入1克10％钯-碳(Pd-C)。将混合物在常温常压下催化还原处理3小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩得到[2-[3-苯基-3-(4-氨基环己基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：98％，IR：3400，1667，1594，1519cm-1)。
(3)按照与实施例53(2)所述相同的方式，对由此得到的产物进行处理，得到2-[3-苯基-3-(4-氨基环己基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚氢氯化物(状态：粉末，IR：3390，1636，1520cm-1)。实施例196-256
按照与上述实施例中任一个实施例所述相同的方式对相应的起始原料进行处理，得到表24所示的化合物。
                                          表24
Figure A9710197300771
                                          表24(续)
                                          表24(续)
Figure A9710197300791
                                          表24(续)
Figure A9710197300801
                                          表24(续)
                                          表24(续)
                                          表24(续)
                                          表24(续)
Figure A9710197300832
                                          表24(续)
                                          表24(续)实施例257
按照与实施例1所述相同的方式，对(2-氨基-4，5，6-三甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷进行处理，得到2-(3-苯基脲基)-4，5，6-三甲氧基酚(熔点：123-125℃)。参比实施例1
(1)将对甲氧基苯胺(257克)溶于514ml浓盐酸中，在冰冷却下，将1530ml含有158克亚硝酸钠的水溶液滴加到所述的溶液中。在冰冷却下，将该混合物滴加到3000ml含有356克4-甲氧基-2-叔丁基酚和416克氢氧化钠的水溶液。将得到的混合物在同一温度下搅拌15分钟。将浓盐酸(约400ml)滴加到反应混合物中以调节其PH值为3，过滤收集沉淀出的结晶。将结晶洗涤和干燥，并在氯仿和乙醇的混合溶液中重结晶，得到400克2-(4-甲氧基苯基偶氮)-4-甲氧基-6-叔丁基酚(收率：64％，熔点：125-127℃，IR：1600cm-1)。
(2)冰冷却下，向63克62.5％氢化钠和2500ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的悬浮液中滴加3000ml含有472克2-(甲氧基苯基偶氮)-4-甲氧基-6-叔丁基酚的四氢呋喃溶液。在将温度升至室温时，再次用冰将混合物冷却，并滴加133克甲氧基甲基氯。室温下搅拌2小时后，向混合物中慢慢滴加300ml饱和氯化铵水溶液。减压除去THF，并向残留物中加入饱和食盐水。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。沉淀出的结晶在己烷和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶得到[2-(4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：97％，熔点：102-103℃，IR：1610cm-1)。
(3)向1200ml含有180克由此得到的产物的甲醇溶液中加入3克10％钯-碳(Pd-C)。采用帕尔式还原装置，将混合物在室温下催化还原处理30分钟。过滤除去催化剂后，将滤液减压蒸发至干得到109克(2-氨基-4-甲氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：91％，熔点：125-130℃，IR：3480，3390，1630，1600cm-1)。参比实施例2
(1)在10-15℃，向含有8.6克2，4-二甲氧基酚和80ml二硫化碳的混合溶液中滴加2.86ml溴。在室温下搅拌1小时后，将水加入到反应混合物并将反应混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将己烷加入到得到的残留物中，过滤收集结晶得到12.0克3-溴-4，6-二甲氧基酚(收率：92％，熔点：78-80℃)。
(2)冰冷却下，将12克由此得到的产物和20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液中滴加到100ml含有2.5克60％氢化钠的DMF溶液。将混合物在室温下搅拌30分钟后，向混合物中滴加4.7ml甲氧基甲基氯并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。从反应混合物中除去DMF并向残留物中加入水。混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，并除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱处理(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到14克(3-溴-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷，为油状产物。
(3)将由此得到的油状产物的四氢呋喃溶液(100ml)冷却到-78℃，向该溶液中加入24.2ml 2.5M正丁基锂-己烷溶液，并将混合物在同一温度下搅拌45分钟。在同一温度下向该混合物中滴加10克甲苯磺酰基叠氮化物和20ml THF的混合溶液，将混合物再甲苯3小时。向该混合物中加入170ml0.3M焦磷酸钠(Na4P2O7)水溶液。将得到的混合物在0-5℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。通过过滤从混合物中除去不溶物，并将滤液用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理得到9.1克(3-叠氮基-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷。
(4)将由此得到的油状产物溶于100ml四氢呋喃中，在冰冷却下，将114ml 1M氢化锂铝-二***溶液滴加到该溶液中。在同一温度下搅拌2小时后，按序将4.3ml水、4.3ml 15％氢氧化钠水溶液和12.9ml水滴加到该混合物中。过滤除去不溶物后，滤液用乙酸乙酯萃取并将萃取物洗涤和干燥。减压除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)处理得到5.8克(3-氨基-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：53％，油状产物，IR：3450，3350cm-1)。参比实施例3
(1)将浓盐酸(0.4ml)加入到含有3.3克2，4-二甲氧基苯甲醛和30ml甲醇的混合溶液中，在冰冷却下，将2.93ml 30％过氧化氢水溶液加入到混合物中。室温下搅拌4小时后，将5％硫氢化钾水溶液加入到该混合物中，减压除去溶剂。残留物用二***萃取，将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱处理(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到2.1克2，4-二甲氧基酚(收率：69％，无色油状产物)。
(2)按照与参比实施例1(2)所述相同的方式，对由此得到的产物(3.1克)进行处理，得到3.6克2，4-二甲氧基苯氧基甲氧基甲烷(收率：90％，为无色油状产物)。
(3)将3.6克由此得到的产物和50ml四氢呋喃的混合溶液冷却到-78℃，向该溶液中滴加21.6ml 2M仲丁基锂-环己烷溶液。将混合物再搅拌1小时。将3.6克甲苯磺酰基叠氮化物和10ml THF的混合溶液滴加到该混合物中，并将得到的混合物搅拌2小时。将混合物倾入到60.5ml 0.3M的焦磷酸钠(Na4P2O7)水溶液中，并将得到的混合物在冰冷却下搅拌3小时。将反应混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用短硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理。将洗脱液浓缩并将残留物溶于30ml THF中。冰冷却下，将29ml 1M氢化锂铝-二***溶液滴加到该溶液中。在同一温度下搅拌2小时后，向混合物中按序滴加1.1ml水、1.1ml 15％氢氧化钠水溶液和3.3ml水。过滤除去不溶物后，将二***加入到滤液中，并将混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)处理得到1.25克(2-氨基-4，6-二甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：32％，油状产物)。参比实施例4
(1)室温下，向25克3-甲氧基酚和100ml二硫化碳的混合溶液中滴加10.3ml溴。将混合物搅拌30分钟后，减压除去溶剂，并将水加入到残留物中。反应混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂得到34.8克2-溴-5-甲氧基酚(收率：85％，沸点：96-98℃(4mmHg)，无色油状产物)。
(2)将由此得到的产物(20.3克)加入到100ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和4.3克62％氢化钠的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将20ml辛基溴加入到混合物中并将得到的混合物在室温下搅拌3天。减压下从反应混合物中除去溶剂，并将水加入到残留物中。混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。减压下将残留物蒸发至干得到25.3克2-辛氧基-4-甲氧基溴苯(收率：80％，熔点：160-165(3mmHg)，无色油状产物)。
(3)将含有25.3克由此得到的产物和100ml四氢呋喃(THF)的混合溶液冷却到-50℃或更低，向该溶液中加入38.5ml 2.5M正丁基锂-环己烷溶液，并将混合物在同一温度下搅拌45分钟。向该混合物中滴加含有7.45mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和10ml THF的混合溶液，并将混合物在同一温度下搅拌10分钟。然后，向混合物中加入10％乙酸，减压除去溶剂。残留物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化得到15.8克2-辛氧基-4-甲氧基苯甲醛(收率：74％，熔点：37-39℃)。
(4)按照与参比实施例3(1)所述相同的方式，对由此得到的产物(19.8克)进行处理，得到17.1克2-辛氧基-4-甲氧基酚(收率：90％，熔点：36-38℃)。
(5)按照与参比实施例1(2)所述相同的方式，对由此得到的产物(10克)进行处理，得到10.5克(2-辛氧基-4-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：89％，无色油状产物)。
(6)按照与参比实施例3(3)所述相同的方式，对由此得到的产物(10.5克)进行处理，得到4.0克(2-氨基-6-辛氧基-4-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：36％，熔点：59-61℃)。参比实施例5
按照与参比实施例4所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到(2-氨基-6-十四烷氧基-4-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(熔点：66-67℃)。参比实施例6
(1)将15.2克2-甲氧基-4-甲酰基酚、26ml二异丙基乙胺、9ml甲氧基甲基氯和100ml四氢呋喃的混合溶液在室温下搅拌3.5小时。减压除去溶剂，将水加入到残留物中。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到18.9克(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：96％，熔点：34-37℃)。
(2)将18.9克由此得到的产物、25克3-氯过苯甲酸(mCPBA)和500ml二氯甲烷的混合物加热下搅拌8小时。冷却后，将反应混合物洗涤和干燥。减压除去溶剂并将得到的残留物溶于200ml甲醇中。向该溶液中滴加30ml含有6.5克85％氢氧化钾的水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到13克(4-羟基-2-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：73％，熔点：70-72℃)。
(3)按照与参比实施例4(2)所述相同的方式，对由此得到的产物(6.5克)进行处理，并将得到的残留物用硅胶柱色谱纯化(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得到9.6克(4-辛氧基-2-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：92％，无色油状产物)。
(4)按照与参比实施例3(3)所述相同的方式，对由此得到的产物(9.6克)进行处理，得到6.7克(2-氨基-4-辛氧基-6-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：66％，熔点：56-57℃)。参比实施例7
按照与参比实施例6所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到(2-氨基-4-十六烷氧基-6-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(IR：3450，3350cm-1)。参比实施例8
(1)按照与参比实施例4(1)所述相同的方式，对4-甲氧基酚(124.14克)进行处理，得到161克2-溴-4-甲氧基酚(收率：79％，熔点：37-38℃)。
(2)按照与参比实施例1(2)所述相同的方式对由此得到产物48.93克进行处理后，将得到的物质减压下蒸发得到50.583克(2-溴-4-甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：85％，沸点：100℃(2mmHg)，状态：无色油状产物)。
(3)将12.1克由此得到的产物和60ml四氢呋喃(THF)的混合溶液冷却到-60至-50℃，向该溶液中滴加20.5ml 2.5M正丁基锂-环己烷溶液，并将混合物在同一温度下搅拌30分钟。向该混合物中滴加14.088克辛基碘。将混合物在室温下搅拌过夜后，向反应混合物中加入水并将混合物用二***萃取。将萃取物洗涤、干燥并浓缩，然后减压蒸发至干得到8.238克(4-甲氧基-2-辛基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：60％，沸点：155-160℃(2mmHg)，无色油状产物)。
(4)在-70至-60℃下，向含有8.238克由此得到的产物和73ml四氢呋喃(THF)的混合溶液中滴加42.6ml 0.76M仲丁基锂-环己烷溶液。将混合物在同一温度下搅拌1.5小时后，向该混合物中滴加8.09克二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并再搅拌2小时。在同一温度下，向该混合物中滴加36.2ml 70％氢化钠双(2-甲氧基乙氧基)铝-甲苯溶液，并将得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后再在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰水，通过过滤从混合物中除去不溶物，滤液用二***萃取，将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到5.07克(2-氨基-4-甲氧基-6-辛基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：58％，状态：油状产物，3450，3350，1605cm-1)。参比实施例9-11
按照与参比实施例8所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到下述的化合物。(参比实施例9)(2-氨基-4-甲氧基-6-甲基苯氧基)甲氧基甲烷状态：油状产物NMR(δppm，CDCl3)：2.20(3H，s)，3.55(3H，s)，3.67(3H，s)，3，83(2H，s)，4.90(2H，s)，6.12(2H，s)(参比实施例10)(2-氨基-4-甲氧基-6-乙基苯氧基)甲氧基甲烷状态：油状产物NMR(δppm，CDCl3)：1.20(3H，t)，2.60(2H，q)，3.60(3H，s)，3.73(3H，s)，3.92(3H，br.s)，4.93(2H，s)，6.16(2H，s)(参比实施例11)(2-氨基-4-甲氧基-6-十四烷基苯氧基)甲氧基甲烷熔点：46-48℃参比实施例12
(1)将19.85克叔丁基氢醌、10.7ml乙基溴和200ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶液冷却到-78℃，向混合物中滴加4.82克62.5％氢化钠。混合物的温度升至0℃，并将混合物在冰冷却下进一步搅拌30分钟。将反应混合物倾入到冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，并除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到5.045克4-乙氧基-2-叔丁基酚(收率：22％，熔点：96-98℃)。
(2)按照与参比实施例1(1)所述相同的方式对由此得到的产物(3.328克)进行处理得到7.118克2-(4-甲氧基苯基偶氮)-4-乙氧基-6-叔丁基酚(收率：84％，熔点：105-108℃)。
(3)按照与参比实施例1(2)所述相同的方式对由此得到的产物(7.06克)进行处理后，将得到的物质用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到7.315克[2-(4-甲氧基苯基偶氮)-4-乙氧基-6-叔丁基苯氧基]甲氧基甲烷(收率：91％，棕色油状产物，IR：1600cm-1)。
(4)向7.31克由此得到的产物和73ml甲醇的混合溶液中加入1克10％钯-碳(Pd-C)。将该混合物在常温常压下进行催化还原处理1小时。过滤除去催化剂后，将滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到4.51克(2-氨基-4-乙氧基-6-叔丁基苯氧基)甲氧基甲烷(收率：91％，油状产物，IR：3464，3373，1615，1593cm-1)。参比实施例13和14
按照与参比实施例12所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到下述的化合物。(参比实施例13)(2-氨基-6-叔丁基-4-己氧基苯氧基)甲氧基甲烷状态：油状产物IR：3466，3374，1594cm-1(参比实施例14)(2-氨基-6-叔丁基-4-异丙氧基苯氧基)甲氧基甲烷状态：油状产物IR：3464，3373，1591cm-1参比实施例15
采用迪安-斯达克装置，将21.057克N，N-二甲基-对苯二胺、18.2ml环庚酮和100ml甲苯混合物回流4小时。减压除去溶剂，并将残留物溶于200ml甲醇中。向该溶液中加入2克10％钯-碳(Pd-C)，采用帕尔式还原装置，将该混合物在室温下进行催化还原处理3小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)纯化得到29.478克N-4-二甲基氨基苯基-N-环庚胺(收率：82％，棕色油状产物，IR(薄膜)：3375，2926，1517cm-1)。参比实施例16-48
按照与参比实施例15所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表25所示的化合物。
                                          表25
Figure A9710197300941
                                          表25(续)
Figure A9710197300951
                                          表25(续)
Figure A9710197300961
参比实施例49
冰冷却下，向30ml含有13.7克1，4-二氨基环己烷的THF溶液中加入30ml含有8.73克二碳酸二叔丁基酯的THF溶液。在同一温度下将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。然后，减压除去THF，苯基饱和食盐水加入到残留物中。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂得到4.3克1-叔丁氧基羰基氨基-4-氨基环己烷(收率：50％，油状产物，IR(KBr)：3343，1683，1525cm-1)。参比实施例50
按照与参比实施例49所述相同的方式，对对苯二胺进行处理，得到N-叔丁氧基羰基-对苯二胺(熔点：115-116℃)。参比实施例51
将3.50克N，N-二甲基-对苯二胺、4.592克庚醛、9.095克三乙酸基氢硼化物、1.841克乙酸和257ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌1小时。向该溶液中加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到2.819克N，N-二甲基-N’-庚基-对苯二胺(收率：39％，油状产物，IR(薄膜)：3375，2927，1519cm-1)。参比实施例52
按照与参比实施例51所述相同的方式，对N-苄氧基羰基-4-氨基环己酮和苯胺进行处理，得到N-苄氧基羰基-N’-苯基-1，4-二氨基环己烷。参比实施例53
(1)冰冷却下，将苄氧基羰基氯(12.4ml)加入到含有10克反-4-氨基环己醇、13.3ml三乙胺和300ml二氯甲烷的混合物中，将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物在乙酸乙酯溶液中重结晶得到5.80克N-苄氧基羰基-反-4-氨基环己醇(收率：27％，熔点：148-151℃)。
(2)冰冷却下，向1000ml含有25.9克氯铬酸吡啶翁的二氯甲烷悬浮液中滴加15克N-苄氧基羰基-反-4-氨基环己醇和1000ml二氯甲烷的混合物，将得到的混合物在室温下搅拌4小时。然后，向反应混合物中加入二***，通过过滤从混合物中除去不溶物。将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化得到10.562克N-苄氧基羰基-4-氨基环己酮(收率：71％，熔点：65-69℃)。参比实施例54
将四溴甲烷(19.4)加入到5.0克2-环己基乙醇、12.28克三苯膦和400ml二氯甲烷的混合物中，并将混合物在室温下搅拌5分钟。将混合物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用短硅胶柱色谱(溶剂：己烷)处理。将浓缩的洗脱液溶于50ml六甲基磷酰胺(HMPA)中，并向该溶液中加入5.31克N，N-二甲基-对苯二胺和5.39克碳酸钾。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和食盐水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到3.205克N’-(2-环己基乙基)-N，N-二甲基-对苯二胺(收率：33％，状态：棕色油状产物，IR(薄膜)：3350，1519cm-1)。参比实施例55和56
按照与参比实施例54所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表26所示的化合物。
                                        表26
Figure A9710197300981
参比实施例57
冰冷却下，将1.87克62％的氢化钠加入到100ml含有10.00克N-苄氧基羰基苯胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。冰冷却下，向上述混合物中滴加50ml含有10.31克6-溴己酸乙酯的DMF溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，向残留物中加入水。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将残留物溶于160ml甲醇中，并向该溶液中加入2克10％钯-碳(Pd-C)。将混合物在常温常压下进行催化还原处理2小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩，残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到8.13克N-乙氧基羰基戊基-N-苯胺(收率：79％，熔点：34-37℃)。参比实施例58-76
按照与参比实施例57所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表27所示的化合物。
                                          表27
Figure A9710197301001
                                          表27(续)参比实施例77
在90-100℃下，将含有10.0克4-辛基苯胺、8.6克溴环庚烷、13.5克碳酸钾和50ml六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物搅拌7小时。冷却后，向反应混合物中加入饱和食盐水，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得到7.79克N-环庚基-N-(4-辛基苯基)胺(收率：53％，棕色油状产物，IR(薄膜)：3390，2925，2854，1617，1518cm-1)。参比实施例78-92
按照与参比实施例77所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表28所示的化合物。
                                          表28
                                          表28(续)
Figure A9710197301041
参比实施例93
(1)将6.92克N-苄氧基羰基-2-碘乙胺、4.00克1-苄基哌嗪、15.66克碳酸钾和40ml六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将得到的混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝15∶1)纯化得到5.63克N-苄氧基羰基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙胺(收率：70％，油状产物，IR：3230，2910，1710cm-1)。
(2)将由此得到的产物(2.29克)加入到30％的溴化氢-乙酸溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将二***加入到反应混合物中，过滤收集得到的结晶。向该结晶中加入碳酸氢钠的饱和水溶液，并将混合物用氯仿萃取。将氯仿层洗涤和干燥。将氯仿层中的氯仿除去，得到1.18克2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙胺(收率：83％，油状产物，IR：3350，2930，2850，2800cm-1)。参比实施例94-99
按照与参比实施例93所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表29所示的化合物。
                                          表29
Figure A9710197301061
参比实施例100
(1)在40-50℃下，将3.7克N-(叔丁氧基羰基)-哌嗪、2.5克溴代二苯基甲烷、6.9克碳酸钾和20ml六甲基磷酰胺(HMPA)的混合物搅拌4小时。冷却后，向反应混合物中加入水，混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将己烷加入到沉淀出的结晶中，过滤收集结晶得到2.5克4-(叔丁氧基羰基)-1-二苯基甲基哌嗪(熔点：129-131℃)。
(2)将由此得到的产物(5.0克)溶于20ml 26％氯化氢-二噁烷溶液中，并将混合物在室温下搅拌30分钟。减压下从反应混合物中除去溶剂，并将10％的碳酸钾水溶液加入到残留物中。将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将己烷加入到沉淀出的结晶中。过滤收集结晶，得到3.1克1-二苯基甲基哌嗪(熔点：73-75℃)。参比实施例101
(1)将25克2-(4-羟基苯基)乙胺氢氯化物、36克碳酸氢钠、200ml水和200ml乙酸乙酯用冰冷却。向该混合物中滴加24.6克苄氧基羰基氯。将该混合物在室温下搅拌20小时后，分离出有机层并洗涤，减压下从有机层中除去溶剂。残留物在己烷溶液中结晶得到31克N-苄氧基羰基-2-(4-羟基苯基)乙胺(收率：79％，熔点：94-97℃)。
(2)将含有9.5克3-氯丙醇、37ml二丁胺和50ml二甲亚砜的混合物在70-80℃搅拌8小时。冷却后，将水加入到混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下从混合物中除去溶剂。残留物溶于50ml氯仿中，并在冰冷却下，将8ml亚硫酰氯滴加到该溶液中。在50℃搅拌3小时后，减压下从混合物中除去溶剂。将水加入到残留物中并将混合物用二***洗涤。用碳酸钾使该混合物变为碱性，并将其用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下从萃取物中除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶乙醇＝20∶1)纯化得到12克N，N-二丁基-3-氯丙胺(收率：58％，油状产物)。NMR：(δppm，CDCl3)：0.91(6H，s)，1.2-1.5(8H，m)，1.88(2H，q)，2.34-2.41(4H，m)，2.53(2H，t)，3.60(2H，t)
(3)冰冷却下，向20ml含有850毫克62％氢化钠的N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中一点一点加入5.4克N-苄氧基羰基氨基-2-(4-羟基苯基)乙胺，并将混合物在室温下搅拌20分钟。然后，将混合物用冰冷却，向其中加入10ml含有4.5克N，N-二丁基-3-氯丙胺的DMF溶液。进一步地，在将混合物在室温下搅拌24小时后，向其中加入水，混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下从萃取物中除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，然后氯仿∶乙醇＝20∶1)纯化得到5.5克N-苄氧基羰基-2-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯基]乙胺(收率：63％，油状产物IR(薄膜)：3310，1710cm-1)。
(4)将浓盐酸(2.1ml)和1克10％钯-碳(Pd-C)加入到100ml含有5.4克N-苄氧基羰基-2-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯基]乙胺的乙醇溶液中。将该混合物在常温常压下碱性催化还原处理1.5小时。过滤除去催化剂后，将滤液浓缩，并将残留物溶于水中。将该水溶液用二***洗涤并用碳酸钾将其变为碱性，混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下从萃取物中除去溶剂得到3.2克2-[4-(3-二丁基氨基丙氧基)苯基]乙胺(收率：85％，油状产物)。NMR：(δppm，CDCl3)：0.89(6H，t)，1.2-1.5(8H，m)，1.58(2H，br.s)，1.90(2H，q)，2.42(4H，t)，2.59(2H，t)，2.68(2H，t)，2.92(2H，t)，3.98(2H，t)，6.81-7.11(4H，m)参比实施例102
按照与参比实施例101所述相同的方式，对相应的起始原料进行处理，得到表30所示的化合物。
                                        表30参比实施例103
冰冷却下，向100ml含有3.875克N-(4-哌啶基甲基)-N-苄胺的甲醇溶液中滴加4.139克二碳酸二叔丁基酯和20ml甲醇的混合溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟后，减压下从混合物中除去甲醇。残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到2.72克N-(1-叔丁氧基羰基吡啶-4-基甲基)-N-苄胺(收率：47％，IR(薄膜)：1693cm-1)。参比实施例104
冰冷却下，向200ml含有5.0克N-(4-哌啶基甲基)-N-苄胺的四氢呋喃(THF)溶液中滴加50ml含有2.9ml苄基溴的THF溶液。将该混合物在同一温度下搅拌1小时后，减压下从反应混合物中除去THF。并向残留物中加入碳酸氢钠的饱和水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下除去溶剂。将沉淀出的结晶在乙醇溶液中重结晶得到3.6克N-(1-苄基吡啶-4-基甲基)-N-苄胺(收率：50％，熔点：240℃或更高)。参比实施例105
冰冷却下，将3.46克苄氧基羰基氯滴加到4.15克N-(4-哌啶基甲基)-N-苄胺、2.10克三乙胺和200ml THF的混合溶液中。将该混合物在同一温度下搅拌2小时后，将水加入到该混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压下除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(溶剂：氯仿∶甲醇＝19∶1)纯化得到3.41克N-(1-苄氧基羰基哌啶-4-基甲基)-N-苄胺(收率：50％，IR：1702cm-1)。参比实施例106
按照与参比实施例2所述相同的方式，对4-哌啶基甲胺和3-甲酰基吡啶进行处理，得到N-(4-哌啶基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)胺。
按照与参比实施例103所述相同的方式，对由此得到的产物和二碳酸二叔丁基酯进行处理，得到N-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)-N-(3-吡啶基甲基)胺(IR：3320，1688cm-1)。参比实施例107
冰冷却下，将10滴胆碱加入到20.0克3-(三氟甲基)苯肼和6.63克丙烯睛的混合物中，并将混合物在95℃加热1小时。静置冷却后，加入22ml1N盐酸，并将混合物在95℃搅拌10分钟。将混合物用活性炭处理后，冰冷却下，用10％氢氧化钠水溶液将其PH值调至碱性。过滤收集沉淀出的结晶并洗涤，在己烷和乙酸乙酯的混合溶液中重结晶，得到17.27克1-[3-(三氟甲基)苯基]-3-氨基-2-吡唑啉(收率：66％，熔点：104-107℃)。参比实施例108
(1)将20克1，2，3-三甲氧基苯和100ml四氢呋喃(THF)的混合溶液冷却到-78℃，向其中胆碱140ml 1M仲丁基锂的己烷溶液。将该混合物在同一温度下搅拌45分钟后，向反应混合物中加入11ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)将混合物在-50℃或更低的温度下搅拌45分钟。然后，向混合物中加入10％的乙酸，并将得到的混合物用二***萃取。将萃取物洗涤和干燥，减压除去溶剂。将得到的残留物用硅胶柱色谱(溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)纯化得到5.7克2，3，4-三甲氧基苯甲醛(收率：24％，油状产物)。
(2)按照与参比实施例3所述相同的方式，将由此得到的产物进行处理，得到(2-氨基-4，5，6-三甲氧基苯氧基)甲氧基甲烷(油状产物)。NMR：(δppm，CDCl3)：3.57(3H，s)，3.75(3H，s)，3.77(3H，s)，3.88(3H，s)，3.6-3.8(2H，br.s)，5.03(2H，s)，6.08(1H，s)
本发明的酚化合物(1)或其药物学上可接受的盐对巨噬细胞的脂过氧化泡沫细胞的形成、氧化LDL的形成、ACAT活性、小鼠抗氧化作用、消退诱发的心率失常、脑局部缺血、四氯化碳诱发的肝病等具有优异的抑制效果，因此它们能够有效地用于局部缺血引起的疾病(心肌梗塞、脑梗塞、消退引起的衰竭等)、动脉粥样硬化、肝病等的预防和治疗。此外，本发明的化合物的毒性低，因此能很安全地将其用于药用化合物。

Claims (14)

1、一种由下式(1)代表的苯酚衍生物：
Figure A9710197300021
其中，R0代表氢原子、可取代的烷基或可取代的烷氧基；R1代表可取代的烷基；R2代表可取代的烷基或可取代的烷氧基；OR3代表可被保护的羟基；R4代表氢原子、可取代的低级烷基或可取代的低级酰基；W代表O、S或NR7；其中R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基、由下式(2)代表的基团：
Figure A9710197300022
其代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，或其药物学上可接受的盐。
2、如权利要求1所述的化合物，其中，所述的R5和R6可相同或不同，并分别代表氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的芳基、可取代的氨基或可取代的烷氧基。
3、如权利要求2所述的化合物，其中，所述的R5和R6可相同或不同，并分别代表
(1)可被至少一个取代基取代的烷基，选自烷基、卤代烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、羟烷基、二羟基烷基、三羟基烷基、N-烷氨基烷基、N，N-二烷基氨基烷基、N-(二苯基烷基)氨基烷基、氨基甲酰基烷基、N-烷基氨基甲酰基烷基、N，N-二烷基氨基甲酰基烷基、N-(二羟基烷基)氨基甲酰基烷基、吗啉代羰基烷基、杂环基取代的烷基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基和二芳烷基；
(2)可被至少一个取代基取代的氨基，选自氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、芳基磺酰基氨基和芳基氨基甲酰基氨基；
(3)可被烷基取代的链烯基；
(4)可被至少一个取代基取代的芳基，选自苯基、氨基苯基、N-烷基氨基苯基和N，N-二烷基氨基苯基；或
(5)饱和或不饱和的、3-12元单环或双环的含有一个杂原子的杂环基，所述的杂原子选自硫原子、氧原子和氮原子。
4、如权利要求3所述的化合物，其中，所述的杂环基为5-10元单环或双环的可被1-3个取代基单-、双-或三-取代的杂环基，所述的取代基选自羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基羰基、烷基、环烷基、环烷基烷基、吡啶基烷基、氧代基、羧基、苯基、苯基烷基、二苯基烷基、苯基哌嗪基、苯基烷氧基羰基、N-苯基氨基甲酰基和N-苯基氨基甲酰基氨基烷基。
5、如权利要求4所述的化合物，其中，所述的杂环基为选自吡啶基、吡啶并基、哌嗪基、哌啶基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑烷基、吡咯烷基、吗啉基、pyradinyl基、苯并咪唑基、喹啉基和四氢喹啉基。
6、如权利要求1所述的化合物，其中，所述的R5和R6和与其相邻的氮原子一起形成一个饱和或不饱和的3-12元单环或双环含氮的杂环基。
7、如权利要求6所述的化合物，其中，所述的含氮杂环基为5-10元单环或双环杂环基，该杂环基可被1-3个取代基单-、双-或三-取代，所述的取代基选自卤原子、烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、氧代基、羧基、烷氧羰基、苯基烷基氨基烷基、苯基、卤代苯基、氨基苯基、硝基苯基、氨基苯基链烯基、氨基烷基、氨基苯基烷基、N，N-二氨基烷基氨基苯基烷基、N-芳基脲基烷基、吗啉基苯基烷基、吡啶基烷基、苯并咪唑基烷基、羟基苯基、二氨基苯基、N-烷基氨基苯基、N，N-二烷基氨基苯基、眯基苯基、哌啶子基-苯基、吗啉代基苯基、吡咯烷基、哌啶基、吲哚基、嘧啶基、苯并咪唑基和吡啶基。
8、如权利要求7所述的化合物，其中，所述的杂环基选自哌嗪基、哌啶子基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基和咪唑烷基。
9、如权利要求3所述的化合物，其中，所述的R0为氢原子，R1为烷基，R2为烷基，OR3为羟基，R4为氢原子和W为氧原子。
10、选自
2-[3-(3-吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚，
2-(3-环己基-3-苯基甲基脲基)-4-甲氧基-6-叔丁基酚，
2-[3-环庚基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧基-6-叔
丁基酚，
2-[3，3-二(吡啶基甲基)脲基]-4-甲氧基-6-叔丁基酚，
2-[4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-基]酰氨基-4-甲氧基-6-叔丁基
酚，
2-[3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基]-4-甲氧
基-6-叔丁基酚，和
2-[3-(4-吡啶基甲基)-3-(3-吡啶基)脲基]-4-甲氧基-6-
叔丁基酚中的化合物。
11、制备权利要求1的化合物(1)或其药物学上可接受的盐的方法，包括以下步骤：
A)使由下式(c)代表的化合物或其活性衍生物：其中，R0、R1、R2和R4具有与以上所述相同的含义，OR31代表可被保护的羟基；且W1代表氧原子或硫原子，与由下式(b)代表的化合物或其盐反应：
                   HNR5R6           (b)其中NR5R6代表可单-或双-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，以形成由下式(1-a)代表的化合物：
Figure A9710197300042
其中，相应的符号具有与权利要求1相同的含义；或
B)使由式(d)代表的化合物：
Figure A9710197300051
其中，相应的符号具有与权利要求1所述相同的含义，或其盐与由下式(e)代表的化合物的活性衍生物反应：
             HOOC-NR5R6            (e)其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义，以形成由下式(1-b)代表的化合物：
Figure A9710197300052
其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；或
C)使上述的式(d)代表的化合物与式(f)代表的化合物反应：
              R51-N＝C＝W1          (f)其中，R51代表氢原子、可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的芳基、可取代的氨基或杂环基，其他的符号具有与权利要求1所述相同的含义，以形成由式(1-c)代表的化合物：其中，相应的符号具有与权利要求1所述相同的含义；以及，
D)当式(1-a)或(1-c)代表的产物中的基团W1为S，如果希望的话，则使由产物(1-a)或(1-c)与式(g)代表的化合物反应：
                  R7NH2                   (g)其中，R7代表氢原子、烷基、芳基、羟基或烷氧基，以形成由式(1-d)代表的化合物：
Figure A9710197300062
其中，相应的符号具有与以上所述相同的含义；以及
E)当产物的OR31为保护的羟基时，如果需要的话，除去所述的羟基的保护基团，或当产物的OR31为羟基时，如果需要的话，在使所述的羟基保护后，如果需要的话，将其转化成药物学上可接受的盐。
12、如权利要求11所述的方法，其中，当产物中的基团-NR5R6是一个含有被保护的羧基的基团时，该方法进一步包括将产物(1)进行去保护反应以将该产物转化为相应的化合物(1)，其中，基团-NR5R6是一个游离的羧基。
13、如权利要求11所述的方法，其中，当产物中的基团-NR5R6是一个含有游离的羧基的基团时，该方法进一步包括将产物(1)与由式(h)：
                  H-NR8R9          (h)代表的化合物反应，其中，-NR8R9代表可单-或二-取代的氨基或含有氮原子的杂环基，以将该产物转化为化合物(1)，其中的基团-NR5R6是一个含有相应的酰基的基团。
14、如权利要求11所述的方法，其中，当式(1)产物中的基团-NR5R6是一个未取代的或单-取代的氨基时，该方法进一步包括将产物(1)与由式(i)
                     R10-X           (i)其中，R10为可被取代的烷基，X为离去基团，代表的烷基化试剂反应，以将该产物转化为相应的化合物(1)，其中的基团-NR5R6是一个单烷基-取代或二烷基-取代的氨基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111948A1 (zh) * 2009-03-31 2010-10-07 中国药科大学 芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997049399A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
BR9709938A (pt) * 1996-06-27 1999-08-10 Smithkline Beecham Corp Antagonistas dos receptores de il-8
WO1998006262A1 (en) * 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
EP0923373A4 (en) * 1996-08-15 2001-10-17 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGOISTS
WO1998050346A2 (en) * 1997-04-18 1998-11-12 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
EP1071414A1 (en) 1998-04-24 2001-01-31 Mitokor Compounds and methods for treating mitochondria-associated diseases
SE9802208D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
FR2780971B1 (fr) * 1998-07-08 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur application en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
AR019190A1 (es) * 1998-07-08 2001-12-26 Sod Conseils Rech Applic Derivados de 2-aminopiridinas, productos intermedios para su preparacion, medicamentos y composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para preparar medicamentos
FR2791674A1 (fr) * 1999-04-02 2000-10-06 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de 2-aminopyridines, leur utilisation en tant que medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
BR9915735A (pt) 1998-11-20 2001-09-04 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores de ccr-3 de piperidina
FR2788768B1 (fr) 1999-01-21 2001-02-16 Oreal Nouveaux 2-acylaminophenols cationiques, leur utilisation a titre de coupleur pour la teinture d'oxydation, compositions les comprenant, et procedes de teinture
FR2788691B1 (fr) 1999-01-21 2002-06-14 Oreal Compositions pour la teinture d'oxydation des fibres keratiniques comprenant un coupleur cationique, nouveaux coupleurs cationiques, leur utilisation pour la teinture d'oxydation, et procedes de teinture
US6875884B1 (en) * 1999-07-28 2005-04-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors for CCR-3 receptor
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
NZ523526A (en) * 2000-07-20 2004-10-29 Neurogen Corp Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands
WO2002051793A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Astrazeneca Ab Sterol isomerase inhibitors
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
FR2820136A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'uree, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation
DE10113402A1 (de) * 2001-03-20 2002-09-26 Merck Patent Gmbh Biurethanderivate
CN1589154A (zh) * 2001-08-28 2005-03-02 三共株式会社 含有血管紧张肽ii受体拮抗剂的药用组合物
MY138086A (en) * 2001-09-13 2009-04-30 Smithkline Beecham Plc Novel urea derivative as vanilloid receptor-1 antagonist
EP1458382A1 (en) * 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
TW200307551A (en) * 2002-04-16 2003-12-16 Tanabe Seiyaku Co Phenol compound, process for preparing the same and synthetic intermediate thereof
WO2003091216A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Nouveaux derives de piperidine
US20050239656A1 (en) * 2002-04-26 2005-10-27 Toru Koyanagi Pyridine compounds or salts thereof and herbicides containing the same
KR101116627B1 (ko) * 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
WO2004064781A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
MXPA06007667A (es) * 2004-01-06 2006-09-01 Novo Nordisk As Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.
US7923573B2 (en) * 2004-10-27 2011-04-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Benzene compound having 2 or more substituents
WO2006089871A2 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Neurosearch A/S Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
ATE547396T1 (de) * 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
AU2006268589B2 (en) 2005-07-14 2011-09-29 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
ATE450262T1 (de) * 2005-11-25 2009-12-15 Galapagos Sas Harnstoff-derivate als calcium-rezeptor- modulatoren
WO2007098065A2 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Human sodium channel isoforms
US20080075666A1 (en) * 2006-08-25 2008-03-27 Dudley Samuel C Jr Methods and compositions for treating diastolic dysfunction
US9114133B2 (en) 2006-08-25 2015-08-25 U.S. Dept. Of Veterans Affairs Method of improving diastolic dysfunction
EP2118083A1 (en) * 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) * 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
US9114151B2 (en) * 2007-10-18 2015-08-25 The United States Of America Dept. Of Veterans Affairs Method for modulating or controlling sodium channel current by reactive oxygen species (ROS) originating from mitochondria
US9220720B2 (en) 2007-10-18 2015-12-29 U.S. Department Of Veterans Affairs Method for ameliorating or preventing arrhythmic risk associated with cardiomyopathy
US9050350B2 (en) 2007-10-18 2015-06-09 U.S. Department Of Veterans Affairs Method for modulating or controlling connexin 43(Cx43) level of a cell and reducing arrhythmic risk
US9211301B2 (en) 2007-10-18 2015-12-15 U.S. Department Of Veterans Affairs Method for ameliorating or preventing arrhythmic risk associated with cardiomyopathy by improving conduction velocity
US8716527B2 (en) * 2008-03-05 2014-05-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted-p-quinone derivatives for treatment of oxidative stress diseases
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
WO2014152869A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Benzyl urea derivatives for activating tgf-beta signaling
ES2639762B1 (es) * 2016-03-29 2018-09-11 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos con actividad antioxidante y sus usos
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL193403A (zh) * 1953-12-22 1924-02-17
FR1457172A (fr) * 1964-12-12 1966-10-28 Ferrania Spa Procédé pour la production d'images photographiques en couleurs et matériel photographique correspondant
SE370866B (zh) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
SU517587A1 (ru) * 1971-08-23 1976-06-15 Медицинска Академие (Инопредприятие) Способ получени производных 2оксфенилмочевины
US4460602A (en) * 1981-06-30 1984-07-17 The Procter & Gamble Company Urea derivatives
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
JPH0395153A (ja) * 1989-06-15 1991-04-19 Mitsubishi Kasei Corp ジフェニル尿素誘導体
US5668136A (en) * 1990-09-25 1997-09-16 Eisai Co., Ltd. Trisubstituted benzene derivatives, composition and methods of treatment
TW209868B (zh) * 1991-04-04 1993-07-21 Yoshitomi Pharmaceutical
DK41193D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Neurosearch As Ionkanalaabnere
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
DE4323477A1 (de) * 1993-07-14 1995-01-19 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Aufzeichnungsmaterial
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010111948A1 (zh) * 2009-03-31 2010-10-07 中国药科大学 芳甲胺类化合物、其制备方法及其医药用途

Also Published As

Publication number Publication date
GR970300037T1 (en) 1997-11-28
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MX9701253A (es) 1998-04-30
DE790240T1 (de) 1998-01-29
SG44166A1 (en) 1997-11-14
KR970061872A (ko) 1997-09-12

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