CN1304401A - calcilytic化合物 - Google Patents

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J·L·布尔格斯
J·F·卡拉汉
R·R·卡尔沃
E·G·德尔马
M·A·拉戈
T·T·恩古云
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Abstract

新的calcilytic化合物、含有所述化合物的药用组合物及其作为钙受体拮抗剂的应用。

Description

calcilytic化合物
                         发明领域
本发明涉及新的calcilytic化合物、含有这些化合物的药用组合物及其作为钙受体拮抗剂的应用。
在哺乳动物中，胞外Ca2+处于严格的稳态控制之下，并且调节各种过程，诸如血液凝固、神经和肌肉的兴奋性和适当的骨形成。胞外Ca2+抑制从甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)，抑制破骨细胞的骨吸收并刺激C细胞分泌降钙素。钙受体蛋白能够使某些特化细胞对胞外Ca2+浓度的变化应答。
PTH是调节血液和胞外液中Ca2+稳态的主要内分泌因子。PTH通过作用于骨和肾细胞，提高血液中Ca2+的水平。这种胞外Ca2+的提高然后作为负反馈信号起作用，抑制PTH的分泌。胞外和PTH分泌Ca2+之间的倒数关系形成维持机体Ca2+稳态的一种重要机制。
胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，以调节PTH的分泌。已经证实存在探测胞外Ca2+变化的甲状旁腺细胞表面蛋白。参见Brown等，Nature 366:574,1993。在甲状旁腺细胞中，这种蛋白即所述钙受体起胞外Ca2+的受体的作用，探测胞外Ca2+离子浓度的变化，并引发功能性细胞应答-PTH分泌。
胞外Ca2+影响各种细胞功能，综述参见Nemeth等，Cell Calcium11:319,1990。例如，胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞中起作用。参见Nemeth,Cell Calcium 11:323,1990。已经研究了胞外Ca2+对破骨细胞的作用。参见Zaidi,Bioscience Reports 10:493,1990。
已知不同的化合物模拟胞外Ca2+对钙受体分子的效应。calcilytic在对Ca2+受体显示活性的有用的钙调节剂的发现、开发、设计、修饰和/或构建当中用作主导分子。这种calcilytic可用于治疗特征为一种或多种组分水平异常的各种疾病状态，所述组分例如为诸如激素、酶或生长因子的多肽，其表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体的活性的调节或影响。calcilytic化合物的靶疾病包括涉及异常骨和矿物质稳态的疾病。
异常钙稳态的特征为一种或多种以下活性：血清钙异常增加或降低；钙的尿***的异常增加或降低；骨钙水平的异常增加或降低(例如通过骨盐密度测量来评估)；饮食钙的异常吸收；影响血清钙水平的信使(诸如PTH和降钙素)的产生和/或释放中异常增加或降低；和由影响血清钙水平的信使所激发的应答的异常变化。
因此，钙受体拮抗剂为与异常骨或矿物质稳态相关的疾病的药物疗法提供一种独特的途径，所述疾病诸如甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液血钙过高以及骨质疏松。
                       发明概述
本发明包括由以下式(Ⅰ)表示的新的钙受体拮抗剂及其作为钙受体拮抗剂的应用，用于治疗多种与异常骨或矿物质稳态相关的疾病，包括但不限于甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合相关的体液血钙过高以及骨质疏松。
本发明还提供用于在动物(包括人类)中拮抗钙受体的方法，该方法包括给予需要的动物有效量的示于以下的式(Ⅰ)化合物。
本发明还提供提高动物(包括人类)血清甲状旁腺水平的方法，包括给予需要的动物有效量的示于以下的式(Ⅰ)化合物。
                           发明详述
本发明的化合物选自以下式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和复合物：其中：
Y1为共价键、至多4个碳原子的亚烷基或亚烯基，所述亚烷基或亚烯基为未取代的或被C1-4烷基或O取代；
Y2为亚甲基，为未取代的或被C1-4烷基或卤代烷基取代；
Y3为共价键或O、S、N-RⅣ或C1-4亚烷基-O、C1-4亚烷基-S、C1-4亚烷基-N-RⅣ；
R3和R4独立地为甲基或乙基，或一起形成环丙基；
R5为芳基或稠合芳基、二氢或四氢稠合芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ，其中n为0-3的整数，而RⅣ选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
或R5为杂芳基或稠合杂芳基；其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、OCH3、CH(CH3)2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ；
G为共价键、CHR6或C-R6，其中R6为H、OH或O(形成酮)；
R7为H、OH或O-C1-4烷基；
R8为H或C1-4烷基；或R7和R8一起形成酮；
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH；或A和B一起形成一个键；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；
其中
X1和X5独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、环烷基、CH2-芳基和CH2-杂芳基；前提是：或者X1或者X5为H；X2、X3和X4选自H、卤素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基和J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、O-亚烷基或亚烯基，为未取代的或用选自以下的一个取代基取代：C1-4烷基、OH、O(形成酮)、芳基、杂芳基和NR’R”，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K选自CO2RⅣ、OH和CN。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐或复合物最好具有按照式(Ⅱ)的结构：
Figure A9980708300171
其中：
R3和R4独立地为甲基或乙基，或一起形成环丙基；
R5为芳基或稠合芳基、二氢或四氢稠合芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3，其中RIV选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基；
或R5为杂芳基或稠合杂芳基；其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、OCH3、CH(CH3)2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；
R6为H、OH或O(形成酮)；和
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH；或A和B一起形成一个键；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；
X1和X5独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、环烷基、CH2-芳基和CH2-杂芳基；前提是：或者X1或者X5为H；X2、X3和X4选自H、卤素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基和J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、O-亚烷基或亚烯基，为未取代的或用选自以下的一个取代基取代：C1-4烷基、OH、O(酮)、芳基、杂芳基和NR’R”，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K选自CO2H、CO2RⅣ、OH和CN。
更优选的是，R5为芳基或稠合芳基或者二氢或四氢芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OCH3、CH2CH3、卤素、C3-6杂环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3和CH2CF3；或R5为杂芳基或稠合杂芳基，其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OCH3、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；
R6为H；和
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH，或A和B一起形成一个键；
X1和X5选自C1、F、CN和NO2；
前提是：X1或X5为H；
X2、X3和X4选自H、F、Cl、CN、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基或J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、亚烯基或O亚烷基，为未取代的或用C1-4烷基、芳基、杂芳基或NR’R”取代，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K为CO2RⅣ。
最优选的是，R5为苯基、萘基、杂芳基或稠合杂芳基，其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢；为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：卤素、OCH3、CF3和C1-4烷基；
R6为H；和
A和B独立地选自一个键、CH2、O，或A和B一起形成一个键；
X1和X5独立地为Cl、CN或NO2；
前提是：X1或X5为H；
X2或X3或X4为H、CN、Cl或J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基或亚烯基，为未取代的或用芳基、杂芳基或NR’R”取代，其中R’和R”选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K为CO2RⅣ。
可用于本发明的优选的杂芳基包括未取代的和取代的喹啉、异喹啉、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并噻吩、二氢苯并噻吩和吡啶。
本文所用的“环烷基”是指可选地取代的3-7元碳环，其中任何取代基选自F、Cl、Br、I、N(RⅣ)2、SRⅣ和ORⅣ，除非另有说明。
本文所用的“杂环烷基”是指可选地取代的4、5、6或7元杂环，含有1-2个选自N、O和S的杂原子。
本文所用的“芳基”是指可选地取代的具有至少一个带共轭π电子***环的芳族基团，含有至多2个共轭或稠合的环***。芳基包括碳环芳基和二芳基，所有芳基均可以可选地被取代。优选的芳基包括苯基和萘基。更优选的芳基包括苯基。优选的取代基选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本文所用的“酰基”是指C1-4烷基羰基。
本文所用的“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并含有至多5个连接在一起的碳原子的、可选地取代的烃基。所述烯基的烃链可以是直链、支链或环状。任何取代基选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本文所用的“炔基”是指在所述碳原子之间含有至少一个碳-碳三键、含有至多5个连接在一起的碳原子的可选地取代的烃基。所述炔烃基可以是直链、支链或环状。任何取代基选自卤素、C1-4烷基、OCF3、CF3、OMe、CN、OSO2R和NO2，其中R代表C1-4烷基或C3-6环烷基。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，可以以外消旋形式和旋光形式存在。设想所有这些化合物和非对映体均属于本发明的范围。
本发明优选的化合物包括：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羟基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羟基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羟基甲基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[l,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,l-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-l,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇，及其药学上可接受的盐和复合物。
本发明的更优选的化合物包括：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基)-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；及其药学上可接受的盐和复合物。
可用于本发明的最优选化合物包括：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；及其药学上可接受的盐和复合物。
药学上可接受的盐为在给予的量和浓度下为无毒的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐，诸如包括硫酸、盐酸、富马酸、马来酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸和奎尼酸的酸加成盐。优选的盐为盐酸盐。药学上可接受的盐可以得自诸如以下的酸：盐酸、马来酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、富马酸和奎尼酸、
药学上可接受的盐也包括碱加成盐，诸如当存在诸如羧酸或酚的酸性官能团时包括以下碱的加成盐：苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌。
本发明提供以上式(Ⅰ)化合物，它们可以用标准技术制备。可以按该节中描述进行制备本文所述优选化合物的总体策略。以后的实施例将说明具体化合物的合成。采用本文所述的方案作为模式，本领域技术人员可以容易地制备本发明的其它化合物。
所有试剂和溶剂均得自商业销售商。采用标准技术和方法合成原材料(例如胺和环氧化物)。
方案1
Figure A9980708300281
方案2方案3
Figure A9980708300292
方案4方案5方案6
Figure A9980708300311
方案7
Figure A9980708300312
方案8方案9通用制备方法
按方案1中所述，可以进行用来合成许多所述化合物的通用方法：用合适的碱诸如碳酸钾处理芳基醇的丙酮溶液，加热15分钟。加入R-缩水甘油nosylate，继续反应过夜，得到相应的缩水甘油醚。在烷基醇(例如Y3为C1-4亚烷基-O)的情况下，使用强碱如NaH的DMF溶液。该方法也可以用于芳基醇。在合适的催化剂诸如LiClO4存在下，将取代的缩水甘油醚和过量胺(通常为1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺)在无水乙醇、乙腈、THF或任何其它相似溶剂中的溶液，回流下搅拌过夜。产物通过正相色谱纯化。通过用或者气相或者4M二噁烷溶液中的HCl处理相应的游离碱，或用任何其它标准方法，制备盐酸盐。在方案2中概述了制备2-(2-苄基-4-羟基)苯基乙酸甲酯的方法。加入格氏试剂，然后脱水并氧化裂解所产生的双键，得到二苯酮衍生物，将其脱氧和去甲基化，得到芳基醇酸及其相应的酯。在方案3中概述了制备1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-羟基-苯的方法。置换芳基氟得到二苯基醚(biphenyl ether)。将硝基还原，然后裂解所述甲基醚得到所需的芳基醇。方案4-9概述了对任何化学官能团进行合适的操作和保护，用不同丙酸/丙酸酯和丁酸/丁酸酯侧链取代的相应酚的通用合成方法，用类似于上述方法和试验一节所述方法的方法，完成式(Ⅰ)的其余化合物的合成。
为了用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人类和其它哺乳动物，通常按照标准的制药实践将其配制为药用组合物。
calcilytic化合物可以通过不同的途径给予，包括静脉内、腹膜内、皮下、肌内、经口、局部(经皮)或经粘膜给予。对于***给药，最好是口服。对于例如口服，可以将所述化合物配制为常规口服剂型，诸如胶囊、片剂和液体制剂诸如糖浆、酏剂和浓缩滴剂。
或者，可以使用注射(胃肠外给药)，例如肌内、静脉内、腹膜内和皮下注射。对于注射，可以将本发明的化合物配制为液体溶液，最好配制为生理上相容的缓冲液或溶液，诸如盐溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。另外，可以将所述化合物配制为固体形式，在使用之前将其再溶解或悬浮。也可以生产冻干形式。
***给药也可以通过经粘膜或经皮方式进行。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中可以使用适于透过屏障的渗透剂。这类渗透剂是本领域众所周知的，包括例如用于经粘膜给药的胆汁盐和梭链孢酸衍生物。另外，可以使用去垢剂促进渗透。经粘膜给予例如可以通过鼻喷雾剂、直肠栓剂或***栓剂给予。
对于局部给药，本发明的化合物可以配制为软膏剂、油膏、凝胶或乳膏，正如本领域众所周知的。
各种calcilytic化合物的待给药量可以通过标准方法，考虑以下因素来确定：诸如化合物IC50、EC50、该化合物的生物半衰期、患者的年龄、身高和体重以及与患者有关的疾病。待考虑的这些因素和其它因素的重要性是本领域技术人员已知的。
给药量也取决于给药途径和经口的生物利用度。例如，对于经口生物利用度低的化合物，必须给予相对高的剂量。
所述组合物最好为单位剂型。对于口服，例如可以给予片剂或胶囊，对于鼻给药，可以给予计量气雾剂剂量，对于经皮给药，可以给予局部制剂或贴剂，而对于经粘膜给药，可以给予颊贴剂。在所有情况下，给药使得可以给予所述患者一个单剂量。
用于口服的每个剂量单位适当地含有0.01-500mg/Kg，最好为0.1-50mg/Kg的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，按游离碱计算。胃肠外、鼻、经口吸入、经粘膜或经皮途径的日剂量适当地含有0.01-100mg/Kg的式(Ⅰ)化合物。局部制剂适当地含有0.01-5.0％的式(Ⅰ)化合物。所述活性成分可以例如每日给予1-6次，最好1次，足以表现出所需活性，正如本领域技术人员容易看出的。
本文所用的“治疗”疾病包括但不限于防止、抑制和预防疾病。
基于受影响的细胞的可以治疗或预防的疾病包括骨和矿物质相关的疾病；甲状旁腺功能减退；中枢神经***的疾病，诸如癫痫发作、中风、头部创伤、脊髓伤害、缺氧诱导的神经细胞损害(诸如在心博停止或新生儿窘迫症中发生的)、癫痫、神经变性性疾病，诸如早老性痴呆、Huntington氏病和Parkinson氏病、痴呆、肌肉紧张、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫观念与行为性障碍、创伤后精神紧张性障碍和精神***症、抗精神病药恶性综合征和Tourette氏综合征；涉及肾过度的水再吸收疾病，诸如不当的ADH分泌综合征(SIADH)、肝硬变、充血性心力衰竭和肾变病；高血压；预防和/或降低阳离子抗生素(例如氨基糖苷抗生素)的肾毒性；肠能动性疾病，诸如腹泻和痉挛性结肠；GI溃疡性疾病；钙过度吸收的GI疾病，诸如肉样瘤病；自身免疫疾病和器官移值排斥；鳞状细胞癌；和胰腺炎。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明化合物用来提高血清甲状旁腺激素(“PTH”)水平。提高血清PTH水平可以有助于治疗诸如以下的疾病：甲状旁腺功能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏病、体液血钙过高、恶性肿瘤和骨质疏松。
本发明的另一方面描述了一种治疗患者的方法，包括给予所述患者足以提高血清PTH水平的量的本发明化合物。该方法的实施方法最好是给予一定量的所述化合物，以有效地引起足以具有治疗效应的血清PTH水平的持续时间和/量的提高。
在各种实施方案中，给予患者的所述化合物至多在以下时间内引起血清PTH增加：1小时、约l小时至约24小时、约1小时至约12小时、约1小时至约6小时、约1小时至约5小时、约1小时至约4小时、约2小时至约5小时、约2小时至约4小时或约3小时至约6小时。
在本发明的一个替代实施方案中，给予患者的所述化合物在约24小时以上的时间内引起血清PTH升高，前提是它与抗吸收剂一起给予。
在另一个不同的实施方案中，给予患者的所述化合物将血清PTH提高多至2倍、2-5倍、5-10倍和至少10倍于所述患者中的血清PTH峰值。所述峰值血清水平相对于未经历治疗的患者测量。
式(Ⅰ)组合物及经口给予时有活性的其药学上可接受的盐，可以配制为糖浆、片剂、胶囊和锭剂。糖浆制剂一般包括所述化合物或盐与调味剂或着色剂在液体载体中的悬浮液或溶液，所述液体载体例如为乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水。当所述组合物为片剂形式时，可以使用常规用于制备固体制剂的任何药用载体。这类载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、明胶、***胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当所述组合物为胶囊时，任何常规的包封方法均是合适的，例如在硬明胶胶囊壳中采用上述载体。当所述组合物为软明胶壳胶囊形式时，可以考虑常规用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油，将其加入软明胶胶囊壳中。
典型的胃肠外组合物包括化合物或盐在无菌水性或非水载体中的溶液或悬浮液，可选地含有一种胃肠外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。
典型的吸入组合物为溶液、悬浮液或乳液形式，可以采用常规的抛射剂(诸如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)以干粉或气溶胶形式给予。
典型的栓剂制剂包含式(Ⅰ)化合物或当以该方式给予时有活性的其药学上可接受的盐，并具有粘合剂和/或润滑剂，例如聚合二醇、明胶、可可脂或其它低熔点的植物蜡或脂肪或其合成类似物。
典型的皮肤和经皮制剂包含常规的水性或非水溶媒，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或为含药的硬膏剂、贴剂或薄膜。
所述组合物最好为单位剂型，例如为片剂、胶囊或计量气雾剂，使得可以给予所述患者单一剂量。
当按照本发明给予本发明的化合物时，没有不可接受的毒理学效应。
通过以下试验证明式(Ⅰ)化合物的生物活性：(Ⅰ)钙受体抑制剂测定
通过测量试验化合物在稳定表达人钙受体的HEK 293 4.0-7细胞中阻止胞外Ca2+引发的胞内Ca2+提高的IC50，测定calcilytic活性。按Rogers等，J.Bone Miner.Res.10增刊1:S483,1995(在此通过引用结合到本文中)所述，构建HEK 293 4.0-7细胞。通过将胞外Ca2+从1 mM提高至1.75 mM，引发胞内Ca2+的增加。胞内Ca2+用一种荧光钙指示剂fluo-3测量。
方法如下：
1．在5％CO2∶95％空气、37℃下，将细胞维持在T-150烧瓶中的选择培养基(DMEM，补充有10％胎牛血清和200μg/ml潮霉素B)中，生长高至90％汇合。
2．倾去培养基，将细胞单层用保持在37℃的磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤2次。第二次洗涤后，加入6ml 0.02％EDTA的PBS溶液，于37℃温育4分钟。温育后，通过温和搅拌将细胞分散。
3．合并2或3瓶的细胞并将其沉淀(100×g)。将细胞沉淀再悬浮在10-15ml SPF-PCB+中并通过离心再次沉淀。进行2次这种洗涤。
无硫酸盐和无磷酸盐的甲状旁腺细胞缓冲液(SPF-PCB)含有20mM Na-Hepes,pH 7.4、126mM NaCl、5mM KCl和1mM MgCl2。配制SPF-PCB并贮藏于4℃。使用当天，给SPF-PCB补充1mg/ml的D-葡萄糖和1mM CaCl2，然后分为两部分。向一部分中加入5 mg/ml牛血清白蛋白(BSA；V部分，ICN)(SPF-PCB+)。该缓冲液用于洗涤、上样和维持细胞。无BSA部分用来稀释比色杯中的所述细胞以用于测定荧光。
4．将细胞沉淀再悬浮在含有2.2μM fluo-3(Molecular Probes)的10ml SPF-PCB+中，并于室温下温育35分钟。
5．在温育后，经离心沉淀细胞。将产生的沉淀用SPF-PCB+洗涤。洗涤后将细胞再悬浮在SPF-PCB+中，密度为1-2×106细胞/ml。
6．为了记录荧光信号，将300μl细胞悬浮液在含有1mM CaCl2和1mg/ml D-葡萄糖的1.2ml SPF缓冲液中稀释。用分光荧光计在恒定搅拌下于37℃进行荧光测定。激发波长和发射波长分别为485nm和535nm。为了校正荧光信号，加入洋地黄毒苷(5mg/ml的乙醇溶液)以获得F最大，通过加入Tris-EGTA(2.5 M Tris-Base,0.3 M EGTA)测量表观F最小。用以下公式计算胞内钙的浓度：
胞内钙=(F-F最小/F最大)×Kd；其中Kd=400nM。
7．为了测定试验化合物的潜在calcilytic活性，将细胞与试验化合物(或作为对照的溶媒)一起温育90秒，然后将胞外Ca2+浓度从1mM提高至2mM。根据以依赖于浓度的方式阻止胞外Ca2+引发的胞内Ca2+浓度提高的能力，检测calcilytic化合物。
一般而言，在钙受体抑制剂测定中IC50值较低的那些化合物是更优选的化合物。IC50值高于50uM的化合物被认为是无活性的。优选的化合物是IC50值为10uM或更低的化合物，更优选其IC50值为1uM的化合物，最优选的化合物的IC50值为0.1uM或更低。(Ⅱ)钙受体结合测定
用人甲状旁腺钙受体(“HuPCaR”)稳定转染的HEK 293 4.0-7细胞在T180组织培养瓶中扩大培养。通过在含有1uM亮抑酶肽、0.04uM胃蛋白酶抑制剂和1mMPMSF的蛋白酶抑制剂混合剂存在下，在缓冲液(50 mM Tris-HCl pH7.4,1 mM EDTA,3 mM MgCl2)中通过Polytron匀浆或玻璃douncing，获得质膜。将等份的膜速冻并贮藏于-80℃下。3H标记的化合物放射标记为44Ci/mmole放射比活，并将其等分，并贮藏于液氮中用于放射化学稳定性分析。
典型的反应混合物含有匀浆缓冲液中的2 nM3H化合物((R,R)-N-4’-甲氧基-t-3-3’-甲基-1’-乙基苯基-1-(1-萘基)乙胺)或3H化合物(R)-N-[2-羟基-3-(3-氯-2-氰基苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺4-10ug膜，所述缓冲液含有0.1％明胶和10％EtOH，反应体积为0.5ml。在12×75聚乙烯试管中在冰水浴中进行温育。向每个试管中加入25ul试验样品的100％EtOH溶液，然后加入400ul冷的温育缓冲液和25ul 40 nM3H化合物的100％乙醇溶液，终浓度为2nM。通过加入50ul 80-200ug/ml HEK 2934.0-7膜在温育缓冲液中的稀释液诱发结合反应，于4℃温育30分钟。洗涤缓冲液为含有0.1％PEI的50 mMTris-HCl。通过加入100倍过量的未标记同源配体测定非特异性结合，一般为总结合的20％。通过在1％PEI预处理的GF/C滤器，采用BrandelHarvestor快速过滤，终止结合反应。将滤器置于闪烁流体中，并通过液闪计数评价放射活性。
以下实施例是说明性的，不限制本发明的实施方案。
                                 实施例1(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备a)(R)4-(2-苯基-2-R,S-(甲氧羰基)乙基)-苯氧基缩水甘油
将购自Sigma的原料3-(对羟基苯基)2-苯基丙酸(1g,4.1mmol)溶于甲醇(10ml)中，用浓硫酸(0.5ml)于回流下处理16小时。将混合物冷却，蒸发，吸收于5％碳酸氢钠中，并萃取到***中。将该粗品化合物(1g,4.1mmol)、碳酸钾(0.62g,4.5 mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3硝基苯磺酸酯(1.6g,6.2mmol)在丙酮(50ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并经快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，  得到灰白色泡沫状物的标题化合物(1g,75％)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ 2.70-2.73(m,1H),2.85-2.99(m,2H),3.29-3.35(m,2H),3.38(s,3H),3.76-3.90(m,2H),4.15(dd,J=5.4,11.4 Hz,1H),6.78(d,J=9.1 Hz,2H),7.01(d,J=9.3 Hz,2H),7.23-7.29(m,5H)。b)(R)1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐
将实施例1(a)的化合物(0.3g,0.96mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.2g,1.06mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流下加热24小时。将混合物冷却，浓缩，并经快速柱色谱纯化(3％MeOH/CHCl3)，得到无色油状物(0.321g,69％)，将其(0.200)在甲醇中搅拌并加入4MHCl，浓缩，在乙醇中研磨，得到标题化合物(0.325g)。ESMS(M+H)+m/e 492.4。
实施例2(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例1(b)的其余物质(0.13g,0.28mmol)溶于甲醇(5ml)中，并用1M NaOH水溶液(1.2ml)于室温下处理16小时。反应物用1M HCl猝灭，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末(0.12g)。ESMS(M+H)+m/e 478.4。
                            实施例3(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
a)2-苄基-4-甲氧基苯乙酸
将用J.Med.Chem.1981,24,998的方法制备的2-苯甲酰基-4-甲氧基苯乙酸(5.18g,20.3mmol)的冰乙酸(200ml)液在氩气下用10％Pd/C(1g)处理，并于50psi下氢化17小时。用硅藻土过滤混合物并将滤液浓缩，用甲苯和二氯甲烷处理，得到标题化合物(4.3g)。1H-NMR(350MHz,CDCl3):63.52(s,2H)3.75(s,3H),4.0(s,2H),6.7(m,2H),7.15(m,6H)。
b)2-(2-苄基-4-羟基)苯乙酸甲酯
将实施例3(a)的化合物(0.50g,1.9mmol)、PhSiMe3(5ml)和碘(0.99g,7.8mmol)的混合物于130℃加热16小时。将混合物冷却，加入饱和碳酸氢钠水液并用EtOAc萃取。将有机萃取液用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，溶于甲醇(10ml)中，并用浓硫酸(1ml)于回流下处理16小时。将该物质蒸发，用碳酸氢钠猝灭并用***萃取，得到标题化合物(0.673g)。1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ3.52(s,2H),3.59(s,3H),3.94(s,2H),6.56-7.25(m,8H)。
c)(R)-2-(2-苄基-4-缩水甘油基)苯乙酸甲酯
将实施例3(b)的化合物(2mmol)、碳酸钾(0.39g,2.8mmol)和2(R)-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.73g,2.8mmol)在丙酮(20ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取，并经快速柱色谱纯化(25％EtOAc/己烷)，得到透明油状物的标题化合物(0.232g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.70-2.73(m,1H),2.85-2.89(m,1H),3.30-3.32(m,1H,3.53(s,2H),3.59(s,3H),3.87-3.94(m,1H),3.98(s,2H),4.18(dd,H=5.4,11.4 Hz,1H),6.70-7.29(m,8H)。
d)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐
将实施例3(c)的化合物(0.37mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.2g,1.11mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流下加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到无色油状物(0.110g)，将其(0.020g)在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到标题化合物(0.020g)。ESMS(M+H)+m/e 492.3。
                         实施例4(R)-1{1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例3(c)的化合物(0.37 mmol)和2-萘基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.22g,1.12mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到无色油状物(0.100g)，将其(0.020g)在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到标题化合物(0.025g)。ESMS(M+H)+m/e 512.4。
                          实施例5(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例4的化合物(0.151mmol)和1M NaOH(0.200ml)的混合物溶于甲醇(2ml)中并搅拌24小时。反应物用1M HCl猝灭，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末(0.05g)。ESMS(M+H)+m/e 498.3。
                                实施例6(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基)-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例3的化合物(0.173mmol)和1M NaOH(2.0ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并搅拌48小时。反应物用1MHCl猝灭，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末(0.03g)。ESMS(M+H)+m/e478.3。
                           实施例7(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羟基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将3-对羟基苯基丙醇(Aldrich,1g,6.5mmol)、碳酸钾(1.1g,7.8mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.1 g,8.2mmo1)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.35g,1.68mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.331g,1.89mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到无色油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.15g)。ESMS(M+H)+m/e 388.3。
                               实施例8(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羟基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基苯基乙醇(Aldrich,1g,7.25mmol)、碳酸钾(1.2g,8.7mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.07g,8.0mmol)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.394g,2.03mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.400g,2.23mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.11g)。ESMS(M+H)+m/e 374.4。
                               实施例9(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基苯基丙腈(Lancasater,1g,6.8mmol)、碳酸钾(2.8g,20.4mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.76g,6.8mmol)在丙酮(30ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.28g,1.38mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.272g,1.52mmol)的乙醇(5ml)溶液回流下加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.25g)。ESMS(M+H)+m/e 483.3。
                          实施例10(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯盐酸盐的制备
a)(R)-4-(环氧乙烷基甲氧基)苯基苯甲酰基)苯甲酸甲酯
将购自ICN的物质2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸(3.5g,14.5mmol)溶于甲醇(50ml)中并用浓硫酸(0.5ml)回流下处理16小时。将混合物冷却，蒸发，吸收于5％碳酸氢钠中并萃取到***中。将该粗制化合物(3.07g,11.99mmol)、碳酸钾(4.97g,36mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(3.2g 11.99mmol)在丙酮(50ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，并经快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到灰白色泡沫状物的标题化合物(3.48g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.70-2.73(m,1H),2.91-2.99(m,1H),3.32-3.45(m,1H),3.61(s,3H),3.91-3.99(m,1H),4.35(dd,J=5.3,11.4Hz,1H),6.80-8.0(m,8H)。
b)(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯盐酸盐
将实施例10(a)的化合物(1.75g,6.25mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(1.11g,6.25mmol)在乙醇(5ml)中的混合物回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物(1.27g)，将其(0.384 g)在甲醇中搅拌并加入4MHCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.28 g)。ESMS(M+H)+m/e 492.0。
                           实施例11(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸盐酸盐的制备
将实施例10(b)的化合物(0.3g,0.61mmol)和1M NaOH(1ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并于室温下搅拌12小时，然后回流5小时。反应物用1M HCl猝灭，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末(0.125g)。ESMS(M+H)+m/e 487.1。
                           实施例12(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基苄基氰(Aldrich,1g,7.51mmol)、碳酸钾(3.1g,22mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.95g，7.51mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.250g,1.3mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.255g,1.43mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.100g)。ESMS(M+H)+ m/e 369.1。
                           实施例13(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-氰基苯酚(Aldrich,1g,8.40 mmol)、碳酸钾(3.5g,25mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(2.18g,8.4mmol)在丙酮(25ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.260g,1.5mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.269g,1.5mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到白色粉末的标题化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 355.1。
                           实施例14(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基苯乙酸甲酯(Aldrich,0.500g,2.99mmol)、碳酸钾(1.24g,8.89mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.777 g,2.99 mmol)在丙酮(10 ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.200g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.250g,1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物(0.266g)，将其80mg在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到具有少量乙酯杂质的标题化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 402.2和416.4。
                              实施例15(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基-3-硝基苄腈(Aldrich,0.500g,3.05mmol)、碳酸钾(1.26g,9.15mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.790g,3.05mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.100g,0.45mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.085g,0.45mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4MHCl，浓缩并在***中研磨，得到标题化合物(0.030g)。ESMS(M+H)+m/e400.1。
                            实施例16(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羟基甲基))苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将4-羟基-3-硝基苄醇(Aldrich,0.500g,2.96mmol)、碳酸钾(1.22g,8.87mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.767g,2.96mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用***萃取。有机萃取液用5％碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将该化合物(0.252g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.200g,1.12mmol)的乙醇(10ml)溶液回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物，将其在甲醇中搅拌并加入4MHCl，浓缩并在***中研磨，得到标题化合物(0.250g)。ESMS(M+H)+m/e 405.1。
                           实施例17(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
a)(R)-4-(环氧乙烷基甲氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯
将购自Aldrich的物质4-羟基-3-硝基苯乙酸(0.500 g,2.54 mmol)溶于甲醇(5ml)中并用浓硫酸(0.25ml)回流下处理16小时。将混合物冷却，蒸发，吸收于5％碳酸氢钠中并萃取到***中。将该粗制化合物(0.512g,2.43mmol)、碳酸钾(1.0g,7.27mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.630g,2.43mmol)在丙酮(10ml)中的混合物回流24小时。将混合物冷却，浓缩，并经快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到灰白色泡沫状物的标题化合物(0.59g)。1H-NMR(250 MHz,CDCl3):δ2.84-2.93(m,2H),3.37-3.450(m,1H),3.62(s,2H),3.71(s,3H),4.09-4.16(m,1H),4.37-4.42(m,1H),7.1-7.8(m,3H)。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐
将实施例17(a)的化合物(0.298g,1.12mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.200g,1.12mmol)在乙醇(10ml)中的混合物回流下加热16小时。将混合物冷却，浓缩并经快速柱色谱纯化(5％MeOH/CHCl3)，得到油状物(0.345g)，将其(0.110g)在甲醇中搅拌并加入4M HCl，浓缩并在***中研磨，得到具有少量乙酯杂质的为白色粉末的标题化合物(0.067g)。ESMS(M+H)+m/e 447.2和461.2。
                          实施例18(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例17(b)的化合物(0.23g,0.51mmol)和1M NaOH(1.2ml)的混合物溶于甲醇(5ml)中并于室温下搅拌24小时。反应物用1MHCl猝灭，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到白色粉末的标题化合物(0.060g)。ESMS(M+H)+m/e 433.2。
                            实施例19(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
a)4-(R)-缩水甘油基苯甲酸甲酯
将4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g,6.57mmol,Aldrich)的丙酮溶液用碳酸钾(2.72g,19.71mmol)和2R-(-)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(1.7g,6.57mmol)处理，并将溶液回流下加热24小时。将反应混合物过滤，将滤液减压蒸发。残余物用5％碳酸钠(水溶液)洗涤，经无水硫酸镁干燥并蒸发，得到4-(R)-缩水甘油基苯甲酸甲酯，将其不经进一步纯化而用于下一步。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐
将实施例19(a)的环氧化物(380mg,1.82mmol)用1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(364mg,1.82mmol)的乙醇溶液处理，并于回流下加热24小时。将反应混合物蒸发，残余物经快速色谱纯化(硅胶，3％MeOH的CHCl3溶液)，得到上述标题产物(344mg)。ESMS(M+H)+m/e 408。
                          实施例20(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
将实施例19(b)的酯(281mg,0.69mmol)的二噁烷(4ml)溶液用1.4ml 1N NaOH(水溶液)于室温下处理190小时。反应混合物用3 N HCl(水溶液)酸化并蒸发。残余物用水洗涤，然后从二氯甲烷中共沸，得到上述标题化合物(194mg)。ESMS(M+H)+m/e 394。
                           实施例21(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇的制备
a)(2-氰基-4-氧基乙酰基)苯乙酸乙酯
将4-羟基苯乙酸乙酯(2.34g,13mmol)、SnCl4(0.15ml,1.3mmol)和三丁胺(1.2ml,5.2mmol)的甲苯(100ml)溶液于室温、氩气氛围下搅拌20分钟。加入低聚甲醛(0.86g)并将溶液回流下加热18小时。将溶液冷却至室温，并倾至水中，用HCl水溶液(3M)酸化至pH 2(石蕊试纸)。加入乙酸乙酯并分离各层。有机层用水和盐水洗涤并浓缩为油状物，将其不经纯化而用于下一步。
将上述油状物、盐酸羟胺(0.69g,10mmol)和二异丙基乙胺(1.3g,10mmol)的EtOH(20ml)溶液在氩气氛围下回流加热。18小时后，将溶液浓缩，得到2.1g油状物，将其不经进一步纯化而用于下一步。
将上述油状物的乙酸酐(30ml)溶液回流下加热30分钟。然后将溶液浓缩。快速色谱(硅胶，30％EtOAc/己烷)得到0.7g(22％)标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.2-1.3(m,3H),2.4(s,3H),3.6(s,2H),4.1-4.2(q,2H),7.1-7.8(m,3H)。
b)(2R)-缩水甘油基-[乙基-2-氰基-4-羟基苯基]乙酸酯
将乙基-(2-氰基-4-羟基苯基)乙酸酯(0.5g,2mmol)的EtOH/水(1∶1,10ml)溶液用碳酸钾(0.28g,2mmol)处理。3小时后将溶液浓缩。将残余物分配于EtOAc/水之间，加入HCl水溶液(1M)以将溶液调至pH 2(石蕊试纸)。分离EtOAc层，用水洗涤并浓缩，得到0.42g油状物。
将上述油状物(0.42g,2mmol)、3-硝基苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(Aldrich Chemicals,0.52g,2mmol)和碳酸钾(0.28g,2mmol)的丙酮(20ml)溶液回流下加热18小时。将溶液冷却并过滤。将滤液浓缩至油状物。经快速色谱(硅胶，20％EtOAc/己烷)得到0.4 g(77％)标题化合物。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.2-1.3(m,3H),2.7(m,1H),2.8(m,1H),3.4(m,1H),3.6(s,2H),4.0-4.2(m,3H),4.4(m,1H),7.0-7.5(m,3H)。
c)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇
将(2R)-缩水甘油基-(乙基-2-氰基-4-羟基苯基)乙酸酯(0.2g,0.77mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.138g,0.77mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到无色油状物的标题化合物(0.207g,61％)。ESMS(M+H)+m/e441.2。
                               实施例22(R)-1-[121-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇的制备
将实施例21的化合物(0.100g,0.23mmol)溶于甲醇(10ml)中并与1M NaOH水溶液(3ml)于室温下一起搅拌18小时。将反应物真空浓缩。残余物用2ml水处理并用1M HCl将pH调至5。去除所产生的胶状物并从EtOH中浓缩2次。用***研磨得到白色粉末(0.08g,84％)。ESMS(M+H)+m/e 413.2。
                           实施例23(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇的制备
a)(R)-缩水甘油基-甲基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯
将甲基-3-(4-羟基苯基)丙酸酯(Aldrich Chemicals,1.8g,10mmole)、(R)-缩水甘油(Aldrich Chemicals,0.74g,10mmol)、三苯基膦(2.62g,10mmole)和偶氮二甲酸二异丙酯(2.02g,10mmole)的50mlTHF溶液于室温下搅拌18小时。将溶液过滤并将滤液真空浓缩。快速色谱(硅胶，二氯甲烷)得到1.33g(56％)标题化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.6(m,2H),2.7(m,1H),2.9(m,3H),3.4(m,1H),3.6(s,3H),3.9(m,1H),4.2(m,1H),6.8-7.2(m,4H)。
b)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇
将(2R)-缩水甘油基-(乙基-4-羟基苯基)乙酸酯(0.2g,0.85mmol)和4-甲氧基苯基-1,1-二甲基乙胺(0.15g,0.85mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流加热24小时。将混合物冷却，浓缩并经快速硅胶柱色谱纯化(5％MeOH/CH2Cl2)，得到无色油状物的标题化合物(0.178g,51％)。ESMS(M+H)+m/e 416.3。
得到一种白色粉末(0.081g,70％)。ESMS(M+H)+m/e 402.3。
                               实施例24N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基乙基]乙胺盐酸盐的制备
a)甲基-2S-氨基-3-[[3-硝基-4-羟基]苯基]丙酸酯
将3-硝基-L-酪氨酸(25g,110.54 mmole)的甲醇(250ml，用HCl气体预饱和)的溶液回流加热16小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用碳酸钾(固体)中和，过滤橙色固体，用水洗涤，风干(22g,83％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ2.75(dd,J=7.6,13.6 Hz,1H),2.84(dd,J=.76,13.6 Hz,1H),3.55(m,1H),3.60(s,3H),7.04(d,J=8.5 Hz,1H),7.35(d,J=8.5 Hz,1H),7.71(s,1H)。
b)甲基-2S-[甲基磺酰基]氨基-3-[[3-硝基-4-羟基]苯基]丙酸酯
向实施例24(a)的化合物(1g,4.16mmole)和吡啶(0.33g,4.16mmole)在干燥的THF(30ml)中的搅拌混合物中加入甲磺酰氯(0.48g,4.16mmole)。于室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取，用5％HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到浅褐色油状物(0.98g,74％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ2.70(s,3H),2.85(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.05(dd,4.9,11.2 Hz,1H),3.67(s,3H),4.20(m,1H),7.07(d,J=8.5 Hz,1H),7.47(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.9(d,J=8.5 Hz,1H)。
c)甲基-2S-[甲基磺酰基]氨基-3-[[3-硝基-4-R-缩水甘油基]苯基]丙酸酯
将实施例24(b)的化合物(0.98g,3.08mmole)、碳酸钾(0.85g,6.16mmole)和2R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.83g,3.23mmole)的丙酮(20ml)中的混合物回流下加热24小时。将混合物浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，经快速柱色谱纯化(50％EtOAc/己烷)，得到浅黄色油状物(0.4 g,35％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.70(s,3H),2.82(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),2.88(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.32(m,1H),3.51(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.55(dd,4.9,11.2 Hz,1H),3.7(s,3H),4.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),4.33(dd,J=2.2,4.9 Hz,1H),5.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),6.97(dd,J=1.8,8.5Hz,1H)7.36(dd,J=1.8,8.5,1H),7.64(s,1H)。
d)N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺盐酸盐
将实施例24(c)的化合物(0.22g,0.59mmole)、LiClO4和1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺(0.13g,0.7102mmole)在EtOH(5ml)中的混合物回流加热24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩并经快速柱色谱纯化(3％MeOH/二氯甲烷)，得到黄色油状物，将其溶于THF中并加入4M HCl的p-二噁烷，浓缩并与***共蒸发，得到灰白色泡沫状物(0.26g,79％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ1.17(s,6H),2.63(s,1H),2.77(s,2H),2.87(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.07(m,3H),3.17(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.69(m,1H),3.70(s,3H),4.14(s,3H),4.37(t,J=7.2 Hz,1H),6.81(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.10(m,3H),7.45(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.72(s,1H)。
                            实施例25N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐的制备
a)甲基-2S-[苯二甲酰亚氨基]-3-[[3-硝基-4-羟基]苯基]丙酸酯
将实施例24(a)的化合物(5g,20.82mmole)和邻苯二甲酸酐(3.4g,22.9mmole)在氯仿(150ml)中的混合物回流下加热24小时。向该混合物中加入Et3N(10.6g,104.08mmole)，冷却，浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用6N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到黄色油状物(7g,91％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ3.24(dd,J=11.2,14.1Hz,1H),3.45(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),3.70(s,3H),5.28(dd,J=4.9,11.2Hz,1H),6.95(d,8.3 Hz,1H),7.34(dd,J=2.3,8.3 Hz,1H),7.70(d,J=2.3 Hz,1H),7.87(m,4H)。
b)甲基-2S-[苯二甲酰亚氨基]-3-[[3-硝基-4-R-缩水甘油基]苯基]丙酸酯
按照实施例24(c)，制备为褐色固体的标题化合物(7.9g,98％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ2.82(dd,J=4.9,111.2 Hz,1H),2.88(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.32(m,1H),3.51(dd,J=11.2,14.1 Hz,1H),3.55(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),3.7(s,3H),4.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),4.33(dd,J=2.2,4.9 Hz,1H),5.10(dd,J=4.9,11.2 Hz,1H),6.97(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.36(dd,J=1.8,8.5 Hz,1H),7.64(s,1H),7.73(m,2H),7.81(m,2H)。
c)N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐
将实施例25(b)的化合物(1g,2.35mmole)、LiClO4(0.65g,4.69mmol)和1,1-二甲基-2-萘胺(0.47 g 2.35mmole)在MeCN(20ml)中的混合物回流加热24小时。将混合物冷却，浓缩，吸收于水中，用EtOAc萃取。有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经快速柱色谱纯化(3％MeOH/二氯甲烷)，得到浅黄色泡沫状物，将其溶于***中并加入4M HCl的p-二噁烷，浓缩并与***/己烷共蒸发，得到灰白色固体(1.08 g,74％)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3):δ1.35(s,6H),3.10(s,2H),3.3(m,2H),3.53(m,2H),3.78(s,3H),3.98(m,1H),4.14(m,1H),4.37(m,1H),5.06(m,1H),6.91(d,J=8.5 Hz,1H),7.30(m,2H),7.41(m,2H),7.79(m,9H)。
                          实施例26N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺的制备
a)N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺
将实施例25(c)的化合物(0.20g,0.32mmole)和LiOH·H2O(0.03g,0.64mmol)在THF/水(5ml,4∶1)中的混合物于室温下搅拌24小时。将混合物浓缩，吸收于水中，用AcOH酸化，过滤固体，在***中研磨，得到灰白色固体(0.15g,71％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,6H),3.05(m,2H),3.15(s,2H),3.25(m,2H),4.21(m,3H),4.61(m,1H),7.45(m,7H),7.82(m,7H),8.83(d,J=4.9 Hz,1H)。
                               实施例27N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基[氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐的制备
a)N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺盐酸盐
将实施例25(c)的化合物(0.20g,0.32mmole)和LiOH·H2O(0.02g,0.32mmol)在THF/水(5ml,4∶1)中的混合物于室温下搅拌24小时。将混合物浓缩，吸收于水中，用AcOH酸化，过滤固体，在***中研磨，得到灰白色固体(0.10g,50％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.25(s,6H),3.05(m,2H),3.15(s,2H),3.25(m,2H),3.78(s,3H),4.21(m,3H),4.61(m,1H),7.45(m,7H),7.82(m,7H),8.83(d,J=4.9 Hz,1H)。
                            实施例28(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇盐酸盐的制备
(a)1-(2-硝基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-甲氧基-苯
将2-甲氧羰基-5-甲氧基苯酚(34.1g,0.187mol)、2-硝基氟苯(19.7ml,0.187 mol)和碳酸钾(65g,0.467mol)的DMF(200ml)溶液于110℃加热18小时。溶液用水(200ml)稀释并用EtOAc萃取。将EtOAc层浓缩，得到粗制标题化合物(57g)，将其不经进一步纯化而用于下一步。
(b)2-羧基甲基-5-甲氧基-苯基-氧基-(3-氨基苯)
将实施例28(a)的化合物(57g,0.187mol)和10％Pd/C(11g)的MeOH(1000ml)溶液于50psi下用氢气处理2小时。将溶液通过硅藻土过滤并将滤液浓缩。快速色谱(硅胶,20％EtOAc/己烷)得到标题化合物(49.3g,96％):MS(ES)(M+H)+m/e 274.1。
(c)1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-羟基-苯
向实施例28(b)的化合物(1g,4.1mmol)和乙硫醇(1.5ml,20mmol)的二氯甲烷(15ml)中的***液中加入AlCl3(2.8g,20mmol)。于0℃2小时后将溶液浓缩，残余物用冰/水(50ml)和二氯甲烷(50ml)处理。分离有机层并用水(2×)洗涤。将有机层浓缩，得到粗制标题化合物(0.95g)，将其用于下一步。
(d)1-(2-氨基苯氧基)-2-甲氧羰基-5-((2R)-缩水甘油-基)苯
将实施例28(c)的化合物(0.51g,2.2mmol)、2R-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯(0.582g,2.2mmol)和碳酸钾(0.93g,6.6mmol)的丙酮(20ml)溶液回流加热18小时。将溶液过滤并将滤液浓缩，得到标题化合物(0.64g)，将其用于下一步。
(e)(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇二盐酸盐
将实施例28(d)的化合物(0.10g,0.4mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.07g,0.4mmol)的EtOH(5ml)溶液回流加热18小时。将溶液浓缩。快速层析(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)和用MeOH中的HCl处理，得到标题化合物(0.1g,60％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.0-1.3(m,8H),3.0-4.3(m,11H),6.7-8.0(m,11H),8.8-8.9(m,1H),9.3-9.4(m,1H)；ME(ES)(M+H)+m/e 515.0。
                            实施例29(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇二盐酸盐的制备
将实施例28(e)的化合物(0.7g,1.4mmol)的MeOH(5ml)溶液用1N NaOH(3.0ml,3.0mmol)处理。18小时后将溶液浓缩。加入水(10ml)，溶液用1N HCl处理至pH 7，过滤，将固体真空干燥，得到标题化合物(0.35 g,50％)。MS(ES)(M+H)+m/e 501.1；1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ1.2-1.3(s,6H),3.1-4.3(m,11H),6.7-7.9(m,13H),8.7-8.9(m,1H),9.2-9.5(m,1H)。
可以以各种形式和用多种赋形剂制备用于药物用途的、掺入本发明化合物的制剂。以下给出这类制剂的实施例。
                             实施例30(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺的制备
(a)乙基-3-(2-氰基-4-羟基苯基)丙酸酯
向25.2g(0.13mol)的乙基-3-(4-羟基-3-氰基苯基)丙酸酯的300ml干燥甲苯溶液中，在氩气下加入12.4ml(0.052mol)三正丁胺，然后加入1.5ml(0.013mol)氯化锡(Ⅳ)。搅拌10分钟后，加入8.6 g低聚甲醛，并将反应物在氩气下回流18小时。将反应物冷却并浓缩至深色油状物，将其经过快速硅胶柱色谱，用90∶10己烷∶乙酸乙酯(v/v)洗脱。得到5.3g产物(18.6％)。用70∶30己烷∶乙酸乙酯(v/v)进一步洗脱，得到12g原料。
向10g(0.045mol)的上述醛的200ml无水乙醇溶液中加入6.1g(0.06mol)三乙胺，然后加入3.48g(0.05ml)盐酸羟胺。将反应物在氩气下回流下搅拌18小时。将反应物浓缩。将残留的油状物溶于乙酸乙酯中并用1 N HCl洗涤。将乙酸乙酯相干燥、过滤并浓缩至油状物，将其用100ml乙酸酐处理并在氩气下回流30分钟。将反应物浓缩。将产生的油状物溶于乙酸乙酯中并用水洗涤。将乙酸乙酯层干燥、过滤并浓缩至油状物。将其溶于200ml乙醇中并用9.54g碳酸钠(0.09mol)的50ml水溶液处理。于室温下搅拌5小时后，用3NHCl将混合物中和至pH 5并浓缩。将产生的混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯溶液干燥、过滤并浓缩至油状物，所述油状物在贮藏时固化：9.5g(97％)。
(b)乙基-3-(2-氰基-4-(R)-缩水甘油氧基苯基)丙酸酯
将7.7g(0.035mol)乙基-3-(2-氰基-4-羟基苯基)丙酸酯和9.1g(0.035mol)2-(R)-缩水甘油基-3-硝基苯磺酸酯的100ml干燥丙酸溶液用7.6g(0.055mol)碳酸钾处理并在氩气下回流18小时。将反应物冷却并过滤。浓缩滤液并经快速硅胶柱色谱纯化，用70∶30己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到6g(62％)所述环氧化物。
(c)(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺
在氩气下，将2.69g(0.0098mol)的所述环氧化物和1.95g所述胺(0.098mol)的溶液在75ml乙醇中回流18小时。浓缩反应物，残余物经快速硅胶柱色谱纯化，用95∶5二氯甲烷∶甲醇(v∶v)洗脱，得到4.0g所需产物(86％)。
                               实施例31(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺钠盐的制备
向100mg所述乙酯(0.21mmol)在5ml乙醇中的搅拌溶液中加入1ml 1N氢氧化钠(1mmol)。将混合物搅拌4小时，然后浓缩，用0.5ml水洗涤并用3N盐酸将pH调至约4。将混合器倾析，残留的胶状物用2ml 1N盐酸的甲醇溶液处理并浓缩。残余物然后从乙醇中浓缩4次。产生的固体用***研磨，过滤并真空干燥，得到60mg白色粉末(64％),ES-MS,m/z 446.7(M+H)。
                             实施例32(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐的制备
(a)4-(4-氰基-3-羟基苯基)丁酸乙酯
在7分钟内，向冷却至-15℃的2-氟-4-溴苄腈(2.0g,10mmol)的10ml THF溶液中加入叔丁醇钾溶液(10ml,10mmol)。去除冷却浴，将反应物再搅拌40分钟。将反应物倾至***/10％HCl中并分离***层。***层用水和饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到2.5g 2-叔丁氧基-4-溴苄腈。
将乙烯基乙酸异丁酯(5.69g,40mmol)置于干燥的500ml烧瓶中，冷却至0℃，并用氮气吹扫。在5分钟内在冰浴冷却下加入9-BBN(80ml,40mmol)的0.5M的THF溶液。去掉冷却浴，于室温下搅拌该反应物过夜。向2-叔丁氧基-4-溴苄腈(10.2g,40mmol)中加入60ml干燥DMF。将溶液置于氮气下，在1分钟内在剧烈搅拌下加入PdCl2(dppf)(0.98g,1.2mmol)。通过注射器将所产生的溶液加至上述硼烷溶液中，然后加入碳酸铯(26.07g,80mmol)。将溶液加热至90℃45分钟，然后让其冷却。反应物通过倾至***/5％HCl中进行处理。分离***层，水层用***再萃取1次。合并的***萃取液用水(3×1L)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。产物4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸异丁酯用于下一步反应。
将得自上述的所有酯溶于125ml THF中，向其中加入50ml含80mmol LiOH的水。将溶液加热至65-72℃5.5小时，然后真空浓缩。将残余物吸收于***/水中并分离***层。水层再用***萃取二次以便除去任何非酸性杂质。水层用HCl使成酸性，用***萃取两次。合并的***萃取液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到11.1g 4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸(仍含有一些衍生自9-BBN的环辛基杂质)。
将上述酸(约40mmol)溶于干燥的THF中并置于氮气下，加入1,1’-羰基二咪唑(6.81g,42mmol)，将反应物于室温下搅拌2小时。然后，将加入NaH(80mg,2mmol)的干燥乙醇(5.552g,120mmol)加入所述溶液中，并于室温下搅拌1小时，然后加热至50-60℃3小时。浓缩该溶液并将残余物吸收入***/5％HCl中。分离***层，用水、碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到9.3g粗制产物。粗制产物在氯仿中平衡的硅胶柱(5×20cm)上进行色谱分离，用4％EtOAc的氯仿溶液洗脱。产量为7.15g(从2-叔丁氧基-4-溴苄腈开始共3步，62％)。
将4-(4-氰基-3-叔丁氧基苯基)丁酸乙酯(6.8g,23.5mmol)溶于乙腈(42ml)和浓盐酸(3.85ml)的混合物中，让其静置80分钟。将反应物倾至***/水中并分离***层。将***层用水和盐水洗涤，合并的水洗涤液用***再萃取1次。合并的***层经硫酸钠干燥并浓缩，得到5.1g灰白色蜡状固体。将该物质在氯仿中上样至硅胶柱(5×15cm)中，用20％EtOAc的氯仿溶液洗脱，得到4.5g 4-(4-氰基-3-羟基苯基)丁酸乙酯。1H-NMR(CDCl3):8.2(1H,s),7.42(1H,d),6.95(1H,s),6.77(1H,d),4.2(2H,q),2.63(2H,dd),2.39(2H,dd),1.96(2H,m),1.28(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):174.4,159.5,149.2,132.8,120.8,117.0,116.1,97.1,60.9,35.2,33.6,25.7,14.1。
(b)(R)-2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚的制备
采用上述实施例30(b)的方法，用4-(4-氰基-3-羟基苯基)丁酸乙酯(1.4g,6mmol)和(R)-缩水甘油基nosylate(1.48g,5.71mmol)制备1.47g(88％)为白色固体的标题化合物。
(c)(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐
采用上述实施例30(c)的方洗用(R)-2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚(1.47g,5.08mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(1.1g,5.59mmol)制备白色固体的标题化合物；1H-NMR(CDCl3):9.82(1H,br s),8.42(1H,br s),7.78(4H,m),7.35-7.5(4H,6.8(2H,m),5.7(1H,brs),4.82(1H,m),4.25(2H,m),4.1(2H,q),3.4-3.65(4H),2.65(2H,dd),2.3(2H,dd),1.95(2H,m),1.55(6H,d),1.25(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):173.0,160.1,149.4,133.2,133.1,132.4,131.9,129.7,128.7,128.0,127.7,127.5,126.2,125.9,121.7,116.5 113.1,99.8,70.7,65.6,61.4,60.4,45.1,44.2,35.5,33.4,25.9,23.1,22.9,14.2。
                           实施例33(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺钠盐的制备
通过于室温下，在含2.37mmol NaOH的2.37ml水的25mlEtOH中搅拌过夜，将(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.77g,1.58mmol)水解。将反应物浓缩，将残余物溶于40ml水中。用1 N HCl将pH降低直至所述产物的两性离子形式滴状析出溶液(pH约6-6.5)。滤出固体并用水洗涤。然后将固体悬浮于30ml水中，缓慢加入1N NaOH直至该固体进入溶液(最终pH约11)。将溶液冷冻并冷冻干燥至干，得到732mg为白色固体的标题化合物；1H-NMR(1∶1 CD3CN∶D2O):7.6-7.8(4H),7.4(3H,m),7.32(1H,d),7.0(1H,s),6.9(1H,d),4.1(2H,m),4.0(1H,m),3.78-3.92(4H),2.6(2H,dd),2.1(2H,dd),1.8(2H,m),1.02(6H,d)；13C-NMR(1∶1CD3CN∶D2O):181.7,160.8,151.8,136.4,133.7,133.5,132.2,129.6,129.0,127.7,127.5,126.3,125.7,121.9,117.6,113.3,98.2,71.4,69.1,53.7,46.5,44.5,37.5,36.0,27.8,26.1,26.0。
                           实施例34(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐的制备
(a)3-(4-氰基-3-羟基苯基)丙酸乙酯
在5分钟内，向在冰浴中冷却至0℃的3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(8.7ml,10g,45mmol,1相当量)和吡啶(9.0ml,8.8g,110mmol,2.5相当量)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(9.0ml,15g,53mmol,1.2相当量)。去除冰浴，将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物浓缩。然后将该物质吸收于Et2O(100ml)中并用0.1M HCl(2×50ml)洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)并浓缩(75℃)。将该产生的13.7g(86％)的产物作为黄色油状物。将粗制物质(13.3g)经快速硅胶(200mm×50mm直径)进行快速色谱分离(1000ml 9∶1己烷/EtOAc,500ml 4∶1己烷/EtOAc)。合并仅含产物的流分并浓缩(75℃)。这提供12.3g近无色油状物的3-(4-三氟甲磺酰氧基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
向3-(4-三氟甲磺酰氧基(sulfoxy)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(11.9g,33.4mmol,1相当量)和氰化锌(7.8g,66.4mmol,2.0相当量)在脱氧干燥DMF(60ml)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(1.3g,1.1mmol,0.034相当量)。将该反应混合物于120℃下搅拌5小时。然后，反应混合物通过Celite过滤。滤液用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和水(100ml)稀释并用EtOAc(1×100ml)萃取。然后，有机层用水(2×50ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩(75℃)。得到褐色油状物的6.99g(89.7％)粗制产物。该油状物经快速硅胶(200mm×50mm直径)进行快速色谱分离(500ml 9∶1己烷/EtOAc,1500ml 3∶1己烷/EtOAc)。浓缩(75℃)含产物的流分，得到4.70g(60.3％)白色晶状固体的3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯。
将3-(4-氰基-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(3.17g,13.6mmol,1相当量)和***(2.00g,40.8mmol,3.00相当量)的DMSO(60ml)中的混合物于140-180℃下搅拌2小时。2.5小时后，将反应混合物吸收于水(300ml)中，并用AcOH(2.1ml)调至pH7，用Et2O(1×150ml)萃取。有机层用水(2×50ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩(75℃)。这产生2.05g(68.8％)浅黄色晶状固体的4-(4-氰基-3-羟基苯基)丙酸乙酯；1H-NMR(CDCl3):7.42(1H,d),7.40(1H,br s),6.92(1H,d),6.81(1H,dd),4.15(2H,q),2.94(2H,dd),2.64(2H,dd),1.25(3H,t)。
(b)(R)-2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基缩水甘油基醚的制备
采用上述实施例30(b)的方法，用3-(4-氰基-3-羟基苯基)丙酸乙酯(1.32g,6mmol)和(R)-缩水甘油基nosylate(1.48g,5.71mmol)以制备1.35g(86％)白色固体的标题化合物。
(c)(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐
采用上述实施例30(c)的方法，用(R)-2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯基缩水甘油基醚(1.35g,4.9mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(1.07g,5.39mmol)制备白色固体的标题化合物；1H-NMR(CDCl3):9.82(1H,br m),8.45(1H,br m),7.7-7.8(4H),7.3-7.48(4H),6.82(2H,m),5.68(1H,d),4.82(1H,br m),4.25(2H,m),4.10(2H,q),3.38-3.62(4H),2.92(2H,t),2.60(2H,t),1.52(6H,d),1.22(3H,t)；13C-NMR(CDCl3):172.12,160.11,148.42,133.23,133.18,132.39,131.93,129.70,128.73,127.96,127.70,127.48,126.16,125.91,121.57,116.45,113.07,100.11,70.73,65.62,61.46,60.61,45.06,44.22,34.96,31.17,23.12,22.94,14.14。
                           实施例35(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基[-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺钠盐的制备
用上述实施例34的方法水解(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.54g,1.14mmol)，得到510mg白色固体的标题化合物；1H-NMR(1∶1 CD3CN∶D2O):7.6-7.8(4H),7.40(3H,m),7.34(1H,d),7.00(1H,s),6.90(1H,d),4.10(2H,m),4.00(1H,m),2.83(6H,m),2.39(2H,dd),1.02(6H,d)；13C-NMR(1∶1CD3CN∶D2O):180.57,160.77,151.51,136.47,133.76,133.55,132.28,129.68,129.07,127.78,127.49,126.32,125.77,121.76,117.58,113.18,98.30,71.48,69.08,53.71,46.56,44.59,38.98,33.10,26.11,25.92。
                             实施例36(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐的制备
(a)4-(3-氰基-4-羟基苯基)丁酸乙酯
向冰冷的4-(4-羟基苯基)丁酸乙酯(16.73g,80.32mmol)的200ml氯仿溶液中加入溴(4.15ml,80.8mmol)。去除冷却浴，将反应物于室温下搅拌2小时。然后反应混合物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到22.3g(96.6％)晶状固体的4-(3-溴-4-羟基苯基)丁酸乙酯。
向4-(3-溴-4-羟基苯基)丁酸乙酯(19.8g,69mmol)的172ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液中加入CuCN(6.49g,72.4mmol)。将溶液加热至回流4小时，然后冷却至室温。反应物用EtOAc稀释并用5％HCl洗涤2次，用盐水洗涤1次，然后经硫酸钠干燥并浓缩。用60∶40己烷∶EtOAc作为洗脱液，经硅胶纯化。4-(3-氰基-4-羟基苯基)丁酸乙酯的产量为9.84g(61％)。1H-NMR(CDCl3):7.67(1H,s),7.24-7.29(2H),7.94(1H,d),4.14(2H,q),2.59(2H,dd),2.34(2H,dd),1.91(2H,m),1.28(3H,t)。
(b)(R)-2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚的制备
采用上述实施例30(b)的方法，用4-(3-氰基-4-羟基苯基)丁酸乙酯(0.93g,4mmol)和(R)-缩水甘油基nosylate(1.00g,3.86mmol)制备0.74g(66％)白色固体的标题化合物。
(c)(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐的制备
采用上述实施例30(c)的方法，用(R)-2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚(0.72g,2,48mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.52g,2.6mmol)制备0.87g(67％)白色固体的标题化合物；1H-NMR(CDCl3):9.8(1H,br m),8.38(1H,br m),7.73-7.8(4H),7.44(2H,m),7.36(1H,d),7.22-7.28(3H),6.9(1H,d),4.8(1H,br m),4.22(2H,m),4.12(2H,q),3.35-3.6(4H),2.53(2H,dd),2.26(2H,dd),1.85(2H,m),1.50(6H,d),1.25(3H,t)。
                           实施例37(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基1-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺钠盐的制备
用上述实施例33的方法水解(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(O.618g,1.17mmol)，得到555mg(90％)白色固体的标题化合物；1H-NMR(d6-DMSO):7.86-7.94(3H),7.78(1H,s),7.59(1H,d),7.48-7.54(3H),7.42(1H,d),7.25(1H,d),4.22(3H,m),3.0-3.28(4H,dd+brs),2.60(2H,dd),2.23(2H,dd),1.81(2H,m),1.24(6H,s)。
                             实施例38(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐的制备
(a)4-(2-氰基-3-羟基苯基)丁酸乙酯的制备
由2-氟-6-碘苄腈开始，按以上实施例32的方法，通过Suzuki偶合和酯交换用叔丁氧基取代氟代基，用3-乙氧羰基丙基侧链取代碘代基，并且最终用酸除去所述叔丁基，制备标题化合物。以4步获得标题化合物，得率为49％；1H-NMR(CDCl3):7.84(1H,br s),7.33(1H,dd),6.87(1H,d),6.82(1H,d),4.16(2H,q),2.83(2H,dd),2.40(2H,dd),2.02(2H,m),1.28(3H,t)；13C-NMR(CDCl3)174.28,159.84,146.57,134.18,120.98,115.81,114.05,100.09,61.09,33.80,33.77,25.75,14.29。
(b)(R)-2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚的制备
采用上述实施例1(a)的方法，用4-(2-氰基-3-羟基苯基)丁酸乙酯(1.9g,7.33mmol)和(R)-缩水甘油基nosylate(1.78g,7.6mmol)制备1.70g(80％)白色固体的标题化合物。
(c)(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺盐酸盐
采用上述实施例1(b)的方法，用(R)-2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯基缩水甘油基醚(0.8g,2.77mmol)和1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.58g,2.9mmol)制备1.07g(74％)白色固体的标题化合物；1H-NMR(CDCl3)9.81(1H,br m),8.40(1H,br m),7.72-7.82(4H),7.45(2H,m),7.35(2H,m),6.85(1H,d),6.81(1H,d),4.81(1H,br s),4.24(2H,m),4.12(2H,q),3.55(2H,br m)3.40(2H,s),2.77(2H,dd),2.33(2H,dd),1.95(2H,m),1.51(6H,d),1.24(3H,t)；13C-NMR(CDCl3)173.15,160.64,147.29,134.05,133.42,132.64,132.16,129.95,128.99,128.21,127.95,127.73,126.42,126.17,122.26,115.62,110.50,102.70,70.94,65.79,61.68,60.63,45.31,44.46,33.74,33.66,25.77,23.36,23.18,14.42。
                           实施例39(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺钠盐的制备
用上述实施例33的方法水解(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺(0.687g,1.3mmol)，得到502mg(80％)白色固体的标题化合物：1H-NMR(D20)7.00(5H,m),6.70(3H,m),6.53(1H,d),6.22(1H,d),3.70(1H,br s),3.52(2H,br s),2.21-2.37(6H),1.92(2H,m),1.54(2H,m),0.53(5H,br s)；13C-NMR(D20)176.89,154.86,142.43,130.24,129.08,127.58,126.29,123.66,123.13,121.9l,121.67,120.21,119.65,116.37,110.99,104.04,94.82,65.87,63.21,60.58,47.80,40.61,38.94,31.64,28.23,21.29,20.35。
                              实施例40(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺
(a)乙基-3-(2-氰基-4-羟基苯基)丙酸酯
将158.1g(0.8mol)2-氰基-4-溴苯酚、88.11g(0.88mol)异丁烯酸乙酯、36.5g(0.12mol)三-邻甲苯基膦和110.6g(0.8mol)碳酸钾在1000ml乙腈和300ml水中的溶液搅拌，并通过交替真空下排空烧瓶和给烧瓶充入氮气进行脱气。在氮气下加入9g(0.04mol)乙酸钯(Ⅱ)，将混合物回流7小时。反应物用500ml水稀释并用浓盐酸将pH调至3-4。然后，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液经硫酸钠干燥，过滤并浓缩至约500ml。将产生的淤浆溶于4LMeCN中，加热至回流，然后通过1英寸硅藻土垫。将滤液浓缩至约1.5L，使其冷却至室温过夜。将溶液过滤，将固体真空干燥，得到150g白色固体(86％)。
按照实施例30和31描述的方法，获得标题化合物。
                      实施例41吸入制剂
从计量剂量吸入器将式(Ⅰ)化合物(1mg-100mg)气雾化，以传递每次应用的所需量。
              实施例42
             片剂的配制
片剂/组分                  每片1．活性组分(式(Ⅰ)化合物)     40mg2．玉米淀粉                   20mg3．藻酸                       20mg4．藻酸钠                     20mg5．硬脂酸镁                   13mg片剂配制的方法
将组分1、2、3和4在合适的混合器中混合。将适量水分次加入掺混料中，在每次加入后小心混合，直至物质的的稠度允许其转化为湿颗粒。通过使其通过振荡式制粒机，用8号筛网(2.38mm)将湿物质转化为颗粒。然后在烘箱中将湿颗粒于140°F(60℃)干燥至干。将干颗粒用5号组分润滑，将润滑的颗粒在合适的压片机上压制。
                        实施例43胃肠外制剂
通过将适量的式(Ⅰ)化合物在加热下溶于聚乙二醇中，制备用于胃肠外给药的药用组合物。然后将该溶于用注射用水稀释(至100ml)。然后通过0.22微米滤膜过滤除菌，使溶液为无菌的，将其封装到无菌容器中。
本说明书中引用的所有出版物(包括但不限于专利、专利申请)均通过引用结合到本文中，如同每个单独的出版物具体而单独地通过引用结合到本文中一样。

Claims (14)

1．以下式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐和复合物：其中：
Y1为共价键、至多4个碳原子的亚烷基或亚烯基，所述亚烷基或亚烯基为未取代的或被C1-4烷基或O取代；
Y2为亚甲基，为未取代的或被C1-4烷基或卤代烷基取代；
Y3为共价键或O、S、N-RⅣ或C1-4亚烷基-O、C1-4亚烷基-S、C1-4亚烷基-N-RⅣ；
R3和R4独立地为甲基或乙基，或一起形成环丙基；
R5为芳基或稠合芳基、二氢或四氢稠合芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2RIV和O-(CH2)nCO2RⅣ，其中n为0-3的整数，而RⅣ选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基；
或R5为杂芳基或稠合杂芳基；其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、OCH3、CH(CH3)2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3、(CH2)nCO2H、(CH2)nCO2RⅣ和O-(CH2)nCO2RⅣ；
G为共价键、CHR6或C-R6，其中R6为H、OH或O(形成酮)；
R7为H、OH或O-C1-4烷基；
R8为H或C1-4烷基；或R7和R8一起形成酮；
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH；或A和B一起形成一个键；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；
其中
X1和X5独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、环烷基、CH2-芳基和CH2-杂芳基；前提是：或者X1或者X5为H；X2、X3和X4选自H、卤素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基和J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、O-亚烷基或亚烯基，为未取代的或用选自以下的一个取代基取代：C1-4烷基、OH、O(形成酮)、芳基、杂芳基和NR’R”，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K选自CO2RⅣ、OH和CN。
2．根据权利要求1的具有以下式(Ⅱ)结构的化合物：其中：
R3和R4独立地为甲基或乙基，或一起形成环丙基；
R5为芳基或稠合芳基或者二氢或四氢稠合芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、OSO2RⅣ、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3，其中RⅣ选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基；
或R5为杂芳基或稠合杂芳基；其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OH、OCH3、CH(CH3)2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；
R6为H、OH或O(形成酮)；和
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH；或A和B一起形成一个键；或所述A-B部分由CH=CH或C≡C代表；
X1和X5独立地选自H、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、环烷基、CH2-芳基和CH2-杂芳基；前提是：或者X1或者X5为H；X2、X3和X4选自H、卤素、O-C1-4烷基、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、烷基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基和J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、O-亚烷基或亚烯基，为未取代的或用选自以下的一个取代基取代：C1-4烷基、OH、O(酮)、芳基、杂芳基和NR’R”，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；
K选自CO2H、CO2RⅣ、OH和CN。
3．根据权利要求2的化合物，其中：
R5为芳基或稠合芳基或者二氢或四氢芳基，所述芳基为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OCH3、CH2CH3、卤素、C3-6杂环烷基、CN、NO2、OCF3、CF3和CH2CF3；或R5为杂芳基或稠合杂芳基，其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢、未取代的或用选自以下的任何取代基取代：OCH3、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、OCF3、CF3、CH2CF3；
R6为H；
A和B独立地选自一个键、CH2、NH、O、S和C=O，前提是：或者A或者B选自CH2和NH，或A和B一起形成一个键；
X1和X5选自Cl、F、CN和NO2；
前提是：X1或X5为H；
X2、X3和X4独立地选自H、F、Cl、CN、O-芳基、O-杂芳基、CH2-芳基、CH2-杂芳基、C(O)芳基、C(O)杂芳基、CH(OH)芳基、CH(OH)杂芳基和J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基、亚烯基或O亚烷基，为未取代的或用C1-4烷基、芳基、杂芳基或NR’R”取代，其中R’和R”独立地选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；和
K为CO2RⅣ。
4．根据权利要求3的化合物，其中：
R5为苯基、萘基、杂芳基或稠合杂芳基，其中所述杂环含有N、O或S，为芳族、二氢或四氢；为未取代的或用选自以下的任何取代基取代：卤素、OCH3、CF3和C1-4烷基；
R6为H；
A和B独立地选自一个键、CH2和O，或A和B一起形成一个键；
X1和X5独立地为Cl、CN或NO2；
前提是：X1或X5为H；
X2或X3或X4为H、CN、C1或J-K；
J为共价键、至多5个碳原子的亚烷基或亚烯基，为未取代的或用芳基、杂芳基或NR’R”取代，其中R’和R”选自H、烷基、芳基、杂芳基、C(O)烷基、C(O)芳基和C(O)杂芳基；和
K为CO2RⅣ。
5．根据权利要求1的、选自以下的化合物及其药学上可接受的盐和复合物：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-苯基-2-R,S-羧基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(3-羟基)丙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-羟基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-(2-氰基)乙基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-氰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-(羟基甲基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基乙基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-羧基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；和(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-羧基)苯氧基]-丙-2-醇。
6．根据权利要求5的、选自以下的化合物及其药学上可接受的盐和复合物：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-(4-(2-苯基-2-R,S-甲氧羰基乙基))苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-苄基-4-羧基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-2-[4-[3-[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基氨基]-2-羟基丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸甲酯；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-氰基-4-乙氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(4-甲氧基苯基)乙基氨基]-3-[(2-硝基-4-甲氧羰基甲基)苯氧基]-丙-2-醇；(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-乙氧羰基-2-[甲基磺酰基]氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[4-甲氧基苯]-乙胺；N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[苯二甲酰亚氨基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺；和N-[2R-羟基-3-[[2-硝基-4-[2S-甲氧羰基-2-[[[2-羧基]苯基]羰基]氨基]乙基]苯氧基]丙基]-1,1-二甲基-2-[萘基]乙胺。
7．根据权利要求6的、选自以下的化合物及其药学上可接受的盐和复合物：(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-乙氧羰基丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(3-羧丙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-乙氧羰基乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-3-(2-羧乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(乙氧羰基甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-5-(羧甲基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-乙氧羰基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；(R)-N-[2-羟基-3-(2-氰基-4-(2-羧基-反式-亚乙基)苯氧基)丙基]-1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙胺；和(R)-1-[1,1-二甲基-2-(2-萘基)乙基氨基]-3-[(3-(2-氨基苯氧基)-4-甲氧羰基)苯氧基]-丙-2-醇。
8．用于治疗特征为异常的骨或矿物质稳态的疾病的药用组合物，所述药用组合物包含一种根据权利要求1的化合物和一种药学上可接受的载体。
9．拮抗钙受体的方法，所述方法包括给予需要的受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
10．治疗特征为异常的骨或矿物质稳态的疾病的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
11．根据权利要求9的方法，其中所述骨或矿物质疾病选自骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、Paget氏病、体液血钙过高、恶性肿瘤和骨质疏松。
12．根据权利要求10的方法，其中所述骨或矿物质疾病为骨质疏松。
13．提高血清甲状旁腺水平的方法，所述方法包括给予需要治疗的受治疗者有效量的根据权利要求1的化合物。
14．式(Ⅰ)化合物在生产用于治疗特征为异常的骨或矿物质稳态的疾病的药物中的用途。
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