CN1589154A - 含有血管紧张肽ii受体拮抗剂的药用组合物 - Google Patents

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CN1589154A
CN1589154A CNA028213645A CN02821364A CN1589154A CN 1589154 A CN1589154 A CN 1589154A CN A028213645 A CNA028213645 A CN A028213645A CN 02821364 A CN02821364 A CN 02821364A CN 1589154 A CN1589154 A CN 1589154A
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佐田登志夫
稻叶寿守
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明涉及用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或者隔时分别给药的药用组合物。

Description

含有血管紧张肽II受体拮抗剂的药用组合物
技术领域
本发明涉及用于将血管紧张肽II受体拮抗剂与脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(以下称为ACAT)抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物。
本发明还涉及动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、外周末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防或治疗方法，所述方法通过将药理学有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给予温血动物(特别是人)而进行。
背景技术
伴随着饮食的欧美化和人口的老龄化，动脉粥样硬化有不断增加的趋势。动脉粥样硬化是局部缺血性心脏病(心肌梗死、不安定心绞痛、局部缺血性猝死)、局部缺血性脑病(脑梗塞、大脑卒中等)、外周末梢循环不全等的主要病因。而导致动脉粥样硬化的危险因素除了高脂血症(特别是血胆固醇过多症)外，还有例如高血压、基于胰岛素抗性的糖代谢异常。这些危险因素多以综合征(X综合征)的形式发病，认为它们互相影响而引发疾病[ Diabetes，第 37卷，第1595页(1988年)]，现在正寻求它们的有效预防方法和治疗方法。
发明内容
本发明人对含有血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂的药用组合物进行了深入研究，结果发现将上述两种制剂同时或隔时分别给药比以单剂给予各药剂具有更优良的抑制动脉硬化发展的效果，并且因为毒性小，可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是：提供用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物(特别是用于预防或治疗动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的药用组合物)。
本发明的目的是：提供动脉硬化或局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防或治疗方法，所述方法通过将药理学有效量的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给予温血动物(特别是人)而进行。
本发明的药用组合物的有效成分为血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂。
作为本发明药用组合物中一种有效成分的“血管紧张肽II受体拮抗剂”是通过阻滞血管紧张肽II与细胞膜上的血管紧张肽II受体结合，抑制血管紧张肽II所具有的血管收缩等药理作用的药物，最初作为降压药使用。这样的血管紧张肽II受体拮抗剂有例如
日本特开昭63-23868号公报(美国专利第5,138,069号公报)上记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选氯沙坦，其化学名为2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-咪唑-5-甲醇，本发明的氯沙坦也包括其药理学上可接受的盐(氯沙坦钾盐等)。}；
日本特表平4-506222号公报(WO 91/14679号公报)所记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选厄贝沙坦，其化学名为2-N-丁基-4-螺环戊烷-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-2-咪唑啉-5-酮，本发明的厄贝沙坦也包括其药理学上可接受的盐。}；
日本特开平4-235149号公报(EP公开第433983号公报)上记载的具有通式(I)的化合物、其酯或其药理学上可接受的盐{优选缬沙坦，其化学名为(S)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]缬氨酸，本发明的缬沙坦也包括其药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的盐。}；
日本特开平4-364171号公报(美国专利第5,196,444号公报)上记载的具有通式(I)的羧酸衍生物、其酯或其药理学上可接受的盐{优选坎地沙坦，其化学名为2-乙氧基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸1-(环己氧基羰基氧基)乙酯，本发明的坎地沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的药理学上可接受的酯(TCV-116等)或其药理学上可接受的盐。}；
日本特开平5-78328号公报(美国专利第5,616,599号公报)上记载的具有通式(I)的羧酸衍生物、其酯或其药理学上可接受的盐{优选奥美沙坦，其化学名为4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，本发明的奥美沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的药理学上可接受的酯(CS-866等)或其药理学上可接受的盐。}；
日本特开平4-346978号公报(美国专利第5,591,762号公报、EP公开第502,314号公报)上记载的具有通式(I)的化合物、其酯或其药理学上可接受的盐{优选替米沙坦，其化学名为4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-联苯-2-羧酸酯，本发明的替米沙坦也包括其羧酸衍生物、羧酸衍生物的药理学上可接受的酯或其药理学上可接受的盐。}
等联苯四唑化合物或联苯羧酸化合物，优选氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦，更优选氯沙坦或奥美沙坦，最优选奥美沙坦。
下面给出优选的血管紧张肽II受体拮抗剂的平面结构式。
                  氯沙坦                                          厄贝沙坦、
                  缬沙坦                                          坎地沙坦、
            奥美沙坦                                             替米沙坦
作为本发明药用组合物中一种有效成分的“ACAT抑制剂”是抑制脂酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的药物，其结果不仅使胆固醇降低，而且直接作用于血管壁的动脉硬化病变，抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成(胆固醇在细胞内的积聚)，因此最初作为高脂血症、动脉硬化症的治疗药物或预防药物使用。这样的ACAT抑制剂有例如
WO92/09561号公报记载的具有通式(I)的化合物[优选FR-129169，其化学名为N-(1，2-二苯基乙基)-2-(2-辛氧基苯基)乙酰胺。]；
日本特表平8-510256号公报(WO 94/26702号公报、USP 5,491,172号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选CI-1011，其化学名为2，6-二异丙基苯基-N-[(2，4，6-三异丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸酯，本发明的CI-1011也包括其药理学上可接受的盐。}；
EP421441号公报(USP 5,120,738号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选F-1394，其化学名为3-[(4R)-N-(2，2，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环己烷-4-羰基)氨基]丙酸(1S，2S)-2-[3-(2，2-二甲基丙基)-3-壬基脲基]环己烷-1-基酯，本发明的F-1349也包括其药理学上可接受的盐。}；
日本特表2000-500771号公报(WO97/19918号公报、USP5,990,173号公报)记载的化合物或其药理学上可接受的盐{优选F-12511，其化学名为(S)-2’，3’，5’-三甲基-4’-羟基-α-十二烷基硫代-α-苯基-N-乙酰苯胺，本发明的F-12511也包括其药理学上可接受的盐。}；
日本特开平10-195037号公报(EP790240号公报、USP5,849,732号公报)记载的具有通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选T-2591，其化学名为1-(3-叔丁基-2-羟基-5-甲氧基苯基)-3-(2-环己基乙基)-3-(4-二甲基氨基苯基)脲，本发明的T-2591也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。}；
WO 96/26948号公报记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选FCE-28654，其化学名为1-(2，6-二异丙基苯基)-3-[(4R，5R)-4，5-二甲基-2-(4-膦酰基苯基)-1，3-二氧戊环-2-基甲基]脲，本发明的FCE-28654也包括其药理学上可接受的盐(钠盐等)。}；
WO98/54153号公报(EP987254号公报)记载的具有通式(I)的化合物、其药理学上可接受的盐或其溶剂合物{优选K-10085，其化学名为N-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基-3-吡啶基]-2-[4-[2-(噁唑并[4，5-b]吡啶-2-基硫代)乙基]哌嗪-1-基]乙酰胺，本发明的K-10085也包括其药理学上可接受的盐或其溶剂合物。}；
WO92/09572号公报(EP559898号公报、USP5,475,130号公报)记载的具有通式(I)的化合物{优选HL-004，其化学名为N-(2，6-二异丙基苯基)-2-十四烷基硫代乙酰胺。}；
日本特开平7-82232号公报(EP718281号公报)记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐{优选NTE-122，其化学名为反-1，4-双[1-环己基-3-(4-二甲基氨基苯基)脲基甲基]环己烷，本发明的NTE-122也包括其药理学上可接受的盐。}
日本特表平10-510512号公报(WO96/10599号公报)记载的化合物或其药理学上可接受的盐{优选FR-186054，其化学名为1-苄基-1-[3-(吡唑-3-基)苄基]-3-[2，4-双(甲硫基)-6-甲基吡啶-3-基]脲，本发明的FR-186054也包括其药理学上可接受的盐。}；
WO96/09287号公报(EP0782986号公报、USP5,990,150号公报)所记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐[优选N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本发明也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐等)。]；
WO97/12860号公报(EP0866059号公报、USP6,063,806号公报)所记载的具有通式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐[优选N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺，本发明也包括其药理学上可接受的盐(盐酸盐、硫酸盐等)。]；
优选选自FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、
·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下面称为化合物A)和
·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(下面称为化合物B)的任何一种化合物或其药理学上可接受的盐，更优选选自CI-1011、F-12511、
·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)和
·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物B)的任何一种化合物或其药理学上可接受的盐，最优选
·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺(化合物A)或其药理学上可接受的盐。
下面给出优选的ACAT抑制剂的平面化学结构式。
Figure A0282136400101
Figure A0282136400112
  
                                                            化合物A
       化合物B
作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂在具有氨基之类碱性基团的情况下，通过与酸反应，或者在具有羧基之类酸性基团的情况下，通过与碱反应，可以形成盐，下面给出它们的盐。
基于碱性基团的盐优选氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐之类的氢卤酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐之类的低级链烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐之类的芳磺酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等有机酸盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氢基酸盐。
另一方面，基于酸性基团的盐优选钠盐、钾盐、锂盐之类的碱金属盐、钙盐、镁盐之类的碱土金属盐、铝盐，铁盐等金属盐；铵盐之类的无机盐、叔辛胺盐、二苄胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、N-苄基苯乙胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐之类的有机盐等胺盐；以及甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天门冬氨酸盐之类的氨基酸盐。
作为本发明药用组合物有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂，当其分子内存在不对称碳原子时，具有各种异构体。对于本发明的化合物，这些异构体和这些异构体的混合物全部都用单一的式表示。因此，本发明也包括所有这些异构体和这些异构体的任何比例的混合物。
作为本发明药用组合物有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂有时会放置于大气中，或者经由重结晶吸收水分、附着吸附水，形成水合物，这样的水合物也包括在本发明的盐的范围内。
本发明的药用组合物是用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或者隔时分别给药的药用组合物。
本发明中，“同时”给药只要是能在大致同一时间给药的给药方式即可，对其没有特别限定，优选作为单一的组合物给药。
本发明中，“隔时分别”给药只要是能在不同时间分别给药的给药方式即可，对其没有特别限定，是指例如最初给予ACAT抑制剂，然后在规定的时间后给予血管紧张肽II受体拮抗剂，或者最初给予血管紧张肽II受体拮抗剂，然后在规定的时间后给予ACAT抑制剂。
本发明的药用组合物涉及
(1)用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或者隔时分别给药的药用组合物。
上述药用组合物中，优选
(2)(1)的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦；
(3)(1)的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦或奥美沙坦；
(4)(1)的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为奥美沙坦；
(5)(1)-(4)中任一项的药用组合物，其中ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、
·N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或
·N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(6)(1)-(4)中任一项的药用组合物，其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
此外，优选有效成分血管紧张肽II受体拮抗剂选自(2)-(4)，有效成分ACAT抑制剂选自(5)-(6)，将它们任意组合而得到的药用组合物，例如下面的组合物。
(7)(1)的药用组合物，其中有效成分血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦，有效成分ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；
(8)(1)的药用组合物，其中有效成分血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦或奥美沙坦，有效成分ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐；或
(9)(1)的药用组合物，其中有效成分血管紧张肽II受体拮抗剂为奥美沙坦，有效成分ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂可以按照例如特开昭61-267541号公报(EP 188248号公报、USP4,771,072号公报)、WO 99/32478号公报(USP 5,994,391号公报、USP6,107,494号公报、US公开2002013476号公报)、特开平5-310634号公报(EP 597107号公报、EP 701991号公报)、WO 99/35135号公报、WO 99/64409号公报(USP 6,221,897号公报)、WO 00/47568号公报、WO 00/61568号公报(USP 6,277,831号公报)和EP 1070703号公报中记载的方法容易地制备。
作为本发明药物中有效成分的ACAT抑制剂可以按照例如WO92/09561号公报、特表平8-510256号公报(WO 94/26702号公报、USP5,491,172号公报)、EP 421441号公报(USP 5,120,738号公报)、特表2000-50771号公报(WO 97/19918号公报、USP 5,990,173号公报)、特开平10-195037号公报(EP 790240号公报、USP 5,849,732号公报)、WO 96/26948号公报、WO 98/54153号公报(EP 987254号公报)、WO92/09572号公报(EP 559898号公报、USP 5,475,130号公报)、特开平7-82232号公报(EP 718281号公报)、特表平10-510512号公报(WO96/10559号公报)、WO 96/09287号公报(EP 0782986号公报、USP5,990,150号公报)、WO 97/12860号公报(EP 0866059号公报、USP6,063,806号公报)中所记载的方法容易地制备。
发明的效果
本发明的用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或隔时分别给药的药用组合物对动脉硬化具有优异的抑制其发展的作用，并且毒性也小，因此可用作温血动物(特别是人)的动脉硬化或者局部缺血性心脏病、局部缺血性脑病、末梢循环不全等由动脉硬化引起的疾病的预防或治疗药物(特别是治疗药物)。而且，本发明的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂通过组合使用，比各自以单剂给药时具有更优异的效果。
产业上的可利用性
如上所述作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂，可以制成各自单独不同的单位剂型，或者混合成物理上的一个单位剂型的形式。
当将本发明的药用组合物作为上述疾病的预防药物或治疗药物使用时，可以将作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂以其各自本身给药，或者与适当的药理学上接受的赋形剂、稀释剂等混合，制成例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者制成注射剂或栓剂等经肠胃外给药。
这些制剂可用赋形剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉、糊精等淀粉衍生物；结晶纤维素等纤维素衍生物；***树胶；葡聚糖；普鲁兰等有机赋形剂；以及轻质硅酸酐、合成硅酸铝、硅酸钙、硅铝酸镁等硅酸盐衍生物；磷酸氢钙等磷酸盐；碳酸钙等碳酸盐；硫酸钙等硫酸盐之类的无机类赋形剂。)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁等硬脂酸金属盐；滑石粉；胶态硅酸；V字胶、鲸蜡等蜡类；硼酸；己二酸；硫酸钠等硫酸盐；乙二醇；富马酸；苯甲酸钠；DL白氨酸；脂肪酸钠盐；月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸类；以及上述淀粉衍生物。)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇以及与上述赋形剂同样的化合物。)、崩解剂(例如低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等化学改性的淀粉·纤维素类。)、稳定剂(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类；氯丁醇、苄醇、苯乙醇等醇类；苯扎氯铵；苯酚、甲酚等酚类；硫汞撒；脱氢乙酸；以及山梨酸。)、矫味矫臭剂(例如通常所用的甜味剂、酸味剂、香料等。)、稀释剂等添加剂，通过普遍已知的方法进行制造。
作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂的给药量及给药比率可随各药物的活性、患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化。
其给药量随症状、年龄等不同而不同，对于成人，经口给药时每次给药的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为1000mg(优选500mg)，经胃肠外给药时，每次给药的下限为0.01mg(优选0.05mg)，上限为100mg(优选50mg)，一日1次至6次根据症状同时或隔时分别给药。
作为本发明药用组合物中有效成分的血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂的给药量的比率也可大幅变化，但血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂的给药量比率以重量计应在1∶500至500∶1范围内。
实施发明的最佳方式
下面，给出实施例和制剂例，对本发明作更为详细的说明，但本发明的范围并不限于此。
实施例1
主动脉病变面积的测定
将16周龄的WHHL兔(渡边遗传性高脂血兔)分成对照组(给予5％***树胶水溶液)、奥美沙坦(0.5mg/kg)给予组、化合物A(20mg/kg)给予组、奥美沙坦(0.5mg/kg)/化合物A(20mg/kg)联合用药组共4组(各组12-13例)，24周内经口给药。在第24周将动物解剖，测定主动脉内腔面积和主动脉内腔面上动脉硬化病变面积，算出动脉硬化病变面积率[(动脉硬化病变面积/主动脉内腔面积)×100(％)]。结果如下表1所示。表1中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。
【表1】
给予组                              动脉硬化病变面积率(％)
对照组                              59.7
奥美沙坦给予组                      49.3
化合物A给予组                       59.0
奥美沙坦+化合物A联合用药组          46.2
由上述结果可知，奥美沙坦给予组使动脉硬化病变面积减少了，化合物A给予组的动脉硬化病变面积基本上没有减少。但是，将奥美沙坦和化合物A联合给予，结果比各单剂给予组的动脉硬化病变面积都减少了，由此可知其具有优异的抑制动脉硬化发展的效果。
在与实施例1相同的体系内，用主动脉的薄切片进行ElasticaMasson染色和免疫组织化学染色，测定内膜肥厚度(病变面积率)、病变部位胞外基质面积率、病变部位平滑肌面积率、病变部位浸润白细胞面积率、主动脉组织的脂质量，由此显示奥美沙坦和化合物A的联合用药组对动脉硬化发展具有优异的抑制作用。
制剂例1
片剂
       奥美沙坦          50.0mg
       化合物A           10.0mg
       乳糖              113.0mg
       玉米淀粉          25.0mg
       硬脂酸镁          2.0mg
                         200mg
将上述配方的粉末混合，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。
在上述配方中，化合物A表示N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺硫酸盐。

Claims (9)

1.药用组合物，该组合物用于将血管紧张肽II受体拮抗剂和ACAT抑制剂同时或者隔时分别给药。
2.权利要求1的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦或替米沙坦。
3.权利要求1的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为氯沙坦或奥美沙坦。
4.权利要求1的药用组合物，其中血管紧张肽II受体拮抗剂为奥美沙坦。
5.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中ACAT抑制剂为FR-129169、CI-1011、F-1394、F-12511、T-2591、FCE-28654、K-10085、HL-004、NTE-122、FR-186054、N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或N-(1-戊基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
6.权利要求1-4中任一项的药用组合物，其中ACAT抑制剂为N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐。
7.药用组合物，该组合物用于将奥美沙坦和N-(1-辛基-5-羧甲基-4，6-二甲基二氢吲哚-7-基)-2，2-二甲基丙酰胺或其药理学上可接受的盐同时或隔时分别给药。
8.用于预防或治疗动脉硬化的权利要求1-7中任一项的药用组合物。
9.用于预防或治疗局部缺血性心脏病的权利要求1-7中任一项的药用组合物。
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