CN1760193A - 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 - Google Patents
烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1760193A CN1760193A CN 200510030746 CN200510030746A CN1760193A CN 1760193 A CN1760193 A CN 1760193A CN 200510030746 CN200510030746 CN 200510030746 CN 200510030746 A CN200510030746 A CN 200510030746A CN 1760193 A CN1760193 A CN 1760193A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carbamyl
- ethyl
- triazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Abstract
本发明涉及通式(I)的烷基取代的三氮唑类化合物，式中R为叔丁基，M为氢或甲基，Z为杂环或取代杂环；取代稠合杂环；取代砜基、亚砜基和胺基等；取代哌嗪、噻唑、氢化咪唑啉酮等；取代哌嗪苯氧基。取代基包括烷基、卤素、取代苯环、苄基、苯甲酰基、取代杂环、杂环甲基、杂环甲酰基、取代咪唑啉酮苯基和取代***酮苯基等，这些苯环和杂环上的取代基指1－6个碳原子的基团、卤素、吸电子基团或供电子基团。可在苯环和杂环上任何可能的位置，可是单取代或多取代。本发明还包括上述化合物的各种对映异构体、非对映异构体、氮氧化物和前体药物，及常见药用盐类。本发明的化合物具有很强的抗真菌活性，可用于抗真菌药物的制备。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是一种新型烷基三氮唑类抗真菌化合物，用烷基取代了常见唑类抗真菌化合物分子中的2，4-二氟苯基：1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-烷基-3-取代-2-丙醇。
背景技术
近年来，随着抗生素的大量使用，肿瘤病人的放化疗和器官移植患者人数的增加，导管和插管的普遍采用，皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，以及免疫缺陷病人尤其是艾滋病病人的急速增加，致使真菌感染特别是深部真菌感染发病率急剧增加。深部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病，严重威胁着人类的健康。统计资料表明，艾滋病患者中60％的直接死亡原因为深部真菌感染。因此，临床上迫切需要高效、低毒、选择性高的新型深部抗真菌药物。
目前，用于治疗深部真菌感染的药物仍然只有两性霉素B(Amphotericin B)、氟康唑(Fluconazole)和伊曲康唑(Itraconazole)等少数几个药物。两性霉素B仍是抗真菌药物的黄金标准，但副作用严重，如发热、寒颤，尤其是严重的肾毒性限制了其临床应用。目前，氟康唑和伊曲康唑应用最广，但日趋严重的耐药性问题和对有些菌株疗效较差限制了其临床应用。近期的一项调查报告中发现，33％的AIDS患者口腔中存在对氟康唑耐药性的白色念珠菌。
氮唑类药物的作用机理是***环上的N原子与真菌细胞色素P45014α-甾醇去甲基酶(CYP51)血红素卟啉基上的亚铁原子相络合，从而中断底物羊毛甾醇的14α去甲基化反应，使麦角甾醇合成受阻，羊毛甾醇蓄积，细胞流动性、膜通透性和酶活性改变，结构和功能消失，最终导致真菌死亡。自上世纪90年代以来，国内外合成了数以万计的***类化合物，活力康唑(Voriconazole)已于2002年获准上市；拉夫康唑(Ravuconazole)、普沙康唑(Posaconazole)和TAK-187等正在进行临床研究。这些化合物与氟康唑和伊曲康唑的结构差别都较小，易于产生交叉耐药性，而且都含有2，4-二氟苯基。早期的构效关系研究表明，苯基为抗真菌活性所必需，而且最好是2，4-二氯或2，4-二氟取代的苯基，但卤素取代的苯基在体内代谢时毒性较大。与氟康唑相比，活力康唑和拉夫康唑等目前在临床使用或在研的第二代***醇类化合物抗菌谱广，对曲霉菌属真菌的抗菌活性明显增强，与伊曲康唑不相上下，并且对耐氟康唑菌株有效，其结构特征是在3位增加了一个甲基，增加了一个手性碳原子，合成难度显著增加。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明提供的一些用叔丁基取代2，4-二氟苯基的化合物，从体外抑菌活性来看，对深部真菌、浅表真菌、曲霉菌和耐氟康唑菌株的活性都可与伊曲康唑相比，有些甚至优于伊曲康唑，说明叔丁基的三个甲基有一个起到了活力康唑和拉夫康唑等分子中3位甲基的作用，并且不增加手性碳原子的数量。本发明提供用叔丁基替换2，4-二氟苯基并且高效、低毒、广谱的新型***类化合物，以及盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、乳酸盐和丁二酸盐等常见药用盐类。
本发明化合物的结构通式如下：
其中R代表：
这里a，b，c分别为含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等；可以相同，也可以不同。
化合物I中：M代表氢或具有1～4个碳原子基团，如甲基、乙基、三氟甲基等，优选甲基。
Z代表：
(1)杂环或取代杂环：
这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮、哌嗪、吗啉和哌啶。杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。取代基指：
1)含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；
2)卤素，如F、Cl、Br、I；
3)吸电子基团或供电子基团，如甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)对位取代苯乙烯基，苯环上的取代基为F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亚砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、异丙基和叔丁基。
(2)取代稠合杂环：
这里的稠合杂环是指苯环与五员或六员杂环稠合，五员或六员杂环选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。取代基可位于苯环上和杂环上，可以是单取代，也可以是多取代。取代基指：
1)含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；
2)卤素，如F、Cl、Br、I；
3)吸电子基团或供电子基团，如甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)对位取代苯乙烯基，苯环上的取代基为F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亚砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、异丙基和叔丁基。
(3)
X-B
X为O、S、NH、SO、SO2等；B为：
1)含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、异丙基、环戊基和环己基等；
2)取代苯基，这里的取代基为1-3个，可以相同也可以不同，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
3)取代杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮、哌嗪、吗啉和哌啶。杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
4)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等。
(4)
X1-C
X1为各种杂环，如呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、哌嗪、吗啉、哌啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮等；
1)C为C1时，C1是
a.取代苯基，这里的取代基可以是1-3个，可以相同也可以不同，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；取代基可位于苯环的各个位置；
b.取代杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶。杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
c.取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
d.取代乙酰基，这里的取代基又指取代苯环和杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶。苯环和杂环上取代基为1-3个，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
e.取代甲酰甲基，这里的取代基又指取代苯胺和杂环胺基，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶。苯环和杂环上取代基为1-3个，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
2)C为C2时，C2是
X2为S、O、NH.
E为：取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
X2为NH时E还可以是取代芳香环甲酰基，这里的芳香环指常见五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
3)C为C3时，C3是
Q为CH或N；G为：
a.含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、异丁基和叔丁基、环戊基和环己基等；
b.取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
c.取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
4)C为C4时，C4是
和
R2为：1-3个F、Cl、Br，可以相同也可以不同。A和A1可以为O，S，N或NH。R3为：
1)含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等；
2)取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
3)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等。
(5)
R1为：
1)含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、乙酰基、异丙基、丙酰基和丁酰基等；
2)取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、甲酰氨基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
3)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶。芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
4)取代芳香环甲酰基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代。如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
5)
Q为CH或N；Y为：含有1-6个碳原子的基团，如甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、异丁基和异戊基等。
本发明化合物还包括上述化合物的各种对映异构体、非对映异构体、氮氧化物和前体药物，及盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、酒石酸盐、乳酸盐和丁二酸盐等常见药用盐类。
本发明化合物的合成反应流程如下：
1.中间体(III)的制备：
1，2，4-三氮唑和一氯频那酮(V)在K2CO3作用下生成α-***基频那酮(VI)(参考文献US4486218)；与硫伊立德(ylid)试剂三甲基氧硫碘化物在60℃发生羰基的亲核加成反应，形成环氧化物，它可与甲烷磺酸成盐，得中间体1-(2-叔丁基-2，3-环氧丙基)-1H-1，2，4-***甲烷磺酸盐(III)(参考文献US4499281)。
2.中间体(III)在NaH、NaOH或K2CO3等碱的作用下与含氧、硫、氮的亲核性试剂反应就得到目标化合物(I)；目标化合物(I)与相应的酸反应就可制得其盐。如：
中间体环氧化物(III)与单取代哌嗪化合物在碱性条件下发生开环反应即生成哌嗪取代的***醇类化合物(I)。(I)与等量的酸反应1～2小时，反应结束后，浓缩反应液得沉淀，过滤产生的沉淀即为盐。
具体实施方式：
以下通过实验部分的试验例和抑菌试验来进一步阐明本发明所述烷基三氮唑类抗真菌化合物及其有益效果。
实验部分
熔点用Yamato model MP-21型熔点测定仪，毛细管法测定，温度未经校正。元素分析用MOD-1106型元素分析仪测定，要求C，H，N三种元素分析的测定值与理论计算值相差小于0.3％。红外光谱用Hitachi 270-50型红外光谱仪测定，KBr压片法。核磁共振谱用Bruke Spectrospin AC-P300型核磁共振仪测定，以DMSO-d6或CDCl3为溶剂，TMS为内标。对照品氟康唑和伊曲康唑均为第二军医大学药学院合成。所用试剂均为市购分析纯。
实施例1
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-(2-吡啶巯基)-2-丙醇的合成
取1.78g(16mmol)2-巯基吡啶、4.15g(15mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐和5.52g(40mmol)碳酸钾放入100ml三颈瓶中，再加入少许四丁基溴化铵和55ml DMF，于75℃搅拌反应8h，过滤，滤液用盐酸调pH＝2，乙酸乙酯洗涤(30ml×3)，水相用10％氢氧化钠调pH＝10，过滤出固体，用无水乙醇重结晶，得淡黄色粉末1.4g，收率31.96％，mp：68-70℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44(1H，s，triazole C3-H)，7.91(1H，s，triazole C5-H)，8.32(1H，d，pyridine-C6-H)，7.62(1H，m，pyridine-C4-H)，7.28(1H，d，pyridine-C3-H)，7.12(1H，m，pyridine-C5-H)，5.50(1H，s，OH)，4.39(1H，s，-SCH2-)，3.28-3.54(2H，AB体系，triazole-CH2-)，0.97(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3341，3098，2970，2806，1615，1588，1559，1272，1102，1060
实施例2
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.96g(5mmol)1-[4-(4-甲氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，在90℃水浴中加热搅拌7h，倾入100ml水中，乙酸乙酯提取(30ml×3)，水洗，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得固体，用乙酸乙酯重结晶，得白色针状结晶0.83g，收率：55.63％，mp：110～111℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，6.77～6.84(4H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.67(3H，s，-OCH3)，2.29-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3120，3042，2959，2910，2880，2833，1511，1242，1182，1140，1036，817
实施例3
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.03g(5mmol)1-[4-(4-乙氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.17g，收率：60.5％，mp：78～80℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，848(2H，s，s，triazole-H)，6.76～6.82(4H，m，Ar-H)，4.52(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.93(2H，q，J＝7.0Hz，-OCH2-)，2.27-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，1.28(3H，t，J＝70Hz，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
实施例4
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-戊氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.24g(5mmol)1-[4-(4-戊氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.11g，收率：51.7％，mp：120～123℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，6.75～6.81(4H，m，Ar-H)，4.43(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz，-OCH2-)，2.29-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，1.20～1.22(8H，m，4X-CH2-)，0.91(12H，s，s，-CH3，-C(CH3)3)
实施例5
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.10g(5mmol)1-[4-(4-异丙氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.98g，收率：48.9％，mp：49～52℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.92，8.47(2H，s，s，triazole-H)，6.76～6.82(4H，m，Ar-H)，4.50(1H，s，OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.85～388(1H，m，-CH-)，2.30-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(15H，m，2X-CH3，-C(CH3)3)
实施例6
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.34g(5mmol)1-[4-(4-苄氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.30g，收率：57.9％，mp：139～141℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.92，8.46(2H，s，s，triazole-H)，7.30～7.41(5H，m，Ar-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.02(2H，s，-CH2-)，4.48(1H，s，OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，2.33-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3124，2963，2880，2826，1510，1240，1180，1137，1020，818
实施例7
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-对甲基苄氧基苯基)哌嗪-L-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.41g(5mmol)1-[4-(4-对甲基苄氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.37g，收率：59.2％，mp：133～135℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.16～7.30(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝80Hz，Ar-H)，6.79～6.86(4H，m，Ar-H)，496(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.30-2.89(13H，m，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
实施例8
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-邻甲基苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.41g(5mmol)1-[4-(4-邻甲基苄氧基)苯基]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.02g，收率：44.1％，mp：115～117℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，717～7.38(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，4.99(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.90(13H，m，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
实施例9
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-4-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-4-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.93g，收率：41.3％，mp：84～86℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.39～7.40，8.55～8.56(4H，m，m，Py-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.08(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3121，2959，2878，2822，1605，1511，1247，1184，1137，1093，1054，817
实施例10
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-2-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.71g，收率：31.6％，mp：122～124℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.31～8.56(4H，m，Py-H)，6.81～6.89(4H，m，Ar-H)，5.08(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
实施例11
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(吡啶-3-甲氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.35g(5mmol)1-[4-(4-(吡啶-3-甲氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.70g，收率：31.1％，mp：122～124℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.38～8.63(4H，m，Py-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.06(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.91(9H，s，-C(CH3)3)
实施例12
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-对氟苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.43g(5mmol)1-[4-(4-对氟苄氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.74g，收率：31.6％，mp：110～112℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.44～7.48，7.17～7.21(4H，m，Ar-H)，6.81～6.87(4H，m，Ar-H)，4.99(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例13
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-邻氟苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.43g(5mmol)1-[4-(4-邻氟苄氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.75g，收率：32.1％，mp：128～130℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.95，8.49(2H，s，s，triazole-H)，7.52，7.39～7.40，7.20～7.23(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.05(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.29-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例14
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-对氯苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.52g(5mmol)1-[4-(4-对氯苄氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.86g，收率：35.6％，mp：143～145℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：794，848(2H，s，s，triazole-H)，7.43(4H，m，Ar-H)，6.80～6.87(4H，m，Ar-H)，5.01(2H，s，-CH2-)，4.52(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.61(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例15
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-间氯苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.52g(5mmol)1-[4-(4-间氯苄氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.76g，收率：31.4％，mp：110～112℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.35～8.47(4H，m，Ar-H)，6.82～6.88(4H，m，Ar-H)，5.03(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.28-2.88(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例16
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-(2，4-二氯苄氧基)苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.69g(5mmol)1-[4-(4-(2，4-二氯苄氧基)苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶0.40g，收率：15.4％，mp：102～105℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.94，8.48(2H，s，s，triazole-H)，7.43～8.64(4H，m，Ar-H)，6.82～6.90(4H，m，Ar-H)，5.06(2H，s，-CH2-)，4.51(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，2.27-2.90(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例17
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-对甲氧基苄氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.39g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.49g(5mmol)1-[4-(4-对甲氧基苄氧基苯基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，按实施例2的操作步骤，得白色结晶1.49g，收率：62.2％，mp：139～141℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：7.95，8.49(2H，s，s，triazole-H)，7.33，6.92(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝80Hz，Ar-H)，6.83(4H，d，d，J＝8.6Hz，J＝8.6Hz，Ar-H)，4.92(2H，s，-CH2-)，4.53(1H，s，-OH)，4.32(2H，s，-CH2-)，3.75(3H，s，-OCH3)，2.28-2.89(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例18
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.18g(5mmol)1-(2，4-二氯苄基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，在90℃水浴中加热搅拌8h，过滤，回收乙醇，加水50ml，过滤，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色结晶0.42g，收率：24.65％，mp：70～71℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.37～7.54(3H，m，Ar-H)，4.52(1H，s，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.48(2H，s，-CH2-)，2.13-2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3429，3259，2982，1616，1545，1257，1234，1210
实施例19
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.88g(5mmol)1-(4-苄基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶1.05g，收率：73.5％，mp：99～101℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.22～7.30(5H，m，Ar-H)，4.56(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.39(2H，s，-CH2-)，2.10-2.24(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.87(9H，s,-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3398，3287，2946，1617，1548，1379，1266，1224
实施例20
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对氯苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.05g(5mmol)1-(4-对氯苄基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶0.87g，收率：55.6％，mp：130～133℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.24，7.82(2H，s，s，triazole-H)，6.98～7.27(4H，m，Ar-H)，5.27(1H，s，-OH)，4.58(2H，s，-CH2-)，3.62(2H，s，-CH2-)，2.22-2.53(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.95(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3431，3148，2935，1621，1530，1340，1208，1148
实施例21
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对甲基苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.95g(5mmol)1-(4-对甲基苄基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得油状物1.16g，收率：78.2％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.05，7.87(2H，s，s，triazole-H)，7.10～7.26(4H，q，Ar-H)，4.65(1H，s，-OH)，4.47(2H，s，-CH2-)，3.46(2H，s，-CH2-)，2.54(3H，s，-CH3)，2.23-2.42(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.99(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3410，3157，3086，1618，1591，1431，1268，1114
实施例22
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(邻甲基苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.95g(5mmol)1-(4-邻甲基苄基)哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶0.97g，收率：65.4％，mp：84～88℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.27，7.84(2H，s，s，triazole-H)，7.09～7.26(4H，m，Ar-H)，5.13(1H，s，-OH)，426(2H，s，-CH2-)，335(2H，s，-CH2-)，2.54(3H，s，-CH3)，2.30(10H，bs，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)
IR(cm-1，KBr)：3425，3328，2941，1608，1540，1328，1286，1210
实施例23
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3，4-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.16g(5mmol)1-[4-(3，4-二氯苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶1.08g，收率：63.4％，mp：67～69℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.49～7.56(2H，m，Ar-H)，7.24～7.27(1H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.40(2H，s，-CH2-)，2.12～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)
实施例24
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对氟苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.97g(5mmol)1-[4-(4-氟苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶0.93g，收率：62.0％，mp：101～101.7℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.27～7.31(2H，m，Ar-H)，7.09～7.14(2H，m，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，428(2H，s，-CH2-)，3.38(2H，s，-CH2-)，2.11～2.52(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例25
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对甲氧苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.03g(5mmol)1-[4-(4-甲氧苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶0.78g，收率：50.4％，mp：88～93℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.15，6.85(4H，d，d，J＝8.4Hz，J＝8.4Hz，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.73(3H，s，-CH3)，3.32(2H，s，-CH2-)，2.09～2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例26
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(间氯苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.06g(5mmol)1-[4-(3-氯苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得油状物1.03g，收率：65.8％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44，7.90(2H，s，s，triazole-H)，7.20～7.33(4H，m，Ar-H)，4.55(1H，bs，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.39(2H，s，-CH2-)，2.10～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例27
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(邻氟苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，0.97g(5mmol)1-[4-(2-氟苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得油状物0.96g，收率：64.0％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44，7.90(2H，s，s，triazole-H)，7.27～7.36(2H，m，Ar-H)，7.09～7.16(2H，m，Ar-H)，4.53(1H，bs，-OH)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.45(2H，s，-CH2-)，2.09～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例28
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，6-二氯苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.16g(5mmol)1-[4-(2，6-二氯苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶0.69g，收率：40.5％，mp：73～77℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.45，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.38～7.44(2H，m，Ar-H)，7.25～7.31(1H，m，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，2.13～2.51(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例29
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对硝基苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.11g(5mmol)1-[4-(4-硝基苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶1.30g，收率：80.8％，mp：100～102℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.42，7.89(2H，s，s，triazole-H)，8.14，7.54(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.48(1H，bs，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.54(2H，s，-CH2-)，2.16～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)
实施例30
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(对氰基苄基)哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.01g(5mmol)1-[4-(4-氰基苄基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶1.26g，收率：82.5％，mp：104～107℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.44，7.91(2H，s，s，triazole-H)，7.75，7.46(4H，d，d，J＝8.0Hz，J＝8.0Hz，Ar-H)，4.52(1H，bs，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，3.49(2H，s，-CH2-)，2.13～2.50(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例31
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(1-(苯并咪唑-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入1.11g(4mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.08g(5mmol)1-[4-(1-(苯并咪唑-2-基)甲基)]哌嗪，1.38g(10mmol)碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和无水30ml乙醇，按实施例18的操作步骤，得白色结晶1.43g，收率：90.1％，mp：79～85℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.26，7.85(3H，s，s，triazole-H，苯并咪唑-NH)，7.21～，7.70(4H，m，Ar-H)，4.62(1H，bs，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.70(2H，s，-CH2-)，2.39～2.59(10H，m，哌嗪-H，-CH2-)，0.98(9H，s，-C(CH3)3)
实施例32
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-苄胺基-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中依次加入3.4g(12mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷甲烷磺酸盐，1.1g(10mmol)苄胺，4.4g(32mmol)无水碳酸钾，十六烷基三甲基溴化铵少许和30ml无水乙醇，在90℃水浴中加热搅拌7h，过滤，回收乙醇，加50ml水，过滤，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，干燥，回收溶剂，柱层析，得无色油状物，重0.5g，收率：17.65％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.21，7.89(2H，s，s，triazole-H)，7.22～7.30(3H，m，Ar-H)，7.11～7.13(2H，m，Ar-H)，4.27(2H，s，-CH2-)，3.56(2H，s，-CH2-)，2.92，2.64(4H，d，d，J＝13.2Hz，J＝13.2Hz，-CH2-)，0.96(9H，s，-C(CH3)3)
实施例33
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇的合成
取2.7g(0.015mol)环氧化物游离碱，即1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷，12.9g(0.15mol)无水哌嗪和40ml无水乙醇放入100ml三颈瓶中，加热回流6h，回收乙醇，加入30ml水，减压蒸馏除去哌嗪，向剩余物中加入50ml氯仿，水洗(20ml×3)，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，有白色固体析出，乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体，重2.1g，收率52.43％，mp：96～98℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.45，7.93(2H，s，s，triazole-H)，4.63(1H，bs，-OH)，4.27(2H，dd，-CH2-)，2.34～2.54(8H，m，哌嗪-H)，1.97(2H，dd，-CH2-)，0.88(9H，s，-C(CH3)3)
实施例34
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲氧基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.2g(11mmol)对甲氧基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，有固体析出，过滤，干燥，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体，重3.2g，收率74.4％，mp：86～89℃。
1H-NMR(DMS0-d6)δ，ppm：9.43(1H，s，-NH-)，8.47，7.94(2H，s，s，triazole-H)，7.49～7.52(2H，m，Ar-H)，6.86～6.88(2H，m，Ar-H)，4.54(1H，s，-OH)，4.30(2H，s，-CH2-)，3.73(3H，s，-CH3)，3.03(2H，s，-CH2-)，2.21～2.53(8H，哌嗪-H)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例35
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3-甲基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)3-甲基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，按实施例34的操作步骤，得白色固体，重2.70g，收率65.2％，mp：141～143℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：9.50(1H，bs，-NH-)，8.48，7.95(2H，s，s，triazole-H)，7.41～744，7.17～7.21，6.88～6.90(4H，m，Ar-H)，4.55(1H，s，-OH)，4.31(2H，s，-CH2-)，3.06(2H，s，-CH2-)，2.23～2.55(13H，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
实施例36
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-甲基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)4-甲基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，按实施例34的操作步骤，得白色固体，重2.72g，收率65.7％，mp：84～88℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：9.46(1H，bs，-NH-)，8.45，7.92(2H，s，s，triazole-H)，7.46，7.09(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.53(1H，s，-OH)，4.29(2H，s，-CH2-)，3.02(2H，s，-CH2-)，2.21～2.52(13H，哌嗪-H，-CH2-，-CH3)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)
实施例37
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(3-氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.24g(11mmol)3-氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，按实施例34的操作步骤，得白色结晶，重2.64g，收率60.8％，mp：160～162℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：9.77(1H，bs，-NH-)，8.47，7.94(2H，s，s，triazole-H)，7.51～7.53，7.30～7.34，7.09～7.11(3H，m，Ar-H)，4.54(1H，s，-OH)，4.30(2H，s，-CH2-)，3.07(2H，s，-CH2-)，2.21～2.53(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.90(9H，s，-C(CH3)3)
实施例38
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-苄胺基甲酰甲基哌嗪-1-基]1-2-丙醇硝酸盐的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.02g(11mmol)氯乙酰苄胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加1ml浓硝酸，继续搅拌1h，过滤出固体，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.2g，收率75.3％，mp：127～129℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.71，8.18(2H，s，s，triazole-H)，7.28～7.34(5H，m，Ar-H)，4.94(1H，bs，-OH)，449(2H，q，-CH2-)，4.38(2H，s，-CH2-)，4.01(2H，s，-CH2-)，3.37～3.51(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.93(9H，s，-C(CH3)3
实施例39
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-苯胺基甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸盐的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，1.87g(11mmol)氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加1ml浓硝酸，继续搅拌1h，过滤出固体，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.1g，收率65.0％，mp：130～132℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：10.52(1H，bs，-NH-)，8.75，8.18(2H，s，s，triazole-H)，7.59～7.60，7.35～7.39，7.11～7.16(5H，m，Ar-H)，494(1H，bs，-OH)，4.49(2H，q，-CH2-)，3.81(2H，s，-CH2-)，3.41～3.56(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
实施例40
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸盐的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.24g(11mmol)4-氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加1ml浓硝酸，继续搅拌1h，过滤山固体，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.1g，收率62.3％，mp：141～143℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.61，8.10(2H，s，s，triazole-H)，7.58，7.39(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.45(2H，q，-CH2-)，3.88(2H，s，-CH2-)，3.19～3.30(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
实施例41
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙氧基苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇硝酸盐的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.35g(11mmol)4-乙氧基氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加1ml浓硝酸，继续搅拌1h，过滤出固体，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.27g，收率64.5％，mp：大于250℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：10.26(1H，bs，-NH-)，8.68，8.16(2H，s，s，triazole-H)，7.47，6.92(4H，d，d，J＝8.8Hz，J＝8.8Hz，Ar-H)，4.49(2H，q，-CH2-)，3.98～4.05(4H，m，2X-CH2-)，3.37～3.50(10H，哌嗪-H，-CH2-)，1.31(3H，t，-CH3)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
实施例42
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2，4-二氯苯胺基)甲酰甲基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入2.8g(10mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，2.62g(11mmol)2，4-二氯氯乙酰苯胺，2.5g(18mmol)无水碳酸钾和50ml甲苯，回流6h，放置过夜，回收甲苯，用50ml乙酸乙酯溶解，在搅拌下滴加1ml浓硝酸，继续搅拌1h，过滤出固体，干燥，用无水乙醇重结晶，得白色固体3.3g，收率62.1％，mp：156～158℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：9.89(1H，s，-NH-)，8.49，7.96(2H，s，s，triazole-H)，8.28～8.30，7.69，7.44～7.46(3H，m，Ar-H)，4.51(1H，s，-OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.17(2H，s，-CH2-)，2.28～2.60(10H，哌嗪-H，-CH2-)，0.92(9H，s，-C(CH3)3)
实施例43
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-氯乙酰基哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在50ml三颈瓶中加入1.3g(5mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-哌嗪-2-丙醇，加入10mlDMF溶解，再加入1g(10mml)三乙胺，在冰浴条件下慢慢滴加1.1g(10mml)氯乙酰氯，室温搅拌1h，倒入20ml冰水中，搅拌，放置过夜，用乙酸乙酯提取(25ml×3)，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂后残留物直接用于下一步反应。
实施例44
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(2-1H-1，2，4-***-1-基)乙酰哌嗪-1-基]-2-丙醇的合成
在50ml三颈瓶中加入2.0g(6mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-氯乙酰基哌嗪-1-基]-2-丙醇，1.8g(18mmol)三乙胺，1.2g(18mmol)1，2，4-***和25ml无水乙醇，室温搅拌1h，加热回流7h，回收乙醇，用5％盐酸溶液提取(30ml×3)，酸层用稀氢氧化钠溶液碱化至pH10，再用乙酸乙酯提取(25ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂得固体，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色固体，重0.5g，收率21.7％，mp：176～178℃。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.50，7.96；8.39，7.91(2H，s，s，triazole-H)，5.19(2H，s，-CH2-)，4.48(1H，s，-OH)，4.33(2H，s，-CH2-)，3.35(2H，s，-CH2-)，2.21～251(8H，哌嗪-H)，0.89(9H，s，-C(CH3)3)
实施例45
1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-3-[4-(4-乙酰哌嗪-1-基)苯氧基]-2-丙醇的合成
在100ml三颈瓶中加入25ml无水乙醇，0.5g金属钠，制成醇钠溶液，再加入4.0g(18.2mmol)4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯酚、室温搅拌30分钟，加入2.9g(16mmol)1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-叔丁基-2，3-环氧丙烷溶于15ml无水乙醇的溶液，加热回流3天。冷却，加入8％氢氧化钠溶液50ml，用乙酸乙酯提取(50ml×3)，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，回收溶剂后柱层析，展开剂为乙酸乙酯，得油状物，重2.5g，收率38.97％。
1H-NMR(DMSO-d6)δ，ppm：8.36，7.89(2H，s，s，triazole-H)，6.88～6.90(2H，m，Ar-H)，6.77～6.79(2H，m，Ar-H)，4.71(1H，s，-OH)，4.28(2H，s，-CH2-)，4.68，4.36(2H，d，d，J＝14.0Hz，J＝14.0Hz，-CH2-)，3.80，3.49(2H，d，d，J＝9.6Hz，J＝9.6Hz，-CH2-)，3.55～3.56，2.95～3.01(8H，m，哌嗪-H)，2.03(3H，s，-CH3)，1.03(9H，s，-C(CH3)3)
抑菌试验
本发明合成的***类化合物及其盐类具有抗真菌作用，其抑菌实验方法和结果如下：采用美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)推荐的标准化抗真菌敏感性实验方法测试其体外抗真菌活性，以目标化合物抑制所选真菌80％生长的浓度作为判断终点(MIC80，参考：Antimicrob Agents Chemother 45(9)：2420，2001)。
一、材料与方法
1、实验真菌菌株
本研究选用两种ATCC标准株和六种临床株，ATCC标准株由上海市长征医院菌种保存中心赠送，临床株由上海市长海医院真菌室提供，分别采自长海医院不同科室临床样本，并经形态学和生化学鉴定。
8种真菌包括4种深部真菌：白色念珠菌(Candida albicans)ATCC76615、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、热带念珠菌(Candida tropicalis)、***滑念珠菌(Candida parapsilosis)，3种浅部真菌：红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)、紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)以及薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)。
2、培养液
RPMI1640培养液：RPMI1640(Gibco BRL)10g，NaHCO32.0g，***啉丙磺酸(morpholinepropanesulfonic acid，MOPS)(Sigma)34.5g(0.165M)加三蒸水900ml溶解，1N NaOH调pH至7.0(25℃)，定溶至1000ml，滤过消毒，4℃保存。
沙堡葡萄糖琼脂培养基(SDA)：蛋白胨10g，葡萄糖40g，琼脂18g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，调整pH至7.0，定溶至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
YEPD培养液：酵母浸膏10g，蛋白胨20g，葡萄糖20g，加三蒸水900ml溶解，加入2mg/ml氯霉素水溶液50ml，定溶至1000ml，高压灭菌后4℃保存。
3、实验方法
菌液、药液、药敏板的制备：按美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化方法操作。
二、MIC值判定
念珠菌、新生隐球菌及丝状菌分别于35℃培养24h、72h和一周后，用酶标分析仪于630nm测各孔OD值。与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80(真菌生长80％被抑制时的浓度)。
当药物的MIC80值超过测定浓度范围时，按以下方法进行统计：MIC80值高于最高浓度64mg/L时，记为“＞64mg/L”；MIC80值为最低浓度或在最低浓度以下时，不作区别，均记为“≤0.125mg/L”。
上述实验均平行操作2到3次，当MIC80值能准确重复或只差一个浓度时才被接受，并以较高浓度作为MIC80值；当MIC80值相差两个浓度以上时，则需重新实验，直到符合要求为止。
三、结果(见表1)
表1 部分目标化合物的体外抗真菌活性
MIC80(μg/ml)
| 实施例(化合物)编号 | Ca. | Cp. | Cn. | Ct. | Tr. | Af. | Ml. | Fc. |
| 345678910111213141516171819202122232930 | 11≤0.125≤0.125≤0.125≤0.1250.2510.5＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.1251414161416 | 161616161616161632＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.12510.50.25816412 | 880.25111244＜0.125＜0.125＜0.125＜0.1250.25＜0.125＞64432321680.50.5 | 323232＞64＞64＞64323232＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.125＜0.1250.53216161680.52 | 0.50.5≤0.125≤0.125≤0.125≤0.1250.5110.1250.1250.1250.1250.250.1250.1250.250.1250.1250.50.510.25 | 32322444832161168421816816321688 | ≤0.125≤0.125≤0.125≤0.125≤0.125≤0.1250.50.50.5＜0.125＜0.1250.5＜0.1250.25＜0.1250.1250.1250.1250.1250.250.12511 | 2228881220.1250.1250.1250.12510.1250.510.2510.50.250.50.25 |
| 32 | 4 | 0.25 | 1 | 0.5 | 0.125 | 8 | 0.25 | 0.125 |
| 34 | 0.125 | 0.25 | ＜0.125 | 0.25 | 0.5 | 32 | 0.125 | 0.125 |
| 37 | ＜0.125 | 0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 0.125 | 16 | ＜0.125 | 0.125 |
| 38 | 8 | 32 | 8 | 16 | 0.125 | 32 | 4 | 8 |
| 40 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 16 | 0.5 | 0.125 |
| 42 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 1 | ＜0.125 | 0.125 |
| 44 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 2 | ＜0.125 | 0.5 |
| 45 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 1 | ＜0.125 | 0.125 |
| FLU | 1 | 0.5 | 2 | 1 | 1 | 64 | 16 | 8 |
| ITR | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | ＜0.125 | 0.125 | 1 | ＜0.125 | 0.125 |
注：Ca.＝白色念珠菌(Candida albicans)ATCC76615，Cp＝***滑念珠菌(Candidaparapsilosis)，Cn.＝新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609，Ct.＝热带念珠菌(Candida tropicalis)，Tr.＝红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)，Af.＝薰烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)，M1.＝羊毛样小孢子菌(Microsporum lauosum)，Fc.＝紧密着色真菌(Fonsecaea compacta)。
FLU＝氟康唑(fluconazole)，ITR＝伊曲康唑(itraconazole)。
上述实验结果表明本发明2-烷基取代***类化合物有较好的抗真菌活性，大多数化合物对所选真菌的体外抑制活性均强于氟康唑，与伊曲康唑相当或更优，说明本发明化合物及其盐类可用于制备治疗真菌感染的药物。
Claims (8)
1、一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物，其化学结构通式为1-(1H-1，2，4-***-1-基)-2-烷基-3-取代-2-丙醇(I)，
其中R代表：
这里a，b，c分别为包括甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基在内的含有1-6个碳原子的基团，可以相同，也可以不同。
2、按权利要求1所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物的各种对映异构体、非对映异构体、氮氧化物和前体药物，及包括盐酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐在内的药用盐类。
3、按权利要求1所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：M代表氢或包括甲基、乙基、三氟甲基在内的1～4个碳原子基团，优选甲基。
4、按权利要求1、2或3所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：Z代表杂环或取代杂环：
这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮、哌嗪、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代；取代基指：
1)含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；
2)卤素，包括F、Cl、Br、I；
3)吸电子基团或供电子基团，包括甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)对位取代苯乙烯基，苯环上的取代基为F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亚砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、异丙基和叔丁基。
5、按权利要求1、2或3所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：Z代表取代稠合杂环：
这里的稠合杂环是指苯环与五员或六员杂环稠合，五员或六员杂环选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，取代基可位于苯环上和杂环上，可以是单取代，也可以是多取代；取代基指：
1)含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、乙氧甲基、异丙基和叔丁基；
2)卤素，包括F、Cl、Br、I；
3)吸电子基团或供电子基团，包括甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)对位取代苯乙烯基，苯环上的取代基为F、Cl、Br、I；甲砜基、甲亚砜基、甲基、乙基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、四氟丙氧基、甲氧甲基、异丙基和叔丁基。
6、按权利要求1、2或3所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：Z代表
X-B
X为O、S、NH、SO、SO2；B为：
1)含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、异丙基、环戊基和环己基；
2)取代苯基，这里的取代基为1-3个，可以相同也可以不同，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
3)取代杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮、哌嗪、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基。
7、按权利要求1、2或3所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：Z代表
X1-C
X1为各种杂环，包括呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、哌嗪、吗啉、哌啶、吡唑酮、氢化吡唑酮、2-咪唑啉酮、4，5-二氢咪唑啉酮、1，2，4-***-3-酮；
1)C为C1时，C1是
a.取代苯基，这里苯环上的取代基可以是1-3个，可以相同也可以不同，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；取代基可位于苯环的各个位置；
b.取代杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，杂环上取代基可位于杂环的各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
c.取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、四氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
d.取代乙酰基，这里的取代基又指取代苯环和杂环，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，苯环和杂环上取代基为1-3个，可以是单取代，也可以是多取代，如F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基等；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基等；
e.取代甲酰甲基，这里的取代基又指取代苯胺和杂环胺基，这里的杂环是指五员或六员杂环，选自呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、嘧啶、吗啉和哌啶，苯环和杂环上取代基为1-3个，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
2)C为C2时，C2是
X2为S、O、NH；
E为：取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
X2为NH时E还可以是取代芳香环甲酰基，这里的芳香环指常见五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
3)C为C3时，C3是
Q为CH或N；G为：
a.含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、异丁基、环戊基和环己基；
b.取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基和叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
c.取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)C为C4时，C4是
R2为：1-3个F、Cl、Br，可以相同也可以不同，A和A1可以为O、S、N或NH，R3为：
1)含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
2)取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
3)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基。
8、按权利要求1、2或3所述的一种新型烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物I中：
Z代表：
R1为：
1)含有1-6个碳原子的基团，包括甲基、乙基、乙酰基、异丙基、丙酰基和丁酰基；
2)取代芳香环，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
3)取代芳香环甲基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、氨甲酰基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基、甲氧酰基、乙氧酰基、氨基、甲酰氨基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
4)取代芳香环甲酰基，这里的芳香环指常见的五员或六员芳香(杂)环，选自苯环、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶和嘧啶，芳香(杂)环上取代基可位于各个位置，可以是单取代，也可以是多取代，包括F、Cl、Br、I；甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、叔丁基；甲砜基、甲亚砜基、硝基、氰基、乙酰氨基、羟基、甲氧基、乙氧基；
5)
Q为CH或N；Y为包括甲基、乙基、三氟甲基、异丙基、异丁基和异戊基在内的1-6个碳原子的基团。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510030746 CN1760193A (zh) | 2005-10-27 | 2005-10-27 | 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 200510030746 CN1760193A (zh) | 2005-10-27 | 2005-10-27 | 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1760193A true CN1760193A (zh) | 2006-04-19 |
Family
ID=36706438
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 200510030746 Pending CN1760193A (zh) | 2005-10-27 | 2005-10-27 | 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1760193A (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781263A (zh) * | 2010-03-04 | 2010-07-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氮甲基侧链取代的***醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN102796087A (zh) * | 2012-09-04 | 2012-11-28 | 西南大学 | 香豆素***醇及其制备方法和用途 |
| CN103450162A (zh) * | 2013-08-08 | 2013-12-18 | 中国人民解放军第一○二医院 | 含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2014167010A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazole derivatives |
| WO2014167008A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazolinthione derivatives |
| WO2014167009A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazole derivatives |
| WO2016050769A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives useful as fungicides |
| WO2016156294A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazol derivatives as fungicides |
-
2005
- 2005-10-27 CN CN 200510030746 patent/CN1760193A/zh active Pending
Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781263B (zh) * | 2010-03-04 | 2012-05-30 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氮甲基侧链取代的***醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN101781263A (zh) * | 2010-03-04 | 2010-07-21 | 中国人民解放军第二军医大学 | 氮甲基侧链取代的***醇类抗真菌化合物及其制备方法 |
| CN102796087B (zh) * | 2012-09-04 | 2015-04-15 | 西南大学 | 香豆素***醇及其制备方法和用途 |
| CN102796087A (zh) * | 2012-09-04 | 2012-11-28 | 西南大学 | 香豆素***醇及其制备方法和用途 |
| JP2016518353A (ja) * | 2013-04-12 | 2016-06-23 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 新規トリアゾール誘導体 |
| US9550752B2 (en) | 2013-04-12 | 2017-01-24 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazolinthione derivatives |
| WO2014167009A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazole derivatives |
| WO2014167010A1 (en) * | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazole derivatives |
| CN105283449A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-01-27 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的***硫酮衍生物 |
| CN105283450A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-01-27 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的***衍生物 |
| CN105308032A (zh) * | 2013-04-12 | 2016-02-03 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的***衍生物 |
| CN105283450B (zh) * | 2013-04-12 | 2018-12-18 | 拜耳作物科学股份公司 | ***衍生物 |
| TWI633097B (zh) * | 2013-04-12 | 2018-08-21 | 拜耳作物科學股份有限公司 | 新穎***衍生物 |
| JP2016520555A (ja) * | 2013-04-12 | 2016-07-14 | バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト | 新規トリアゾール誘導体 |
| EA030024B1 (ru) * | 2013-04-12 | 2018-06-29 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Новые производные триазола для борьбы с фитопатогенными вредоносными грибами |
| WO2014167008A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-16 | Bayer Cropscience Ag | Novel triazolinthione derivatives |
| CN105308032B (zh) * | 2013-04-12 | 2017-05-24 | 拜耳作物科学股份公司 | 新的***衍生物 |
| US9668481B2 (en) | 2013-04-12 | 2017-06-06 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazole derivatives |
| US9822099B2 (en) | 2013-04-12 | 2017-11-21 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazole derivatives |
| TWI609632B (zh) * | 2013-04-12 | 2018-01-01 | 拜耳作物科學股份有限公司 | 新穎***硫酮衍生物 |
| EA028812B1 (ru) * | 2013-04-12 | 2018-01-31 | Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт | Триазольные производные |
| TWI621617B (zh) * | 2013-04-12 | 2018-04-21 | 德商拜耳作物科學股份有限公司 | 新穎***衍生物（二） |
| CN103450162A (zh) * | 2013-08-08 | 2013-12-18 | 中国人民解放军第一○二医院 | 含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2016050769A1 (en) | 2014-10-02 | 2016-04-07 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Novel triazole derivatives useful as fungicides |
| WO2016156294A1 (en) | 2015-04-02 | 2016-10-06 | Bayer Cropscience Aktiengesellschaft | Triazol derivatives as fungicides |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1760193A (zh) | 烷基取代的三氮唑类抗真菌化合物 | |
| CN1118464C (zh) | 新颖嘧啶衍生物及其制法 | |
| CN1026788C (zh) | ***类抗真菌剂的制备方法 | |
| CN1471523A (zh) | 咪唑类棉子糖激酶抑制剂 | |
| CN1968927A (zh) | 对映体选择性制备喹啉衍生物的方法 | |
| CN1202107A (zh) | 选择性β3肾上腺素*** | |
| CN1446218A (zh) | 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用 | |
| CN87100040A (zh) | 二芳基烷基取代的烷基胺、其制备工艺方法、应用以及含有该类化合物的药物 | |
| CN1114959A (zh) | 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法 | |
| CN1867552A (zh) | 用于淀粉样蛋白积聚性疾病的探针、用于染色淀粉样蛋白的试剂、用于治疗或预防淀粉样蛋白积聚性疾病的药物、以及用于诊断神经原纤维缠结的探针以及用于染色神经原纤维缠结的试剂 | |
| CN1898208A (zh) | 酰胺衍生物及医药品 | |
| CN1535148A (zh) | 调节钠通道的咪唑衍生物 | |
| CN1155599C (zh) | 三环***并苯并氮杂�衍生物、用于制备该衍生物的方法和抗***反应剂 | |
| CN1157376C (zh) | 芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物 | |
| CN1050604C (zh) | 具有抗精神病作用的化合物 | |
| CN100335481C (zh) | 一类具有杀菌除草活性的多取代吡啶并[4,3－d]嘧啶及制备 | |
| CN1217722A (zh) | 制备嘧啶衍生物的方法 | |
| CN1041202C (zh) | 一种具有药物活性的喹诺酮羧酸衍生物 | |
| CN1079745A (zh) | 新的9-氟-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-d，e][1，4]苯并嗪-6-羧酸及其酯 | |
| CN1402724A (zh) | 作为抗糖尿病剂的新的噻唑烷二酮衍生物 | |
| CN1522250A (zh) | 带有五元环基团的环状二胺化合物 | |
| CN1052865A (zh) | 新的蒽环型药类及其制备方法 | |
| CN1133041A (zh) | 新化合物及其制法 | |
| CN1557808A (zh) | 3－取代哌嗪三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类 | |
| CN1164575C (zh) | 具有抗真菌活性的四氢异喹啉衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |