CN1349524A - 血管紧张肽原酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有结构式(I)的化合物,其中R1和R2定义如说明书和权利要求书,及其药物可接受的盐。该化合物可用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤,如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。

Description

血管紧张肽原酶抑制剂
本发明涉及新的哌啶衍生物、其制造和作为药物的用途。尤其是，本发明涉及具有通式I的哌啶衍生物：
Figure A0080679800081
其中：
R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4；
b)-(CH2)k-O-R3，其中k为2、3或4；
c)-(CH2)m-R5，其中m为1或2；或
d)-(CH2)l-R6，其中l为1、2或3；
R2是低级环烷基烷基、1，1，1-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；
R3为氢原子或C1-C3烷基；
R4是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；
R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；
R6是咪唑基或***基；前提是，如果咪唑基或***基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。
本发明还涉及包含结构式(I)化合物和药物可接受载体和/或助剂的药物组合物。
本发明的哌啶衍生物对天然酶血管紧张肽原酶具有抑制活性。它们可因此用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。因此，本发明涉及一种预防和/或治疗处理与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的方法，该方法包括将结构式(I)化合物向人或动物给药。另外，本发明涉及这些化合物在制备用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症的药物中的应用。
本发明还涉及制备结构式(I)化合物的方法。
WO97/09311公开了具有类似结构的哌啶衍生物。但这些四氢喹啉化合物具有低的体外效力。
除非另有所指，以下定义用于说明并定义在此用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用于指一种由1-7，优选1-4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”是指具有1-20个碳原子，优选1-16个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基团。
术语“低级烷基”是指具有1-7个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语的例子进一步为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基之类的基团。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团。
术语“环烷基烷基”是指具有3-10个碳原子，优选3-6个碳原子的一价碳环基团的具有1-5个碳原子，优选1-4个碳原子的支链或直链一价饱和脂族碳基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，其中氟和氯是优选的。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。
术语“烷基磺酰基”是指基团-SO2-R’，其中R’是低级烷基。
术语“氨基磺酰基”是指基团NH2-SO2-。
术语“烷基氨基磺酰基”是指基团R’-NH-SO2-，其中R’是烷基。
术语“烷基氨基羰基”是指基团R’-NH-C(O)-，其中R’是烷基。
术语“烷基羰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是烷基。
术语“氨基羰基”是指基团H2N-C(O)-。
术语“烷氧基羰基”是指基团R’-C(O)-，其中R’是烷氧基。
术语“二-烷基氨基羰基”是指基团R’R”N-C(O)-，其中R’和R”是烷基。
术语“药物可接受的盐”包括结构式(I)化合物与无机或有机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸和类似物的盐，它们对活的有机体无毒。
具体地，本发明涉及具有结构式(I)的化合物：其中：
R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4；
b)-(CH2)k-O-R3，其中k为2、3或4；
c)-(CH2)m-R5，其中m为1或2；或
d)-(CH2)l-R6，其中l为1、2或3；
R2是低级环烷基烷基、1，1，-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；
R3为氢原子或C1-C3烷基；
R4是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；
R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；
R6是咪唑基或***基；前提是，如果咪唑基或***基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。
结构式(I)化合物具有至少两个非对称的碳原子且可以旋光纯对映异构体或消旋体的形式存在，其中两个哌啶环取代基的相对构型必须为反式，如结构式(I)所示。本发明包括所有的这些形式。
更具体地，本发明涉及具有以上结构式(I)的化合物，其中R1是-(CH2)k-N(R3，R4)，优选-(CH2)2-N(R3，R4)。甚至更优选，R1是乙基乙酰胺。这些物质的残基R3优选为氢原子。
在本发明另一优选实施方案中，R1是-(CH2)k-O-R3，其中k是2，3或4，更优选其中R1是-(CH2)2-O-R3或-(CH2)3-O-R3，甚至更优选-(CH2)3-O-R3的化合物，例如其中R1是甲氧基丙基或羟丙基的化合物。这些物质的残基R3优选为氢原子和C1-C3烷基，更优选氢原子和甲基。
此外，本发明涉及这样的化合物，其中：R2为视需要被独立地选自1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基的基团取代的苄基，优选地，R2为视需要被独立地选自1-3个C1-C3烷氧基如甲氧基的基团取代，更优选被一个C1-C3烷氧基如甲氧基取代的苄基。在一个优选实施方案中，上述取代基如甲氧基位于提供与结构式(I)化合物的苯基哌啶的连接的取代基的邻位。
在本发明的另一优选实施方案中，R2是被1-3个C1-C3烷氧基和1-3卤素取代的苄基。优选地，该苄基被一个C1-C3烷氧基和1-3个卤素取代。在一个更优选的实施方案中，烷氧基是甲氧基并位于提供与结构式(I)化合物的苯基哌啶的连接的取代基的邻位，且卤素是氟。
在另一优选实施方案中，R4是被C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基或C1-C3烷基羰基，更优选甲磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或氨基羰基，甚至更优选C1-C3烷基羰基，最优选乙酰基。
在另一优选实施方案中，R5是氰基或氨基羰基且R6是咪唑基。
本发明尤其公开了结构式(I)化合物及其药物可接受的盐，选自：
1.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
2.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；
3.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
4.(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；
5.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙醇；
6.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
7.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；
8.(3R，4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺；
9.(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲基胺；
10.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基胺；
11.(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺；
12.(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丁基胺；
13.(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
14.(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
15.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基胺；
16.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙腈；
17.(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基丙氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
18.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；
19.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；
20.(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺；
21.(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；
22.(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
23.(3R，4R)-7-[4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉；和
24.(3R，4R)-1-(3-甲氧基丙基)-7-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉；及其药物可接受的盐。
特别优选的化合物是(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺及其药物可接受的盐。
其它特别优选的化合物是(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇和(3R，4R)-N-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉及其药物可接受的盐。
本发明还涉及包含定义如上的化合物和药物可接受的载体和/或助剂的药物组合物。该药物组合物可另外包含一种或多种对再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有活性的化合物。这些其它化合物的例子是血管紧张素转化酶抑制剂，如卡托普利、赖诺普利、依那普利、和cilazapril；血管紧张素-(1)-受体拮抗物，如lorsartan和valsartan；利尿药，如氢***、美夫西特和呋塞米；内皮(endothesin)受体拮抗物，如bosentan；内皮转化酶抑制剂或中性内肽酶抑制剂；钙管阻滞剂(拮抗物)，如硝苯地平、维拉帕米、和地尔硫；硝酸酯，如甘油三硝酸酯(***)和硝酸异山梨酯；β-受体阻滞剂，如carvedilol、alprenolol和***；α-1肾上腺受体拮抗物，如哌唑嗪和四唑嗪；和利血平。
本发明的另一实施方案涉及定义如上的化合物在制备药物中的应用，该药物包含定义如上的化合物以治疗再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全。
本发明的另一实施方案涉及一种预防和/或治疗处理其中血管紧张肽原酶明显起病理作用的病症，尤其是再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全的方法，该方法包括将定义如上的化合物向人或动物给药。
定义如上的化合物可通过从结构式(II)化合物中***出保护基团而制成：
其中P1表示保护基团且其它符号具有以上给出的含义。
保护基团P1的***可以一种本身已知的方式来进行。保护基团P1的例子为常见的氨基保护基团如叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、和三氯乙氧基羰基。
这些保护基团的***可通过酸性或碱性水解，通过还原法或利用Lewis酸或氟化物盐来进行。无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和类似物在惰性溶剂或溶剂混合物中的溶液有利地用于酸性水解。合适的溶剂是醇如甲醇或乙醇、醚如四氢呋喃或二噁烷、氯化烃如二氯甲烷、和类似物。碱金属氢氧化物和碱金属碳酸盐如氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾或碳酸钠、有机胺如哌啶、和类似物可用于碱性水解。以上在酸性水解时所提及的惰性有机溶剂可用作加溶剂。酸性和碱性水解时的反应温度可在0℃至回流温度的范围内变化，其中反应优选在约0℃至室温下进行。叔丁氧基羰基最好在惰性溶剂的存在或不存在下被氢氯酸、氯化氢、三氟乙酸或甲酸***出。另外，叔丁氧基羰基最好在惰性溶剂，优选二氯甲烷的存在下利用无水溴化锌而***。三氯乙氧基羰基的***可有利地用冰乙酸中的锌还原性地进行。反应温度为0-40℃，其中反应优选在室温下进行。2-(3-甲基甲硅烷基)乙氧基羰基的***可在惰性溶剂如乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃的存在下利用氟化物离子，优选在四氢呋喃中利用四丁基氟化铵，在约0℃至室温的温度下进行。
结构式(II)化合物可按照以下方案来制备：
方案I
Figure A0080679800161
Figure A0080679800171
具有结构式1的化合物已描述于WO97/09311且可用作制备具有结构式2的化合物的起始原料。基团-(CH2)3-O-R2/P2的***可通过与带有合适离去基团的所要引入基团的衍生物进行反应而选择性地进行，但该所需基团也可逐步增大或可包含合适保护的官能团(P2)，这样可在合成的随后阶段进一步进行结构改性。氯化物、溴化物、碘化物、甲苯磺酸盐或甲磺酰基考虑用作烷基化试剂。与酚类醇的选择性键接按照本身已知的烷基化方法，在碱如碳酸钾的存在下，在一种于反应条件下惰性的溶剂，如醚如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷、或极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲乙酮或吡啶中，在0-140℃的温度下来进行。
具有通式3和4的化合物可通过用一种在7位具有被离去基团如溴化物、氯化物、甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基官能化的亚甲基的合适喹啉或四氢喹啉衍生物进行烷基化而得自2。仲醇的烷基化按照本身已知的方法，例如在其中于反应条件下惰性的溶剂中，如在醚溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中，或在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，在成醇化物的碱如氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在0-40℃的温度下来进行。作为烷基化试剂，可以使用一种在7位具有被离去基团如溴化物、氯化物、甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基官能化的亚甲基的合适喹啉或四氢喹啉衍生物。作为合适的喹啉衍生物，可以优选使用7-溴甲基-喹啉氢溴酸化物[美国化学学会杂志，77，1054(1955)]。在四氢喹啉作为烷基化试剂的情况下，氮可被保护基团或被最终所需或适用作中间体的取代基所取代。
具有通式3的喹啉衍生物可使用硼氢化钠，在镍(II)-或钴(II)-盐的存在下，在醇溶液中，例如在甲醇或在乙醇中，在0-40℃的温度下还原成具有通式4的四氢喹啉衍生物。
如果所引入的4’-取代基包含保护官能P2且不表示最终所需的取代基，该保护官能，如四氢吡喃基团可在引入喹啉基甲基单元之后去除。去保护的伯醇可随后转化成甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或合适的卤化物并在醚溶剂如四氢呋喃中，或在N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中与醇化物如环丙基甲醇化物或三氟乙醇化物反应得到所需的4’-取代基。
通式4化合物中的四氢喹啉部分的N-烷基化可用烷基化试剂如卤素、甲苯磺酰基氧基-或甲磺酰基氧基-烷醇或烷基醚、或卤素-乙酸酯、卤素-乙酰胺、卤素-乙腈、卤素-丙酸酯或卤素-N-烷基酰胺，在碱如氢化钠、磷酸氢二钠、碳酸钠或三乙胺的存在下，在溶剂如甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、丙酮、甲乙酮、N-甲基-吡咯烷酮或吡啶中，在0-140℃的温度下，并最终在可以是无机碘化物盐如碘化钠、碘化锂，优选碘化钾、或有机碘化物盐如四甲基铵-或四丁基铵碘化物的催化剂的存在下进行。
所用的烷基化试剂可包含整个所需取代基或视需要合适保护的官能团，这样可在合成的随后阶段进一步进行结构改性。其它的结构变化可包括：i)将腈官能还原成氨基官能，或ii)将醇转化成胺或叠氮化物。腈的还原可使用硼氢化钠在镍(II)-或钴(II)-盐的存在下，在醇溶剂如甲醇或乙醇中，在0-40℃的温度下进行。所得胺可以是通过文献中熟知的方法，例如通过转化成酰胺、磺酰胺、脲或磺酰基脲衍生物而进一步衍生的对象。醇至胺或叠氮化物的转化可通过将该醇转化成卤化物、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐并随后用伯、仲或叔胺取代或用叠氮化物基团取代来进行，其中所述叠氮化物基团可随后通过文献中熟知的方法还原成伯胺。
Boc-保护基团P1的最终去除可在酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸在存在下，在各种溶剂如醇和醇/水混合物、醚和氯化烃中进行。Boc-保护基团也可用无水溴化锌，在惰性溶剂如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中去除。
因此，本发明包括一种上述方法，包括将结构式1化合物：
Figure A0080679800191
其中P1定义如上，与具有结构式-(CH2)3-R2/P2的活化衍生物进行反应，其中R2定义如上且P2是R2的保护基团；然后将具有结构式2的所得化合物：
Figure A0080679800192
与在7位上具有亚甲基的活化喹啉或四氢喹啉衍生物进行反应，并视需要将喹啉产物还原，得到具有结构式4的化合物：
Figure A0080679800201
随后用烷基化试剂将结构式4化合物进行N-烷基化，得到结构式5化合物：
Figure A0080679800202
其中-(CH2)n-R1/P3表示视需要带有附加保护基团的定义如上的R1，并视需要随后***出所有的保护基团，得到定义如上的结构式(I)化合物。
起始化合物1是本领域已知的且可按照描述于WO97/09311的方法或按照以下反应来制备：将结构式7化合物：
Figure A0080679800211
其中A是亚芳基如苯基；R1’是-C*R3’R4’R5’；R2’是-O-烷基、-O-环烷基、-O-链烯基、-O-芳基、-O-芳烷基、-O-芳烷氧基烷基、-O-烷基磺酰基、-O-芳基磺酰基、氯、溴或碘；R3’是氢原子；R4’是芳基；R5’是烷基、环烷基、芳基、烷氧基芳基或羟基烷基；且C*是非对称碳原子；硼氢化得到具有结构式8的化合物：视需要随后分离出所需的立体异构体。硼氢化反应可如同本领域已知的任何硼氢化反应，例如用非手性或手性硼氢化试剂来进行。这些化合物的优选例子为NaBH4/BF3·Et2O、BH3-THF、BH3-二甲基硫化物配合物、BH3-三乙胺配合物、9-硼双环(3.3.1)-壬烷或异松蒎基硼烷或任何一种上述化合物的化学等同物。特别优选的是上述方法，其中将结构式2化合物与NaBH4/BF3·Et2O、BH3-THF、或异松蒎基硼烷进行反应。最优选的是NaBH4/BF3·Et2O和异松蒎基硼烷。最后，手性辅助基团R1’和R2’醚官能可通过描述于文献的已知方法，如氢解而***出。哌啶部分可随后用定义如上的保护基团P1进行保护。
本发明涉及所有的结构式(I)化合物，例如通过上述方法之一而制成。
本发明还涉及用于治疗与高血压和心肌机能不全、以及青光眼、心肌梗塞形成、肾机能不全和再狭窄有关的病症的定义如上的化合物。
结构式(I)化合物及其药物可用的盐对天然酶血管紧张肽原酶有抑制活性。后者由肾进入血液并造成血管紧张素原***形成十肽菌素血管紧张素I，并随后在肺、肾和其它器官中***成八肽菌素血管紧张素II。血管紧张素II不仅通过动脉收缩而直接，而且通过从肾上腺释放出保留钠离子的荷尔蒙醛甾酮而增加血压，后者与细胞外流体体积的增加有关。这种增加有助于血管紧张素II自身或七肽菌素血管紧张素III的功用，后者作为***产物而形成。血管紧张肽原酶酶活性的抑制剂降低了血管紧张素I的形成，并因此形成了少量的血管紧张素II。这种活性肽荷尔蒙的浓度下降是血管紧张肽原酶抑制剂降低血压的活性的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的体外效力可如W.Fischli等人在高血压，第18卷(1)，22-31(199)或高血压，第22卷(1)，9-17(1993)中所述，通过以下描述的试验进行实验说明。这些试验可类似于D.T.Pals等人在高血压，第8卷，1105-1112(1986)或J.Boger等人在J.Med.Chem.，28，1779-1790(1985)或J.F.Dellaria等人在J.Med.Chem.，30，2137-2144(1987)或T.Kokubu等在Biochem.Biophys.Res.，第118栏，929-933(1984)中所述来进行。
纯的人体血管紧张肽原酶的体内试验：
该试验在Eppendorf试验管中进行。孵化混合物由(1)100微升在缓冲液A(0.1M磷酸钠溶液，pH值7.4，包含0.1％牛血清白蛋白、0.1％叠氮化钠和1mM乙二胺四乙酸)中的人血管紧张肽原酶，足够2-3纳克血管紧张素I/毫升/小时的血管紧张肽原酶活性；(2)145微升的缓冲液A；(3)30微升的10mM人十四肽血管紧张肽原酶基质(hTD)，在10mM氢氯酸中；(4)15微升的二甲基亚砜，有或没有抑制剂；和(5)10微升的0.03M羟基喹啉硫酸盐水溶液。
将样品分别在37℃和4℃下孵化3小时，一式三份。每个试验管使用2×100微升的样品，通过RIA(标准放射免疫分析；临床分析固相设备)测定血管紧张素I的生产情况。用于RIA的抗体的交叉反应性为：血管紧张素I100％；血管紧张素II0.0013％；hTD(血管紧张素I-Val-Ile-His-Ser-OH)0.09％。血管紧张素I的生产通过在37℃和4℃下试验的差值来测定。
进行以下对照：
(a)hTD样品在没有血管紧张肽原酶和没有抑制剂时在37℃和4℃下的孵化。这两个值之间的差值给出了血管紧张素I生产的基础值。
(b)hTD样品在有血管紧张肽原酶但没有抑制剂时在37℃和4℃下的孵化。这两个值之间的差值给出了血管紧张素I生产的最大值。
在每个样品中，从所测定的血管紧张素I生产值中减去血管紧张素I生产的基础值。最大值与基础值之间的差值给出了通过血管紧张肽原酶的最大基质水解(＝100％)值。
结果以IC50给出，它表示酶活性受抑制50％时的抑制剂浓度。IC50值由对数-对数图的线性回归曲线得到。
在该试验中得到的结果汇总于下表：
          表
化合物        IC50值，nM/l
  A            0.05
  B            0.05
  C            0.08
  D            0.02
  E            0.04
  F            0.05
  G            0.07
  H            0.07
  I            0.06
  J            0.09
  K            0.05
A＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
B＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；
C＝(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；
D＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
E＝(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；
F＝(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
G＝(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙腈；
H＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；
I＝(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；
J＝(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；
K＝(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺。
可以理解，本发明具有通式(I)的化合物可在官能团上进行衍生，得到能够在体内转化回到母体化合物的药物前体衍生物。这些药物前体的例子包括生理可接受的和新陈代谢不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯、甲基硫代甲酯和新戊酰氧基甲酯。此外，类似于新陈代谢不稳定的酯，通式(I)化合物的任何能够在体内生成通式(I)母体化合物的生理可接受的等同物都在本发明的范围内。
如上所述，包含结构式(I)化合物的药物也是本发明的一个主题如同这些药物的制造方法，该方法包括，将一种或多种结构式(I)化合物与根据需要的一种或多种其它的治疗有价值的物质形成一种草本制剂给药的形式。
该药物组合物可口服给药，例如为片、包衣片、糖衣药丸、硬或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。给药也可以直肠方式，例如使用栓剂；局部或经皮方式，例如使用软膏、霜、凝胶或溶液；或不经肠方式，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内或经眼，例如使用可注射溶液来进行。此外，给药可舌下方式或作为眼用(opthalmological)制剂或作为气溶胶，例如以喷剂的形式进行。
对于片剂、包衣片、糖衣药丸、或硬胶囊的制备，可将本发明化合物与药物惰性的、无机或有机赋形剂进行混合。适用于片剂、包衣片、糖衣药丸、或硬胶囊的赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其盐。
适用于软胶囊的赋形剂的例子包括，例如植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等；但按照活性成分的性质，软胶囊可以根本不需要任何赋形剂。
对于溶液和糖浆的制备，可以使用的赋形剂包括，例如水、多元醇、多糖、转化糖和葡萄糖。
对于可注射的溶液，可以使用的赋形剂包括，例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。
对于栓剂、以及局部或经皮场合，可以使用的赋形剂包括，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
该药物组合物还可包含防腐剂、加溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲液、涂料或抗氧化剂。如上所述，它们还可包含其它的治疗有价值的试剂。
先决条件是，用于制造制剂的所有助剂都是无毒的。
静脉内、肌内、和口服给药是优选的应用形式。其中结构式(I)化合物以有效量给药的剂量取决于特定活性成分的性质、患者的年龄和要求、以及给药方式。一般来说，可以考虑日剂量为约1-1000毫克，优选10-300毫克/天。
以下实施例说明本发明的优选实施方案，但无意于限定本发明的范围。
                      实施例
                      实施例1
(a)将16.50克(56.24毫摩尔)的(3R，4R)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在40毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液顺序用12.68克(59.06毫摩尔)1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基苯(WO97/09311)和12.44克(90.00毫摩尔)碳酸钾进行处理。将该混合物在120℃下搅拌26小时。随后，过滤出盐并用二氯甲烷洗涤。将滤液在高真空下浓缩以去除大多数的N，N-二甲基甲酰胺，倒入300毫升冰/水混合物中并用100毫升二氯甲烷萃取水相3次。用少量水一次洗涤合并的有机相，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷与甲醇的99∶1混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗品(31.64克)在硅胶上分离，得到25.4克(53.85毫摩尔，理论值的95.8％)的(3R，4R)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：489(M+NH4 +)+。
(b)将3.40克(7.20毫摩尔)的(3R，4R)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2.18克(7.20毫摩尔)7-溴甲基-喹啉氢溴酸化物(1∶1)[美国化学学会杂志，77，1054(1955)]在氩气下溶解在50毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中，然后在室温下以小批量地加入0.83克(19.0毫摩尔)氢化钠分散体(在矿物油中的55％)。随后，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水，用乙酸乙酯萃取产物3次，用蒸馏水洗涤合并的有机相2次，然后在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/己烷2∶1在硅胶上将粗品(5.2克，黄色油)进行色谱处理，得到3.77克(6.15毫摩尔，理论值的85.4％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色油；MS：613(M+H)+。
(c)将3.77克(6.15毫摩尔)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.73克(3.08毫摩尔，0.5当量)的六水合氯化镍(II)溶解在50毫升甲醇中。在0℃下在30分钟内以小批量地加入0.93克(24.8毫摩尔)硼氢化钠。随后将所得黑色悬浮液在0℃下搅拌1小时，和在室温下搅拌2小时。将反应混合物慢慢倒入150毫升5％氯化铵溶液和400毫升醚的剧烈搅拌混合物中。在进一步搅拌30分钟之后，分离出有机相。用50毫升醚进一步萃取浅蓝色水相5次。用蒸馏水洗涤合并的有机相2次，然后在硫酸镁上干燥，过滤并浓缩。用乙酸乙酯/己烷1∶1在硅胶上将粗品(3.2克，黄色油)进行色谱处理，得到2.92克(4.73毫摩尔，理论值的77.0％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色油；MS：617(M+H)+。
(d)将2.07克(3.36毫摩尔)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在6毫升乙腈中的溶液顺序用0.82克(6.72毫摩尔，2.0当量)N-2-氯乙基乙酰胺、0.53克(5.04毫摩尔，1.5当量)无水碳酸钠、和0.056克(0.34毫摩尔，0.1当量)碘化钾进行处理。将该混合物回流48小时。随后，将它倒入冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相3次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用乙酸乙酯作为洗脱剂在硅胶上分离如此得到的粗品，得到0.91克(1.30毫摩尔，理论值的39.2％)的(3R，4R)-3-[1-(2-乙酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：702(M+H)+。
(e)将0.88克(1.25毫摩尔)的(3R，4R)-3-[1-(2-乙酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在9毫升1，2-二氯乙烷中的溶液用0.62克(2.75毫摩尔，2.2当量)的无水溴化锌进行处理。将悬浮液在氩气气氛下在50℃下搅拌2小时。随后，将它倒入100毫升冰/水和10毫升饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。用50毫升乙酸乙酯萃取水相5次。用20毫升水洗涤合并的有机相3次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的100∶10∶1 v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.36克(0.60毫摩尔，理论值的48.0％)的(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺，一种黄色油；MS：602(M+H)+。
                    实施例2
(a)类似于实施例1(a)所述的步骤，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(WO97/09311)用1-(3-氯-丙氧基甲基)-2-甲氧基苯(WO97/09311)处理成(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色固体；MS：489(M+NH4 +)+。
(b)类似于实施例1(b)所述的步骤，将(3RS，4RS)-3-羟基-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用7-溴甲基-喹啉氢溴酸化物[美国化学学会杂志，77，1054(1955)]烷基化，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无定形浅黄色固体；MS：613(M+H)+。
(c)类似于实施例1(c)所述的步骤，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化镍(II)的存在下用硼氢化钠还原，得到(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：617(M+H)+。
(d)将0.67克(1.09毫摩尔)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在10毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在0℃下顺序用0.21克(1.30毫摩尔，1.2当量)溴乙酸乙酯和0.057克(1.30毫摩尔，1.2当量)氢化钠分散体(在矿物油中的55％)进行处理。然后将该混合物在80℃下搅拌2小时。随后加入0.047克(1.09毫摩尔，1.0当量)氢化钠分散体(在矿物油中的55％)和0.18克(1.09毫摩尔，1.0当量)溴乙酸乙酯，然后将该悬浮液在80℃再搅拌8小时。随后，将该悬浮液倒入100毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相3次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷与乙酸乙酯的19∶1混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化如此得到的粗品，得到0.25克(0.36毫摩尔，理论值的33.0％)的(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：703(M+H)+。
(e)类似于实施例1(e)所述的步骤，在二氯乙烷中用溴化锌将(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保护，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]乙酸乙酯，一种黄色油；MS：603(M+H)+。
                       实施例3
(a)类似于实施例2(d)所述的步骤，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例2(c)]用碘乙酰胺进行烷基化，得到(3RS，4RS)-3-(1-氨基甲酰基-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：674(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3RS，4RS)-3-(1-氨基甲酰基-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化锌去保护，得到(3RS，4RS)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]乙酰胺，一种无色油；MS：574(M+H)+。
                        实施例4
(a)将2.08克(3.37毫摩尔)(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例1(c)]、和1.41克(10.14毫摩尔，3.0当量)3-溴-1-丙醇在10毫升甲苯和0.1毫升N-甲基-吡咯烷酮中的溶液用1.44克(10.14毫摩尔，3.0当量)无水磷酸氢二钠进行处理。将悬浮液在惰性气氛下回流24小时。随后，将反应混合物倒入200毫升冰/水混合物中并用150毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相5次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的1∶1混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化如此得到的粗品，得到1.94克(2.87毫摩尔，理论值的85.2％)的(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：675(M+H)+。
(b)将0.200克(0.296毫摩尔)的(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1.5毫升甲醇中的溶液用1.5毫升HCl 2N/甲醇进行处理。将该混合物在50℃下搅拌6小时。将反应混合物倒入100毫升冰/水与10毫升饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。用50毫升乙酸乙酯萃取水相5次。用20毫升水洗涤合并的有机相3次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.126克(0.219毫摩尔，理论值的74.1％)的(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶，一种浅黄色油；MS：575(M+H)+。
                      实施例5
(a)类似于实施例4(a)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例1(c)]用2-溴-1-乙醇进行烷基化，得到(3R，4R)-3-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：661(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇去保护，得到(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙醇，一种浅黄色油；MS：561(M+H)+。
                    实施例6
(a)将0.133克(0.189毫摩尔)(3RS，4RS)-3-(1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例2(d)]在5毫升乙醇中的溶液用0.10克(0.72毫摩尔)无水碳酸钾进行处理。将悬浮液在25℃下搅拌1小时。过滤出盐并将滤液浓缩。使用己烷与乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化如此得到的粗品，得到0.060克(0.087毫摩尔，理论值的46.1％)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：689(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1-甲氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在二氯乙烷中用溴化锌进行去保护，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯，一种无色油；MS：589(M+H)+。
                   实施例7
(a)类似于实施例4(a)所述的步骤，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例2(c)]用3-溴丙醇酸甲酯烷基化，得到(4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色油；MS：703(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(4RS，5RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基羰基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保护，得到(3RS，4RS)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]丙酸甲酯，一种无色油；MS：603(M+H)+。
                    实施例8
(a)刚好在实施例4(a)所述的步骤之后，将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例2(c)]用3-溴-1-丙醇烷基化，得到(4RS，5RS)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色油；MS：675(M+H)+。
(b)向0.040克(0.059毫摩尔)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.078克(0.077毫摩尔，1.3当量)在2毫升二氯甲烷中的三乙胺的冰冷却溶液中滴加0.074克(0.065毫摩尔，1.1当量)甲磺酰氯。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，倒入100毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相3次，在硫酸镁上干燥，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂在硅胶上色谱纯化如此得到的粗品，得到0.029克(0.039毫摩尔，理论值的66.1％)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：753(M+H)+。
(c)将0.029克(0.039毫摩尔)的(4RS，5RS)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯溶解在1毫升33％甲基胺乙醇溶液中。在25℃下搅拌5小时之后，将反应混合物倒入冰/水混合物中并用25毫升二氯甲烷萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的100∶10∶1 v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.019克(0.028毫摩尔，理论值的71.8％)的(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲基氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：688(M+H)+。
(d)类似于实施例4(b)所述的步骤，用HCl/甲醇将(3RS，4RS)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲基氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保护，得到(3RS，4RS)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺，一种浅黄色油；MS：588(M+H)+。
                     实施例9
(a)类似于实施例8(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用甲磺酰氯进行处理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：739(M+H)+。
(b)类似于实施例8(c)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用甲基胺进行处理，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：674(M+H)+。
(c)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺，一种黄色油；MS：574(M+H)+。
                    实施例10
(a)类似于实施例8(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例4(a)]用甲磺酰氯进行处理，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它直接用于下一步骤，无需进一步表征。
(b)将0.200克(0.266毫摩尔)的粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1.8毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用0.025克(0.398毫摩尔，1.5当量)无水叠氮化钠进行处理，然后在50℃下搅拌45分钟。然后将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的3∶1混合物作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到0.162克(0.231毫摩尔，理论值的86.8％)的(3R，4R)-3-[1-(3-叠氮基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：700(M+H)+。
(c)将0.026克(0.695毫摩尔，3.0当量)的硼氢化钠分4批加入0.162克(0.231毫摩尔)(3R，4R)-3-[1-(3-叠氮基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和0.028克(0.116毫摩尔，0.5当量)六水合氯化镍(II)在1.5毫升甲醇中的搅拌良好的溶液中。在25℃下搅拌15分钟之后，将反应混合物倒入50毫升冰水与10毫升饱和氯化铵溶液的搅拌良好的溶液中，并搅拌15分钟。用50毫升乙酸乙酯萃取浅蓝色水相3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的140∶10∶1v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.120克(0.178毫摩尔，理论值的77.1％)的(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：674(M+H)+。
(d)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基胺，一种黄色油；MS：574(M+H)+。
实施例11
(a)向0.070克(0.104毫摩尔)的(3R，4R)-3-[1-(3-氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例10(c)]和0.013克(0.125毫摩尔，1.2当量)三乙胺在1毫升二氯甲烷中的冰冷却溶液中滴加0.009克(0.114毫摩尔，1.1当量)氯乙酰。将反应暖至室温，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到0.068克(0.095毫摩尔，理论值的91.3％)的(3R，4R)-3-[1-(3-乙酰基氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：716(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-乙酰基氨基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化锌进行处理，得到(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺，一种浅黄色油；MS：616(M+H)+。
                      实施例12
(a)向0.200克(0.266毫摩尔)的粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例10(a)]在1.8毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的搅拌良好的溶液中加入0.026克(0.399毫摩尔，1.5当量)***。在50℃下搅拌45分钟之后，将反应暖至室温，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的2∶1混合物作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到0.130克(0.190毫摩尔，理论值的71.4％)的(3R，4R)-3-[1-(3-氰基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：684(M+H)+。
(b)向0.130克(0.190毫摩尔)(3R，4R)-3-[1-(3-氰基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在0.5毫升无水THF的搅拌良好的溶液中滴加1毫升的硼烷-THF配合物在THF中的1M溶液。在70℃下搅拌3小时之后，让反应暖至室温，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的140∶10∶1v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.090克(0.131毫摩尔，理论值的68.9％)的(3R，4R)-3-[1-(4-氨基丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：688(M+H)+。
(c)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(4-氨基丁基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丁基胺，一种浅黄色油；MS：588(M+H)+。
                        实施例13
(a)将0.220克(0.298毫摩尔)的(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例9(a)]和0.30克(0.446毫摩尔，1.50当量)咪唑在1.8毫升无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在80℃下搅拌4小时。将反应暖至室温，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升二***萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇的20∶1v/v混合物作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到0.067克(0.094毫摩尔，理论值的31.5％)的(3R，4R)-3-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：711(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-咪唑-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉，一种黄色油；MS：611(M+H)+。
                         实施例14
(a)向0.240克(0.319毫摩尔)粗(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例10(a)]在3毫升无水甲醇中的冰冷却溶液中加入0.017克(0.383毫摩尔，1.2当量)氢化钠(在矿物油中的55％悬浮液)。反应随后在50℃下搅拌6小时，冷却至室温，倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用20毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的2∶1v/v混合物作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到0.143克(0.208毫摩尔，理论值的65.2％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：689(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶，一种黄色油；MS：589(M+H)+。
                     实施例15
(a)类似于实施例10(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例9(a)]用叠氮化钠进行处理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-叠氮基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：686(M+H)+。
(b)类似于实施例10(c)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-叠氮基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化镍(II)的存在下用硼氢化钠还原，得到(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：660(M+H)+。
(c)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉1-基]-乙基胺，一种浅黄色油；MS：560(M+H)+。
                        实施例16
(a)将2.50克(4.05毫摩尔)(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例1(c)]和0.968克(8.10毫摩尔，2.0当量)溴乙腈在15毫升甲苯和2毫升N-甲基吡咯烷酮中的溶液用2.88克(20.27毫摩尔，5.0当量)无水磷酸氢二钠进行处理。将该悬浮液在50℃下搅拌18小时，冷却至室温，倒入100毫升冰/水混合物中并用200毫升乙酸乙酯萃取3次。用50毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷与乙酸乙酯的10∶1v/v混合物作为洗脱剂，在硅胶上将如此得到的粗品进行色谱处理，得到2.28克(3.48毫摩尔，理论值的85.9％)的(3R，4R)-3-(1-氰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：656(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-(1-氰基甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉1-基]-乙腈，一种黄色油；MS：556(M+H)+。
                      实施例17
(a)类似于实施例14(a)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例9(a)]用甲醇/氢化钠进行处理，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：675(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉，一种浅黄色油；MS：575(M+H)+。
                      实施例18
(a)在0℃下，向0.250克(0.379毫摩尔)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例15(b)]和0.049克(0.493毫摩尔，1.3当量)三乙胺在5毫升二氯甲烷中的冰冷却溶液中滴加0.047克(0.417毫摩尔，1.1当量)甲磺酰氯。在0℃下搅拌30分钟之后，将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的1∶2v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.247克(0.335毫摩尔，理论值的88.3％)的(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：736(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶，一种浅黄色油；MS：638(M+H)+。
                      实施例19
(a)将0.100克(0.150毫摩尔)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例15(b)]和0.029克(0.303毫摩尔，2.0当量)磺酰胺在3毫升四氢呋喃中的溶液回流72小时。将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中并用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.071克(0.096毫摩尔，理论值的63.2％)的(3R，4R)-3-[1-(2-氨磺酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：739(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-氨磺酰氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在1，2-二氯乙烷中用溴化锌进行去保护，得到(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺，一种黄色油；MS：639(M+H)+。
                   实施例20
(a)类似于实施例8(c)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-甲磺酰基氧基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例9(a)]用乙醇中的二甲基胺进行处理，得到(3R，4R)-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：688(M+H)+。(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺，一种黄色油；MS：588(M+H)+。
                     实施例21
(a)向0.103克(0.156毫摩尔)(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例15(b)]在2毫升四氢呋喃中的溶液中加入0.101克(1.56毫摩尔，10.0当量)氰酸钠在1毫升水中的溶液。将所得悬浮液冷却至0℃并滴加0.156毫升(0.156毫摩尔，1.0当量)1N HCl溶液。用塞子塞住反应烧瓶并将悬浮液在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入50毫升冰/水混合物中，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH值调节至8，然后用50毫升乙酸乙酯萃取3次。用25毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用二氯甲烷/甲醇/28％氢氧化铵溶液的100∶10∶1v/v/v混合物作为洗脱剂将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到0.106克(0.133毫摩尔，理论值的85.3％)的(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-脲基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：799(M+H)+。
(b)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-(2-脲基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲，一种黄色油；MS：603(M+H)+。
                   实施例22
(a)类似于实施例11(a)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(2-氨基乙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例15(b)]用三氟乙酰氯进行酰化，得到(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：756(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-3-[1-[2-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)乙基]-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用溴化锌进行去保护，得到(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺，一种黄色油；MS：656(M+H)+。
                   实施例23
(a)类似于实施例1(a)所述的步骤，将(3R，4R)-3-羟基-4-(4-羟基苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与外消旋-2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃[美国化学学会杂志，53，(1988)，25，5903-5908]和碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中进行反应，得到(3R，4R)-3-羟基-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：435(M+H)+。
(b)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3R，4R)-3-羟基-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的1∶1混合物与7-溴甲基-喹啉氢溴酸化物(1∶1)[美国化学学会杂志，77，1054(1955)]，在N，N-二甲基甲酰胺中，在氢化钠悬浮液的存在下进行反应，得到(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：577(M+H)+。
(c)向(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-[(R)-和(S)-四氢-吡喃-2-基氧基]-丙氧基]-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在25毫升甲醇中的冰冷却溶液中加入25毫升HCl 2N/甲醇。让该混合物暖至室温并搅拌1小时。将反应混合物倒入200毫升冰/水混合物中，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH值调节至8，然后用200毫升乙酸乙酯萃取水相4次。用25毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。将如此得到的粗品通过从醚中重结晶而纯化，得到5.40克(10.96毫摩尔，理论值的72.3％)的(3R，4R)-4-[4-(3-羟基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种白色固体；MS：493(M+H)+。
(d)类似于实施例8(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-羟基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与甲磺酰氯进行反应，得到(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺酰基氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，-种无色固体；MS：571(M+H)+。
(e)向(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺酰基氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和4.97毫升(4.42克，61.33毫摩尔，10.0当量)氯丙基卡必醇在25毫升四氢呋喃中的冰冷却溶液中分批加入0.535克(12.27毫摩尔，2.0当量)氢化钠分散体(在矿物油中的55％)。将该混合物暖至55℃并搅拌1.5小时。将反应混合物倒入200毫升冰/水混合物中，通过加入饱和碳酸氢钠溶液将pH值调节至8，然后用200毫升乙酸乙酯萃取水相4次。用25毫升水洗涤合并的有机相2次，减压蒸发并在高真空下干燥。使用己烷与乙酸乙酯的1∶2v/v混合物作为洗脱剂，将如此得到的粗品在硅胶上进行色谱纯化，得到3.32克(6.07毫摩尔，理论值的99.0％)的(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色油；MS：547(M+H)+。
(f)类似于实施例1(c)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯在六水合氯化镍(II)的存在下用硼氢化钠进行还原，得到(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：551(M+H)+。
(g)类似于实施例4(a)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与1-溴-3-羟基-丙烷进行反应，得到(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：609(M+H)+。
(h)类似于实施例8(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与甲磺酰氯进行反应，得到粗(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它无需进一步纯化或表征就可使用。
(i)类似于实施例14(a)所述的步骤，将粗(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用氢化钠/甲醇进行处理，得到(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种黄色油；MS：623(M+H)+。
(j)类似于实施例4(b)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用HCl/甲醇进行去保护，得到(3R，4R)-7-[4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉，一种浅黄色油；MS：523(M+H)+。
                      实施例24
(a)类似于实施例23(e)所述的步骤，将(3R，4R)-4-[4-(3-甲磺酰基氧基丙氧基)-苯基]-3-(喹啉-7-基甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯[实施例(d)]与2，2，2-三氟乙醇和氢化钠悬浮液(在四氢呋喃中)进行反应，得到(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种无色固体；MS：575(M+H)+。
(b)类似于实施例1(c)所述的步骤，将(3R，4R)-3-(喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯还原成(3R，4R)-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：579(M+H)+。
(c)类似于实施例4(a)所述的步骤，将(3R，4R)-3-(1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基)-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯用1-溴-3-羟基-丙烷进行烷基化，得到(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：637(M+H)+。
(d)类似于实施例8(b)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-羟基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与甲磺酰氯进行反应，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，它无需进一步纯化或表征就可使用。
(e)类似于实施例14(a)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-甲磺酰基氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯与氢化钠/甲醇进行处理，得到(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，一种浅黄色油；MS：651(M+H)+。
(f)类似于实施例1(e)所述的步骤，将(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯去保护成(3R，4R)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基甲氧基]-4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基)-苯基]-哌啶，一种黄色油；MS：551(M+H)+。
                   实施例A：胶囊
组成：
1)结构式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺50毫克
2)中链甘油单酯、二酯950毫克
生产：2)通过轻微加热而液化并将1)溶解在2)中。将该混合物填充到具有合适尺寸的硬或软胶囊中。硬胶囊可例如使用Quali-Seal技术进行密封。
              实施例B：混合胶束溶液形式的注射溶液组成：结构式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7-[4-       3.0毫克[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；乙醇酸钠                                    98.5毫克大豆卵磷脂          158.2毫克磷酸二氢钠          1.8毫克磷酸氢二钠          9.5毫克用于注射用途的水    添加至1.0毫
                升
生产：将结构式I化合物、乙醇酸钠和大豆卵磷脂溶解在所需量的乙醇(或合适的挥发性溶剂)中。在减压和轻微加热下蒸发溶剂。将残余物溶解在缓冲的水相中。用常规技术处理该溶液。
实施例C：片剂组成：1)结构式I化合物，如(3R，4R)-N-[2-[7-       200毫克[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；2)无水乳糖                                 160毫克3)羟丙基甲基纤维素                         18毫克4)钠-羧甲基纤维素                          20毫克5)硬脂酸镁                                 2毫克
片剂重量                               400毫克
生产：将1)和2)充分混合。随后用3)的水溶液润湿该混合物并捏合，然后将所得物质造粒，干燥并筛分。将颗粒与4)和5)进行混合并压成合适尺寸的片剂。

Claims (33)

1.通式I的化合物：
Figure A0080679800021
其中：
R1是a)-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4；
b)-(CH2)k-O-R3，其中k为2、3或4；
c)-(CH2)m-R5，其中m为1或2；或
d)-(CH2)l-R6，其中l为1、2或3；
R2是低级环烷基烷基、1，1，-三氟乙基、苯基或苄基，其中苯基或苯基视需要独立地被1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基取代；
R3为氢原子或C1-C3烷基；
R4是氢原子、C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基磺酰基、C1-C3烷基氨基羰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基、氨基羰基；
R5是C1-C3烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C3烷基氨基羰基、二-C1-C3烷基氨基羰基或氰基；
R6是咪唑基或***基；前提是，如果咪唑基或***基通过C-N-键键接，l为2或3；及其药物可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)k-N(R3，R4)且其中k为2、3或4。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R1是-(CH2)2-N(R3，R4)。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是乙基乙酰胺。
5.根据权利要求1-4的化合物，其中R3是氢原子。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1是-(CH2)k-O-R3且其中k为2、3或4。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是-(CH2)2-O-R3或-(CH2)3-O-R3，优选R1是甲氧基丙基或羟基丙基。
8.根据权利要求6-7的化合物，其中R3是氢原子或C1-C3烷基。
9.根据任何权利要求1或8的化合物，其中R2是视需要被独立地选自1-3个卤素、氰基、C1-C3烷氧基或硝基的基团取代的苄基。
10.根据任何权利要求1-9的化合物，其中R2是视需要被独立地选自1-3个C1-C3烷氧基的基团取代的苄基。
11.根据任何权利要求1-10的化合物，其中R2是被一个C1-C3烷氧基取代的苄基。
12.根据任何权利要求1-9的化合物，其中R2是视需要被独立地选自1-3个C1-C3烷氧基和1-3个卤素的基团取代的苄基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R2是被一个C1-C3烷氧基和1-3个卤素取代的苄基。
14.根据任何权利要求1-13的化合物，其中R4是C1-C3烷基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C3烷基羰基、三氟甲基羰基、三氟甲基磺酰基或氨基羰基。
15.根据任何权利要求1-14的化合物，其中R4是甲磺酰基、氨基磺酰基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲磺酰基或氨基羰基。
16.根据任何权利要求1-15的化合物，其中R4是C1-C3烷基羰基。
17.根据任何权利要求1-16的化合物，其中R4是乙酰基。
18.根据任何权利要求1-17的化合物，其中R5是氰基或氨基羰基。
19.根据任何权利要求1-18的化合物，其中R6是咪唑基。
20.根据权利要求1的化合物，特征在于所述化合物选自：
1.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
2.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸乙酯；
3.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酰胺；
4.(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇；
5.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙醇；
6.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酸甲酯；
7.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙酸甲酯；
8.(3R，4R)-[3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-甲基胺；
9.(3R，4R)-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲基胺；
10.(3R，4R)-3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基胺；
11.(3R，4R)-N-[3-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙基]-乙酰胺；
12.(3R，4R)-4-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丁基胺；
13.(3R，4R)-1-(2-咪唑-1-基-乙基)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
14.(3R，4R)-7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
15.(3R，4R)-2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基胺；
16.(3R，4R)-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙腈；
17.(3R，4R)-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(2-甲氧基丙氧基)-1，2，3，4-四氢喹啉；
18.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-甲磺酰胺；
19.(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-磺酰胺；
20.(3R，4R)-[2-[7-(4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基)-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-二甲基胺；
21.(3R，4R)-[[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-脲；
22.(3R，4R)-2，2，2-三氟-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺；
23.(3R，4R)-7-[4-[4-(3-环丙基甲氧基丙氧基)-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉；和
24.(3R，4R)-1-(3-甲氧基丙基)-7-[4-[4-[3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1，2，3，4-四氢喹啉。
21.根据权利要求1的化合物，它是(3R，4R)-N-[2-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙基]-乙酰胺。
22.根据权利要求1的化合物，它是(3R，4R)-3-[7-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-丙-1-醇。
23.根据权利要求1的化合物，它是(3R，4R)-N-[4-[4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]-苯基]-哌啶-3-基氧基甲基]-1-(3-甲氧基丙基)-1，2，3，4-四氢喹啉。
24.一种药物组合物，包含根据权利要求1-23中任何一项的化合物和药物可接受的载体和/或助剂。
25.根据权利要求24的药物组合物，还包含针对再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全的任何活性化合物。
26.根据任何权利要求1-23所定义的化合物在制备药物中的用途，所述药物包含根据任何权利要求1-23的用于治疗或预防再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全的化合物。
27.一种预防和/或治疗处理其中血管紧张肽原酶明显起病理作用的病症，尤其是再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全的方法，该方法包括将根据任何权利要求1-23的化合物向人或动物给药。
28.一种用于制备根据任何权利要求1-23所定义的化合物的方法，该方法包括，从结构式(II)化合物中***出保护基团P1：其中R1和R2定义如权利要求1且P1是NH-保护基团。
29.根据权利要求28的方法，其中所述NH-保护基团是叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烷基甲硅烷基烷氧基羰基和三氯乙氧基羰基。
30.根据权利要求1-23中任何一项的化合物，它通过权利要求28和29的方法而制成。
31.根据权利要求1-23中任何一项的化合物，它用于治疗与再狭窄、青光眼、心肌梗塞形成、高血压和末端器官损伤，如心肌机能不全和肾机能不全有关的病症。
32.具有结构式(II)的化合物：其中R1和R2定义如权利要求1且P1是NH-保护基团。
33.新化合物、工艺和方法以及这些化合物的用途，基本上如上所述。
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