CN116217581A - 用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll蛋白质的相互作用的方法及组合物 - Google Patents

用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与mll蛋白质的相互作用的方法及组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供用来抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL1、MLL2和MLL‑融合癌蛋白质的相互作用的组合物和方法。该组合物和使用方法可用于治疗白血病、实体癌、糖尿病和依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌抑癌蛋白活性的其他疾病。

Description

用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL蛋白质的相互作用的 方法及组合物
本申请是申请日为2016年03月16日、申请号为201680046005.5、发明名称为“用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL蛋白质的相互作用的方法及组合物”的中国专利申请(其对应PCT申请的申请日为2016年03月16日、申请号为PCT/US2016/022717)的分案申请。
交叉引用
本申请要求于2015年6月4日提交的美国临时申请62/171,108的权益，该美国临时申请通过引用并入本文。
背景技术
混合谱系白血病(MLL)蛋白质是对于基因转录的表观遗传调节至关重要的组蛋白甲基转移酶。许多急性白血病，包括急性髓母细胞白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)和混合谱系白血病(MLL)，其特征在于存在由位于染色体11区带q23(11q23)处的MLL基因的染色体易位导致的嵌合MLL融合蛋白。嵌合MLL融合蛋白保留MLL的N-末端的约1,400个氨基酸，但与约80种配偶体蛋白质(例如，AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7)之一融合。MLL融合蛋白缺乏MLL的C-末端的原始组蛋白甲基转移酶活性，并获得调节许多癌基因(包括HOX和MEIS1)的转录的能力，导致细胞增殖增加和细胞分化降低，最终导致白血病发生。
由多发性内分泌瘤病(MEN)基因编码的多发性内分泌抑癌蛋白(menin)是普遍表达的核蛋白质，其参与同DNA加工和修复蛋白质、染色质修饰蛋白质和许多转录因子的相互作用(Agarwal等人；Horm Metab Res,2005,37(6):369-374)。多发性内分泌抑癌蛋白与MLL融合蛋白的N-末端的缔合对于观察到的MLL融合蛋白的致癌活性是必需的。这种缔合已经显示出组成型上调HOX和MEIS1癌基因的表达，并且损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病发展。由于多发性内分泌抑癌蛋白已被证明作为一般致癌辅因子在MLL相关白血病中起作用，因此多发性内分泌抑癌蛋白与MLL融合蛋白和MLL之间的相互作用代表了潜在的化学治疗靶点。
携带MLL基因染色体易位的白血病患者，特别是婴儿，预后不良，5年生存率低于40％(Slany；Haematologica,2009,94(7):984-993)。迫切需要新的治疗策略来治疗这些白血病。阻断多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的小分子抑制剂因此是治疗涉及MLL融合蛋白的疾病的有价值的靶标。
发明内容
本发明通过提供抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL1、MLL2和MLL-融合癌蛋白质的蛋白质-蛋白质相互作用的组合物和方法解决了本领域的需求。本文的组合物和方法可用于治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或多发性内分泌抑癌蛋白的活性的疾病，如白血病、实体癌和糖尿病。在某些实施方案中，本发明的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白非共价相互作用，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。在某些实施方案中，本发明的化合物共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，该化合物非共价或共价结合多发性内分泌抑癌蛋白的一个或多个同种型，例如，多发性内分泌抑癌蛋白的同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)。在某些实施方案中，多发性内分泌抑癌蛋白与同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)享有60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高的序列同一性。
在一个方面，本发明提供了式I化合物：
Figure BDA0004101639850000031
或其药学上可接受的盐，其中：
H-I为
Figure BDA0004101639850000032
X1和X2中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
Y1和Y2中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
条件是当X1为CR2，X2为CR2或N，X3为C，X4为C，且Y1和Y2之一为S时，Y1或Y2中的另一个为N；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000033
B-II为
Figure BDA0004101639850000034
B-III为
Figure BDA0004101639850000035
/>
B-IV为
Figure BDA0004101639850000036
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在式I化合物的一些实施方案中，该化合物具有式I-A的结构：
Figure BDA0004101639850000041
在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，X3为C且X4为C。在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，X1为CR2。
在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，X1中的R2为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，X1中的R2为氨基。在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，X1中的R2为烷基，如C1-C3烷基或甲基。在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，Y2为CR3且Y2中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。在式I或式I-A化合物的一些实施方案中，Y2为CR3且Y2中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
在另一方面，本发明提供了式II化合物：
Figure BDA0004101639850000051
或其药学上可接受的盐，其中：
H-II为
Figure BDA0004101639850000052
X2为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000053
B-II为
Figure BDA0004101639850000054
B-III为
Figure BDA0004101639850000061
B-IV为
Figure BDA0004101639850000062
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
R14为卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基。
在式II化合物的一些实施方案中，该化合物具有式II-A的结构：
Figure BDA0004101639850000071
在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，R14为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基，如卤代、羟基、氨基、氰基、C1-C4酰氨基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4卤代烷基。在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，L3为羰基、O、S或-NR5-。
在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，R14为氨基。在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，R14为烷基，如C1-C3烷基或甲基。在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。在式II或式II-A化合物的一些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
在又一个方面，本发明提供了式III化合物：
Figure BDA0004101639850000072
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850000081
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为1-9的整数；
(i)至少一个RA存在于哌啶环的2、4或6位的碳处；(ii)至少一个RA存在于哌啶环的3或5位的每个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；或者(iii)两个RA存在于哌啶环的3或5位的一个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000082
B-II为
Figure BDA0004101639850000083
B-III为
Figure BDA0004101639850000084
B-IV为
Figure BDA0004101639850000085
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在式III化合物的一些实施方案中，RA在每次出现时独立地选自H、卤代、氧代、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基。
在另一方面，本发明提供了式IV化合物：
Figure BDA0004101639850000091
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850000101
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为0-9的整数；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000102
/>
B-II为
Figure BDA0004101639850000103
B-III为
Figure BDA0004101639850000104
B-IV为
Figure BDA0004101639850000105
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
条件是对于B-II，当Z1为CR7或N，Z2为CR7或N，Z6为NR9，Z7为CR8且Z8为CR8时，Z5为N；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。
在式IV化合物的一些实施方案中，B包含一个环杂原子。在式IV化合物的一些实施方案中，B包含一个环N原子。在式IV化合物的一些实施方案中，B包含两个环杂原子。在式IV化合物的一些实施方案中，B包含两个环N原子。
在又一个方面，本发明提供了式V化合物：
Figure BDA0004101639850000111
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850000121
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L3为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L3且在哌啶环的N原子处连接至L2的哌啶环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000122
B-II为
Figure BDA0004101639850000123
B-III为
Figure BDA0004101639850000124
B-IV为
Figure BDA0004101639850000125
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在式V化合物的一些实施方案中，L3为羰基、O或-NR5-。在式V化合物的一些实施方案中，L2为-NR5-或C1亚烷基。在式V化合物的一些实施方案中，A为A-4、A-7、A-8、A-9、A-10、A-16、A-17、A-18或A-57。
在另一方面，本发明提供了式VI化合物：
Figure BDA0004101639850000131
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850000141
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L4为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基，条件是L4不是C1亚烷基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L1为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至L4的哌啶环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L4；
B-I为
Figure BDA0004101639850000142
B-II为
Figure BDA0004101639850000143
B-III为
Figure BDA0004101639850000144
B-IV为
Figure BDA0004101639850000145
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-43。
在式VI化合物的一些实施方案中，L1为键。在式VI化合物的一些实施方案中，L4为-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。在式VI化合物的一些实施方案中，RA在每次出现时独立地选自H、环烷基、芳基和杂芳基。在式VI化合物的一些实施方案中，A为A-7、A-8、A-9或A-10。
在式VI化合物的一些实施方案中，当L1为键，L4为-NR5-，R5为H，且m为0时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L4且在哌啶环的N原子处连接至H-III的哌啶环。在式VI化合物的一些实施方案中，式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-44。
在另一方面，本发明提供了式IX化合物：
Figure BDA0004101639850000161
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850000162
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至–C(R16R16a)–；
B-I为
Figure BDA0004101639850000163
B-II为
Figure BDA0004101639850000164
B-III为
Figure BDA0004101639850000165
B-IV为
Figure BDA0004101639850000166
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
R16和R16a中的每一个独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；或者R16和R16a与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的C3-10碳环或任选取代的3至10元杂环；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；
条件是当X5和X6之一为CR3，X5或X6中的另一个为S，L1为-NR5-，A为在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至-CR16R16a-的哌啶环，B为B-II，Z1和Z2为CR7，Z5为C，Z6为N，且Z7和Z8为CR8时，Z6不被包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团的RB取代。
在式IX化合物的一些实施方案中，该化合物具有式IX-A的结构：
Figure BDA0004101639850000181
在式IX或IX-A化合物的一些实施方案中，该化合物不包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
在另一方面，本发明提供了式X化合物：
Figure BDA0004101639850000182
或其药学上可接受的盐，其中：
H-X选自
Figure BDA0004101639850000183
X1、X2和X7中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000191
B-II为
Figure BDA0004101639850000192
B-III为
Figure BDA0004101639850000193
B-IV为
Figure BDA0004101639850000194
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在式X化合物的一些实施方案中，H-X为
Figure BDA0004101639850000201
在式X化合物的一些实施方案中，H-X为/>
Figure BDA0004101639850000202
在式X化合物的一些实施方案中，H-X为
Figure BDA0004101639850000203
在式X化合物的一些实施方案中，X1中的R2为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。在式X化合物的一些实施方案中，X1中的R2为氨基。在式X化合物的一些实施方案中，X1中的R2为烷基，如C1-C3烷基或甲基。在式X化合物的一些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。在式X化合物的一些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，A当存在时为环烷基、杂环、芳基或杂芳基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，A当存在时具有一种以下结构：
Figure BDA0004101639850000204
/>
Figure BDA0004101639850000211
Figure BDA0004101639850000212
其中任何CH或NH的H可被连接至L1、L2、L3、L4或RA的键代替。在本文提供的化合物的一些实施方案中，A当存在时为5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L1当存在时为-NR5-。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L2当存在时为-CH2-、NR5、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。在本文提供的化合物的一些实施方案中，L2当存在时为C1-C4亚烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，X2当存在时为N。在本文提供的化合物的一些实施方案中，X2当存在时为CR2。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，X6当存在时为CR3。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，X5当存在时为S。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R1当存在时为卤代烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，R1当存在时为–CH2CF3或–CH2CHF2。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，m当存在时为0。在本文提供的化合物的一些实施方案中，m当存在时为1、2或3。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，p当存在时为0。在本文提供的化合物的一些实施方案中，p当存在时为1、2或3。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，RA当存在时在每次出现时独立地选自H、卤代、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，n为0。在本文提供的化合物的一些实施方案中，n为1或2。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15当存在时为H。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15为氨基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15为烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15为C1-C3烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，R15为甲基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R5当存在时为H或烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，每个R7当存在时独立地为H、卤代、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，每个R8当存在时独立地为H、C1-C4烷基或氰基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，每个R9当存在时独立地为H、C1-C4烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，每个R9当存在时独立地为H、C1-C4烷基或
Figure BDA0004101639850000221
其中m’为1、2或3。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，B当存在时为B-I。在一些实施方案中，B-I在环碳处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。在一些实施方案中，B-I在选自
Figure BDA0004101639850000231
Figure BDA0004101639850000232
的位置处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，B当存在时为B-II。在一些实施方案中，B-II在环碳处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。在一些实施方案中，B-II在选自
Figure BDA0004101639850000233
的位置处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，B当存在时为B-III。在一些实施方案中，B-III在环碳处连接L2(当存在时)或L4(当存在时)。在一些实施方案中，B-III在选自
Figure BDA0004101639850000234
Figure BDA0004101639850000235
的位置处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，B当存在时为B-IV。在一些实施方案中，B-IV在环碳处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。在一些实施方案中，B-IV在选自
Figure BDA0004101639850000236
的位置处连接至L2(当存在时)或L4(当存在时)。
在包含B-II的本文提供的化合物的一些实施方案中，Z1和Z2为CR7；Z5为C；Z6为NR9；且Z7和Z8为CR8。在包含B-II的本文提供的化合物的一些实施方案中，Z1为CCH3；Z2和Z8为CH；Z5为C；Z6为NR9；且Z7为CCN。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，该化合物不包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，该化合物能够(a)非共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQ ID NO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，该化合物能够(a)共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，该化合物包含选自以下的RB：
Figure BDA0004101639850000241
其中：
G选自键、亚烷基、亚杂烷基、C3-12碳环、3至12元杂环及其组合，其中G任选地被一个或多个R32基团取代；
V不存在或选自C3-12碳环和3至12元杂环；其中V任选地被一个或多个R32基团取代；
R21和R32中的每一个在每次出现时独立地选自：
H、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20
、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环；
其中同一碳原子上的两个R32可一起形成C3-10碳环或3至10元杂环；
其中R32的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R20在每次出现时独立地选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)N(R30)2、-OC(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2N(R30)2、-N(R30)S(O)2R30、-NO2、-P(O)(OR30)2、-P(O)(R30)2、-OP(O)(OR30)2和–CN；以及
3至10元杂环和C3-10碳环；且
R30在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQ ID NO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21为包含以下基团的部分：α、β-不饱和羰基；α、β-不饱和磺酰基；环氧化物；醛；磺酰氟；卤代甲基羰基；二卤代甲基羰基；或三卤代甲基羰基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21选自：
Figure BDA0004101639850000261
Figure BDA0004101639850000262
其中：
L5选自键；以及C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其每一个独立地任选地被一个或多个R32基团取代；
R22和R23选自
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20
、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2
、-OP(O)(OR20)2和-CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R22和R23的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成碳环；
R24选自：
氢、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20和-S(O)2N(R20)2；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R24的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，L5为键。在本文提供的化合物的一些实施方案中，L5为任选取代的C1-6亚烷基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，L5选自亚甲基、亚乙基或亚丙基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，L5被一个或多个选自卤素、-NO2、＝O、＝S、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R23选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、
-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R23选自：
氢；
任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基；以及
任选地被一个或多个取代基取代的3至10元杂环，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2
、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R23选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R22选自：
氢和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、
-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R22选自氢；–CN；和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代的C1-6烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成5、6或7元碳环。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R24选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21选自：
Figure BDA0004101639850000291
Figure BDA0004101639850000301
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21为具有5至50个原子的部分。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，R21为具有5至40个原子的部分。
在一些实施方案中，V选自3-8元饱和环、3-8元不饱和环、4-10元稠合双环和5-11元螺双环。V可以任选地被一个或多个R32基团取代，如被1、2、3、4或5个R32基团取代。在一些实施方案中，V为3-7元饱和环，如3-7元环烷基或3-7元芳香族或非芳香族杂环。在一些实施方案中，V为3-7元不饱和环，如6元芳基、5-6元杂芳基或3-7元环烯基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自任选地被一个或多个R32基团取代的3-8元饱和环。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V为3、4、5、6或7元饱和碳环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自：
Figure BDA0004101639850000302
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，V为4、5、6、7或8元饱和杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、哌啶、环氧乙烷、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷和高哌嗪，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自：
Figure BDA0004101639850000303
Figure BDA0004101639850000311
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的双环杂环。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自
Figure BDA0004101639850000312
Figure BDA0004101639850000313
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在某些实施方案中，V为4-10元稠合双环，如8-10元稠合双环。在某些实施方案中，该稠合双环包括一个或多个杂原子，如一个或多个选自N、O和S的原子。在某些实施方案中，该稠合双环包括两个杂原子，如两个氮原子。该稠合双环的每个环可以是饱和的或不饱和的。在特定实施方案中，该稠合双环的两个环是饱和的。包含稠合双环的V的非限制性实例包括
Figure BDA0004101639850000314
在一些实施方案中，V为5-11元螺双环，如7-11元螺双环。在某些实施方案中，稠合双环包括一个或多个杂原子，如一个或多个选自N、O和S的原子。在特定实施方案中，稠合双环包括两个杂原子，如两个氮原子。包含螺双环的V的非限制性实例包括
Figure BDA0004101639850000315
Figure BDA0004101639850000316
在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自不饱和的、芳香族或杂芳香环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、咪唑、咪唑啉、噁唑、噁唑啉、吡咯、二氢吡咯、噻唑、二氢噻唑、吡唑、二氢吡唑、异噁唑、二氢异噁唑、异噻唑、二氢异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的苯基。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的杂芳香环。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，V选自
Figure BDA0004101639850000321
Figure BDA0004101639850000322
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，V不存在。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G为键。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在本文提供的化合物的一些实施方案中，G选自：
Figure BDA0004101639850000323
Figure BDA0004101639850000324
Figure BDA0004101639850000331
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚杂烷基。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G为C3-10碳环或3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G为饱和的C3-10碳环或饱和的3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在本文提供的化合物的一些实施方案中，G选自：
Figure BDA0004101639850000332
Figure BDA0004101639850000333
Figure BDA0004101639850000334
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在一些实施方案中，所述化合物选自表4a、表4b、表4c、表4d、表4e或表4f。在一些情况下，所述化合物不是选自表4d中列出的IV-27、表4d中列出的IV-28、表4d中列出的IV-29、表4d中列出的IV-30、表4d中列出的IV-31、表4d中列出的IV-32、表4f中列出的VI-43和表4f中列出的VI-44的任一种化合物。
在另一方面，本发明提供了一种包含本文公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于口服给药。在一些实施方案中，该药物组合物被配制用于注射。
在又一个方面，本发明提供了一种抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和MLL部分串联重复中的一个或多个的相互作用的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的本文公开的化合物接触。
在另一方面，本发明提供了一种抑制多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的本文公开的化合物接触，其中该相互作用的抑制得到MLL融合蛋白靶基因如HOXA9、DLX2或MEIS1表达减少的证明。
在另一方面，本发明提供了一种稳定多发性内分泌抑癌蛋白的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与本文公开的化合物接触。在一些实施方案中，该接触步骤包括使多发性内分泌抑癌蛋白与足以稳定多发性内分泌抑癌蛋白的量的化合物接触。在一些实施方案中，该接触步骤在细胞中进行。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述接触步骤包括接触表达多发性内分泌抑癌蛋白的细胞。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述方法包括向细胞施用第二治疗剂。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述接触步骤在体内进行。在本文公开的方法的一些实施方案中，所述接触步骤在体外进行。
在另一方面，本发明提供了一种治疗与MLL融合蛋白相关的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的本文公开的化合物。
在又一个方面，本发明提供了一种治疗受试者的疾病或病况的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物的药物组合物。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述疾病或病况包括白血病、血液***恶性肿瘤、实体瘤癌症、***癌、乳腺癌、肝癌、脑瘤或糖尿病。在一些实施方案中，该白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
在另一方面，本发明提供了一种治疗有需要的受试者中由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，该方法包括：向该受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。
在又一个方面，本发明提供了一种治疗由多发性内分泌抑癌蛋白与另一种蛋白质之间的相互作用介导的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物。
在本文公开的方法的一些实施方案中，所述受试者为人。
在另一方面，本发明提供了一种药剂盒，其包含本文公开的药物组合物和关于使用该组合物治疗罹患由多发性内分泌抑癌蛋白与另一种蛋白质之间的相互作用介导的疾病或病症的受试者的说明书。
本发明的新特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的示例性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在附图中：
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用并入本文，其程度如同特别地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。
附图说明
图1是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型1的氨基酸序列(SEQ IDNO:1)。
图2是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型2的氨基酸序列(SEQ IDNO:2)。
图3是人多发性内分泌抑癌蛋白同种型3的氨基酸序列(SEQ IDNO:3)。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的技术人员所通常理解的相同的含义。
“MLL融合蛋白”是指具有与配偶体蛋白质融合的MLL的N-末端片段的蛋白质。配偶体蛋白质的非限制性实例包括11q23、11q23.3、11q24、1p13.1、1p32(EPS15)、21q22、9p13.3、9p22(MLLT3/AF9)、ABI1、ABI2、ACACA、ACTN4、AF1p、AFF1/AF4、AFF3/LAF4、AFF4/AF5、AKAP13、AP2A2、ARHGEF12、ARHGEF17、BCL9L、BTBD18、BUD13、C2CD3、CASC5、CASP8AP2、CBL、CBP、CEP164、CEP170B、CREBBP、DCP1A、DCPS、EEFSEC/SELB、ELL、EPS15、FLNA、FNBP1、FOXO3、GAS7、GMPS、KIAA1524、LAMC3、LOC100131626、MAML2、ME2、MLLT1/ENL、MLLT10/AF10、MLLT11/AF1Q、MLLT3/AF9、MLLT4/AF6、MLLT6/AF17、MYH11、MYO1F、NA、NEBL、NRIP3、PDS5A、PICALM、PRPF19、PTD、RUNDC3B、SEPT11、SEPT2、SEPT5、SEPT6、SEPT9、SMAP1、TET1、TNRC18、TOP3A、VAV1和Xq26.3(CT45A2)。MLL融合蛋白可以如下产生：将编码MLL蛋白质的基因和编码配偶体蛋白质的基因连接起来，产生融合基因。该融合基因的翻译可产生单个或多个具有源自每个原始蛋白质的功能性质的多肽。
“氨基”是指-NH2部分。
“羰基”是指式-C(＝O)-的部分。
“羧基”是指-CO2H部分。
“氰基”是指-CN部分。
“羟基”是指-OH部分。
“亚氨基”是指＝NH部分。除非在说明书中另外具体说明，否则亚氨基任选地被取代。
“硝基”是指-NO2部分。
“氧代”是指＝O部分。
“硫代”是指＝S部分。
“酰基”是指基团-C(＝O)Ra，其中Ra选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环基烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则酰基任选地被取代。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链部分，其为饱和或不饱和的(即，含有一个或多个双键和/或三键)，具有1至12个碳原子(C1-C12烷基)，优选1-8个碳原子(C1-C8烷基)或1-6个碳原子(C1-C6烷基)，并且通过单键附接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基、乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。烷基包括烯基(一个或多个碳-碳双键)和炔基(一个或多个碳-碳三键)。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基任选地被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的部分，其中Ra为含有1-12个碳原子的如本文定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷氧基任选地被取代。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRb的部分，其中Ra和Rb各自独立地为含有1-12个碳原子的如本文定义的烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基氨基任选地被取代。
“烷基氨基烷基”是指包含至少一个烷基氨基取代基的烷基部分。烷基氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非在说明书中另外具体说明，否则烷基氨基烷基任选地被取代。
“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-C(＝O)NRaRb或-NRaC(＝O)Rb的部分，其中Ra和Rb各自独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂烷基和杂环基烷基，其中每个部分本身可以任选地被取代。在一些实施方案中，其为C1-C4酰氨基或酰胺基团，其在该基团的碳总数中包括酰胺的羰基。酰胺的-NRaRb的RaRb可任选地与它所附接的氮一起形成4、5、6或7元环。除非在说明书中另外具体说明，否则酰氨基任选地被取代。
“氨基烷基”是指包含至少一个氨基取代基的烷基部分。氨基取代基可以在叔碳、仲碳或伯碳上。除非在说明书中另外具体说明，否则氨基烷基任选地被取代。
“氨基羰基”是指式-C(＝O)NRaRb的酰胺部分，其中Ra和Rb各自独立地为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则氨基羰基任选地被取代。
“芳基”是指包含6至18个碳原子和至少一个芳香环的烃环体系部分。对于本说明书而言，芳基部分是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系。芳基部分包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0004101639850000381
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和苯并菲。除非在说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb是本文所定义的亚烷基链，且Rc是本文所定义的一个或多个芳基部分，例如苄基、二苯基甲基等。除非在说明书中另外具体说明，否则芳烷基任选地被取代。
“芳烷基氨基”是指芳烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则芳烷基氨基任选地被取代。
“芳烷基氧基”是指芳烷基-O-部分。除非在说明书中另外具体说明，否则芳烷基氧基任选地被取代。
“芳基氨基”是指-NRa-芳基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基氨基任选地被取代。
“芳基氧基”是指-O-芳基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则芳基氧基任选地被取代。
“双环烷基”是指具有两个环烷基部分的部分，其具有一个或多个共同的原子。如果环烷基部分恰好有一个共用原子，则它们被称为“螺”。实例包括但不限于螺[2.2]戊烷、螺[5.5]十一烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷等。如果环烷基部分恰好有两个相邻共用原子，则它们被称为“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有超过两个共用原子，则它们被称为“桥接的”。实例包括但不限于三环[3.3.1.1]癸基(“金刚烷基”)、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。除非在说明书中另外具体说明，否则双环烷基任选地被取代。
“羧基烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb为本文定义的亚烷基链且Rc为本文定义的羧基。除非在说明书中另外具体说明，否则羧基烷基任选地被取代。
“氰基烷基”是指式-Rb-Rc的部分，其中Rb为本文定义的亚烷基链且Rc为本文定义的氰基。除非在说明书中另外具体说明，否则氰基烷基任选地被取代。
“环烷基”或“碳环”是指非芳香族单环或多环烃部分，其可以包括具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子的稠环、螺环或桥环体系，并且其为饱和的或不饱和的，并且通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基部分包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。多环环烷基部分包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。“环烯基”是在环内包含一个或多个碳-碳双键的环烷基，如环戊烯基和环己烯基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基任选地被取代。
“碳环”是指其中环的每个原子都是碳原子的饱和、不饱和或芳香族的环。碳环可以包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环碳环的每个环可选自饱和、不饱和和芳香族的环。在一些实施方案中，碳环为芳基。在一些实施方案中，碳环为环烷基。在一些实施方案中，碳环为环烯基。在示例性的实施方案中，芳香环例如苯基可以与饱和或不饱和环例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。在化合价允许时，饱和、不饱和和芳香族双环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性的碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非在说明书中另有说明，否则碳环任选地被一个或多个取代基如本文所述的那些取代基取代。
“环烷基烷基”是指式-RbRd的部分，其中Rb为本文定义的亚烷基链且Rd为本文定义的环烷基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基任选地被取代。
“环烷基烷基氨基”是指环烷基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基，并且其中该环烷基烷基部分通过碳原子附接至氮，其中氮起到连接体的作用，以将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基氨基任选地被取代。
“环烷基烷基氧基”是指-O-环烷基烷基部分，其中该环烷基烷基部分通过碳原子附接至氧，其中氧起到连接体的作用，以将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基氧基任选地被取代。
“环烷基氨基”是指-NRa-环烷基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基氨基任选地被取代。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则环烷基氧基任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个本文定义的卤素原子取代的本文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CHFCH3、-CF2CF3、-CF2CHF2、-CF2CH2F、-CF2CH3、-CH2CF2CH3、-CH2CHFCH3、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非在说明书中另外具体说明，否则卤代烷基任选地被取代。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括除碳或氢之外的任何元素。优选的杂原子是氧(O)、氮(N)、硫(S)和磷(P)。
除非另有说明，否则“杂烷基”本身或与另一个术语组合起来是指直链或支链；单环或多环部分，其可以包括稠环或桥环体系；或它们的任何组合，其包含至少一个碳原子和至少一个杂原子，如O、N、P、Si和S，其中一个或多个杂原子可被氧化。杂原子可以位于烷基部分内，例如-CH2-O-CH2-；在与分子的其余部分的连接点处，例如-SO2CH(CH3)CH2-；或其组合，例如-NH2CH2CH2SO2CH2-。除非在说明书中另外具体说明，否则杂烷基任选地被取代。
“杂芳基”是指5至14元环系部分，其包含1至13个碳原子；1-6个杂原子，如氮、氧和硫；和一个或多个环，其中至少一个环是芳香族的。对于本发明而言，杂芳基部分可以是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系，并且一个或多个杂原子可以被氧化。实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0004101639850000401
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基(benzindolyl)、苯并二氧戊环基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂/>
Figure BDA0004101639850000402
基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl或benzothiophenyl)、苯并***基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0004101639850000411
基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、***基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf的部分，其中Rb为本文定义的亚烷基链且Rf为本文定义的杂芳基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基任选地被取代。
“杂芳基烷基氨基”是指杂芳基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基氨基任选地被取代。
“杂芳基烷基氧基”是指杂芳基烷基-O-部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基氧基任选地被取代。
“杂芳基氨基”是指-NRa-杂芳基部分，其中Ra为H或烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基氨基任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂芳基氧基任选地被取代。
“杂双环烷基”是指其中至少一个碳环原子被诸如氧、氮和硫的杂原子代替的双环烷基结构。除非在说明书中另外具体说明，否则杂双环烷基任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”是指3-18元非芳香环，其由2-12个碳原子和1-6个诸如氮、氧和硫的杂原子组成。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可包括稠环或桥环体系；杂原子可以任选地被氧化；并且杂环基可以是不饱和的或饱和的。这类杂环基部分的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基任选地被取代。
“杂环”是指包含一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳香族的环。示例性的杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环包括3至10元单环、6至12元双环和6至12元桥环。双环杂环的每个环可选自饱和、不饱和和芳香族的环。只要化合价允许，杂环可以通过该杂环的任何原子附接至分子的其余部分，例如该杂环的碳或氮原子。在一些实施方案中，杂环是杂芳基。在一些实施方案中，杂环是杂环烷基。在示例性的实施方案中，杂环例如吡啶基可以与饱和或不饱和环，例如环己烷、环戊烷或环己烯稠合。
“杂环基烷基”或“杂环烷基”是指式-RbRe的部分，其中Rb为本文定义的亚烷基链，并且Re为本文定义的杂环基部分，并且如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处附接至烷基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基烷基任选地被取代。
“杂环基烷基氨基”是指杂环基烷基-NRa-部分，其中Ra为H或烷基，并且其中杂环基烷基部分经由碳原子附接至氮，其中氮起到连接体的作用，将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基烷基氨基任选地被取代。
“杂环基烷基氧基”是指-O-杂环烷基部分，其中杂环基烷基部分经由碳原子附接至氧，其中氧起到连接体的作用，将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基烷基氧基任选地被取代。
“杂环基氨基”是指-NRa-杂环基部分，其中Ra为H或烷基，并且其中杂环基部分经由碳原子附接至氮，其中氮起到连接体的作用，将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基氨基任选地被取代。
“杂环基氧基”是指-O-杂环基部分，其中杂环基部分经由碳原子附接至氧，其中氧起到连接体的作用，将该部分附接至分子的其余部分。除非在说明书中另外具体说明，否则杂环基氧基任选地被取代。
“羟烷基”或“羟基烷基”是指包含至少一个羟基取代基的烷基部分。-OH取代基可以在伯碳、仲碳或叔碳上。除非在说明书中另外具体说明，否则羟基烷基任选地被取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的本文定义的杂芳基部分，并且其中杂芳基部分与分子的其余部分的附接点是通过杂芳基环中的氮原子。除非在说明书中另外具体说明，否则N-杂芳基任选地被取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的本文定义的杂环基部分，并且其中杂环基部分与分子的其余部分的附接点是通过杂环基环中的氮原子。除非在说明书中另外具体说明，否则N-杂环基任选地被取代。
“烷硫基”指式-SRa的部分，其中Ra为含有1-12个碳原子的本文定义的烷基部分。除非在说明书中另外具体说明，否则烷硫基任选地被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指连接分子中的两个基团的直链或支链二价烃链，其可以是饱和或不饱和的(即含有一个或多个双键和/或三键)，并具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子(C1-C8亚烷基)或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键或双键附接至分子的其余部分。亚烷基链与分子的其余部分的附接点可以是通过一个碳，例如亚甲基，或通过链内的任意两个碳，例如-CH2CH(CH3)CH2CH2-。除非在说明书中另外具体说明，亚烷基链任选地被取代。
“亚烷基羰基”是指式–C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为本文定义的亚烷基链。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烷基羰基任选地被取代。
“亚烯基”是本文定义的不饱和亚烷基，其包含一个或多个碳-碳双键。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烯基任选地被取代。
“亚烯基羰基”是指本文定义的不饱和亚烷基羰基，其包含一个或多个碳-碳双键。除非在说明书中另外具体说明，否则亚烯基羰基任选地被取代。
“亚芳基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价芳基。除非另外具体说明，否则亚芳基任选地被取代。
“亚杂烷基”是指包含至少一个杂原子(例如N、O或S)的亚烷基。在一些实施方案中，杂原子在亚烷基链内(即，亚杂烷基包含至少一个碳-杂原子-碳键)。在其他实施方案中，杂原子位于亚烷基的末端并且将亚烷基与分子的其余部分连接(例如，M1-H-A-M2，其中M1和M2是分子的部分，H为杂原子，A为亚烷基)。亚杂烷基可以具有内部和末端杂原子，例如-OCH2CH2OCH2CH2O-。除非在说明书中另外具体说明，否则亚杂烷基任选地被取代。
“亚杂烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为本文定义的亚杂烷基链。除非在说明书中另外具体说明，否则亚杂烷基羰基任选地被取代。
“亚杂芳基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价杂芳基。除非另外具体说明，否则亚杂芳基任选地被取代。
“亚杂芳基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为本文定义的亚杂芳基链。除非在说明书中另外具体说明，否则亚杂芳基羰基任选地被取代。
“亚杂环基烷基”是指将分子的一部分与分子的另一部分连接的二价杂环基。除非另外具体说明，否则亚杂环烷基任选地被取代。
“亚杂环基烷基羰基”是指式-C(＝O)Ra-的部分，其中Ra为本文定义的亚杂环烷基。除非在说明书中另外具体说明，否则亚杂环烷基羰基任选地被取代。
本文使用的术语“取代的”是指任何上述基团(例如，氨基、羧基、羟基、亚氨基、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳基氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤代、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟基烷基、N-杂芳基、N-杂环基、烷硫基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基和/或亚杂环基烷基羰基)，其中至少一个氢原子被连接至非氢原子的键代替，该非氢原子例如但不限于：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基团等基团中的氧原子；以下基团中的硫原子，诸如硫醇基团、烷硫基、硫脲基团、砜基团如烷基砜基团、磺酰基如磺酰胺基团，和磺酰基烷基如磺酰基甲烷，以及亚砜基团如烷基亚砜基团；诸如氨基、胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺、脲和烯胺等基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基等基团中的硅原子；诸如二烷基氧化膦基团、氧化膦基团、膦基团、磷酸酯基团、膦酸酯基团、次膦酸酯基团等基团中的磷原子；和其他各种基团中的其他杂原子。“取代的”还指其中一个或多个氢原子被连接至碳原子或杂原子的更高级键(例如，双键或三键)所代替的任何上述基团，该杂原子例如是氧代、羰基、羧基和酯基团中的氧；和在诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。“取代的”包括任何上述基团，其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg、-SO2NRgRh、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg或-CH2SO2NRgRh代替，其中Rg和Rh独立地为氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤代烷基、杂烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指任何上述基团，其中一个或多个氢原子被连接至以下基团的键所代替：氨基、羰基、羧基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、酰基、烷基、烷氧基、烷基氨基、烷基氨基烷基、酰胺、氨基烷基、氨基羰基、芳基、芳烷基、芳烷基氨基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳基氧基、双环烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷基氨基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基氧基、卤代、卤代烷基、杂原子、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氨基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基、杂芳基氧基、杂双环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烷基氨基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基氧基、羟基烷基、N-杂芳基、N-杂环基、烷硫基、亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基、亚杂环基烷基羰基、三甲基硅烷基、二烷基氧化膦、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)、-PO(Ra)2或-PO(ORa)2基团，其中每个Ra独立地为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。另外，每个上述取代基任选地被一个或多个上述取代基取代。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用的本文所述化合物的量，该预期应用包括但不限于如下文定义的疾病治疗。治疗有效量可根据预期的治疗应用(体内)，或被治疗的受试者和疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度、给药方式等而改变，这些可以容易地由本领域普通技术人员确定。该术语还适用于在靶细胞中诱导特定应答(例如，血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体的剂量将根据所选择的特定化合物、所遵循的给药方案、是否与其他化合物联合施用、给药时机、其施用至的组织以及携带它的实体递送***而改变。
如本文所用，“治疗”或“处理”是指用于获得关于疾病、病症或医学状况的有益或期望结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。所谓治疗益处，是指被治疗的基础病症的根除或改善。另外，治疗益处也可以如下实现：一种或多种与基础病症相关的生理学症状得到根除或改善，使得在受试者中观察到起色，虽然该受试者可能仍受基础病症的折磨。在某些实施方案中，对于预防益处，将组合物施用至存在发展成特定疾病的风险的受试者，或施用至报告有疾病的一种或多种生理学症状的受试者，即使该疾病的诊断可能尚未作出。
如本文所用的，术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防益处包括延迟或消除疾病或状况的出现，延迟或消除疾病或状况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或状况的进展，或其任意组合。
如本文所用的，术语“共同施用”、“与...联合施用”及其语法上的等同语包括向包括人在内的动物施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于受试者中。共同施用包括在单独的组合物中同时施用，在单独的组合物中在不同的时间施用，或在其中存在两种药剂的组合物中施用。
“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指这样的盐，其保留在生物学上或其他方面不理想的游离碱的生物有效性和性质，并且是用无机酸或有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留在生物学上或其他方面不理想的游离酸的生物有效性和性质的那些盐。这些盐通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。由有机碱衍生的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺；取代胺(包括天然存在的取代胺)；环胺和碱离子交换树脂，如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺(deanol)、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺、苄星青霉素、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指具有抑制靶蛋白(例如，多发性内分泌抑癌蛋白、MLL1、MLL2和/或MLL融合蛋白)生物功能(例如，活性、表达、结合、蛋白质-蛋白质相互作用)的能力的化合物。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白的生物作用的背景下定义。尽管本文中优选的拮抗剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶蛋白是其中的一员)的其他成员相互作用来抑制靶蛋白的生物活性的化合物也特别地包括在此定义内。优选的被拮抗剂抑制的生物活性与肿瘤的发展、生长或扩散相关。
如本文所用的术语“激动剂”是指具有引发或增强靶蛋白生物功能的能力的化合物，无论是通过抑制靶蛋白的活性还是表达。因此，术语“激动剂”在靶多肽的生物作用的背景下定义。尽管本文中优选的激动剂特异性地与靶标相互作用(例如，结合)，但通过与信号转导途径(靶多肽是其中的一员)的其他成员相互作用来引发或增强靶多肽的生物活性的化合物也特别地包括在此定义内。
如本文所用的，“药剂”或“生物活性剂”是指生物的、药学的或化学的化合物。非限制性实例包括简单的或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素和化疗化合物。可合成多种化合物，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供供筛选的化合物，如植物或动物提取物等。
“信号转导”是一种过程，其中刺激性或抑制性信号传输到细胞中并在细胞内传输，以引发细胞内的响应。信号转导途径的调节剂是指这样的化合物，其调节一种或多种映射至相同特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号分子的活性。
“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化疗剂”是指任何在肿瘤状况的治疗中有用的药剂。一类抗癌剂包括化疗剂。“化疗”是指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化疗药物和/或其他药剂，该方法包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入或以栓剂的形式。
术语“细胞增殖”是指由于***造成细胞数变化的现象。该术语还包括细胞生长，由此细胞形态学与增殖信号一致地改变(例如，大小增加)。
“受试者”是指动物，如哺乳动物，例如人。本文所述的方法可在人类治疗学和兽医应用中都有用。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，并且在一些实施方案中，受试者是人。
“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)和非家养动物如野生动物等。
“前药”意在表示可在生理学条件下或通过溶剂分解转化成本文所述的生物活性化合物(例如，式I-VI化合物)的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些方面，前药在施用至受试者时是无活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物常常在哺乳动物生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，例如,Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam)；Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”(1987)A.C.S.Symposium Series,Vol.14；和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)，其中每一个通过引用全文并入本文。术语“前药”还意在包括任何共价键合的载体，当这种前药施用至哺乳动物受试者时该载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药一般通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括羟基、氨基或巯基与任意基团键合的化合物，当活性化合物的前药施用至哺乳动物受试者时，该基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的羟基官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，或活性化合物中的胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物，等等。
术语“体内”是指在受试者的身体中发生的事件。
术语“体外”是指在受试者的身体外发生的事件。例如，体外试验包括在受试者外运行的任何试验。体外试验包括采用活细胞或死细胞的基于细胞的试验。体外试验还包括不采用完整细胞的无细胞试验。
在某些实施方案中，本文公开的化合物是同位素标记的。同位素标记的化合物(例如同位素体)可以有一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换。可以引入公开的化合物中的同位素的非限制性实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素的化合物，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其容易引入和检测手段方便，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，对于此目的尤其有用。这些放射性标记的化合物可用于通过表征例如作用位点或作用模式或对药理学重要的作用位点的结合亲和力来帮助确定或测量化合物的有效性。用较重的同位素如氘(即，2H)替代可产生由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如，延长的体内半衰期或降低的剂量需求，并因此在一些情况下是优选的。用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N替代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占据。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于以下阐述的在制备和实施例中描述的方法，使用合适的同位素标记的试剂代替未标记的试剂来制备。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况事件可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生时的情形和所述事件或情况不发生时的情形。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或者可以不被取代，并且该描述既包括被取代的芳基也包括没有取代的芳基。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已被美国食品和药品管理局批准为可用于人或家畜的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料、着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个非对称中心，因而可以产生对映体、非对映体和其他立体异构形式，其根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。本发明意在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋和光学纯的形式。“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子构成、但具有不同三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明考虑到各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，对映体是指其分子互为不可重叠(nonsuperimposeable)的镜像的两种立体异构体。旋光性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术例如色谱法和分级结晶来拆分。用于制备/分离单个对映体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。当本文描述的化合物包含烯烃双键或其他几何非对称中心时，除非另有特别说明，化合物意欲包括E和Z几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子。本发明包括任何化合物的互变异构体，并且也旨在包括所有的互变异构形式。
化合物
本发明提供了用于调节多发性内分泌抑癌蛋白与蛋白质如MLL1、MLL2和MLL-融合癌蛋白质的相互作用的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了用于抑制多发性内分泌抑癌蛋白与其上游或下游信号分子的相互作用的化合物和方法，该分子包括但不限于MLL1、MLL2和MLL-融合癌蛋白质。本发明的化合物可以在治疗多种癌症以及与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和多发性内分泌抑癌蛋白中的一个或多个相关的其他疾病的方法中使用。在某些实施方案中，本发明的化合物共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。在某些实施方案中，本发明的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白非共价相互作用，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
本发明的化合物可以在治疗多种与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和多发性内分泌抑癌蛋白相关的疾病的方法中使用。在某些实施方案中，本发明的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白非共价相互作用，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。在某些实施方案中，本发明的化合物共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在一个方面，本发明提供了能够选择性结合多发性内分泌抑癌蛋白并且/或者调节多发性内分泌抑癌蛋白与MLL蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白)的相互作用的化合物。在一些实施方案中，该化合物通过与一个或多个氨基酸和/或一个或多个金属离子结合或相互作用来调节多发性内分泌抑癌蛋白。一些化合物可占据多发性内分泌抑癌蛋白上的F9和/或P13袋。这些化合物的结合可破坏多发性内分泌抑癌蛋白或MLL(非限制性实例包括MLL1、MLL2和MLL融合蛋白)下游信号传导。
在一些实施方案中，本文提供了具有式I结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000531
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本文提供了具有式II结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000532
或其药学上可接受的盐。
在另外其他的实施方案中，本文提供了具有式III结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000533
或其药学上可接受的盐。
在另外的实施方案中，本文提供了具有式IV结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000534
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本文提供了具有式V结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000535
或其药学上可接受的盐。
在另外其他的实施方案中，本文提供了具有式VI结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000541
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本文提供了具有式IX结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000542
或其药学上可接受的盐。
在其他实施方案中，本文提供了具有式X结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000543
或其药学上可接受的盐。
环H-I
在式I化合物中，H-I具有结构：
Figure BDA0004101639850000544
在一些情况下，X1和X2中的每一个独立地为CR2或N。在一些情况下，X3和X4中的每一个独立地为C或N。在一些情况下，Y1和Y2中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S。在一些情况下，H-I不含有三个或更多个相邻的环N原子。在一些情况下，当X1为CR2，X2为CR2或N，X3为C，X4为C，且Y1和Y2之一为S时，Y1或Y2中的另一个为N。在一些情况下，Y1和Y2中的每一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，Y1和Y2中的至少一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，H-I选自表1a中列出的结构。在一些情况下，H-I不是表1a中列出的一个或多个结构。
在式I化合物中，H-I可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，H-I含有0、1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-I含有至少1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-I含有至多1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-I含有0、1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-I含有至少1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-I含有至多1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-I含有0或1个环O原子。在一些情况下，H-I含有至少1个环O原子。在一些情况下，H-I含有至多1个环O原子。在一些情况下，H-I含有0或1个环S原子。在一些情况下，H-I含有至少1个环S原子。在一些情况下，H-I含有至多1个环S原子。在一些情况下，H-I含有2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-I含有至少2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-I含有至多2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。
表1a：H-I结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000551
/>
Figure BDA0004101639850000561
环H-II
在式II化合物中，H-II具有结构：
Figure BDA0004101639850000571
在一些情况下，X2为CR2或N。在一些情况下，X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S。在一些情况下，X5和X6中的每一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，X5和X6中的至少一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，H-II选自表1b中列出的结构。在一些情况下，H-II不是表1b中列出的一个或多个结构。
在式II化合物中，H-II可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，H-II含有0、1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-II含有至少1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-II含有至多1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-II含有0、1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-II含有至少1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-II含有至多1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-II含有0或1个环O原子。在一些情况下，H-II含有至少1个环O原子。在一些情况下，H-II含有至多1个环O原子。在一些情况下，H-II含有0或1个环S原子。在一些情况下，H-II含有至少1个环S原子。在一些情况下，H-II含有至多1个环S原子。在一些情况下，H-II含有5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-II含有至少5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-II含有至多5、6、7或8个环碳原子。
表1b：H-II结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000572
/>
Figure BDA0004101639850000581
/>
Figure BDA0004101639850000591
环H-III
在式III、IV、V、VI和IX中任一个的化合物中，H-III具有结构：
Figure BDA0004101639850000592
在一些情况下，X2独立地为CR2或N。在一些情况下，X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S。在一些情况下，X5和X6中的每一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，X5和X6中的至少一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，H-III选自表1c中列出的结构。在一些情况下，H-III不是表1c中列出的一个或多个结构。
在式III、IV、V、VI和IX中任一个的化合物中，H-III可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，H-III含有0、1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-III含有至少1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-III含有至多1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，H-III含有0、1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-III含有至少1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-III含有至多1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，H-III含有0或1个环O原子。在一些情况下，H-III含有至少1个环O原子。在一些情况下，H-III含有至多1个环O原子。在一些情况下，H-III含有0或1个环S原子。在一些情况下，H-III含有至少1个环S原子。在一些情况下，H-III含有至多1个环S原子。在一些情况下，H-III含有5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-III含有至少5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-III含有至多5、6、7或8个环碳原子。
表1c：H-III结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000601
/>
Figure BDA0004101639850000611
环H-X
在式X化合物中，H-X具有选自以下的结构：
Figure BDA0004101639850000612
Figure BDA0004101639850000613
在一些情况下，X1、X2和X7中的每一个独立地为CR2或N。在一些情况下，X3和X4中的每一个独立地为C或N。在一些情况下，X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S。在一些情况下，H-X不含有三个或更多个相邻的环N原子。在一些情况下，X5和X6中的至少一个独立地为N、NR4、O或S。在一些情况下，H-X选自表1d中列出的结构。在一些情况下，H-X不是表1d中列出的一个或多个结构。
在式X化合物中，H-X可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，H-X含有0、1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-X含有至少1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-X含有至多1、2、3、4、5或6个环杂原子。在一些情况下，H-X含有0、1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-X含有至少1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-X含有至多1、2、3、4或5个环N原子。在一些情况下，H-X含有0或1个环O原子。在一些情况下，H-X含有至少1个环O原子。在一些情况下，H-X含有至多1个环O原子。在一些情况下，H-X含有0或1个环S原子。在一些情况下，H-X含有至少1个环S原子。在一些情况下，H-X含有至多1个环S原子。在一些情况下，H-X含有2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-X含有至少2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。在一些情况下，H-X含有至多2、3、4、5、6、7或8个环碳原子。
表1d：H-X结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000621
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Figure BDA0004101639850000631
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Figure BDA0004101639850000641
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Figure BDA0004101639850000651
环A
在式I、II、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，A可以是键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环。在一些情况下，A为芳香族、非芳香族、饱和的或不饱和的。在一些情况下，A为芳基、亚芳基、环烷基、杂环基、N-杂环基、亚杂环基烷基、杂芳基、亚杂芳基或N-杂芳基。在一些情况下，A为3、4、5、6或7元环。在一些情况下，A为至少3、4、5、6或7元环。在一些情况下，A为至多3、4、5、6或7元环。在一些情况下，A为键。
在式I、II、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，A可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，A含有0、1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，A含有至少1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，A含有至多1、2、3或4个环杂原子。在一些情况下，A含有0、1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，A含有至少1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，A含有至多1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，A含有0、1、2或3个环O原子。在一些情况下，A含有至少1、2或3个环O原子。在一些情况下，A含有至多1、2或3个环O原子。在一些情况下，A含有0、1或2个环S原子。在一些情况下，A含有至少1或2个环S原子。在一些情况下，A含有至多1或2个环S原子。在一些情况下，A含有2、3、4、5、6或7个环碳原子。在一些情况下，A含有至少2、3、4、5、6或7个环碳原子。在一些情况下，A含有至多2、3、4、5、6或7个环碳原子。
在式I、II、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，A可在任何环原子处连接至L1、L2、L3或L4(例如，通过用连接至L1、L2、L3或L4的键代替连接至环原子的氢)。在一些情况下，A在同一环原子处连接至L1、L2、L3或L4中的两个。在一些情况下，A在不同环原子处连接至L1、L2、L3或L4中的两个。在一些情况下，A在环杂原子处连接至L1、L2、L3和/或L4。在一些情况下，该环杂原子为N。在一些情况下，A在环碳处连接至L1、L2、L3和/或L4。在一些情况下，A在环杂原子处连接至L1、L2、L3和L4之一，且在环碳处连接至L1、L2、L3和L4中的另一个。在一些情况下，A在位置1、2、3、4、5、6或7的环原子处连接至L1。在一些情况下，A在位置1、2、3、4、5、6或7的环原子处连接至L2。在一些情况下，A在位置1、2、3、4、5、6或7的环原子处连接至L3。在一些情况下，A在位置1、2、3、4、5、6或7的环原子处连接至L4。
在式I、II、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，A可任选地被一个或多个RA基团取代(例如，通过用连接至RA的键代替连接至环原子的氢)。A可任选地被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个RA基团取代。A可任选地被至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个RA基团取代。A可任选地被至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个RA基团取代。在一些情况下，A不被取代。在一些情况下，A任选地被m个RA基团取代。在一些情况下，m为0-12的整数。在一些情况下，m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些情况下，m为至少0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些情况下，m为至多0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。在一些情况下，A任选地被p个RA基团取代。在一些情况下，p为0-9的整数。在一些情况下，p为1-9的整数。在一些情况下，p为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一些情况下，p为至少1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一些情况下，p为至多1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一些情况下，RA在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基。RA基团可连接至A的任何环原子。在一些情况下，RA基团连接至A的环碳。在一些情况下，RA基团连接至A的环杂原子。在一些情况下，RA基团连接至A的位置1、2、3、4、5、6或7的环原子。在一些情况下，两个RA基团可连接至A的同一环原子。在一些情况下，仅一个RA基团可连接至A的每个环原子。在一些情况下，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可一起任选地形成桥或环。在一些情况下，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可一起任选地为亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基或亚杂环基烷基羰基。
在一些情况下，对于式I、II、V、VI、IX和X中任一个的化合物，A选自表2中列出的环A结构。在一些情况下，A选自A-1至A-101及其任意组合。在一些情况下，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92、A-95至A-101及其任意组合。在一些情况下，A不是表2中列出的一个或多个环A结构。在一些情况下，A不是选自环A结构A-7、A-8、A-9、A-10、A-16、A-17和A-18的1、2、3、4、5、6或7个环A结构。在一些情况下，表2中的环A结构可含有一个或多个RA基团并且可任选地被一个或多个额外的RA基团取代。
表2：环A结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000681
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Figure BDA0004101639850000691
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Figure BDA0004101639850000701
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Figure BDA0004101639850000711
L1、L2、L3、L4和L5
在一些情况下，对于式I、III、IV、VI、IX和X中任一个的化合物，L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基。在一些情况下，对于式I、II、III、IV、V和X中任一个的化合物，L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基。在一些情况下，对于式II和V中任一个的化合物，L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基。在一些情况下，对于式VI化合物，L4为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基。在一些情况下，L4不是C1亚烷基。在一些情况下，亚烷基为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12亚烷基。在一些情况下，亚烷基为至多C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12亚烷基。在一些情况下，亚烷基为至少C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12亚烷基。在一些情况下，亚烷基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个链碳。在一些情况下，亚烷基含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个链碳。在一些情况下，亚烷基含有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个链碳。在一些情况下，亚烷基含有0、1、2、3、4、5、6或7个双键和/或三键。在一些情况下，亚烷基含有至多1、2、3、4、5、6或7个双键和/或三键。在一些情况下，亚烷基含有至少1、2、3、4、5、6或7个双键和/或三键。在一些情况下，亚烷基链通过单键或双键附接至分子的其余部分并且通过单键或双键附接至基团。在一些情况下，亚烷基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至基团。在一些情况下，亚烷基链与分子的其余部分和基团的附接点是通过该链内的一个碳或任意两个碳。在一些情况下，亚烷基链与分子的其余部分和基团的附接点可通过该链内的一个碳。在一些情况下，亚烷基链与分子的其余部分和基团的附接点可通过该链内的任意两个碳。在一些情况下，亚烯基含有1、2、3、4、5、6或7个双键。在一些情况下，亚烯基含有至多1、2、3、4、5、6或7个双键。在一些情况下，亚烯基含有至少1、2、3、4、5、6或7个双键。在一些情况下，亚杂烷基含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个链杂原子。在一些情况下，亚杂烷基含有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个链杂原子。在一些情况下，亚杂烷基含有至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个链杂原子。在一些情况下，该一个或多个杂原子在亚烷基链内。在一些情况下，该一个或多个杂原子是亚烷基的一个或两个末端，并且将亚烷基连接至分子的其余部分和/或连接至基团。
在一些情况下，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物，L1、L2、L3、L4和L5当存在时各自独立地选自键、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基和亚杂炔基，其每一个任选地被一个或多个R50取代，其中附接至L1、L2、L3、L4和L5中任一个的同一原子或不同原子的两个R50基团可一起任选地形成桥或环；
R50独立地在每次出现时选自：
卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环和3至12元杂环；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，
其中R50中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R51独立地在每次出现时选自：
氢、-C(O)R52、-C(O)OR52和-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳环和3至12元杂环；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，
其中R51中的每个C3-12碳环和3至12元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R52独立地在每次出现时选自氢；以及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1至6元杂烷基、C3-12碳环和3至12元杂环，其每一个任选地被卤素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳环和3至6元杂环取代；且
R53和R54与它们所附接的氮原子一起形成任选地被一个或多个R50取代的杂环。
环B
在一些情况下，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物，B为单环或双环(例如，两个稠环)。在一些情况下，B为包含6元环的双环环系。在一些情况下，B为包含与5元环稠合的6元环的双环环系。在一些情况下，B为包含与6元环稠合的6元环的双环环系。在一些情况下，B的一个或两个环为芳香族、非芳香族、饱和的或不饱和的。在一些情况下，B的一个或两个环为芳基、亚芳基、环烷基、杂环基、N-杂环基、杂芳基、亚杂芳基或N-杂芳基。在一些情况下，B选自B-I、B-II、B-III、B-IV及其任意组合，其中B-I为
Figure BDA0004101639850000751
B-II为
Figure BDA0004101639850000752
B-III为/>
Figure BDA0004101639850000753
且B-IV为/>
Figure BDA0004101639850000754
在一些情况下，Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9。在一些情况下，Z5为C或N。在一些情况下，Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S。在一些情况下，Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个可含有一个或多个杂原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有0、1、2、3、4或5个环杂原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至少1、2、3、4或5个环杂原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至多1、2、3、4或5个环杂原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有0、1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至少1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至多1、2、3或4个环N原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有0、1或2个环O原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至少1或2个环O原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至多1或2个环O原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有0、1或2个环S原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至少1或2个环S原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至多1或2个环S原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至少3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个含有至多3、4、5、6、7、8、9或10个环碳原子。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个可在任何环原子处连接至L2或L4(例如，通过用连接至L2或L4的键代替连接至环原子的氢)。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在环杂原子处连接至L2或L4。在一些情况下，该环杂原子为N。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在环碳处连接至L2或L4。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在芳香环的环原子处连接至L2或L4。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在非芳香环的环原子处连接至L2或L4。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在6元环的环原子处连接至L2或L4。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在5元环的环原子处连接至L2或L4。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在苯环的环原子处连接。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在非苯环的环原子处连接。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在位置1、2、3、4、5、6、7或8的环原子处连接至L2。在一些情况下，B或B-I、B-II、B-III和B-IV中的任一个在位置1、2、3、4、5、6、7或8的环原子处连接至L4。
在一些情况下，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物，B-I或B-I-2至B-I-20中的任一个在选自
Figure BDA0004101639850000771
Figure BDA0004101639850000772
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。在一些情况下，B-I或B-I-2至B-I-24中的任一个在选自
Figure BDA0004101639850000773
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。在一些情况下，B-II或B-II-2至B-II-52中的任一个在选自
Figure BDA0004101639850000774
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。在一些情况下，B-III或B-III-2至B-III-12中的任一个在选自/>
Figure BDA0004101639850000775
Figure BDA0004101639850000776
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。在一些情况下，B-III或B-III-2至B-III-13中的任一个在选自
Figure BDA0004101639850000777
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。在一些情况下，B-IV或B-IV-2至B-IV-27中的任一个在选自
Figure BDA0004101639850000778
及其任意组合的位置处连接至L2或L4。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物中，B可任选地被一个或多个RB基团取代(例如，通过用连接至RB的键代替连接至环原子的氢)。B可任选地被0、1、2、3、4、5或6个RB基团取代。B可任选地被至少1、2、3、4、5或6个RB基团取代。B可任选地被至多1、2、3、4、5或6个RB基团取代。在一些情况下，B不被取代。在一些情况下，B任选地被n个RB基团取代。在一些情况下，n为0-6的整数。在一些情况下，n为0、1、2、3、4、5或6。在一些情况下，n为至少0、1、2、3、4、5或6。在一些情况下，n为至多0、1、2、3、4、5或6。在一些情况下，RB在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基。RB基团可连接至B的任意环原子。在一些情况下，RB基团连接至B的环碳。在一些情况下，RB基团连接至B的环杂原子。在一些情况下，RB基团连接至B的位置1、2、3、4、5、6、7或8的环原子。在一些情况下，两个RB基团可连接至B的同一环原子。在一些情况下，仅一个RB基团可连接至B的每个环原子。在一些情况下，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可一起任选地形成桥或环。在一些情况下，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可一起任选地为亚烷基、亚烷基羰基、亚烯基、亚烯基羰基、亚芳基、亚杂烷基、亚杂烷基羰基、亚杂芳基、亚杂芳基羰基、亚杂环基烷基或亚杂环基烷基羰基。
在一些情况下，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物，B选自表3中列出的环B结构。在一些情况下，B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV、B-IV-2至B-IV-27及其任意组合。在一些情况下，B不是表3中列出的一个或多个环B结构。在一些情况下，B不是选自B-II-20、B-II-27、B-II-28、B-II-29、B-II-30、B-II-38、B-II-52和B-III-13的1、2、3、4、5、6、7或8个环B结构。
在一些情况下，表3中的环B结构可含有一个或多个RB基团并且可任选地被一个或多个额外的RB基团取代。
表3：环B结构的非限制性实例
Figure BDA0004101639850000791
/>
Figure BDA0004101639850000801
/>
Figure BDA0004101639850000811
/>
Figure BDA0004101639850000821
/>
Figure BDA0004101639850000831
式I化合物
在一些实施方案中，本文提供了具有式I结构的化合物：
Figure BDA0004101639850000832
或其药学上可接受的盐，其中：
H-I为
Figure BDA0004101639850000833
X1和X2中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
Y1和Y2中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
条件是当X1为CR2，X2为CR2或N，X3为C，X4为C，且Y1和Y2之一为S时，Y1或Y2中的另一个为N；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000841
B-II为
Figure BDA0004101639850000842
B-III为
Figure BDA0004101639850000843
B-IV为
Figure BDA0004101639850000844
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在某些实施方案中，式I化合物具有选自表1a中的H-I-2至H-I-34之一的H-I。特别是，H-I可选自H-I-18和H-I-20。在某些实施方案中，式I化合物的H-I由式H-I-18表示：
Figure BDA0004101639850000851
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且Y1和Y2中的每一个独立地选自CR3、N、NR4和O。如果Y1或Y2中的另一个为N，则Y1和Y2之一可以另外选自S。在某些实施方案中，至多Y1和Y2之一为O或S。
在某些实施方案中，式I化合物的H-I由式H-I-20表示：
Figure BDA0004101639850000852
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R2在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且Y1和Y2中的每一个独立地选自CR3、N、NR4和O。如果Y1或Y2中的另一个为N，则Y1和Y2之一可以另外选自S。在某些实施方案中，至多Y1和Y2之一为O或S。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，式I化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，式I化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L1和L2。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L1和L2。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L1和/或L2。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L1和/或L2。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式I的H-I选自H-I-2至H-I-34之一，如选自H-I-18和H-I-20时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式I的H-I选自H-I-18和H-I-20；R1选自烷基和卤代烷基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
在某些实施方案中，式I化合物具有式I-A的结构：
Figure BDA0004101639850000891
式I化合物可选自表4a中列出的化合物I-1至I-14中的任一个。在某些实施方案中，式I化合物不是表4a中列出的结构。
表4a：示例性式I化合物
Figure BDA0004101639850000892
/>
Figure BDA0004101639850000901
/>
Figure BDA0004101639850000911
式II化合物
在其他实施方案中，化合物具有式II的结构：
Figure BDA0004101639850000913
或其药学上可接受的盐，其中：
H-II为
Figure BDA0004101639850000914
X2为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850000921
B-II为
Figure BDA0004101639850000922
/>
B-III为
Figure BDA0004101639850000923
B-IV为
Figure BDA0004101639850000924
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
R14为卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基。
在某些实施方案中，式II化合物具有选自表1b中的H-II-2至H-II-32之一的H-II。特别是，H-II可选自H-II-2和H-II-3。在某些实施方案中，式II化合物的H-II由式H-II-2表示：
Figure BDA0004101639850000931
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R14选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基和卤代烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式II化合物的H-II由式H-II-3表示：
Figure BDA0004101639850000932
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R14选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基和卤代烷基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，式II化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，式II化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，式II化合物的R14可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基和卤代烷基。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，L3可选自羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L3可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L3和L2。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L3和L2。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L3和/或L2。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L3和/或L2。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式II的H-II选自H-II-2至H-II-32之一，如选自H-II-2和H-II-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式II的H-II选自H-II-2和H-II-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时，在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R14选自卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基和卤代烷基；L3选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
在某些实施方案中，式II化合物具有式II-A的结构：
Figure BDA0004101639850000971
式II化合物可选自表4b列出的化合物II-1至II-18中的任一个。在某些实施方案中，式II化合物不是表4b中列出的结构。
表4b：示例性式II化合物
Figure BDA0004101639850000972
/>
Figure BDA0004101639850000981
/>
Figure BDA0004101639850000991
/>
Figure BDA0004101639850001001
/>
Figure BDA0004101639850001011
/>
Figure BDA0004101639850001021
表4g：多发性内分泌抑癌蛋白的式II抑制剂的IC50值
Figure BDA0004101639850001031
/>
式III化合物
在另外其他的实施方案中，化合物具有式III的结构：
Figure BDA0004101639850001032
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850001033
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为1-9的整数；
(i)至少一个RA存在于哌啶环的2、4或6位的碳处；(ii)至少一个RA存在于哌啶环的3或5位的每个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；或者(iii)两个RA存在于哌啶环的3或5位的一个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850001041
B-II为
Figure BDA0004101639850001042
B-III为
Figure BDA0004101639850001043
B-IV为
Figure BDA0004101639850001044
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在某些实施方案中，式III化合物具有选自表1c中的H-III-2至H-III-33之一的H-III。特别是，H-III可选自H-III-2和H-III-3。在某些实施方案中，式III化合物的H-III由式H-III-2表示：
Figure BDA0004101639850001051
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式III化合物的H-III由式H-III-3表示：
Figure BDA0004101639850001052
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式III化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式III化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式III化合物的R15可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，至少一个RA存在于哌啶环的2、4或6位的碳处。在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，至少一个RA存在于哌啶环的3或5位的每个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥。在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，两个RA存在于哌啶环的3或5位的一个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥。在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，p为1至3。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式III的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式III的H-III选自H-III-2和H-III-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R15选自H、卤代、羟基或氨基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
式III化合物可选自表4c中列出的化合物III-1至III-22中的任一个。在某些实施方案中，式III化合物不是表4c中列出的结构。
表4c：示例性式III化合物
Figure BDA0004101639850001091
/>
Figure BDA0004101639850001101
/>
Figure BDA0004101639850001111
/>
Figure BDA0004101639850001121
/>
Figure BDA0004101639850001131
表4h：多发性内分泌抑癌蛋白的式III抑制剂的IC50值
Figure BDA0004101639850001141
式IV化合物
在另外的实施方案中，化合物具有式IV的结构：
Figure BDA0004101639850001142
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850001143
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为0-9的整数；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850001144
B-II为
Figure BDA0004101639850001151
B-III为
Figure BDA0004101639850001152
/>
B-IV为
Figure BDA0004101639850001153
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
条件是对于B-II，当Z1为CR7或N，Z2为CR7或N，Z6为NR9，Z7为CR8，且Z8为CR8时，Z5为N；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式IV化合物不是4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。
在某些实施方案中，式IV化合物具有选自表1c中的H-III-2至H-III-33之一的H-III。特别是，H-III可选自H-III-2和H-III-3。在某些实施方案中，式IV化合物的H-III由式H-III-2表示：
Figure BDA0004101639850001161
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式IV化合物的H-III由式H-III-3表示：
Figure BDA0004101639850001162
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IV化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IV化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IV化合物的R15可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，p为0至3。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-19、B-II-21至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I-2至B-I-24、B-II-2至B-II-19、B-II-21至B-II-52、B-III-2至B-III-13和B-IV-2至B-IV-27，条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3、环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-19、B-II-21至B-II-26、B-II-31至B-II-37、B-II-39至B-II-51、B-III、B-III-2至B-III-12、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，条件是B不是选自环B结构B-II-20、B-II-27、B-II-28、B-II-29、B-II-30、B-II-38、B-II-52和B-III-13的环B结构。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I-14至B-I-24、B-II-21至B-II-26、B-II-31至B-II-37、B-II-39至B-II-51、B-III-10、B-III-12、B-IV-20和B-IV-22至B-IV-27。在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可以是B-I。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式IV的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式IV的H-III选自H-III-2和H-III-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R15选自H、卤代、羟基或氨基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-19、B-II-21至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。
在一些情况下，H-III选自表1c。式IV化合物可选自表4d中列出的化合物IV-1至IV-26和IV-33至IV-34中的任一个。在某些实施方案中，式IV化合物不是表4d中列出的结构。在某些实施方案中，式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27至IV-32中的任一个。
表4d：示例性式IV化合物
Figure BDA0004101639850001201
/>
Figure BDA0004101639850001211
/>
Figure BDA0004101639850001221
/>
Figure BDA0004101639850001231
/>
Figure BDA0004101639850001241
表4i：多发性内分泌抑癌蛋白的式IV抑制剂的IC50值
Figure BDA0004101639850001251
/>
式V化合物
在其他实施方案中，化合物具有式V的结构：
Figure BDA0004101639850001252
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850001253
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L3为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L3(其中哌啶环的N在1位)且在哌啶环的N原子处连接至L2的哌啶环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850001261
B-II为
Figure BDA0004101639850001262
B-III为
Figure BDA0004101639850001263
B-IV为
Figure BDA0004101639850001264
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在某些实施方案中，式V化合物具有选自表1c中的H-III-2至H-III-33之一的H-III。特别是，H-III可选自H-III-2和H-III-3。在某些实施方案中，式V化合物的H-III由式H-III-2表示：
Figure BDA0004101639850001271
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式V化合物的H-III由式H-III-3表示：
Figure BDA0004101639850001272
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式V化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式V化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式V化合物的R15可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L3可选自羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L3可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。在一些情况下，L3不是-NR5-或-NR6CH2-。在一些情况下，L3可选自羰基、O、S、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C2-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-8、A-11、A-12、A-15至A-17、A-41、A-44和A-57。在某些实施方案中，A不选自A-9、A-13和A-78至A-87，如A-9。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L3和L2。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L3和L2。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L3和/或L2。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L3和/或L2。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。在一些情况下，当L3为-NR5-或-NR6CH2-时，L2不是C1亚烷基。在一些情况下，当L3为-NR5-或-NR6CH2-时，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。在一些情况下，当L3为-NR5-或-NR6CH2-时，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C2-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式V的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式V的H-III选自H-III-2和H-III-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R15选自H、卤代、羟基或氨基；L3选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
式V化合物可选自表4e中列出的化合物V-1至V-26中的任一个。在某些实施方案中，式V化合物不是表4e中列出的结构。
表4e：示例性式V化合物
Figure BDA0004101639850001311
/>
Figure BDA0004101639850001321
/>
Figure BDA0004101639850001331
/>
Figure BDA0004101639850001341
/>
Figure BDA0004101639850001351
表4j：多发性内分泌抑癌蛋白的式V抑制剂的IC50值
Figure BDA0004101639850001361
/>
式VI化合物
在另外其他的实施方案中，化合物具有式VI的结构：
Figure BDA0004101639850001362
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850001363
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L4为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基，条件是L4不是C1亚烷基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L1为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L1(其中哌啶环的N在1位)且在哌啶环的N原子处连接至L4的哌啶环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L4；
B-I为
Figure BDA0004101639850001371
B-II为
Figure BDA0004101639850001372
B-III为
Figure BDA0004101639850001373
B-IV为
Figure BDA0004101639850001374
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-43。
在某些实施方案中，式VI化合物具有选自表1c中的H-III-2至H-III-33之一的H-III。特别是，H-III可选自H-III-2和H-III-3。在某些实施方案中，式VI化合物的H-III由式H-III-2表示：
Figure BDA0004101639850001381
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式VI化合物的H-III由式H-III-3表示：
Figure BDA0004101639850001382
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式VI化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式VI化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式VI化合物的R15可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。在一些情况下，L1为键。在一些情况下，L1不是-NR5-。在一些情况下，当L1为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L1(其中哌啶环的N在1位)且在哌啶环的N原子处连接至L4的哌啶环。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87，如选自A-1至A-4、A-6、A-15、A-16、A-41、A-44和A-57。在一些情况下，A为A-7、A-8、A-9或A-10。在一些情况下，A不是A-17。在一些情况下，A不是A-17，其中A-17在一个环N原子处连接至L1并且在另一个环N原子处连接至L4。在一些情况下，A不选自A-7至A-9、A-11至A-13、A-17和A-78至A-87。在某些实施方案中，A为具有1个环N原子的饱和杂环。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L1和L4。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L1和L4。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L1和/或L4。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L1和/或L4。在某些实施方案中，当L1为键，L4为-NR5-，R5为H，且m为0时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L4(其中哌啶环的N在1位)且在哌啶环的N原子处连接至H-III的哌啶环。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L4可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C2-C4亚烷基。特别是，L4可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C2-C4亚烷基和C2-C4亚杂烷基。在一些情况下，L4为O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。在一些情况下，L4为-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。在一些情况下，L4包括N原子。在一些情况下，L4不是
Figure BDA0004101639850001411
其中q为0或1；Q为NH、N(烷基)、O或键；Q’为NH、N(烷基)或CH2；且Q’连接至B。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L4，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L4，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式VI的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式VI的H-III选自H-III-2和H-III-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R15选自H、卤代、羟基或氨基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L4选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C2-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
式VI化合物可选自表4f中列出的化合物VI-1至VI-42中的任一个。在某些实施方案中，式VI化合物不是表4f中列出的结构。在某些实施方案中，式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-43或VI-44。
表4f：示例性式VI化合物
Figure BDA0004101639850001421
/>
Figure BDA0004101639850001431
/>
Figure BDA0004101639850001441
/>
Figure BDA0004101639850001451
/>
Figure BDA0004101639850001461
/>
Figure BDA0004101639850001471
/>
Figure BDA0004101639850001481
/>
Figure BDA0004101639850001491
式IX化合物
在某些实施方案中，化合物具有式IX的结构：
Figure BDA0004101639850001501
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850001502
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至–C(R16R16a)–；
B-I为
Figure BDA0004101639850001503
B-II为
Figure BDA0004101639850001504
B-III为
Figure BDA0004101639850001505
B-IV为
Figure BDA0004101639850001506
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
R16和R16a中的每一个独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；或者R16和R16a与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的C3-10碳环或任选取代的3至10元杂环；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；
条件是当X5和X6之一为CR3，X5或X6中的另一个为S，L1为-NR5-，A为在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至-CR16R16a-的哌啶环，B为B-II，Z1和Z2为CR7，Z5为C，Z6为N，且Z7和Z8为CR8时，Z6不被包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团的RB取代。
在某些实施方案中，式IX化合物具有选自表1c中的H-III-2至H-III-33之一的H-III。特别是，H-III可选自H-III-2和H-III-3。在某些实施方案中，式IX化合物的H-III由式H-III-2表示：
Figure BDA0004101639850001521
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在某些实施方案中，式IX化合物的H-III由式H-III-3表示：
Figure BDA0004101639850001522
/>
其中R1选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基；R15选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基；R2选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；且X5和X6中的每一个独立地选自CR3、N、NR4、O和S。在某些实施方案中，至多X5和X6之一为O或S。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IX化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IX化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基。在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，式IX化合物的R15可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L1和–C(R16R16a)–。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L1和–C(R16R16a)–。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L1和/或–C(R16R16a)–。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L1和/或–C(R16R16a)–。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，当式IX的H-III选自H-III-2至H-III-33之一，如选自H-III-2和H-III-3时，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，式IX的H-III选自H-III-2和H-III-3；R1选自烷基和卤代烷基；R2当存在时选自H、卤代、羟基、氨基、烷基和杂烷基；R15选自H、卤代、羟基或氨基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
在某些实施方案中，式IX化合物具有式IX-A的结构：
Figure BDA0004101639850001551
在某些实施方案中，式IX或IX-A化合物不包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
式X化合物
在某些实施方案中，化合物具有式X的结构：
Figure BDA0004101639850001561
或其药学上可接受的盐，其中：
H-X选自
Figure BDA0004101639850001562
X1、X2和X7中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850001563
B-II为
Figure BDA0004101639850001564
B-III为
Figure BDA0004101639850001565
B-IV为
Figure BDA0004101639850001566
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
在某些实施方案中，式X化合物具有选自表1d中的H-X-1至H-X-91之一的H-X。在某些实施方案中，H-X可选自H-X-1和H-X-4至H-X-31。在某些实施方案中，H-X可选自H-X-2和H-X-32至H-X-62。在某些实施方案中，H-X可选自H-X-3和H-X-63至H-X-91。
在一些情况下，式X化合物的R1可选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基和卤代烷基，如选自烷基和卤代烷基。在一些情况下，式X化合物的R2可以在每次出现时选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基和烷基氨基，如选自H、卤代、羟基和氨基。
在一些情况下，对于式X化合物，L1可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基。特别是，L1可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基，如-NR5-，其中R5选自氢和烷基。
在一些情况下，对于式X化合物，环A可选自3-6元环，如选自5-6元环，如选自5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基和6元杂芳基。在某些实施方案中，A为饱和的5或6元环烷基或杂环。在某些实施方案中，A选自A-1至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-40至A-42、A-44、A-50至A-57、A-78至A-87、A-90、A-92和A-95至A-101。在某些实施方案中，A选自A-1至A-18、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A选自A-1至A-4、A-6至A-9、A-11至A-13、A-15至A-17、A-41、A-44、A-57和A-78至A-87。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子。在某些实施方案中，A含有0、1或2个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，A在同一环原子处连接至L1和L2。在某些实施方案中，A在不同环原子处连接至L1和L2。在某些实施方案中，A在环杂原子处连接至L1和/或L2。在某些实施方案中，A在环碳处连接至L1和/或L2。在某些实施方案中，RA在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RA基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，m为0至3。
在一些情况下，对于式X化合物，L2可选自键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基、C1-C4亚杂烷基、C1-C4亚烷基羰基、C2-C4亚烯基羰基和C1-C4亚杂烷基羰基，如C1-C4亚烷基。特别是，L2可选自羰基、O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基和C1-C4亚杂烷基。
在一些情况下，对于式X化合物，环B可选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环杂原子，如环O和N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子。在某些实施方案中，B含有0、1、2、3或4个环N原子且不含其他环杂原子。在某些实施方案中，B在环杂原子处连接至L2，如环N原子。在某些实施方案中，B在环碳处连接至L2，如芳香环上的环碳。在某些实施方案中，RB在每次出现时可选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、杂环基烷基和杂芳基烷基。在某些实施方案中，附接至同一原子或不同原子的两个RB基团可任选地形成桥或环。在某些实施方案中，n为0至4。在某些实施方案中，n为0至2。
在一些情况下，对于式X化合物，R2、R3、R7、R8、R10、R11和R12中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，如选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷基氧基、环烷基烷基氨基、杂环基烷基、杂环基烷基氧基、杂环基烷基氨基、芳烷基、芳烷基氧基、芳烷基氨基、杂芳基烷基、杂芳基烷基氧基和杂芳基烷基氨基。
在一些情况下，对于式X化合物，R4、R5、R6、R9和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基，如选自H、酰基、烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基和杂芳基烷基。
在特定实施方案中，R1选自烷基和卤代烷基；L1选自O、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-和-NR6SO2-，如选自O和-NR5-；A选自5或6元环，如选自环烷基和杂环；L2选自-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、C1-C4亚烷基、C2-C4亚烯基和C1-C4亚杂烷基；且B选自B-I、B-I-2至B-I-24、B-II、B-II-2至B-II-52、B-III、B-III-2至B-III-13、B-IV和B-IV-2至B-IV-27，如选自吲哚、苯并咪唑、苯并噁唑和咪唑并吡啶。
在式X化合物的某些实施方案中，H-X为
Figure BDA0004101639850001601
在式X化合物的某些实施方案中，H-X为
Figure BDA0004101639850001602
/>
在式X化合物的某些实施方案中，H-X为
Figure BDA0004101639850001603
在式X化合物的某些实施方案中，X1中的R2为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。
在式X化合物的某些实施方案中，X1中的R2为氨基。
在式X化合物的某些实施方案中，X1中的R2为烷基。在式X化合物的某些实施方案中，X1中的R2为C1-C3烷基。在式X化合物的某些实施方案中，X1中的R2为甲基。
在式X化合物的某些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。在式X化合物的某些实施方案中，X6为CR3且X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
在某些实施方案中，式X化合物具有式X-A的结构：
Figure BDA0004101639850001611
在某些实施方案中，式X化合物具有式X-B的结构：
Figure BDA0004101639850001612
在某些实施方案中，式X化合物具有式X-C的结构：
Figure BDA0004101639850001613
式I、II、III、IV、V、VI、IX和X化合物
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物包含选自以下的RB：
Figure BDA0004101639850001614
其中：
G选自键、亚烷基、亚杂烷基、C3-12碳环、3至12元杂环及其组合，其中G任选地被一个或多个R32基团取代；
V不存在或选自C3-12碳环和3至12元杂环；其中V任选地被一个或多个R32基团取代；
R21和R32中的每一个在每次出现时独立地选自：
H、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20
、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环；
其中同一碳原子上的两个R32可一起形成C3-10碳环或3至10元杂环；
其中R32的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R20在每次出现时独立地选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)N(R30)2、-OC(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2N(R30)2、-N(R30)S(O)2R30、-NO2、-P(O)(OR30)2、-P(O)(R30)2、-OP(O)(OR30)2和–CN；以及
3至10元杂环和C3-10碳环；且
R30在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R21为具有5至50个原子的部分，如具有5至40个原子的部分。
在一些实施方案中，V选自3-8元饱和环、3-8元不饱和环、4-10元稠合双环和5-11元螺双环。V可以任选地被一个或多个R32基团取代，如被1、2、3、4或5个R32基团取代。在一些实施方案中，V为3-7元饱和环，如3-7元环烷基或3-7元芳香族或非芳香族杂环。在一些实施方案中，V为3-7元不饱和环，如6元芳基、5-6元杂芳基或3-7元环烯基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自任选地被一个或多个R32基团取代的3-8元饱和环。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为3、4、5、6或7元饱和碳环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自：
Figure BDA0004101639850001631
Figure BDA0004101639850001632
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为4、5、6、7或8元饱和杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、哌啶、环氧乙烷、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷和高哌嗪，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自：
Figure BDA0004101639850001633
Figure BDA0004101639850001641
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的双环杂环。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自
Figure BDA0004101639850001642
Figure BDA0004101639850001643
Figure BDA0004101639850001644
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在某些实施方案中，V为4-10元稠合双环，如8-10元稠合双环。在某些实施方案中，该稠合双环包括一个或多个杂原子，如一个或多个选自N、O和S的原子。在某些实施方案中，该稠合双环包括两个杂原子，如两个氮原子。该稠合双环的每个环可以是饱和的或不饱和的。在特定实施方案中，该稠合双环的两个环是饱和的。包含稠合双环的V的非限制性实例包括
Figure BDA0004101639850001645
在一些实施方案中，V为5-11元螺双环，如7-11元螺双环。在某些实施方案中，稠合双环包括一个或多个杂原子，如一个或多个选自N、O和S的原子。在特定实施方案中，稠合双环包括两个杂原子，如两个氮原子。包含螺双环的V的非限制性实例包括
Figure BDA0004101639850001646
/>
Figure BDA0004101639850001647
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自不饱和的、芳香族或杂芳香环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、咪唑、咪唑啉、噁唑、噁唑啉、吡咯、二氢吡咯、噻唑、二氢噻唑、吡唑、二氢吡唑、异噁唑、二氢异噁唑、异噻唑、二氢异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的苯基。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V为任选地被一个或多个R32基团取代的杂芳香环。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V选自
Figure BDA0004101639850001651
Figure BDA0004101639850001652
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，V不存在。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G为键。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚烷基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G选自：
Figure BDA0004101639850001661
/>
Figure BDA0004101639850001662
Figure BDA0004101639850001663
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚杂烷基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G为C3-10碳环或3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G为饱和的C3-10碳环或饱和的3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，G选自：
Figure BDA0004101639850001664
Figure BDA0004101639850001665
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
在一些实施方案中，所述化合物选自表4a、表4b、表4c、表4d、表4e或表4f。在一些情况下，所述化合物不是选自表4d中列出的IV-27、表4d中列出的IV-28、表4d中列出的IV-29、表4d中列出的IV-30、表4d中列出的IV-31、表4d中列出的IV-32、表4f中列出的VI-43和表4f中列出的VI-44的任一种化合物。
在某些方面，本发明的化合物与多发性内分泌抑癌蛋白共价键合，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。这样的键合可导致该化合物对多发性内分泌抑癌蛋白的亲和力提高，这是在包括治疗应用和诊断应用在内的许多应用中有利的性质。在某些实施方案中，本发明的化合物包含能够与多发性内分泌抑癌蛋白中存在的亲核基团反应的亲电子基团。合适的亲电子基团在整个申请中描述，而合适的亲核基团包括，例如，在多发性内分泌抑癌蛋白的结合域中存在的半胱氨酸部分。不希望受理论的约束，多发性内分泌抑癌蛋白结合域中的半胱氨酸残基可以与本发明化合物的亲电子基团反应，导致缀合产物的形成。在某些实施方案中，本发明的化合物能够与多发性内分泌抑癌蛋白同种型2(SEQID NO:2)的位置329处的半胱氨酸残基或多发性内分泌抑癌蛋白同种型1(SEQ ID NO:1)中的半胱氨酸334共价键合。在某些实施方案中，本发明提供了本发明化合物与多发性内分泌抑癌蛋白的缀合物。例如，本发明提供了本发明化合物与多发性内分泌抑癌蛋白的缀合物，它们在多发性内分泌抑癌蛋白同种型2(SEQ ID NO:2)的半胱氨酸残基329处或多发性内分泌抑癌蛋白同种型1(SEQ ID NO:1)中的半胱氨酸334处结合。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQIDNO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。在某些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应，该残基选自多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的半胱氨酸329、半胱氨酸241和/或半胱氨酸230。在某些实施方案中，该官能团与当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的半胱氨酸329共价反应。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的部分。在特定实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白的一个或多个同种型，例如，多发性内分泌抑癌蛋白的同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)共价反应的部分。在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白共价反应的部分，其中该多发性内分泌抑癌蛋白与同种型1(SEQ ID NO:1)、同种型2(SEQ ID NO:2)或同种型3(SEQ ID NO:3)享有60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高的序列同一性。
在某些实施方案中，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含易遭受来自多发性内分泌抑癌蛋白上残基的亲核攻击的亲电子基团。本发明中包括本领域技术人员已知与亲核残基结合的所有亲电子部分，例如，已知与半胱氨酸残基结合的任何亲电子部分。在某些实施方案中，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含不是亲电体的部分，其中该部分能够与多发性内分泌抑癌蛋白上的残基结合或共价反应。在特定实施方案中，对于式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或盐，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应的部分，例如，该半胱氨酸残基是当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的半胱氨酸329、半胱氨酸241和半胱氨酸230中的一个或多个。在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白同种型2(SEQ ID NO:2)中的半胱氨酸329或多发性内分泌抑癌蛋白同种型1(SEQ ID NO:1)中的半胱氨酸334共价反应的部分。在某些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或盐能够(a)共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，该化合物能够(a)共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R21包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。在本文提供的化合物的一些实施方案中，该官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQID NO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R21为包含以下基团的部分：α、β-不饱和羰基；α、β-不饱和磺酰基；环氧化物；醛；磺酰氟；卤代甲基羰基；二卤代甲基羰基；或三卤代甲基羰基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R21选自：
Figure BDA0004101639850001701
Figure BDA0004101639850001702
其中：
L5选自键；以及C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其每一个独立地任选地被一个或多个R32基团取代；
R22和R23选自
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2和-CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R22和R23的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成碳环；
R24选自：
氢、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20和-S(O)2N(R20)2；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R24的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L5为键。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L5为任选取代的C1-6亚烷基。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L5选自亚甲基、亚乙基或亚丙基。在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，L5被一个或多个选自卤素、-NO2、＝O、＝S、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R23选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R23选自：
氢；
任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基；以及
任选地被一个或多个取代基取代的3至10元杂环，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R23选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R22选自：
氢和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R22选自氢；–CN；和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代的C1-6烷基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成5、6或7元碳环。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R24选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
在式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R21选自：
Figure BDA0004101639850001731
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Figure BDA0004101639850001741
药物组合物
本发明的组合物和方法可用来治疗有需要的个体。在某些实施方案中，该个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用于动物如人时，该组合物或化合物优选地作为药物组合物来施用，该药物组合物包含例如式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制用于口服给药。在其他实施方案中，所述药物组合物被配制用于注射。在另外的实施方案中，所述药物组合物包含本文公开的化合物和额外的治疗剂(例如抗癌剂)。这类治疗剂的非限制性实例在下文描述。
合适的给药途径包括但不限于口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、跨粘膜、透皮、***、耳、鼻和局部给药。另外，仅举例而言，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。
在某些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的组合物以局部而非全身的方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官内，通常以贮库型(depot)制品或持续释放制剂的形式。在具体的实施方案中，长效制剂通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射而施用。此外，在其他实施方案中，在靶向药物递送***中，例如在用器官特异性抗体包被的脂质体中递送式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。在这样的实施方案中，脂质体被靶向至器官并被器官选择性摄取。在其他实施方案中，所述组合物以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。在其他实施方案中，局部施用所述组合物。
式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐在宽剂量范围内可以是有效的。例如，在成人的治疗中，每天0.01-1000mg、每天0.5-100mg、每天1-50mg和每天5-40mg的剂量是在一些实施方案中可以使用的剂量的实例。确切的剂量将取决于给药途径、施用化合物的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和经验。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐以单剂量施用。通常，这样的施用将通过注射，例如静脉内注射进行，以便快速引入药剂。然而，适当时可使用其他途径。在一些实施方案中，单剂量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗急性病况。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐以多剂量施用。在一些实施方案中，给药是大约每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。在其他实施方案中，给药是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在另一个实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐和另一种药剂总共施用每天约一次至每天约6次。在另一个实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐和药剂的施用持续少于约7天。在又一个实施方案中，所述施用持续超过约6天、超过约10天、超过约14天、超过约28天、超过约两个月、超过约六个月或一年或更长。在一些情况下，只要有必要，就可以实现并保持连续给药。
只要有必要，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的施用就可以继续。在一些实施方案中，施用本发明化合物超过1天、超过2天、超过3天、超过4天、超过5天、超过6天、超过7天、超过14天或超过28天。在一些实施方案中，施用本发明化合物28天或更少、14天或更少、7天或更少、6天或更少、5天或更少、4天或更少、3天或更少、2天或更少，或1天，或其一部分。在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐以持续的方式长期施用，例如用于治疗慢性效应。
在一些实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐以剂量施用。本领域已知，由于化合物药代动力学在受试者间的差异，给药方案的个体化对于最佳治疗是必要的。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可以根据本公开内容通过常规实验来发现。
在一些实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物组合物。在特定实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工成可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。适当地使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂来配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,Seventh Ed.(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供包含式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施方案中，所描述的化合物或盐作为药物组合物施用，其中将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐与其他活性成分混合，如在联合治疗中一样。本文涵盖以下联合疗法部分和整个公开内容中阐述的活性物质的所有组合。在特定实施方案中，所述药物组合物包含一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
如本文使用的药物组合物是指式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实施方案中，药物组合物有利于向生物体施用化合物。在一些实施方案中，在本文提供的治疗方法或用途的实践中，治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐在药物组合物中对患有待治疗的疾病、病症或医学状况的哺乳动物施用。在特定实施方案中，该哺乳动物为人。在某些实施方案中，治疗有效量根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康、所用化合物的效力和其他因素而变化。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。
在一个实施方案中，将一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制在水溶液中。在特定的实施方案中，仅举例来说，水溶液选自生理上相容的缓冲液，如Hank溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液。在其他实施方案中，将一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于跨粘膜给药。在特定实施方案中，跨粘膜制剂包含适合于待透过的屏障的渗透剂。在将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于其他肠胃外注射的其他实施方案中，合适的制剂包括水溶液或非水溶液。在特定实施方案中，这样的溶液包含生理上相容的缓冲液和/或赋形剂。
在另一个实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于口服给药。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐通过将活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂混合来配制。在各种实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制成口服剂型，仅举例来说，其包括片剂、粉末、丸剂、糖锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液等。
在某些实施方案中，供口服使用的药物制剂如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐混合，任选地研磨所得到的混合物，并在加入合适的辅料(如果需要)后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖锭芯。合适的赋形剂尤其是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其他，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施方案中，任选地添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂，或者海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
在一个实施方案中，剂型，如糖锭芯和片剂，具有一个或多个合适的包衣。在特定实施方案中，浓糖溶液用于包覆剂型。糖溶液任选地含有额外的组分，仅举例来说，例如***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普(carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料和/或颜料也任选地加入到涂料中以用于辨识目的。此外，染料和/或颜料任选用来表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方案中，将治疗有效量的至少一种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制成其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。在特定实施方案中，推入配合式胶囊含有与一种或多种填充剂混合的活性成分。仅举例来说，填充剂包括乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁，以及可选的稳定剂。在其他实施方案中，软胶囊含有溶解或悬浮于合适的液体中的一种或多种活性化合物。仅举例来说，合适的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地加入稳定剂。
在其他实施方案中，将治疗有效量的至少一种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于经颊或舌下给药。仅举例来说，适合于经颊或舌下给药的制剂包括片剂、锭剂或凝胶。在另外其他的实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于肠胃外注射，包括适合于团注或连续输注的制剂。在具体实施方案中，用于注射的制剂以单位剂量形式(例如在安瓿中)或在多剂量容器中呈现。任选地将防腐剂添加到注射制剂中。在另外其他的实施方案中，药物组合物以适合于肠胃外注射的形式配制成在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。在具体实施方案中，用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。在另外的实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个或其药学上可接受的盐的悬浮液制备为适当的油性注射悬浮液。仅举例来说，用于本文所述的药物组合物中的合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。在某些具体实施方案中，水性注射悬浮液含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，悬浮液含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。在某些实施方案中，活性剂为粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。
在另外其他的实施方案中，局部施用式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐可以配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。这样的药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
在其他实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于经皮给药。经皮制剂可以使用经皮递送装置和经皮递送贴剂，并且可以是溶解和/或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲水溶液。在不同的实施方案中，这类贴剂被构建用于药物剂的连续、脉冲式或按需递送。在另外的实施方案中，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的经皮递送借助离子电渗贴剂等来实现。在某些实施方案中，透皮贴剂提供式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的受控递送。在具体的实施方案中，通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内来减慢吸收速率。在替代实施方案中，使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体包括有助于穿过皮肤的可吸收的药学上可接受的溶剂。例如，在一个实施方案中，经皮装置为绷带形式，其包含背衬元件，含有式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐并任选地含有载体的储库，可选的速率控制屏障以将化合物以受控的和预定的速率在延长的一段时间内递送到宿主的皮肤，以及将该装置固定到皮肤上的工具。
在其他实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制用于通过吸入施用。适合于通过吸入施用的各种形式包括但不限于气雾剂、薄雾剂或粉末。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体)，从加压包装或喷雾器进行气雾喷雾呈现的形式方便地递送。在具体的实施方案中，加压气雾剂的剂量单位通过提供递送计量量的阀来确定。在某些实施方案中，用于吸入器或吹入器中的(仅举例来说)明胶的胶囊和药筒被配制为含有式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
在另外其他的实施方案中，将式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，低熔点蜡(例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选地与可可脂组合)首先熔化。
在某些实施方案中，药物组合物使用一种或多种生理学上可接受的载体以任何常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工成可药用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。适当时可任选地使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。包含式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物以常规方式制备，例如，仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研细、乳化、囊封、包封或压制工艺。
药物组合物包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和至少一个式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，在本文中有时被称为活性剂或成分。活性成分可以是游离酸或游离碱形式，或者是药学上可接受的盐形式。另外，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐可以是未溶剂化形式或用药学上可接受的溶剂如水和乙醇进行溶剂化的形式。另外，药物组合物任选地包含其他医学用剂或药物用剂，载体，佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂，溶液促进剂，用于调节渗透压的盐，缓冲液，和/或其他有治疗价值的物质。
用于制备包含式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的组合物的方法包括将该化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体配制以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶液，包含化合物的乳液，或含有包含式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶、悬浮液和乳膏。式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个或其药学上可接受的盐的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液，适合于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式，或作为乳液。这些组合物还任选地含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
在一些实施方案中，包含至少一种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物说明性地采取液体形式，其中药剂存在于溶液中、存在于悬浮液中或存在于两者中。通常，当组合物以溶液或悬浮液的形式施用时，第一部分药剂存在于溶液中，而第二部分药剂以悬浮在液体基质中的颗粒形式存在。在一些实施方案中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他实施方案中，液体组合物是水性的。
在某些实施方案中，水性悬浮液含有一种或多种聚合物作为悬浮剂。聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如羟丙基甲基纤维素，和水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。本文所述的某些药物组合物包含例如选自羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸钠和葡聚糖的粘膜粘附聚合物。
药物组合物还任选地包含增溶剂以帮助本文所述化合物的溶解性。术语“增溶剂”通常包括导致形成胶束溶液或药剂真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，可用作增溶剂，眼科可接受的二醇、聚二醇，例如聚乙二醇400和二醇醚，也是如此。
药物组合物任选地包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三羟甲基氨基甲烷；和缓冲液，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。这类酸、碱和缓冲液以使组合物的pH保持在可接受范围内所需的量包含在内。
另外，有用的组合物还任选地包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度达到可接受范围内所需的量的一种或多种盐。这样的盐包括具有钠、钾或铵阳离子和氯离子、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
药物组合物任选包含一种或多种防腐剂以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞物质，如苯汞和硫柳汞；稳定的二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和十六烷基氯化吡啶鎓。
药物组合物可包含一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；和聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
药物组合物可以包含一种或多种抗氧化剂以在需要时增强化学稳定性。仅举例来说，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和偏亚硫酸氢钠。
在某些实施方案中，将水性悬浮液组合物包装在不可再次盖紧的单剂量容器中。或者，使用可再次盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。
在某些实施方案中，使用疏水性药物化合物的递送***。脂质体和乳液是本文有用的递送媒介物或载体的实例。在某些实施方案中，还使用有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮。在另外的实施方案中，使用持续释放***，例如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半透性基质，递送式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。本文可以使用各种持续释放材料。在一些实施方案中，持续释放胶囊释放化合物达数周直至超过100天。根据治疗剂的化学性质和生物学稳定性，采用蛋白质稳定化的其他策略。
在某些实施方案中，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇化合物和/或其他一般稳定剂。这类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸盐和其他类肝素，(m)二价阳离子如镁和锌；或(n)其组合。
在一些实施方案中，药物组合物中提供的一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的浓度小于约：100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％,14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，药物组合物中提供的一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的浓度大于约：90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的浓度在以下范围内：大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％、大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的浓度在以下范围内：大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v。
在一些实施方案中，一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的量等于或小于约：10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些实施方案中，一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐的量大于约：0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
药剂盒/制品
为了在此处描述的治疗应用中使用，还提供了药剂盒和制品。在一些实施方案中，这样的药剂盒包含载具、包装或容器，其被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含将要在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。该容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
在此提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包括在例如美国专利5,323,907、5,052,558和5,033,252中可见的材料。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子，和任何适于选定制剂以及预期给药和治疗模式的包装材料。例如，容器包含一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐，任选地为组合物形式或与本文所公开的另一种药剂组合。容器任选地具有无菌进入口(例如，容器是静脉内溶液袋或具有可被皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。此类药剂盒任选地包含化合物以及关于其在此处所述方法中的应用的标识性描述或标签或说明书。
例如，药剂盒一般包括一个或多个额外的容器，每个额外的容器均具有从商业和用户的观点来看是使用本文所述化合物所期望的多种材料(例如试剂，任选为浓缩形式，和/或装置)中的一种或多种。这类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲液、稀释剂、过滤器、针、注射器；载具、包装、容器、小瓶和/或管标签(其列出内容物)和/或使用说明，以及具有使用说明的包装插页。一般也将包括一套说明书。标签任选地位于容器上或与容器相关联。例如，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或蚀刻于容器自身时，标签位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或载具内时，例如作为包装插页时，标签与容器相关联。另外，标签用来指示内容物将用于特定的治疗应用。另外，标签还指示内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中。在某些实施方案中，药物组合物呈现在包装或分配器装置中，该装置含有一个或多个含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，该包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。或者，该包装或分配器装置附有施用说明书。或者，该包装或分配器附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映出该机构批准该药物形式用于人类或兽医给药。例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一些实施方案中，制备在相容的药物载体中配制的、含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示病况的治疗。
方法
本发明提供了抑制多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，其包括使细胞与有效量的一种或多种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。可以通过本领域已知的多种方式来评估和证明对多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的抑制。非限制性实例包括显示出(a)与一种或多种蛋白质或蛋白质片段(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、MLL部分串联重复或其肽片段)结合的多发性内分泌抑癌蛋白的减少；(b)细胞增殖和/或细胞活力的降低；(c)细胞分化的增加；(d)MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或MLL部分串联重复(例如，Hoxa9、DLX2和Meis1)的下游靶标水平的降低；和/或(e)肿瘤体积和/或肿瘤体积生长速率的降低。药剂盒和商业上可获得的测定可用于确定上述中的一个或多个。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与多发性内分泌抑癌蛋白、MLL、MLL1、MLL2和/或MLL融合蛋白有关的病况(例如，癌症)。
在一些实施方案中，提供了治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的任何前述药物组合物，该药物组合物包含式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该癌症由MLL融合蛋白介导。在其他实施方案中，该癌症是白血病、乳腺癌、***癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、皮肤癌或脑瘤。在某些实施方案中，该癌症是白血病。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者的病症的方法，其中该方法包括确定该受试者是否具有MLL融合蛋白，并且如果该受试者被确定为具有MLL融合蛋白，则向该受试者施用治疗有效剂量的至少一种式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在血液***恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或***的癌症)中也已经鉴定出MLL融合蛋白。因此，某些实施方案涉及向需要治疗血液***恶性肿瘤的患者施用式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物。这类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，本发明公开的化合物可用于治疗诸如急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)、毛细胞白血病和/或其他白血病的疾病。在其他实施方案中，所述化合物可用于治疗淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。
确定肿瘤或癌症是否包含MLL融合蛋白可以通过评估编码MLL融合蛋白的核苷酸序列、通过评估MLL融合蛋白的氨基酸序列或通过评估推定的MLL融合蛋白的特性来进行。
检测MLL融合蛋白核苷酸序列的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)测定、聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)测定、实时PCR测定、PCR测序、突变等位基因特异性PCR扩增(MASA)测定、直接测序、引物延伸反应、电泳、寡核苷酸连接测定、杂交测定、TaqMan测定、SNP基因分型测定、高分辨率解链测定和微阵列分析。在一些实施方案中，例如，使用MLL或融合配偶体基因中的特定区域(例如，外显子2和/或外显子3)的直接测序方法来鉴定MLL融合蛋白。该技术将确定所测序的区域中所有可能的突变。
检测MLL融合蛋白的方法是本领域技术人员已知的。这些方法包括但不限于使用融合蛋白特异性的结合剂(例如抗体)、蛋白质电泳和Western印迹法以及直接肽测序来检测MLL融合蛋白。
确定肿瘤或癌症是否包含MLL融合蛋白的方法可以使用多种样品。在一些实施方案中，样品取自具有肿瘤或癌症的受试者。在一些实施方案中，样品取自患有癌症或肿瘤的受试者。在一些实施方案中，该样品是新鲜的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，该样品是冷冻的肿瘤/癌症样品。在一些实施方案中，该样品是***固定的、石蜡包埋的样品。在一些实施方案中，将样品加工成细胞裂解物。在一些实施方案中，将样品加工成DNA或RNA。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增生性病症的方法，其包括向该哺乳动物施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，该方法涉及治疗癌症，如急性髓样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅觉成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养层细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、隐匿原发性转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤病综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔(merkel)细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，该方法涉及治疗非癌性过度增生性疾病，如皮肤(例如银屑病)、再狭窄或***(例如，良性***肥大(BPH))的良性增生。在一些情况下，该方法涉及治疗白血病、血液***恶性肿瘤、实体瘤癌症、***癌(例如，去势抗性***癌)、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌(例如肝细胞癌)或糖尿病。在一些情况下，白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
在某些特定实施方案中，本发明涉及治疗肺癌的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的任何上述化合物(或包含该化合物的药物组合物)。在某些实施方案中，该肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在其他实施方案中，该肺癌是小细胞肺癌。用所公开的化合物可治疗的其他肺癌包括但不限于腺瘤、类癌瘤和未分化癌。
根据本发明的方法，可以用本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、互变异构体、立体异构体、同位素体、水合物或衍生物治疗的受试者包括，例如，被诊断为患有以下疾病的受试者：急性髓样白血病、急性髓样白血病、青少年癌症、儿童肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型畸胎瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎瘤、生殖细胞瘤、原发性淋巴瘤、***、儿童癌症、脊索瘤、心脏肿瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位肝外导管癌(DCIS)、胚胎瘤、CNS癌、子宫内膜癌、室管膜瘤、食道癌、嗅觉成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、妊娠滋养层细胞瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、胰腺神经内分泌瘤、肾癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、隐匿原发性转移性鳞状颈癌、中线道癌、口腔癌、多发性内分泌瘤病综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、多发性骨髓瘤、梅克尔(merkel)细胞癌、恶性间皮瘤、骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和副鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、口癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰腺癌、***瘤病、副神经节瘤、副鼻窦和鼻腔癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤、***癌、直肠癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、皮肤癌、胃癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、滋养细胞肿瘤、儿童罕见癌症、尿道癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、病毒诱发的癌症、白血病、血液***恶性肿瘤、实体瘤癌症、***癌、去势抗性***癌、乳腺癌、尤因肉瘤、骨肉瘤、原发性骨肉瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肝癌或糖尿病。在一些实施方案中，用本发明化合物治疗的受试者包括已被诊断为患有非癌性过度增生性疾病如皮肤(例如银屑病)、再狭窄或***(例如，良性***肥大(BPH))的良性增生的受试者。
本发明进一步提供通过使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触来调节多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。调节可以是抑制或激活多发性内分泌抑癌蛋白、一种或多种其结合配偶体和/或多发性内分泌抑癌蛋白或一种或多种其结合配偶体的一种或多种下游靶标的蛋白质活性。在一些实施方案中，本发明提供通过使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触来抑制多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过接触表达多发性内分泌抑癌蛋白、MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和/或MLL部分串联重复的细胞、组织或器官来抑制多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过向受试者施用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐来抑制包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人)的受试者中的蛋白质活性的方法。在一些实施方案中，调节的百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，抑制的百分比超过25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
在一些实施方案中，本发明提供抑制细胞中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该细胞与足以抑制该细胞中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制组织中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该组织与足以抑制该组织中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制生物体中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该生物体与足以抑制该生物体中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制动物中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该动物与足以抑制该动物中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制哺乳动物中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该哺乳动物与足以抑制该哺乳动物中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的本发明化合物接触。在一些实施方案中，本发明提供抑制人中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用的方法，这是通过使该人与足以抑制该人中多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)相互作用的量的本发明化合物接触。本发明提供在需要这种治疗的受试者中治疗由多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用介导的疾病的方法。
本发明进一步提供稳定多发性内分泌抑癌蛋白的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一些实施方案中，该接触步骤包括使多发性内分泌抑癌蛋白与足以稳定多发性内分泌抑癌蛋白的量的该化合物接触。在一些实施方案中，该接触步骤在体内进行。在一些实施方案中，该接触步骤在体外进行。在一些实施方案中，该接触步骤在细胞中进行。
本发明还提供通过向有需要的受试者施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐来治疗由多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用介导的病症的方法。
本发明进一步提供通过向受试者施用治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐来治疗由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法。
本发明还提供通过向患有疾病或病况的受试者施用有效量的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐来治疗该疾病或病况的方法。
本发明进一步提供通过向患有疾病或病况的受试者施用式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐来治疗该疾病或病况的方法，其中该化合物结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且抑制多发性内分泌抑癌蛋白与一种或多种蛋白质(例如，MLL1、MLL2、MLL融合蛋白或MLL部分串联重复)的相互作用。
本发明还提供联合疗法，其中已知会调节其他途径或相同途径的其他组分的药剂，或者甚至重叠组的靶酶，与式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐联合使用。在一方面，这样的疗法包括但不限于一种或多种本发明化合物与化疗剂、治疗性抗体和放射治疗的组合，以提供协同的或累加的治疗效果。
需要时，本发明的化合物或药物组合物可以与Notch抑制剂和/或c-Myb抑制剂联合使用。需要时，本发明的化合物或药物组合物可以与MLL-WDR5抑制剂和/或Dot11抑制剂联合使用。
许多化疗剂是目前本领域已知的，并且可与本发明的化合物联合使用。在一些实施方案中，化疗剂选自：有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalatingantibiotics)、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。
非限制性实例为化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子如
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(甲磺酸伊马替尼)、/>
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(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、/>
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(吉非替尼)和阿霉素以及许多化疗剂。化疗剂的非限制性实例包括烷化剂，如噻替派和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类，如苯佐替派、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替派；乙烯亚胺和甲蜜胺类，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酸胺和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素如阿克那霉素、放线菌素、安曲霉素、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、加利车霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、CasodexTM、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-阿扎尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷，雄激素类，如卡芦睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素类，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基酮戊酸；安吖啶；贝塔布辛(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；defofamine；秋水仙胺；地吖醌；elfomithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；甲基苄肼；PSK.RTM；丙亚胺；西左非兰；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2左非三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加胞嘧啶；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；塞替派；紫杉烷类，例如紫杉醇(TAXOLTM，Bristol-Myers Squibb Oncology,Princeton,N.J.)和多西他赛(TAXOTERTM,Rhone-Poulenc Rorer,Antony,France)；视黄酸；埃斯波霉素；卡培他滨；以及上述任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。合适的化疗细胞调节剂还包括用来调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗***类，包括例如他莫昔芬(NolvadexTM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲奥昔芬、雷洛昔芬、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素类，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨基蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本发明的化合物或药物组合物可与常开出的抗癌药联合使用，该抗癌药如
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ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、Alpharadin、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗-CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌、阿替莫德、硫唑嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达、溴他利星、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜胺、CBV(化疗)、花萼海绵诱癌素、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、盘皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依沙替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫德、吲哚并咔唑、伊罗夫文、拉尼喹达、拉罗他赛、来那度胺、硫恩酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕利、奥他赛、PAC-1、木瓜、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、芦比替康、SN-38、放线菌酰胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨、Stanford V、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝酸三铂(Triplatintetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、ZD6126或佐舒喹达。
本发明还涉及使用本文提供的式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或药物组合物联合放射治疗在哺乳动物中抑制异常细胞生长或治疗过度增生性病症的方法。施用放射治疗的技术是本领域已知的，并且这些技术可在本文所述的联合治疗中使用。可如本文所述确定本发明化合物在该联合治疗中的施用。
放射治疗可通过若干种方法中的一种或方法的组合来施用，包括但不限于外线束治疗、内照射治疗、植入物辐射、立体定位性放射外科手术、全身放射治疗、放疗以及永久或临时间质近距离放射治疗。如本文所用的术语“近距离放射治疗”是指通过***到体内的、在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或附近的、空间上限定的放射性物质实现的放射治疗。该术语意在非限制性地包括对放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)的暴露。用作本发明的细胞调节物的合适的放射源包括固体和液体两者。举非限制性的实例来说，该放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192(作为固体源)，I-125(作为固体源)或发射光子、β粒子、γ射线或其他治疗射线的其他放射性核素。放射性物质也可以是由任意的放射性核素溶液(例如，I-125或1-131的溶液)制备的流体，或者放射性流体可采用含有固体放射性核素的小颗粒(如Au-198，Y-90)的合适的流体的浆料产生。此外，放射性核素可呈现在凝胶或放射性微球中。
本发明的化合物或药物组合物可与一定量的一种或多种物质联合使用，该物质选自：抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。
抗血管生成剂，如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶11)抑制剂，可与本发明的化合物和本文所述的药物组合物结合使用。抗血管生成剂包括，例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔和罗非昔布。以下文献中描述了有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例：WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年5月7日公开)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日提交)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)以及欧洲专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有这些文献均通过引用全文并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是没有或具有很少的抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更优选的是相对于其他基质-金属蛋白酶(例如，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9的那些抑制剂。在本发明中有用的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。
自噬抑制剂包括但不限于氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(PlaquenilTM)、巴弗洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP的类似物，以及提升cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，该蛋白质包括但不限于ATG5(与自噬有关)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物连同液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)一起配制或施用。组织屏障的实例包括但不限于多糖、聚多糖(polyglycans)、seprafilm、interceed和透明质酸。
在一些实施方案中，连同本文所述的化合物一起施用的药物包括通过吸入有效地递送的任何合适的药物，例如，镇痛药，例如，可待因、二氢***、麦角胺、芬太尼或***；心绞痛制剂，例如，地尔硫
Figure BDA0004101639850001991
抗过敏药，例如，色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如，头孢菌素、青霉素、链霉素、磺胺、四环素或喷他脒；抗组胺药，例如，美沙吡啉；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布***、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如，那可丁；支气管扩张剂，例如，麻黄碱、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、异他林、妥洛特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿药，例如，阿米洛利；抗胆碱能药，例如，异丙托铵、阿托品或氧托品；激素，例如，可的松、氢化可的松或***龙；黄嘌呤，例如，氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；以及治疗性蛋白质和肽，例如，胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员将会清楚，合适时，该药物以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐，或作为酸加成盐)或作为酯(例如，低级烷基酯)或作为溶剂化物(例如，水合物)使用，以最优化药物的活性和/或稳定性。
对联合治疗有用的其他示例性治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放射治疗、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、***和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂，胰岛素，口服降血糖药和内分泌胰腺药物，影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、维生素B复合物、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱型受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；在神经肌肉接点和/或自主神经节处作用的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；以及5-羟色胺(5-HT，血清素)受体激动剂和拮抗剂。
治疗剂还可包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解产物的生物转化生成的脂类物质、类二十烷酸、***素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、解热镇痛剂、抑制***素和血栓烷合成的药剂、可诱导的环加氧酶的选择性抑制剂、可诱导的环加氧酶-2的选择性抑制剂、自体有效物质(autacoids)、旁分泌激素、生长激素抑制素(somatostatin)、胃泌素、介导参与体液和细胞免疫应答的相互作用的细胞因子、脂质衍生的自体有效物质、类二十烷酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻滞剂、阿片受体激动剂、钙通道阻滞剂、膜稳定剂以及白三烯抑制剂。
本文中涉及的另外的治疗剂包括利尿剂，血管加压素，影响水、肾素、血管紧张素的肾保存的药剂，在心肌缺血的治疗中有用的药剂，抗高血压剂，血管紧张素转化酶抑制剂，β-肾上腺素能受体拮抗剂，用于高胆固醇血症治疗的药剂，以及用于血脂异常治疗的药剂。
涉及的其他治疗剂包括用于胃液酸度控制的药物，用于消化性溃疡治疗的药剂，用于胃食管返流疾病治疗的药剂，促胃肠动力剂，止吐剂，在肠易激综合征中使用的药剂，用于腹泻的药剂，用于便秘的药剂，用于炎性肠病的药剂，用于胆疾病的药剂，用于胰腺疾病的药剂。用于治疗原虫感染的治疗剂，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥虫病和/或利什曼病的药物，和/或在蠕虫病的化疗中使用的药物。其他治疗剂包括抗微生物剂，磺胺，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲噁唑喹诺酮，和用于***的药剂，青霉素，头孢菌素等，β-内酰胺抗生素，包含氨基糖苷的药剂，蛋白质合成抑制剂，在肺结核、鸟复合分枝杆菌病以及麻风病的化疗中使用的药物，抗真菌剂，抗病毒剂(包括非逆转录病毒药剂和抗逆转录病毒药剂)。
可与本发明的化合物联合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)、抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体(如阿仑珠单抗、贝伐珠单抗和吉妥珠单抗)。
此外，本文的方法涉及用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，作用于血液和造血器官的治疗剂，如造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶解血栓剂以及抗血小板药物。
为了治疗肾癌，可以将本发明的化合物与索拉非尼和/或阿瓦斯丁(avastin)组合。为了治疗子宫内膜病症，可以将本发明的化合物与多柔比星、泰索帝(泰素)和/或顺铂(卡铂)组合。为了治疗卵巢癌，可以将本发明的化合物与顺铂(卡铂)、泰索帝、多柔比星、拓扑替康和/或他莫昔芬组合。为了治疗乳腺癌，可以将本发明的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨(卡培他滨)、他莫昔芬、来曲唑、特罗凯(tarceva)、拉帕替尼、PD0325901、阿瓦斯汀、赫赛汀(herceptin)、OSI-906和/或OSI-930组合。为了治疗肺癌，可以将本发明的化合物与泰索帝(泰素)、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、特罗凯、PD0325901和/或阿瓦斯丁组合。
可与本发明的化合物联合的其他治疗剂在Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”,第十版,Hardman,Limbird和Gilman编著，或Physician's Desk Reference中找到，这两个文献均通过引用全文并入本文。
根据所治疗的状况，本文所述的化合物可与本文公开的药剂或其他合适的药剂联合使用。因此，在一些实施方案中，一种或多种本发明化合物将与如上所述的其他药剂共同施用。当在联合治疗中使用时，本文所述的化合物与第二药剂同时或分开施用。这种联合施用可包括两种药剂在同一剂型中同时施用，在分开的剂型中同时施用，以及分开施用。也就是说，本文所述的化合物和任何上述药剂可以在同一剂型中配制在一起并同时施用。或者，本发明的化合物和任何上述药剂可同时施用，其中两种药剂存在于分开的制剂中。在另一个替代方案中，可施用本发明的化合物，紧接着施用任何上述药剂，反之亦然。在分开施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和任何上述药剂可隔开数分钟或隔开数小时或隔开数天施用。
以下提供的实施例和制备进一步说明和例示了本发明的化合物以及制备此类化合物的方法。应当理解，本发明的范围绝不受以下实施例和制备的范围的限制。在以下实施例中，并且在整个说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，否则那些具有两个或更多个手性中心的分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可以通过本领域技术人员所知的方法获得。
本发明提供了包括但不限于以下实施方式：
1.式I化合物：
Figure BDA0004101639850002021
或其药学上可接受的盐，其中：
H-I为
Figure BDA0004101639850002031
X1和X2中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
Y1和Y2中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
条件是当X1为CR2，X2为CR2或N，X3为C，X4为C，且Y1和Y2之一为S时，Y1或Y2中的另一个为N；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002032
B-II为
Figure BDA0004101639850002033
B-III为
Figure BDA0004101639850002034
B-IV为
Figure BDA0004101639850002035
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
2.如实施方式1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-A的结构：
Figure BDA0004101639850002041
3.如实施方式1-2中任一项所述的化合物，其中X3为C且X4为C。
4.如实施方式1-3中任一项所述的化合物，其中X1为CR2。
5.如实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。
6.如实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为氨基。
7.如实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为烷基。
8.如实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为C1-C3烷基。
9.如实施方式1-4中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为甲基。
10.如实施方式1-9中任一项所述的化合物，其中Y2为CR3且Y2中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。
11.如实施方式1-9中任一项所述的化合物，其中Y2为CR3且Y2中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
12.式II化合物：
Figure BDA0004101639850002051
或其药学上可接受的盐，其中：
H-II为
Figure BDA0004101639850002052
X2为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002053
B-II为
Figure BDA0004101639850002061
B-III为
Figure BDA0004101639850002062
B-IV为
Figure BDA0004101639850002063
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
R14为卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基。
13.如实施方式12所述的化合物0，其中所述化合物具有式II-A的结构：
Figure BDA0004101639850002071
14.如实施方式12-13中任一项所述的化合物，其中R14为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。
15.如实施方式12-14中任一项所述的化合物，其中R14为氨基。
16.如实施方式12-14中任一项所述的化合物，其中R14为烷基。
17.如实施方式12-14中任一项所述的化合物，其中R14为C1-C3烷基。
18.如实施方式12-14中任一项所述的化合物，其中R14为甲基。
19.如实施方式12-18中任一项所述的化合物，其中X6为CR3且X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。
20.如实施方式12-18中任一项所述的化合物，其中X6为CR3且X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
21.如实施方式12-20中任一项所述的化合物，其中L3为羰基、O、S或-NR5-。
22.式III化合物：
Figure BDA0004101639850002081
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850002082
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为1至9的整数；
(i)至少一个RA存在于哌啶环的2、4或6位的碳处；(ii)至少一个RA存在于哌啶环的3或5位的每个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；或者(iii)两个RA存在于哌啶环的3或5位的一个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002083
B-II为
Figure BDA0004101639850002084
B-III为
Figure BDA0004101639850002085
B-IV为
Figure BDA0004101639850002091
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
23.如实施方式22所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地选自H、卤代、氧代、烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基。
24.式IV化合物：
Figure BDA0004101639850002101
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850002102
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为0至9的整数；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002103
/>
B-II为
Figure BDA0004101639850002104
B-III为
Figure BDA0004101639850002105
B-IV为
Figure BDA0004101639850002106
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
条件是对于B-II，当Z1为CR7或N，Z2为CR7或N，Z6为NR9，Z7为CR8，且Z8为CR8时，Z5为N；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。
25.如实施方式24所述的化合物，其中B包含一个环杂原子。
26.如实施方式24或25所述的化合物，其中B包含一个环N原子。
27.如实施方式24所述的化合物，其中B包含两个环杂原子。
28.如实施方式24或27所述的化合物，其中B包含两个环N原子。
29.式V化合物：
Figure BDA0004101639850002121
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850002122
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L3为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L3且在哌啶环的N原子处连接至L2的哌啶环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002123
B-II为
Figure BDA0004101639850002124
B-III为
Figure BDA0004101639850002125
B-IV为
Figure BDA0004101639850002126
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
30.如实施方式29所述的化合物，其中L3为羰基、O或-NR5-。
31.如实施方式29-30中任一项所述的化合物，其中L2为-NR5-或C1亚烷基。
32.如实施方式29-31中任一项所述的化合物，其中A为A-4、A-7、A-8、A-9、A-10、A-16、A-17、A-18或A-57。
33.式VI化合物：
Figure BDA0004101639850002141
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850002142
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L4为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基，条件是L4不是C1亚烷基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L1为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至L4的哌啶环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L4；
B-I为
Figure BDA0004101639850002143
B-II为
Figure BDA0004101639850002144
B-III为
Figure BDA0004101639850002145
B-IV为
Figure BDA0004101639850002146
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-43。
34.如实施方式33所述的化合物，其中L1为键。
35.如实施方式33-34中任一项所述的化合物，其中L4为-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。
36.如实施方式33-35中任一项所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地选自H、环烷基、芳基和杂芳基。
37.如实施方式33-36中任一项所述的化合物，其中A为A-7、A-8、A-9或A-10。
38.式IX化合物：
Figure BDA0004101639850002161
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure BDA0004101639850002162
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至–C(R16R16a)–；
B-I为
Figure BDA0004101639850002163
B-II为
Figure BDA0004101639850002164
B-III为
Figure BDA0004101639850002165
B-IV为
Figure BDA0004101639850002166
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
R16和R16a中的每一个独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；或者R16和R16a与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的C3-10碳环或任选取代的3至10元杂环；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；
条件是当X5和X6之一为CR3，X5或X6中的另一个为S，L1为-NR5-，A为在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至-CR16R16a-的哌啶环，B为B-II，Z1和Z2为CR7，Z5为C，Z6为N，且Z7和Z8为CR8时，Z6不被包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团的RB取代。
39.如实施方式38所述的化合物，其中所述化合物具有式IX-A的结构：
Figure BDA0004101639850002181
40.如实施方式38或39所述的化合物，其中所述化合物不包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
41.式X化合物：
Figure BDA0004101639850002182
或其药学上可接受的盐，其中：
H-X选自
Figure BDA0004101639850002183
X1、X2和X7中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure BDA0004101639850002191
B-II为
Figure BDA0004101639850002192
B-III为
Figure BDA0004101639850002193
B-IV为
Figure BDA0004101639850002194
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
42.如实施方式41所述的化合物，其中H-X为
Figure BDA0004101639850002201
43.如实施方式41所述的化合物，其中H-X为
Figure BDA0004101639850002202
44.如实施方式41所述的化合物，其中H-X为
Figure BDA0004101639850002203
45.如实施方式41-44中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。
46.如实施方式41-44中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为氨基。
47.如实施方式41-44中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为烷基。
48.如实施方式41-44中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为C1-C3烷基。
49.如实施方式41-44中任一项所述的化合物，其中X1中的R2为甲基。
50.如实施方式41-42和44-49中任一项所述的化合物，其中X6为CR3且X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。
51.如实施方式41-42和44-49中任一项所述的化合物，其中X6为CR3且X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
52.如实施方式1、3-12、14-21、29-31、33-36、38和40-51中任一项所述的化合物，其中A当存在时为环烷基、杂环、芳基或杂芳基。
53.如实施方式1、3-12、14-21、29-31、33-36、38和40-51中任一项所述的化合物，其中A当存在时具有一种以下结构：
Figure BDA0004101639850002211
Figure BDA0004101639850002212
其中任何CH或NH的H可以用连接至L1、L2、L3、L4或RA的键代替。
54.如实施方式1、3-12、14-21、29-31、33-36、38和40-51中任一项所述的化合物，其中A当存在时为5元环烷基、6元环烷基、5元杂环、6元杂环、6元芳基、5元杂芳基或6元杂芳基。
55.如实施方式1-11、22-28、33和35-54中任一项所述的化合物，其中L1为-NR5-。
56.如实施方式1-32和41-55中任一项所述的化合物，其中L2为-CH2-、NR5、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-或-NR6SO2-。
57.如实施方式1-32和41-55中任一项所述的化合物，其中L2为C1-C4亚烷基。
58.如实施方式1-41和43-57中任一项所述的化合物，其中X2为N。
59.如实施方式1-41和43-57中任一项所述的化合物，其中X2为CR2。
60.如实施方式12-42和44-59中任一项所述的化合物，其中X6为CR3。
61.如实施方式60所述的化合物，其中X6中的R3选自H、卤代、氨基、羧基和烷基。
62.如实施方式60所述的化合物，其中X6中的R3选自F、氨基、羧基和甲基。
63.如实施方式12-62中任一项所述的化合物，其中X5为S。
64.如实施方式1-43和45-63中任一项所述的化合物，其中R1为卤代烷基。
65.如实施方式64所述的化合物，其中R1为–CH2CF3或–CH2CHF2。
66.如实施方式1-21和29-65中任一项所述的化合物，其中m为0。
67.如实施方式1-21和29-65中任一项所述的化合物，其中m为1、2或3。
68.如实施方式24-28中任一项所述的化合物，其中p为0。
69.如实施方式22-28中任一项所述的化合物，其中p为1、2或3。
70.如实施方式1-22、24-35、37-65、67和69中任一项所述的化合物，其中RA在每次出现时独立地选自H、卤代、氧代、烷基、卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基和环烷基烷基。
71.如实施方式1-70中任一项所述的化合物，其中n为0。
72.如实施方式1-70中任一项所述的化合物，其中n为1或2。
73.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为H。
74.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为卤代、羟基、烷氧基、烷基氨基、氨基、氰基、酰氨基、烷基、杂烷基或卤代烷基。
75.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为氨基。
76.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为烷基。
77.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为C1-C3烷基。
78.如实施方式22-40和52-70中任一项所述的化合物，其中R15为甲基。
79.如实施方式1-78中任一项所述的化合物，其中R5当存在时为H或烷基。
80.如实施方式1-79中任一项所述的化合物，其中每个R7当存在时独立地为H、卤代、羟基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。
81.如实施方式1-80中任一项所述的化合物，其中每个R8当存在时独立地为H、C1-C4烷基或氰基。
82.如实施方式1-81中任一项所述的化合物，其中每个R9当存在时独立地为H、C1-C4烷基、芳烷基、杂芳基烷基、杂环基烷基或环烷基烷基。
83.如实施方式1-81中任一项所述的化合物，其中每个R9当存在时独立地为H、C1-C4烷基或
Figure BDA0004101639850002231
其中m’为1、2或3。
84.如实施方式1-83中任一项所述的化合物，其中B为B-I。
85.如实施方式84所述的化合物，其中B-I在环碳处连接至存在时的L2或存在时的L4。
86.如实施方式84所述的化合物，其中B-I在选自
Figure BDA0004101639850002241
/>
Figure BDA0004101639850002242
的位置处连接至存在时的L2或存在时的L4。
87.如实施方式1-83中任一项所述的化合物，其中B为B-II。
88.如实施方式87所述的化合物，其中B-II在环碳处连接至存在时的L2或存在时的L4。
89.如实施方式87所述的化合物，其中B-II在选自
Figure BDA0004101639850002243
Figure BDA0004101639850002244
的位置处连接至存在时的L2或存在时的L4。
90.如实施方式1-83中任一项所述的化合物，其中B为B-III。
91.如实施方式90所述的化合物，其中B-III在环碳处连接至存在时的L2或存在时的L4。
92.如实施方式90所述的化合物，其中B-III选自
Figure BDA0004101639850002245
Figure BDA0004101639850002246
的位置处连接至存在时的L2或存在时的L4。
93.如实施方式1-83中任一项所述的化合物，其中B为B-IV。
94.如实施方式93所述的化合物，其中B-IV在环碳处连接至存在时的L2或存在时的L4。
95.如实施方式93所述的化合物，其中B-IV在选自
Figure BDA0004101639850002247
Figure BDA0004101639850002251
的位置处连接至存在时的L2或存在时的L4。
96.如实施方式1-83和87-89中任一项所述的化合物，其包含B-II，其中：
Z1和Z2为CR7；
Z5为C；
Z6为NR9；且
Z7和Z8为CR8。
97.如实施方式1-83和87-89中任一项所述的化合物，其包含B-II，其中：
Z1为CCH3；
Z2和Z8为CH；
Z5为C；
Z6为NR9；且
Z7为CCN。
98.如实施方式1-97中任一项所述的化合物，其中所述化合物不包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
99.如实施方式1-98中任一项所述的化合物，其中所述化合物能够(a)非共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
100.如实施方式1-97中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R16a、RA和RB中的一个或多个当存在时包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
101.如实施方式100所述的化合物，其中所述官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。
102.如实施方式100所述的化合物，其中所述官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQ ID NO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。
103.如实施方式1-97和100-102所述的化合物，其中所述化合物能够(a)共价结合多发性内分泌抑癌蛋白，并且(b)抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL的相互作用。
104.如实施方式1-103中任一项所述的化合物，其包含选自以下的RB：
Figure BDA0004101639850002261
其中：
G选自键、亚烷基、亚杂烷基、C3-12碳环、3至12元杂环及其组合，其中G任选地被一个或多个R32基团取代；
V不存在或选自C3-12碳环和3至12元杂环；其中V任选地被一个或多个R32基团取代；
R21和R32中的每一个在每次出现时独立地选自：
H、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环；
其中同一碳原子上的两个R32可一起形成C3-10碳环或3至10元杂环；
其中R32的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R20在每次出现时独立地选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR30、-SR30、-N(R30)2、-N(R30)C(O)R30、-C(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)N(R30)2、-OC(O)R30、-S(O)2R30、-S(O)2N(R30)2、-N(R30)S(O)2R30、-NO2、-P(O)(OR30)2、-P(O)(R30)2、-OP(O)(OR30)2和–CN；以及
3至10元杂环和C3-10碳环；且
R30在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
105.如实施方式104所述的化合物，其中R21包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团。
106.如实施方式105所述的化合物，其中所述官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个半胱氨酸残基共价反应。
107.如实施方式105所述的化合物，其中所述官能团与多发性内分泌抑癌蛋白上当最佳比对时相对于SEQ ID NO:2的位置329处或当最佳比对时相对于SEQ ID NO:1的位置334处的半胱氨酸共价反应。
108.如实施方式104-107中任一项所述的化合物，其中R21为包含以下基团的部分：α、β-不饱和羰基；α、β-不饱和磺酰基；环氧化物；醛；磺酰氟；卤代甲基羰基；二卤代甲基羰基；或三卤代甲基羰基。
109.如实施方式104-107中任一项所述的化合物，其中R21选自：
Figure BDA0004101639850002271
Figure BDA0004101639850002281
其中：
L5选自键；以及C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其每一个独立地任选地被一个或多个R32基团取代；
R22和R23选自
氢、卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2和-CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R22和R23的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；或者R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成碳环；
R24选自：
氢、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20和-S(O)2N(R20)2；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中R24的每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
110.如实施方式109所述的化合物，其中L5为键。
111.如实施方式109所述的化合物，其中L5为任选取代的C1-6亚烷基。
112.如实施方式109所述的化合物，其中L5选自亚甲基、亚乙基或亚丙基。
113.如实施方式111或112所述的化合物，其中L5被一个或多个选自卤素、-NO2、＝O、＝S、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代。
114.如实施方式109-113中任一项所述的化合物，其中R23选自：
氢；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
115.如实施方式109-113中任一项所述的化合物，其中R23选自：
氢；
任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基；以及
任选地被一个或多个取代基取代的3至10元杂环，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2
、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
116.如实施方式115所述的化合物，其中R23选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、＝O、＝S、＝N(R20)和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
117.如实施方式109-116中任一项所述的化合物，其中R22选自：
氢和–CN；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其每一个独立地任选地在每次出现时被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及
C3-10碳环和3至10元杂环，
其中每个C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、
-N(R20)C(O)R20、-C(O)R20、-C(O)OR20、-C(O)N(R20)2、-OC(O)R20、-S(O)2R20、-S(O)2N(R20)2、-N(R20)S(O)2R20、-NO2、＝O、＝S、＝N(R20)、-P(O)(OR20)2、-P(O)(R20)2、-OP(O)(OR20)2、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。
118.如实施方式117所述的化合物，其中R22选自氢；–CN；和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20和-N(R20)2的取代基取代的C1-6烷基。
119.如实施方式109-113中任一项所述的化合物，其中R22和R23与它们所附接的碳原子一起形成5、6或7元碳环。
120.如实施方式109-119中任一项所述的化合物，其中R24选自氢和任选地被一个或多个选自卤素、-OR20、-SR20、-N(R20)2、-NO2、＝O和–CN的取代基取代的C1-6烷基。
121.如实施方式104-107中任一项所述的化合物，其中R21选自：
Figure BDA0004101639850002311
122.如实施方式104-121中任一项所述的化合物，其中R21为具有5至50个原子的部分。
123.如实施方式104-121中任一项所述的化合物，其中R21为具有5至40个原子的部分。
124.如实施方式104-123中任一项所述的化合物，其中V选自任选地被一个或多个R32基团取代的3-8元饱和环。
125.如实施方式124所述的化合物，其中V为3、4、5、6或7元饱和碳环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
126.如实施方式125所述的化合物，其中V选自：
Figure BDA0004101639850002321
Figure BDA0004101639850002322
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。/>
127.如实施方式124所述的化合物，其中V为4、5、6、7或8元饱和杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
128.如实施方式127所述的化合物，其中V选自氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、哌啶、环氧乙烷、哌嗪、吡咯烷、四氢呋喃、硫杂环戊烷、咪唑烷、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚烷和高哌嗪，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
129.如实施方式127所述的化合物，其中V选自：
Figure BDA0004101639850002323
以及
Figure BDA0004101639850002324
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
130.如实施方式104至123中任一项所述的化合物，其中V为任选地被一个或多个R32基团取代的双环杂环。
131.如实施方式130所述的化合物，其中V选自
Figure BDA0004101639850002325
Figure BDA0004101639850002331
Figure BDA0004101639850002332
其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
132.如实施方式104至123中任一项所述的化合物，其中V选自不饱和的、芳香族或杂芳香环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
133.如实施方式132所述的化合物，其中V选自苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、二氢呋喃、噻吩、二氢噻吩、咪唑、咪唑啉、噁唑、噁唑啉、吡咯、二氢吡咯、噻唑、二氢噻唑、吡唑、二氢吡唑、异噁唑、二氢异噁唑、异噻唑、二氢异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
134.如实施方式132所述的化合物，其中V为任选地被一个或多个R32基团取代的苯基。
135.如实施方式132所述的化合物，其中V为任选地被一个或多个R32基团取代的杂芳香环。
136.如实施方式132所述的化合物，其中V选自吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、萘、蒽、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吖啶、喹唑啉、噌啉、酞嗪、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、吡咯、噻唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、苯并噻吩、苯并咪唑、嘌呤、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑和苯并噻唑，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
137.如实施方式132所述的化合物，其中V选自
Figure BDA0004101639850002333
Figure BDA0004101639850002341
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
138.如实施方式104至123中任一项所述的化合物，其中V不存在。
139.如实施方式104至138中任一项所述的化合物，其中G为键。
140.如实施方式104至138中任一项所述的化合物，其中G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚烷基。
141.如实施方式140所述的化合物，其中G选自亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
142.如实施方式140所述的化合物，其中G选自：
Figure BDA0004101639850002342
Figure BDA0004101639850002343
Figure BDA0004101639850002344
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
143.如实施方式104至138中任一项所述的化合物，其中G为任选地被一个或多个R32基团取代的亚杂烷基。
144.如实施方式104至138中任一项所述的化合物，其中G为C3-10碳环或3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
145.如实施方式144所述的化合物，其中G为饱和的C3-10碳环或饱和的3至10元杂环，其任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
146.如实施方式145所述的化合物，其中G选自：
Figure BDA0004101639850002345
Figure BDA0004101639850002346
/>
Figure BDA0004101639850002351
其中任一个任选地被一个或多个R32基团取代。
147.选自表4a、表4b、表4c、表4d、表4e或表4f的化合物，其中所述化合物不是选自表4d中列出的IV-27、表4d中列出的IV-28、表4d中列出的IV-29、表4d中列出的IV-30、表4d中列出的IV-31、表4d中列出的IV-32、表4f中列出的VI-43和表4f中列出的VI-44的任一种化合物。
148.一种药物组合物，其包含前述实施方式中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
149.如实施方式148所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服给药。
150.如实施方式148所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于注射。
151.一种抑制多发性内分泌抑癌蛋白与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白和MLL部分串联重复中的一个或多个的相互作用的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的实施方式1-147中任一项的化合物接触。
152.一种抑制多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与有效量的实施方式1-147中任一项的化合物接触，其中该相互作用的抑制得到MLL融合蛋白靶基因表达减少的证明。
153.如实施方式152所述的方法，其中所述MLL融合蛋白靶基因为HOXA9、DLX2或MEIS1。
154.一种稳定多发性内分泌抑癌蛋白的方法，其包括使多发性内分泌抑癌蛋白与实施方式1-147中任一项的化合物接触。
155.如实施方式151-154中任一项所述的方法，其中所述接触步骤包括接触表达多发性内分泌抑癌蛋白的细胞。
156.如实施方式151-154中任一项所述的方法，其包括向所述细胞施用第二治疗剂。
157.如实施方式151-154中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在体内进行。
158.如实施方式151-154中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在体外进行。
159.一种治疗与MLL融合蛋白相关的疾病或病况的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的实施方式1-147中任一项的化合物。
160.一种治疗受试者的疾病或病况的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的实施方式1-147中任一项的化合物的药物组合物。
161.如实施方式159或160所述的方法，其中所述疾病或病况包括白血病、血液***恶性肿瘤、实体瘤癌症、***癌、乳腺癌、肝癌、脑瘤或糖尿病。
162.如实施方式161所述的方法，其中所述白血病包括AML、ALL、混合谱系白血病或具有MLL的部分串联重复的白血病。
163.一种治疗有需要的受试者中由染色体11q23上的染色体重排介导的病症的方法，该方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的实施方式1-147中任一项的化合物。
164.一种治疗由多发性内分泌抑癌蛋白与另一种蛋白质之间的相互作用介导的病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的实施方式1-147中任一项的化合物。
165.如实施方式159-164中任一项所述的方法，其中所述受试者为人。
166.一种药剂盒，其包含实施方式148的药物组合物和关于使用该组合物治疗罹患由多发性内分泌抑癌蛋白与另一种蛋白质之间的相互作用介导的疾病或病症的受试者的说明书。
实施例
化合物合成的非限制性实施例
式I化合物的合成
Figure BDA0004101639850002371
式I化合物——化合物I-9的合成
Figure BDA0004101639850002372
一般合成路线：C
包括但不限于II-1、II-3、II-4、II-7、II-10、II-11、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18和II-19的化合物可以使用类似于一般合成路线：C的程序来合成。
Figure BDA0004101639850002381
将II-14-1(2.24g)和三光气(1.80g)在50ml二氧杂环己烷中的溶液回流过夜。浓缩反应混合物，得到II-14-2粗品(3.0g，100％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
Figure BDA0004101639850002382
向II-14-2粗品(1.0g)的POCl3(25ml)溶液中加入PCl5(1.7g)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用DCM稀释，之后缓慢加入冰水。用DCM萃取混合物三次，有机溶液用饱和NaHCO3洗涤，干燥，并浓缩。所获得的II-14-3粗品不经进一步纯化而用于下一步。
Figure BDA0004101639850002391
将II-14-3(750mg)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(680mg)和DIEA(680mg)在20mlTHF中的溶液回流过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机物溶液干燥并浓缩。通过色谱法(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到II-14-4(500mg，42％)。
Figure BDA0004101639850002392
将II-14-4(450mg)、Zn(CN)2(80mg)、DPPF(100mg)、Pd2(dba)3(100mg)和Zn(13mg)在20mL NMP中的溶液加热至100℃过夜。将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。将合并的有机物溶液干燥并浓缩。通过色谱法(PE/EA＝3:1)纯化残余物，得到II-14-5(200mg，45％)。
Figure BDA0004101639850002393
将II-14-5(100mg)在6ml 1:1TFA/DCM共溶剂中的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，用NH3/MeOH稀释残余物。将得到的混合物浓缩，得到120mg II-14-6粗品，其不经进一步纯化而使用。
Figure BDA0004101639850002401
将II-14-6粗品(77mg)、5-甲酰基-4-甲基-1-((1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(137mg)、NaBH(OAc)3(290mg)和TEA(140mg)在10ml DCM中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释。有机溶液用水和盐水洗涤，干燥，并浓缩。通过色谱法(DCM/MeOH＝50:1)纯化残余物，得到II-14-7(60mg，32％)。
Figure BDA0004101639850002402
将II-14-7(60mg)在6mL 1:1TFA/DCM中的溶液在室温下搅拌2小时。除去溶剂，用NH3/MeOH稀释残余物。将得到的混合物浓缩，通过色谱法(DCM/MeOH＝20:1)纯化残余物，得到II-14(25mg，59％)。ESI-MS m/z:590(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)12.83(s,1H),8.40(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(m,2H),7.57(m,2H),7.45(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),5.39(s,2H),4.18(m,2H),4.07(m,1H),3.55(s,2H),2.83(m,2H),2.50(s,3H),2.12(m,2H),1.88(m,2H),1.56(m,2H)。
式II化合物——化合物II-1的合成
Figure BDA0004101639850002411
式II化合物——化合物II-3的合成
Figure BDA0004101639850002412
一般合成路线：B
包括但不限于III-3、IV-2、IV-8、IV-9、V-13和V-15的化合物可以使用类似于一般合成路线：B的程序来合成。
式III化合物——化合物III-3的合成
Figure BDA0004101639850002421
向III-3-1(750mg，3.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入苯基甲胺(440mg，4.1mmol)和NaBH(OAc)3(298mg，15.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3处理，用DCM萃取。将合并的有机萃取物用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的III-3-2(500mg，产率48％)。ESI-MS m/z:327(M+H)。
Figure BDA0004101639850002431
将III-3-2(500mg，1.53mmol)和湿Pd/C(10％)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下在H2气氛下搅拌过夜。反应混合物经硅藻土(celite)过滤，滤饼用MeOH和乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，得到呈无色油状物的III-3-3(334mg，产率92％)。ESI-MS m/z:181(M-56+H)。
Figure BDA0004101639850002432
将III-3-3(360mg，1.42mmol)、4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(334mg，1.42mmol)在异丙醇(10ml)中的混合物在回流下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱(PE/EA＝2:1)纯化残余物，得到III-3-4(110mg，产率：17％)。ESI-MS m/z:453(M+H)。
Figure BDA0004101639850002433
将III-3-4(110mg，0.24mmol)在HCl/MeOH(4N)(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，得到100mg呈白色固体的III-3-5盐酸盐粗品。ESI-MS m/z:353(M+H)。
Figure BDA0004101639850002441
将III-3-5盐酸盐粗品(100mg，0.24mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(87mg，0.48mmol)、TEA(0.20ml，1.44mmol)、NaBH(OAc)3(300mg，1.44mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(PE/EA＝2:1)纯化残余物，得到III-3(17mg，产率：14％)。ESI-MS m/z:521(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(br,1H),8.51(s,1H),7.33(d,1H),7.25(d,1H),7.14(s,1H),5.31(d,1H),4.76-4.90(m,1H),3.52-3.77(m,4H),3.20-3.26(m,1H),2.95-3.02(m,3H),2.59(s,3H),2.33-2.53(m,2H),2.13-2.17(m,1H),1.77-1.81(m,1H)。
式IV化合物——化合物IV-2的合成
Figure BDA0004101639850002442
Figure BDA0004101639850002451
式IV化合物——化合物IV-8的合成
Figure BDA0004101639850002452
式IV化合物——化合物IV-9的合成
Figure BDA0004101639850002453
Figure BDA0004101639850002461
一般合成路线：A
包括但不限于V-1的化合物可以使用与一般合成路线：A类似的程序来合成。
式V化合物——化合物V-1的合成
Figure BDA0004101639850002462
/>
Figure BDA0004101639850002471
将V-1-1(250mg，1.0mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，1.2mmol)、KF(298mg，15.0mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在100℃下搅拌过夜。加入水，用乙酸乙酯萃取反应混合物。浓缩有机层，通过硅胶柱(PE/EA＝3:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的V-1-2(130mg，产率31％)。ESI-MS m/z:418(M+H)。
Figure BDA0004101639850002472
将V-1-2(130mg，0.31mmol)在HCl/MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，得到呈白色固体状的V-1-3盐酸盐粗品(98mg，产率89％)。ESI-MS m/z:318(M+H)。
Figure BDA0004101639850002473
将V-1-3盐酸盐粗品(98mg，0.28mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(86mg，0.42mmol)、TEA(0.26ml，1.68mmol)、NaBH(OAc)3(394mg，1.68mmol)在DCM(150mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释并用盐水洗涤。有机溶液用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝30:1)纯化残余物，得到V-1(10mg，产率：7.5％)。ESI-MS m/z:486(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(br,1H),7.62(s,1H),7.38(d,1H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),7.22(d,1H),5.39-5.41(m,1H),3.65-3.74(m,4H),2.78-2.86(m,2H),2.59(s,3H),2.37-2.48(m,5H),2.08-2.14(m,2H),1.86-1.96(m,2H)。
一般合成路线：D
包括但不限于V-3的化合物可以使用与一般合成路线：D类似的程序来合成。
式V化合物——化合物V-3的合成
Figure BDA0004101639850002481
将V-1-1(125mg，0.5mmol)、Zn(CN)2(60mg，0.5mmol)、Pd2(dba)3(5mg，0.005mmol)、Zn(3mg，0.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(4mg，0.005mmol)在NMP(5ml)中的混合物在130℃和在N2下搅拌10小时。TLC显示反应完全。将反应混合物在EA与H2O之间分配，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1～1:1)纯化残余物，得到V-3-1(60mg，产率：49％)。
Figure BDA0004101639850002491
将V-3-1(500mg，2mmol)在20mL约10N H2SO4水溶液中的悬浮液在100℃下搅拌6小时。TLC显示反应完全。反应混合物用EA萃取，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到呈棕色固体的V-3-2粗品(200mg，40％)，其不经进一步纯化而用于下一步。
Figure BDA0004101639850002492
/>
向V-3-2粗品(400mg，1.53mmol)的DCM(20mL)溶液中加入(COCl)2(194mg，1.53mmol)和一滴DMF。反应在室温下搅拌10小时。除去溶剂得到V-3-3氯化物粗品，其不经进一步纯化用于下一步。
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(854mg，4.6mmol)和TEA(929mg,9.2mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入V-3-3氯化物粗品的DCM溶液(20mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用DCM稀释并用NaHCO3和盐水洗涤。溶液经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3:1～1:1)纯化残余物，得到呈固体的V-3-4(300mg，产率：46％，2步)。
Figure BDA0004101639850002501
将V-3-4(120mg，0.3mmol)在HCl/MeOH(8ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物用DCM稀释并用NaHCO3洗涤。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩，得到呈黄色油状物的V-3-5粗品(120mg)。
Figure BDA0004101639850002502
将V-3-5粗品(120mg，0.3mmol)、5-甲酰基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(130mg，0.6mmol)和TEA(300mg，3mmol)在DCM(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，之后加入NaBH(OAc)3(0.5g，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在DCM与NaHCO3之间分配。将有机溶液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，得到呈黄色固体的V-3(20mg，产率：19％)。ESI-MS m/z:499.15(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)9.22(br,1H),9.10(s,1H),7.74(s,1H),7.29(s,1H),7.24(s,1H),7.18(m,1H),3.8 8(m,2H),3.76(m,2H),3.65(s,2H),3.50(m,2H),2.64(m,2H),2.57(s,3H),2.50(m,2H)。
实验分析的非限制性实施例
荧光偏振测定。该实施例说明了有效监测MLL与多发性内分泌抑癌蛋白的结合的测定。进行荧光偏振(FP)竞争实验以确定化合物抑制多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的有效性，报告为IC50值。荧光素标记的在MLL中发现的含有高亲和力多发性内分泌抑癌蛋白结合基序的肽根据Yokoyama等人(Cell,2005,123(2):207-218)产生，该文献通过引用整体并入本文。标记的肽(1.7kDa)与大得多的多发性内分泌抑癌蛋白(约67kDa)的结合伴随着荧光团的旋转相关时间的显著变化，导致荧光偏振和荧光各向异性的显著增加(在500nm处激发，在525nm处发射)。在FP竞争实验中测量化合物抑制多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的有效性，其中荧光各向异性的降低与相互作用的抑制相关，并且用作IC50测定的读数。
均相时间分辨荧光(HTRF)测定。使用均相时间分辨荧光(HTRF)测定作为二次测定来确认FP测定的结果。在一些实施方案中，HTRF测定是主要测定，并且FP测定用作次要测定来确认结果。HTRF基于从铕穴合物(Eu3+-穴合物)供体到别藻蓝蛋白(XL665)受体的长时间发射的非辐射能量转移，并结合时间分辨检测。Eu3+-穴合物供体与小鼠抗6His单克隆抗体(其结合His-标记的多发性内分泌抑癌蛋白)缀合，并且XL665-受体与链霉抗生物素蛋白(其结合生物素化的MLL肽)缀合。当这两种荧光团由于多发性内分泌抑癌蛋白与MLL肽的相互作用而靠在一起时，向受体的能量转移导致在665nm处的荧光发射增加并且HTRF比率(在665nm处的发射强度/在620nm处的发射强度)增加。多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的抑制将供体与受体分开，导致665nm处的发射减少并且HTRF比率降低。
多发性内分泌抑癌蛋白接合测定。样品制备：将2.5μL的100μM化合物添加到47.5μL在PBS中的526nM多发性内分泌抑癌蛋白中(5μM化合物500nM多发性内分泌抑癌蛋白，5％DMSO终浓度)。将反应物在室温下温育不同的时间，并用2.5μL的4％甲酸(FA，0.2％终浓度)猝灭。方法：使用Thermo Finnigan Surveyor Autosampler、PDA Plus UV检测器和MS泵以及LTQ线性离子阱质谱仪在XCalibur软件控制下收集样品数据。将5μL“无废物”模式的样品在45℃下注入Phenomenex Jupiter 5u 300AC5(保护柱)2×4.00mm中。流动相组成：缓冲液A(95:5水：乙腈，0.1％ FA)和缓冲液B(乙腈，0.1％ FA)。使用梯度洗脱，初始流动相为85:15(缓冲液A：B)，流速为250μL/min。注入后，85:15A:B保持1.3分钟，在3.2分钟内将缓冲液B增加至90％，保持1分钟，然后在0.1分钟内恢复至初始条件并保持2.4分钟。总运行时间为8分钟。样品方法的前2分钟使用柱后转向阀，该阀用来将空隙体积盐引导至废物。在每次样品注入之间使用缓冲液A的空白注入。使用含有0.1％ FA的1:1乙腈：水的针洗液。电喷雾电离(ESI)源使用300℃毛细管温度，40单位鞘气流，20单位辅助气流，3单位吹扫气流，3.5kV喷雾电压，120V管透镜。数据收集：以正离子全扫描模式550-1500Da，10个微扫描，200ms最大离子时间进行数据收集。数据分析：蛋白质质谱作为XCalibur数据文件获得。使用XCalibur Qual Browser将最好的扫描加在一起。使用“查看/光谱列表与显示(View/Spectrum List with a Display)”选项显示谱，以显示所有峰。使用编辑/复制(Edit/Copy)单元菜单将谱复制到PC剪贴板中。将PC剪贴板中的谱粘贴到Excel中。保留前两列(m/z和强度)，删除第三列(相对)。其余两列然后从Excel以filename.txt保存为制表符分隔的文件(m/z和强度)。然后使用Masslynx Databridge程序将filename.txt制表符分隔的文件转换为Masslynx格式。在一些情况下，在Masslynx中应用使用(类似转换的)肌红蛋白谱的外部校准来校正多发性内分泌抑癌蛋白m/z数据的m/z值。使用来自MassLynx软件套件的MaxEnt1软件对质谱进行解卷积，以产生蛋白质的平均分子量。共价加合物形成的百分比由解卷积的谱来确定，并用于计算共价反应的反应速率(k)。
细胞增殖试验。使用细胞活力试验，如Promega
Figure BDA0004101639850002521
LuminescentCell Viability Assay(Promega Technical Bulletin,2015,/>
Figure BDA0004101639850002522
Luminescent Cell Viability Assay”:1-15，通过引用整体并入本文)，来检测本发明化合物抑制诸如人白血病、VCaP、LNCaP、22RV1、DU145、LNCaP-AR、MV4；11、KOPN-8、ML-2、MOLM-13、骨髓细胞(BMC)、MLL-AF9、MLL-ENL、MLL-CBP、MLL-GAS7、MLL-AF1p、MLL-AF6、HM-2、E2A-HLF、HL-60和NB4细胞等细胞生长的能力。以相关浓度，例如每孔约1×105-2×105个细胞，将细胞接种在96孔板中。以至多约2μM的浓度加入本发明化合物，对每种化合物进行8次2倍连续稀释。细胞在37℃温育一段时间，例如72小时，然后将对照孔中的细胞进行计数。更换培养基以将活细胞数恢复到原始浓度，并重新提供化合物。根据试剂盒的说明，使用Promega
Figure BDA0004101639850002531
试剂在约72小时后测定增殖。
MLL融合蛋白下游靶标的RT-PCR分析。通过RT-PCR评估本发明化合物对一种或多种MLL融合蛋白下游靶标的表达的影响。用有效浓度的化合物处理细胞如VCaP、LNCaP、22RV1、DU145、LNCaP-AR、MV4；11、KOPN-8、ML-2、MOLM-13、骨髓细胞(BMC)、MLL-AF9、MLL-ENL、MLL-CBP、MLL-GAS7、MLL-AF1p、MLL-AF6、HM-2、E2A-HLF、HL-60和NB4细胞约7天或更少，然后使用RNeasy mini试剂盒(QIAGEN)从细胞中提取总RNA。使用High CapacitycDNAReverse Transcription Kit(Applied Biosystems)逆转录总RNA，并通过实时PCR确定相关基因转录物(例如，Hoxa9、DLX2和Meis1)的相对定量。多发性内分泌抑癌蛋白-MLL相互作用的有效抑制预期导致MLL下游靶标(包括Hoxa9、DLX2和Meis1)的下调。
小鼠中的药代动力学研究。在以15mg/kg静脉内(iv)给药和以30mg/kg口服给药(po)后，在雌性C57BL/6小鼠中测定多发性内分泌抑癌蛋白-MLL抑制剂的药代动力学。将化合物溶解于含有25％(v/v)DMSO、25％(v/v)PEG-400和50％(v/v)PBS的媒介物中。在24小时内收集系列血液样品(50μL)，以15,000rpm离心10分钟，并保存以供分析。通过为本研究开发和验证的LC-MS/MS方法确定化合物的血浆浓度。该LC-MS/MS方法由Agilent 1200HPLC***组成，并使用Agilent Zorbax Extend-C18柱(5cm x 2.1mm，3.5μm；Waters)实现受测化合物的色谱分离。使用正离子多反应监测(MRM)模式的配备有电喷雾电离源(ABI-Sciex,Toronto,Canada)的AB Sciex QTrap 3200质谱仪进行检测。所有药代动力学参数都通过非房室法使用
Figure BDA0004101639850002532
3.2版(Pharsight Corporation,Mountain View,CA,USA)来计算。
小鼠异种移植肿瘤模型中的功效研究。根据IACUC批准的指南，使用免疫缺陷小鼠如8-10周龄的雌性裸(nu/nu)鼠进行体内功效研究。白血病细胞，例如可从ATCC获得的人MV4-11白血病细胞，通过针皮下植入雌性裸鼠中(5×106个细胞/小鼠)。当肿瘤在小鼠中达到大约150-250mm3的大小时，将荷瘤小鼠随机分配到媒介物对照或化合物处理组(每组8只动物)。如本领域技术人员无需过多实验就可以确定的，以适当的量和频率，通过口饲或腹膜内注射用本发明化合物处理动物。每周两次测量裸鼠皮下肿瘤体积和小鼠体重。通过用卡尺测量两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。使用肿瘤生长抑制百分比(％TGI＝1-[处理组中肿瘤体积的变化/对照组中肿瘤体积的变化]×100)评价抗肿瘤功效。使用单尾双样本t检验评价统计显著性。P<0.05被认为是统计学显著的。
***肿瘤异种移植模型中的功效研究。根据IACUC批准的指南，使用免疫缺陷小鼠如4-6周龄的雄性CB17严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠进行体内功效研究。将亲本***癌细胞，如VCaP或LNCaP-AR细胞，皮下植入到雄性CB.17.SCID小鼠中(在50％基质胶(Matrigel)中3-4×106个细胞)。当肿瘤达到约80mm3的可触知大小时，将荷瘤小鼠随机分配到媒介物对照或化合物处理组(每组6只或更多只动物)。如本领域技术人员无需过多实验就可以确定的，以适当的量和频率，通过腹膜内注射用本发明化合物处理动物。在一个实例中，每天通过腹膜内注射用40mg/kg的本发明化合物处理小鼠，持续两周，然后每周5天。每周两次测量皮下肿瘤体积和小鼠体重。通过用卡尺测量两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
在去势抗性***肿瘤异种移植模型(VCaP)中的功效研究。根据IACUC批准的指南，使用免疫缺陷小鼠如4-6周龄的雄性CB17严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠进行体内功效研究。将亲本***癌细胞，如VCaP细胞，皮下植入到雄性CB.17.SCID小鼠中(在50％基质胶(Matrigel)中3-4×106个细胞)。当肿瘤达到约200-300mm3的大小时，对荷瘤小鼠进行物理去势，观察肿瘤的消退并再生长至大约150mm3。将荷瘤小鼠随机分配到媒介物对照或化合物处理组(每组6只或更多只动物)。如本领域技术人员无需过多实验就可以确定的，以适当的量和频率，通过腹膜内注射用本发明化合物处理动物。在一个实例中，每天通过腹膜内注射用40mg/kg的本发明化合物处理小鼠。每周两次测量皮下肿瘤体积和小鼠体重。通过用卡尺测量两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
在去势抗性***肿瘤异种移植模型(LNCaP-AR)中的功效研究。根据IACUC批准的指南，使用免疫缺陷小鼠如4-6周龄的雄性CB17严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠进行体内功效研究。对CB.17.SCID小鼠进行手术去势，并使其恢复2-3周，之后皮下植入亲本***癌细胞，如LNCaP-AR细胞(在50％基质胶(Matrigel)中3-4×106个细胞)。当肿瘤达到大约80-100mm3的大小时，将荷瘤小鼠随机分配到媒介物对照或化合物处理组(每组6只或更多只动物)。如本领域技术人员无需过多实验就可以确定的，以适当的量和频率，通过腹膜内注射用本发明化合物处理动物。在一个实例中，每天通过腹膜内注射用60mg/kg的本发明化合物处理小鼠，持续27天。每周两次测量皮下肿瘤体积和小鼠体重。通过用卡尺测量两个垂直直径来计算肿瘤体积(V＝(长度×宽度2)/2)。
细胞热偏移试验(CETSA)。对于细胞裂解物CETSA实验，收获来自细胞系(例如HEK293，骨髓样品)的培养细胞，并用PBS洗涤。将细胞在激酶缓冲液(KB)(25mM三(羟甲基)-氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl，pH7.5)，5mMβ-甘油磷酸盐，2mM二硫苏糖醇(DTT)，0.1mM氧化钒钠，10mM氯化镁)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)(10mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)，2.7mM氯化钾和137mM氯化钠)中稀释。所有缓冲液都补充完全蛋白酶抑制剂混合物。使用液氮将细胞悬浮液冻融三次。通过在4℃下以20000xg离心20分钟将可溶性部分(裂解物)与细胞碎片分离。用合适的缓冲液稀释细胞裂解物，并分成两个等份，其中一个等份用药物(例如，式I、II、III、IV、V、VI、IX和X中任一个的化合物或其药学上可接受的盐)处理，另一个等份用该抑制剂的稀释剂(对照)处理。在室温下温育10-30分钟后，将各裂解物分成较小的(50μL)等份，并在不同的温度下单独加热3分钟，随后在室温下冷却3分钟。在初步CETSA实验中确定合适的温度。将加热的裂解物在4℃下以20000xg离心20分钟，以从沉淀物中分离可溶部分。将上清液转移到新的微管中，并通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行分析，然后进行Western印迹分析。
对于完整细胞实验，如前所述加热来自上述体外实验的药物处理的细胞，随后加入KB(30μL)，并使用2个液氮冻融循环进行裂解。分离可溶性部分，并通过Western印迹法进行分析。
对于体内小鼠实验，使用冷冻组织的裂解物。冷冻的器官(例如肝脏或肾脏)在冰上融化，并用PBS短暂漂洗。使用组织研磨机在冷PBS中将器官均化，接着使用液氮进行3个冻融循环。使组织裂解物与细胞碎片和脂质分离。将组织裂解物用含有蛋白酶抑制剂的PBS稀释，分成50μL等份，并在不同温度下加热。通过Western印迹法分离并分析可溶部分。
纯化蛋白质上的CETSA样斑点印迹实验。将纯化的蛋白质(0.5μg)加入到PCR板的孔中，并且根据实验设置，通过添加缓冲液或细胞裂解物和配体将体积调节至50μL。样品在热循环仪中加热指定的时间和温度。加热后，样品立即以3000xg离心15分钟，并使用0.65μmMultiscreen HTS 96孔过滤板过滤。将3μL每种滤液印迹到硝酸纤维素膜上。使用第一抗体和二级缀合物进行免疫印迹。所有膜都用封闭缓冲液封闭；使用制造商推荐的标准转移和Western印迹方案。所有抗体都在封闭缓冲液中稀释。使斑点印迹显色。检测化学发光强度并成像。处理原始斑点印迹图像。减去背景，并对强度进行定量。绘图并使用S形剂量-响应(可变斜率)进行拟合。
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只通过示例的方式来提供。本领域技术人员现将想到众多更改、改变和替换，而不会偏离本发明。应当理解，在实施本发明的过程中可以采用本文所述的本发明实施方案的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并因此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (10)

1.式I化合物：
Figure FDA0004101639840000011
或其药学上可接受的盐，其中：
H-I为
Figure FDA0004101639840000012
X1和X2中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
Y1和Y2中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
条件是当X1为CR2，X2为CR2或N，X3为C，X4为C，且Y1和Y2之一为S时，Y1或Y2中的另一个为N；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0-12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000013
B-II为
Figure FDA0004101639840000014
B-III为
Figure FDA0004101639840000015
B-IV为
Figure FDA0004101639840000021
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0-6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
2.式II化合物：
Figure FDA0004101639840000031
或其药学上可接受的盐，其中：
H-II为
Figure FDA0004101639840000032
X2为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000033
/>
B-II为
Figure FDA0004101639840000034
B-III为
Figure FDA0004101639840000035
B-IV为
Figure FDA0004101639840000036
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
R14为卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基氨基。
3.式III化合物：
Figure FDA0004101639840000051
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure FDA0004101639840000052
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为1至9的整数；
(i)至少一个RA存在于哌啶环的2、4或6位的碳处；(ii)至少一个RA存在于哌啶环的3或5位的每个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；或者(iii)两个RA存在于哌啶环的3或5位的一个碳处，条件是当一个RA存在于3或5位的一个碳处且至少一个RA存在于3或5位的另一个碳处时，3位碳上的RA和5位碳上的RA不一起形成桥；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000053
B-II为
Figure FDA0004101639840000054
B-III为
Figure FDA0004101639840000055
B-IV为
Figure FDA0004101639840000061
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
4.式IV化合物：
Figure FDA0004101639840000071
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure FDA0004101639840000072
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
p为0至9的整数；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000073
B-II为
Figure FDA0004101639840000074
/>
B-III为
Figure FDA0004101639840000075
B-IV为
Figure FDA0004101639840000076
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
条件是对于B-II，当Z1为CR7或N，Z2为CR7或N，Z6为NR9，Z7为CR8，且Z8为CR8时，Z5为N；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式IV化合物不是表4d中列出的化合物IV-27、IV-28、IV-29、IV-30、IV-31和IV-32中的任一个。
5.式V化合物：
Figure FDA0004101639840000081
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure FDA0004101639840000091
/>
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L3为羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚
烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L2为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L3为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L3且在哌啶环的N原子处连接至L2的哌啶环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000092
B-II为
Figure FDA0004101639840000093
B-III为
Figure FDA0004101639840000094
B-IV为
Figure FDA0004101639840000095
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
6.式VI化合物：
Figure FDA0004101639840000101
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure FDA0004101639840000102
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
L4为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基，条件是L4不是C1亚烷基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环，
条件是当L1为-NR5-时，A不是在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至L4的哌啶环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L4；
B-I为
Figure FDA0004101639840000111
B-II为
Figure FDA0004101639840000112
B-III为
Figure FDA0004101639840000113
/>
B-IV为
Figure FDA0004101639840000114
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R15、RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；且
条件是式VI化合物不是表4f中列出的化合物VI-43。
7.式IX化合物：
Figure FDA0004101639840000121
或其药学上可接受的盐，其中：
H-III为
Figure FDA0004101639840000122
X2独立地为CR2或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
L1为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、
亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至–C(R16R16a)–；
B-I为
Figure FDA0004101639840000131
B-II为
Figure FDA0004101639840000132
B-III为
Figure FDA0004101639840000133
B-IV为
Figure FDA0004101639840000134
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R15中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；
R16和R16a中的每一个独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；或者R16和R16a与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的C3-10碳环或任选取代的3至10元杂环；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环；
条件是当X5和X6之一为CR3，X5或X6中的另一个为S，L1为-NR5-，A为在哌啶环的位置4的碳处连接至L1且在哌啶环的N原子处连接至-CR16R16a-的哌啶环，B为B-II，Z1和Z2为CR7，Z5为C，Z6为N，且Z7和Z8为CR8时，Z6不被包含与多发性内分泌抑癌蛋白上的一个或多个残基共价反应的官能团的RB取代。
8.式X化合物：
Figure FDA0004101639840000141
或其药学上可接受的盐，其中：
H-X选自
Figure FDA0004101639840000142
X1、X2和X7中的每一个独立地为CR2或N；
X3和X4中的每一个独立地为C或N；
X5和X6中的每一个独立地为CR3、N、NR4、O或S；
L1和L2中的每一个独立地为键、羰基、O、S、-NR5-、-NR6CH2-、-NR6C(＝O)-、-NR6SO2-、亚烷基、亚烯基、亚杂烷基、亚烷基羰基、亚烯基羰基或亚杂烷基羰基；
A为键、3-7元饱和环或3-7元不饱和环；
m为0至12的整数；
B选自B-I、B-II、B-III和B-IV；
其中B在任意环原子处连接至L2；
B-I为
Figure FDA0004101639840000151
B-II为
Figure FDA0004101639840000152
B-III为
Figure FDA0004101639840000153
B-IV为
Figure FDA0004101639840000154
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一个独立地为CR7、N或NR9；
Z5为C或N；
Z6、Z7和Z8中的每一个独立地为CR8、N、NR9、O或S；
Z9、Z10和Z11中的每一个独立地为CR10、CR11R12、NR13、O或S；
n为0至6的整数；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13中的每一个在每次出现时独立地选自H、卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基；且
RA和RB中的每一个在每次出现时独立地选自卤代、羟基、氨基、氰基、二烷基氧化膦、氧代、羧基、酰氨基、酰基、烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基、烷基氨基、环烷基烷基、环烷基氧基、环烷基烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、芳基、芳烷基、芳基氧基、芳烷基氧基、芳基氨基、芳烷基氨基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂芳基烷基氧基、杂芳基氨基和杂芳基烷基氨基，
其中附接至同一原子或不同原子的两个RA基团或两个RB基团可一起任选地形成桥或环。
9.选自表4a、表4b、表4c、表4d、表4e或表4f的化合物，其中所述化合物不是选自表4d中列出的IV-27、表4d中列出的IV-28、表4d中列出的IV-29、表4d中列出的IV-30、表4d中列出的IV-31、表4d中列出的IV-32、表4f中列出的VI-43和表4f中列出的VI-44的任一种化合物。
10.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
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