CN114516873A - 一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用 - Google Patents

一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用。所述的螺环类化合物干扰menin蛋白与MLL1或MLL2或MLL‑融合癌蛋白之间的相互作用，有望成为治疗依赖于MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物。

Description

一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一类螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用。
背景技术
混合系白血病(mixed-lineage leukemia，MLL)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblasticleukemia，AML)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的MLL基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7等)的其中之一形成MLL融合(MLL-r)蛋白。MLL-r蛋白大约保留了MLL蛋白N端1400个氨基酸序列，而缺少C端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括HOX与MEIS1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。MLL基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％(Slany，Haematologica，2009，94，984-993.)。
Menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(Multiple Endocrine Neoplasia，MEN)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与DNA的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用(Agarwal et al.，Horm Metab Res，2005，37，369-374.)。Menin蛋白能与包括MLL1、MLL2和MLL-r蛋白等MLL蛋白的N端进行结合，这种结合对MLL蛋白的致癌活性是所必须的(Yokoyama et al.，Cell，2005，123，207-218；Cierpicki and Grembecka，FutureMed.Chem.，2014，6，447-462.)。干扰menin和MLL-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制MLL-r白血病细胞的增殖(Grembecka et al.，Nat.Chem.Biol.，2012，8，277-284；Borkin et al.，Cancer cell，2015，27，589-602.)
在特定的血液瘤中存在某些特定基因异常或突变，例如核孔蛋白98(NUP98)基因融合，核磷蛋白(NPM1)基因突变，DNA甲基转移酶3A(DNMT3A)突变，MLL基因扩增等，这些异常或突变，往往也伴随着高水平的HOX基因的表达。尤文氏肉瘤中后向HOXD基因尤其是HOXD13异常过表达，并伴随着高水平的meinin和MLL1蛋白，而HOXD13是menin和MLL1调控的下游基因。
因此，干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用，尤其是通过共价结合干扰menin和MLL蛋白之间的相互作用是一个非常有前景的***的策略。目前本领域尚迫切需要研发出能够干扰menin和MLL蛋白相互作用的有效药物。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用，所述螺环类化合物、包含其药物组合物能够干扰menin和MLL蛋白相互作用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种螺环类化合物，所述螺环类化合物的结构式如下式I所示：
Figure BDA0002786291380000011
其中，
R1选自-C(O)(NRaRb)(即
Figure BDA0002786291380000021
)；其中，Ra、Rb各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基和任选取代的4-8元杂环基，或Ra与Rb与N相连形成任选取代的4-8元杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
R2选自H、卤素、甲基和三氟甲基；
R3选自H和卤素；
R4选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR4'＝CH2(即
Figure BDA0002786291380000022
)、-NHCOCHR4'R4”(即
Figure BDA0002786291380000023
)、-SO2C(R4')＝CH2(即
Figure BDA0002786291380000024
)、-NHSO2 CR4'＝CH2(即
Figure BDA0002786291380000025
)和-NHSO2CHR4'R4”(即
Figure BDA0002786291380000026
)；其中，R4'选自H、甲基和氟；R4”选自氯和溴原子；
Y、Z分别独立地选自N和CH，且Y和Z至少有一个为N；
W选自N和C；
V选自N和CRV，其中，RV为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基或任选取代的(C1-C4烷基)2氨基；
U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-(即
Figure BDA0002786291380000027
)、-C(R')(R”)-C(R”')(R””)-(即
Figure BDA0002786291380000028
)、-C(＝O)-(即
Figure BDA0002786291380000029
)、-C(R')(R”)-C(＝O)-(即
Figure BDA00027862913800000210
)、-C(R')(R”)-O-(即
Figure BDA00027862913800000211
)、-C(R')(R”)-NR”'-(即
Figure BDA00027862913800000212
)和-N＝C(NH2)-(即
Figure BDA00027862913800000213
)，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、或-C(R')(R”)-NR”'-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-、或-N＝C(NH2)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-、或-N＝C(NH2)-；
每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
A为任选取代的6-16元芳香环或任选取代的5-16元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L1为不存在、-CRL1'RL1”-(即
Figure BDA0002786291380000031
)、-CO-(即
Figure BDA0002786291380000032
)、-SO2-(即
Figure BDA0002786291380000033
)、-SO-(即
Figure BDA0002786291380000034
)、-C(N＝N)-(即
Figure BDA0002786291380000035
)、氧或-NH-；其中，RL1'、RL1”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL1'与RL1”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L2选自：-SO2-、-SO-、-CO-、-CF2-和-C(N＝N)-；
L3选自：氧原子、硫原子、-SO2-、-SO-、-CO-、-CRL3'RL3”-(即
Figure BDA0002786291380000036
)和-NRL3”'-(即
Figure BDA0002786291380000037
)；其中，RL3'、RL3”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL3'和RL3”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；RL3”'选自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元饱和或不饱和环烷和任意取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
X选自：碳原子、-S-和-SO-；
R5选自：-CH2R5'、
Figure BDA0002786291380000038
其中，R5'为氟或氯原子；R5”为H、甲基或氟原子；R5”'选自：H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、任选取代的(C1-C4烷基)2氨基、任选取代的C1-C4烷硫基、任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基和取代或未取代的C2-C4酰基；其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
Figure BDA0002786291380000039
表示基团的连接位置。
优选地，所述R2选自H和卤素；进一步优选地，所述R2为氟。
优选地，所述R3为H或氟原子；进一步优选地，所述R3为H。
优选地，所述R4为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、-NH2或-CN。
优选地，所述Y、Z分别为N。
优选地，所述W为C。
优选地，所述V为N。
优选地，所述U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-、-C(R')(R”)-C(R”')(R””)、-C(＝O)-和-C(R')(R”)-C(＝O)-，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-、或-C(R')(R”)-C(＝O)-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-、或-C(R')(R”)-C(＝O)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-、或-C(R')(R”)-C(＝O)-；其中，每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基。
优选地，所述A为任选取代的6-10元芳香环或任选取代的5-12元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；进一步优选地，所述A为任选取代的苯环、任选取代的吡啶环、任选取代的哒嗪环、任选取代的嘧啶环、任选取代的三氮嗪环、任选取代的噻吩环、任选取代的噻唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡咯环、任选取代的吡唑环、任选取代的噁唑环、任选取代的异噁唑环或任选取代的三氮唑环。
优选地，所述L1为不存在或-CH2-；进一步优选地，所述L1为-CH2-。
优选地，所述L2选自：-SO2-、-SO-和-CO-；进一步优选地，所述L2为-SO2。
优选地，所述L3选自：氧原子、硫原子、-CRL3'RL3”-和-NRL3”'-；其中，RL3'、RL3”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL3'和RL3”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；RL3”'选自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元饱和或不饱和环烷和任意取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；进一步优选地，所述L3为氧原子或硫原子。
优选地，所述X选自：碳原子和-SO-；进一步优选地，X为碳原子。
优选地，所述R5选自：-CH2R5'、
Figure BDA0002786291380000041
其中，R5'为氟或氯原子；R5”为H、甲基或氟原子；R5”'选自：H、任选取代的C1-C4烷基。
优选地，所述式I中
Figure BDA0002786291380000042
所示的螺环选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002786291380000043
优选地，所述式I中
Figure BDA0002786291380000044
所示的螺环选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002786291380000045
优选地，所述式I中
Figure BDA0002786291380000046
所代表的并环部分，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002786291380000051
Figure BDA0002786291380000052
其中，Re、Rf分别独立地选自：H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲乙氨基、二乙氨基、三氟乙氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基和二乙氨基甲酰基。
优选地，所述式I中结构式为
Figure BDA0002786291380000061
所示的环状部分，选自如下基团中的任意一种：
Figure BDA0002786291380000062
优选地，所述R5选自：-CH2F、-CH2F、-CH2Cl、
Figure BDA0002786291380000063
Figure BDA0002786291380000064
优选地，所述式I所示的化合物选自下述化合物中的任意一种：
Figure BDA0002786291380000065
Figure BDA0002786291380000071
Figure BDA0002786291380000081
Figure BDA0002786291380000091
Figure BDA0002786291380000101
Figure BDA0002786291380000111
Figure BDA0002786291380000121
Figure BDA0002786291380000131
优选地，所述螺环类化合物还包括式I所示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物或多晶型物或氘代物中的任意一种。
第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如第一方面所述的螺环类化合物和药学上可接受的载体。
优选地，该药物组合物还进一步包括其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他抗肿瘤药物。所述治疗剂包括但不限于：作用于DNA化学结构的药物抗肿瘤药如顺铂，影响核酸合成的抗肿瘤药物如甲氨蝶呤(MTX)、5-氟尿嘧啶(5FU)等，影响核酸转录的抗肿瘤药物如阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素等，作用于微管蛋白合成的抗肿瘤药物如紫杉醇、长春瑞滨等，芳香化酶抑制剂如氨鲁米特、兰特隆、来曲唑、瑞宁德等，细胞信号通路抑制剂如表皮生长因子受体抑制剂伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述所述的螺环类化合物或如第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
在一优选例中，所述与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤选自下组：白血病、尤文氏肉瘤、乳腺癌、***癌、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、恶性横纹肌瘤、滑膜肉瘤、结直肠癌、子宫内膜瘤、胃癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、脑胶质瘤、胆管癌、鼻咽癌、***、头颈癌、食管癌、甲状腺癌和膀胱癌。
“其他疾病”包括但不限于自身免疫疾病、非酒精性肝炎等。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文中“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”包括但不限于神经胶质瘤、肉瘤、黑色素瘤、关节软骨瘤、胆管瘤、白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、***癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、***、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；
(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物***的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，current ed.；Pergamon；and Remington's，Pharmaceutical Sciences(current edition)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。
基团定义
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001)，Plenum Press，New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
Figure BDA0002786291380000151
表示基团的连接位置。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本文中术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(＝O)-或-CO-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
本文中作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”是指完全饱和的直链或支链的烃链基，仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子，且通过单键与分子的其余部分连接，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。就本发明而言，术语“烷基”指含有1至6个碳原子的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烃基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烃基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡唑啉基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”或“芳香环”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
本文中术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
本文中作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”或“杂芳香环”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、***基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁***基、噌啉基、喹唑啉基、-中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]***并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
本文中术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中，“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。例如，在没有明确列出取代基的情况下，本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个、例如1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立地选自：氘(D)、卤素、OH、巯基、氰基、-CD3、-C1-C6烷基(优选-C1-3烷基)、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基(优选3-8元环烷基)、芳基、杂环基(优选3-8元杂环基)、杂芳基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基-、OC1-C6烷基(优选-OC1-C3烷基)、-OC2-C6烯基、OC1-C6烷基苯基、-C1-C6烷基OH(优选-C1-C4烷基OH)、-C1-C6烷基SH、-C1-C6烷基O-C1-C6烷基、OC1-C6卤代烷基、NH2、C1-C6烷基NH2(优选C1-C3烷基-NH2)、N(C1-C6烷基)2(优选N(C1-C3烷基)2)、NH(C1-C6烷基)(优选NH(C1-C3烷基))、N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基苯基)、NH(C1-C6烷基苯基)、硝基、C(O)-OH、C(O)OC1-C6烷基(优选-C(O)OC1-C3烷基)、-CONRiRii(其中Ri和Rii是H、D和C1-6烷基，优选C1-3烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、NHC(O)(苯基)、N(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)C(O)(苯基)、C(O)C1-C6烷基、C(O)杂芳基(优选C(O)-5-7元杂芳基)、C(O)C1-C6烷基苯基、C(O)C1-C6卤代烷基、OC(O)C1-C6烷基(优选OC(O)C1-C3烷基)、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)-C1-C6烷基、-S(O)2-苯基、-S(O)2-C1-C6卤代烷基、-S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-C6烷基)、S(O)2NH(苯基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(苯基)和NHS(O)2(C1-C6卤代烷基)，其中所述的烷基、环烷基、苯基、芳基、杂环基和杂芳基中的每一个任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、-OH、-NH2、环烷基、3-8元杂环基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-C1-C4烷基OH、-C1-C4烷基O-C1-C4烷基、OC1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-C(O)-OH、-C(O)OC1-C6烷基、CON(C1-C6烷基)2、CONH(C1-C6烷基)、CONH2、NHC(O)(C1-C6烷基)、NH(C1-C6烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C6卤代烷基)、-SO2NH2、SO2NH(C1-C6烷基)、SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C6卤代烷基)。当一个原子或基团被多个取代基取代时，所述取代基可以相同或不同。本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团“是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“不存在”是指被上文所定义的基团的两侧直接通过化学键相连。例如，“A-B-C中B是不存在”表示“A-C”。
“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。
在本发明中，(C1-C4烷基)2氨基，代表2个C1-C4烷基取代的胺，例如可以是
Figure BDA0002786291380000181
Figure BDA0002786291380000182
等。
在本发明中，“每一个R'”、“每一个R””、“每一个R”'”、“每一个R”””指的是出现在式I所示的螺环类化合物中的“每一个R'”、“每一个R””、“每一个R”'”、“每一个R”””。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.)，Chiral Separations，Methods and Protocols，Methods in Molecular Biology，Vol.243，2004；A.M.Stalcup，Chiral Separations，Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63，2010；Fumiss et al.(eds.)，VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and TechnicalLtd.，Essex，1991，809-816；Heller，Acc.Chem.Res.1990，23，128。
本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene，T.W.与P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganiSynthesis，(1999)，4th Ed.，Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明提供了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
(2)本发明提供了一种如式I所示的化合物用于制备预防和治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的疾病的药物组合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
各实施例中，1H NMR由BRUKER AVANCE NEO 400MHz型核磁共振仪记录，化学位移以δ(ppm)表示；液质联用(LCMS)由Shimadzu LC-20AD，SIL-20A，CTO-20AC，SPD-M20A，CBM-20A，LCMS-2020型质谱仪记录；制备HPLC分离使用Gilson-281型号液相色谱仪。
中间体的制备
1、中间体A的制备
Figure BDA0002786291380000191
中间体A合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000192
(1)向化合物A-1(5.0g，28.9mmol)的二氯甲烷(25.0mL)溶液中加入三乙胺(5.84g，57.7mmol)和化合物A-2(7.27g，63.5mmol)，反应液在氮气保护下0℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(40.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(40.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到化合物A-3。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24-5.15(m，1H)，4.31-4.23(m，2H)，4.13-4.06(m，2H)，3.09-3.04(m，3H)，1.46-1.42(m，9H)。
(2)向化合物A-3(7.2g，28.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(70.0mL)溶液中加入化合物A-4(6.54g，57.3mmol)，反应液在氮气保护下85℃搅拌12小时。加入水(50.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(40.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到1:1)分离得到化合物A-5。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ4.41-4.32(m，2H)，4.21-4.12(m，1H)，3.83-3.72(m，2H)，2.34-2.31(m，3H)，1.45-1.42(m，9H)。
(3)将化合物A-5(5.0g，28.9mmol)溶于乙酸(20.0mL)和水(2.0mL)，加入N-氯代丁二酰亚胺(865.9mg，6.48mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩得到中间体A。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56-4.47(m，1H)，4.42-4.30(m，4H)，1.48-1.44(m，9H)。
2、中间体B的制备
Figure BDA0002786291380000201
中间体B合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000202
(1)0℃下向化合物B-1(100g，588mmol)的二氯甲烷(1300mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(268g，705mmol)，二异丙基乙基胺(114g，882mmol)和化合物B-2(119g，1.18mol)，反应液在25℃下搅拌3小时。加入水(200mL)，用二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:0到0:1)分离得到化合物B-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值254，实测值254。
(2)-78℃下向化合物B-3(130g，513mmol)的二氯甲烷(2.0L)溶液中加入三溴化硼(257g，1.03mol)，反应液在25℃下搅拌4小时。加入冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值为8，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(300mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:0到1:1)分离得到化合物B-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值240，实测值240。
(3)向化合物B-4(115g，41.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1500mL)溶液中加入碳酸铯(470g，1.44mol)和化合物B-5(29.5g，186mmol)，反应液在130℃下搅拌12小时。冷却至室温，加入水(500mL)用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有机相用和饱和食盐水(400mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到1:1)分离得到化合物B-6。
MS-ESI[M+H]+，计算值318，实测值318。
(4)0℃下向化合物B-6(110g，347mmol)的二氯甲烷(300.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(211g，1.04mol，85％纯度)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应至淀粉碘化钾试纸不再变蓝，随后用二氯甲烷(1000mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到0:1)分离得到化合物B-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值334，实测值334。
(5)0℃下向三氯氧磷(46.0g，255mmol)的三氯甲烷(700mL)溶液加入三乙胺(22.8g，225mmol)和化合物B-7(50.0g，150mmol)，反应液在65℃下搅拌12小时。加入冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值为8，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝10:1到0:1)分离得到化合物B。
3、中间体C的制备
Figure BDA0002786291380000211
中间体C合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000212
(1)将化合物C-1(5.0g，18.6mmol)，化合物C-2(3.74g，27.9mmol)，碳酸铯(12.1g，37.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.36g，1.86mmol)溶于二氧六环(40.0mL)和水(40.0mL)。反应液在氮气保护下110℃搅拌1小时。加入水溶液(100mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物C-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值261，实测值261。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.42(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，6.77-6.86(m，1H)，6.11-6.19(m，1H)，5.44-5.51(m，1H)，4.55-4.63(m，2H)，3.71-3.79(m，2H)，2.97-3.05(m，2H)，1.50-1.51(m，9H)。
(2)将化合物C-3(1.6g，6.15mmol)，高碘酸钠(3.94g，18.4mmol)和锇酸钾(452mg，1.23mmol)溶于四氢呋喃(15.0mL)和水(24.0mL)。反应液在氮气保护加25℃下搅拌1小时。加入水(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物C。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.02-10.05(m，1H)，7.80-7.84(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，4.68-4.72(m，2H)，3.79-3.84(m，2H)，3.09-3.15(m，2H)，1.51(s，9H)。
4、中间体D的制备
Figure BDA0002786291380000213
中间体D合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000214
(1)向化合物D-1(390mg，1.40mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入1-羟基苯并***(284mg，2.1mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(403mg，2.10mmol)，二异丙基乙基胺(543mg，4.20mmol)和化合物D-2(205mg，2.10mmol)，反应液在25℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20.0mL)，用二氯甲烷(15.0mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(15.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物D-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值322，实测值322。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.64(s，1H)，7.91(s，1H)，4.68(s，2H)，3.70-3.73(m，2H)，3.60(s，3H)，3.38(s，3H)，2.91-2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，1.50(s，9H)。
(2)-78℃下向化合物D-3(400mg，1.24mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(1.5mol/L，2.49mL，3.74mmol)，反应液在氮气保护下0℃搅拌0.5小时。加入盐酸(1mol/L)淬灭反应，调节pH值至7，随后加入水(20.0mL)，用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到中间体D。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ10.05(s，1H)，8.85(s，1H)，8.09(s，1H)，4.72(s，2H)，3.71-3.74(t，J＝5.6Hz，2H)，2.95-2.98(t，J＝6.0Hz，2H)1.50(s，9H)。
5、中间体E的制备
Figure BDA0002786291380000221
中间体E合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000222
-78℃氮气保护下向化合物E-1(1.0g，3.14mmol)的四氢呋喃(15.0mL)溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(344mg，4.71mmol)，随后滴加正丁基锂(2.5mol/L，1.89mL，4.73mmol)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌2小时。0℃下加入饱和氯化铵水溶液(30.0mL)淬灭反应，随后加入水(40.0mL)，用乙酸乙酯(40.0mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到中间体E。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82-9.85(m，1H)，7.46-7.50(m，1H)，4.52-4.57(m，2H)，3.75(br t，J＝5.3Hz，2H)，2.90-2.96(m，2H)，1.50-1.51(m，9H)。
6、中间体F的制备
Figure BDA0002786291380000223
中间体F合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000231
(1)0℃下向化合物F-1(30.0g，176mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(101g，265mmol)，二异丙基乙基胺(68.4g，529mmol)和化合物F-2(18.4g，212mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入二氯甲烷(400mL)，有机相用水(250mL×1)和饱和食盐水(220mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到3:1)分离得到化合物F-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值240，实测值240。
(2)-78℃下向化合物F-3(48.0g，176mmol)的二氯甲烷(500.0mL)溶液中加入三溴化硼(88.0g，351mmol)，反应液在25℃下搅拌4小时。加入冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值为8，用二氯甲烷(500mL)萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到1:1)分离得到化合物F-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值226，实测值226。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.97(br s，1H)，6.94-7.03(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，6.87-6.90(m，1H)，4.29-4.40(m，1H)，3.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.22-1.26(m，9H)。
(3)向化合物F-4(27.9g，124mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(350mL)溶液中加入碳酸铯(121g，371mmol)和化合物F-5(29.5g，186mmol)，反应液在130℃下搅拌12小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(600mL)，有机相用水(500mL×1)和饱和食盐水(300mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到2:1)分离得到化合物F-6。
MS-ESI[M+H]+，计算值304，实测值304。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(s，1H)，8.43(s，2H)，7.12-7.04(m，2H)，6.99(dd，J＝4.4，8.8Hz，1H)，3.81(m，1H)，3.51-3.35(m，1H)，3.31-3.16(m，1H)，1.28-1.02(m，9H)。
(4)0℃下向化合物F-6(25.0g，82.4mmol)的二氯甲烷(300.0mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(53.5g，264mmol，85％纯度)，反应液在氮气保护下25℃搅拌12小时。加入饱和亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭反应，随后加入饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)，用二氯甲烷(300mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到25:1)分离得到化合物F-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值320，实测值320。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝1.6Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03-7.13(m，3H)，3.76(m，1H)，3.34-3.45(m，1H)，3.23-3.34(m，1H)，1.17-1.25(m，3H)，1.14(m，6H)。
(5)0℃下向三氯氧磷(14.9g，97.2mmol)的三氯甲烷(100.0mL)溶液加入三乙胺(8.7g，85.5mmol)和化合物F-7(18.2g，57mmol)，反应液在25℃下搅拌12小时。加入冰水淬灭反应，用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH值为8，用二氯甲烷(500mL)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL×2)和饱和食盐水(500mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到20:1)分离得到化合物F。
MS-ESI[M+H]+，计算值338，实测值338。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.23-8.25(m，1H)，7.12-7.15(m，1H)，7.06-7.10(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，3.83(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，3.25-3.30(m，1H)，1.22-1.25(m，3H)，1.12-1.17(m，6H)。
实施例1
本实施例提供一种式I所示的化合物1，所述化合物1的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000241
化合物1合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000242
(1)向中间体B(3.0g，8.53mmol)和化合物1-1(2.32g，10.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)溶液中加入碳酸钾(3.54g，25.6mmol)，反应液在70℃氮气保护下搅拌3小时。反应液加入水(50.0mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(200.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物1-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.77(s，1H)，6.95-7.01(m，2H)，6.73-6.78(m，1H)，4.00(br s，2H)，3.87-3.93(m，2H)，3.78(dt,J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.48(dt,J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.31-3.38(m，4H)，1.66-1.71(m，4H)，1.53(d,J＝6.8Hz，3H)，1.47(d,J＝6.8Hz，3H)，1.44(s，9H)，1.12(d,J＝6.8Hz，3H)，1.09(d,J＝6.8Hz，3H)。
(2)向化合物1-2(4.4g，8.12mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三氟乙酸(7.7g，67.5mmol)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物1-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值442，实测值442。
(3)向化合物1-3的三氟乙酸盐(300mg，679μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(206mg，2.04mmol)，化合物1-4(267mg，1.02mmol)和氰基硼氢化钠(427mg，6.79mmol)，25℃下搅拌4小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20.0mL)，用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到24:1)分离得到化合物1-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.75(s，1H)，7.03-7.16(m，3H)，6.96-7.00(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，4.55(s，2H)，3.97(br s，2H)，3.86-3.90(m，2H)，3.78(dt，J＝13.2，6.4Hz，1H)，3.63(br s，2H)，3.48(dt，J＝13.2，6.8Hz，3H)，2.81(br s，2H)，2.29-2.55(m，3H)，1.82(br s，3H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46-1.49(m，12H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，0.80-0.90(m，2H)。
(4)向化合物1-5(268mg，390μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物1-6的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
(5)向化合物1-6的三氟乙酸盐(273mg，390μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(398mg，3.93mmol)和中间体A(200mg，782μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到32:1)分离得到化合物1-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值806，实测值806。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23(s，1H)，7.74(s，1H)，7.10-7.20(m，5H)，6.99(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，4.59(s，4H)，4.50(s，2H)，4.20-4.25(m，1H)，4.13(br s，3H)，3.93(br d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，3.62(br t，J＝6.4Hz，2H)，3.55(br s，2H)，2.92(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.49(br s，2H)，1.83(br s，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43-1.47(m，12H)，1.28-1.31(m，2H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)。
(6)向化合物1-7(213mg，264μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物1-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值706，实测值706。
(7)向化合物1-8的三氟乙酸盐(108mg，132μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(66.6mg，659μmol)。随后加入化合物1-9(17.9mg，198μmol，16.1μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌60分钟。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物1的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值760，实测值760。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.25(s，1H)，7.76(s，1H)，7.12-7.24(m，5H)，6.98(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，6.19-6.39(m，2H)，5.76(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，4.50-4.57(m，4H)，4.30-4.37(m，1H)，4.24(br d，J＝6.8Hz，2H)，3.96-4.13(m，2H)，3.94(br d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，3.73(s，2H)，3.59-3.68(m，3H)，2.95(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.67(br d，J＝4.4Hz，4H)，1.83-1.94(m，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例2
本实施例提供一种式I所示的化合物2，所述化合物2的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000261
化合物2合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000262
向化合物2-1的盐酸盐(43.6mg，263μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(133mg，1.31mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(100mg，263μmol)，25℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入实施例1中化合物1-8的三氟乙酸盐(108mg，132μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物2的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值817，实测值817。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.21-7.32(m，3H)，7.13-7.21(m，2H)，6.97(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，6.71-6.82(m，1H)，6.41(br d，J＝15.2Hz，1H)，4.52-4.65(m，4H)，4.36(br d，J＝6.0Hz，1H)，4.25(br d，J＝6.4Hz，2H)，4.07(br s，4H)，3.97(br d，J＝9.2Hz，2H)，3.83(dt，J＝13.2，6.4Hz，1H)，3.74(br d，J＝6.4Hz，2H)，3.60-3.69(m，3H)，2.89-3.09(m，6H)，2.73(s，6H)，2.01(br s，4H)，1.55(br d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(br d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(br d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例3
本实施例提供一种式I所示的化合物3，所述化合物3的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000271
化合物3合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000272
(1)向中间体B(300mg，853μmol)和化合物3-1(213mg，941μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入碳酸钾(236mg，1.71mmol)，反应液在70℃氮气保护下搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL)，用水(40.0mL×1)和饱和食盐水(40.0mL×5)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝100:1到1:1)分离得到化合物3-2。
MS-ESI[M+H]+，计算值542，实测值542。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.30(d，J＝4.8Hz，1H)，7.78-7.87(m，1H)，7.09-7.17(m，2H)，6.79-6.94(m，1H)，4.58(s，2H)，3.81-3.91(m，2H)，3.74-3.80(m，1H)，3.53-3.66(m，2H)，3.39-3.50(m，2H)，3.28(br d，J＝5.6Hz，1H)，1.87-1.98(m，4H)，1.52-1.56(m，3H)，1.44-1.47(m，12H)，1.13-1.20(m，6H)。
(2)向化合物3-2(435mg，803μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得到化合物3-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值442，实测值442。
(3)向化合物3-3的三氟乙酸盐(450mg，941μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(285mg，2.82mmol)，化合物3-4(369mg，1.41mmol)和氰基硼氢化钠(592mg，9.42mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液加入乙酸乙酯(40.0mL)，有机相用饱和氯化铵水溶液(40.0mL×2)和饱和食盐水(40.0mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到20:1)分离得到化合物3-5。
MS-ESI[M+H]+，计算值687，实测值687。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29(s，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.10-7.21(m，5H)，6.87(dt，J＝9.2，4.8Hz，1H)，4.61(s，6H)，4.54(br s，2H)，3.84-3.89(m，1H)，3.76(br s，2H)，3.61-3.65(m，3H)，2.83(br t，J＝5.6Hz，2H)，2.71(br s，2H)，1.85-1.99(m，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49(s，9H)，1.40-1.45(m，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(dd，J＝6.4，4.4Hz，3H)。
(4)向化合物3-5(282mg，411μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物3-6的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值587，实测值587。
(5)向化合物3-6的三氟乙酸盐(286mg，408μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(400mg，3.95mmol)和中间体A(157mg，614μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌16小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到32:1)分离得到化合物3-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值806，实测值806。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27(s，1H)，7.80(d，J＝1.6Hz，1H)，7.09-7.19(m，5H)，6.84-6.91(m，1H)，4.61(s，2H)，4.49(s，2H)，4.22(br d，J＝6.8Hz，1H)，4.13(br s，4H)，3.82-3.87(m，1H)，3.76(br s，2H)，3.62(br d，J＝5.2Hz，5H)，2.90-2.94(m，2H)，2.70(brs，2H)，2.55(br s，2H)，1.93(br s，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43(s，12H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(t，J＝6.4Hz，3H)。
(6)向化合物3-7(250mg，310μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物3-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值706，实测值706。
(7)向化合物3-8的三氟乙酸盐(127mg，155μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(78.4mg，775μmol)。随后加入化合物3-9(29.5mg，326μmol，26.6μL)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，反应液在氮气保护下-78℃搅拌60分钟。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:10分钟)分离得到化合物3的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值760，实测值760。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29(s，1H)，7.83(s，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.08-7.17(m，3H)，6.84-6.91(m，1H)，6.21-6.36(m，2H)，5.76(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，4.62(br s，1H)，4.49-4.57(m，4H)，4.30-4.38(m，1H)，4.25(br d，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.91(m，4H)，3.55-3.75(m，6H)，2.94(br t，J＝5.6Hz，3H)，2.76(br s，2H)，1.84-2.02(m，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.47(m，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(dd，J＝6.4，2.8Hz，3H)。
实施例4
本实施例提供一种式I所示的化合物4，所述化合物4的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000291
化合物4合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000292
向化合物4-1的盐酸盐(51.3mg，310μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(78.8mg，779mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(118mg，310μmol)，25℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入实施例3中化合物3-8的三氟乙酸盐(127mg，155μmol)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:10分钟)，分离得到化合物4的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值817，实测值817。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.86(s，1H)，7.29(br s，2H)，7.12-7.22(m，3H)，6.88(dt，J＝9.6，4.0Hz，1H)，6.77(br s，1H)，6.34(br d，J＝13.6Hz，1H)，4.54(br s，4H)，4.36(br s，1H)，4.26(br d，J＝5.6Hz，2H)，4.11(br s，2H)，3.76-3.91(m，3H)，3.55-3.73(m，7H)，3.13-3.28(m，2H)，3.07(br s，2H)，2.97(br s，2H)，2.60(br s，6H)，2.00(brs，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.14(br d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例5
本实施例提供一种式I所示的化合物5，所述化合物5的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000293
化合物5合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000301
(1)向中间体B(100mg，284μmol)和化合物5-1(81.3mg，341μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(118mg，853μmol)，反应液在70℃氮气保护下搅拌3小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(25.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经制备薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离得到化合物5-2。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44-8.49(m，1H)，7.89-7.94(m，1H)，6.90-7.01(m，2H)，6.54-6.61(m，1H)，3.78-3.88(m，1H)，3.59-3.77(m，8H)，3.47-3.57(m，1H)，1.66-1.76(m，4H)，1.53-1.57(m，3H)，1.45-1.50(m，3H)，1.41-1.45(m，9H)，1.18-1.22(m，3H)，1.13-1.17(m，3H)。
MS-ESI[M+H]+，计算值542，实测值542。
(2)向化合物5-2(127mg，234μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g，13.5mmol)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物5-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值442，实测值442。
(3)向化合物5-3的三氟乙酸盐(130mg，234μmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺(71.0mg，702μmol)，化合物5-4(61.2mg，234μmol)和氰基硼氢化钠(147mg，2.34mmol)，25℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(20.0mL)，有机相用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物5-5。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.86(s，1H)，7.08-7.15(m，5H)，6.82(dd，J＝9.6，4.0Hz，1H)，4.61(br s，4H)，4.53(br s，2H)，3.86(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，3.71-3.76(m，3H)，3.67(s，2H)，3.61-3.64(m，2H)，3.17(s，2H)，2.82(t，J＝5.6Hz，2H)，1.75(t，J＝5.6Hz，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.49(s，9H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)。
MS-ESI[M+H]+，计算值687，实测值687。
(4)向化合物5-5(74.4mg，108μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物5-6的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值587，实测值587。
(5)向化合物5-6的三氟乙酸盐(75.9mg，108μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(54.8mg，542μmol)和中间体A(55.4mg，217μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌2小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物5-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值806，实测值806。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35(s，1H)，7.87(s，1H)，7.10-7.15(m，5H)，6.82(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，4.48(s，2H)，4.18-4.22(m，1H)，4.12(br s，4H)，3.84-3.88(m，1H)，3.71-3.76(m，4H)，3.67(br s，2H)，3.64(d，J＝6.4Hz，2H)，3.60-3.61(m，1H)，3.13-3.19(m，4H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(br t，J＝5.6Hz，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
(6)向化合物5-7(56.0mg，69.5μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物5-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值706，实测值706。
(7)向化合物5-8的三氟乙酸盐(56.9mg，69.4μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(35.1mg，347μmol)。随后加入化合物5-9(9.4mg，104μmol，8.5μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌30分钟。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(20.0mL)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)和制备薄层层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物5。
MS-ESI[M+H]+，计算值760，实测值760。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.35(s，1H)，7.87(s，1H)，7.09-7.16(m，5H)，6.82(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)，6.22-6.34(m，2H)，5.76(dd，J＝9.6，2.8Hz，1H)，4.62(br s，2H)，4.48-4.53(m，4H)，4.29-4.35(m，1H)，4.21-4.25(m，2H)，3.86(dt，J＝13.2，6.8Hz，1H)，3.70-3.77(m，4H)，3.68(s，2H)，3.63-3.66(m，2H)，3.18(s，3H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，1.75(brt，J＝5.6Hz，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例6
本实施例提供一种式I所示的化合物6，所述化合物6的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000321
化合物6合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000322
(1)向中间体B(200mg，569μmol)和化合物6-1(121mg，569μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入碳酸钾(236mg，1.71mmol)，反应液在80℃氮气保护下搅拌2小时。反应液加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取，有机相用饱和食盐水(25.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经制备薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯＝50:1到1:1)分离得到化合物6-2。
MS-ESI[M+H]+，计算值528，实测值528。
(2)向化合物6-2(229mg，434μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g，13.5mmol)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物6-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值428，实测值428。
(3)向化合物6-3的三氟乙酸盐(230mg，425μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(85.9mg，849μmol)，化合物6-4(111mg，425μmol)和氰基硼氢化钠(133mg，2.12mmol)，25℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(50.0mL)，有机相用饱和食盐水(25.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝20:1到0:1)分离得到化合物6-5。
MS-ESI[M+H]+，计算值673，实测值673。
(4)向化合物6-5(220mg，326μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物6-6的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值573，实测值573。
(5)向化合物6-6的三氟乙酸盐(220mg，320μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(32.4mg，320μmol)和中间体A(81.9mg，320μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌5分钟。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用饱和氯化铵水溶液(20.0mL×1)和饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝50:1到10:1)分离得到化合物6-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值792，实测值792。
(6)向化合物6-7(180mg，227μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物6-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值692，实测值692。
(7)向化合物6-8的三氟乙酸盐(180mg，223μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(67.8mg，670μmol)。随后加入化合物6-9(20.2mg，223μmol，18.2μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌5分钟。加入二氯甲烷(50.0mL)，有机相用饱和食盐水(50.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备手性高效液相色谱法(DAICELCHIRALPAK AS，250mm×30mm 10μm，A:水(0.1％氨)；B:乙醇，35％-35％:48分钟)分离得到化合物6。
MS-ESI[M+H]+，计算值746，实测值746。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.31(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17-7.09(m，5H)，6.93-6.87(m，1H)，6.35-6.21(m，2H)，5.80-5.72(m，1H)，4.53-4.49(m，4H)，4.35-4.30(m，1H)，4.26-4.21(m，2H)，3.90-3.71(m，4H)，3.66-3.60(m，6H)，3.27-3.22(m，4H)，2.96-2.91(m，2H)，2.18-2.10(m，2H)，1.59-1.52(m，3H)，1.50-1.42(m，3H)，1.21-1.18(m，3H)，1.15-1.12(m，3H)。
实施例7
本实施例提供一种式I所示的化合物7，所述化合物7的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000331
化合物7合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000341
(1)向中间体B(300mg，852μmol)和化合物7-1(217mg，1.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入碳酸钾(235mg，1.71mmol)，反应液在80℃氮气保护下搅拌2小时。反应液加入水(5.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物7-2。
MS-ESI[M+H]+，计算值528，实测值528。
(2)向化合物7-2(400mg，758μmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物7-3的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值428，实测值428。
(3)向化合物7-3的三氟乙酸盐(400mg，738μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(74.7mg，738μmol)，化合物7-4(96.5mg，369μmol)和氰基硼氢化钠(92.8mg，1.48mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液加入水(5.0mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物7-5。
MS-ESI[M+H]+，计算值673，实测值673。
(4)向化合物7-5(220mg，326μmol)的二氯甲烷(9.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物7-6的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值573，实测值573。
(5)向化合物7-6的三氟乙酸盐(220mg，320μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三乙胺(32.4mg，320μmol)和中间体A(163mg，640μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌60分钟。反应液加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝50:1到10:1)分离得到化合物7-7。
MS-ESI[M+H]+，计算值792，实测值792。
(6)向化合物7-7(62.0mg，78.2μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物7-8的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值692，实测值692。
(7)向化合物7-8的三氟乙酸盐(60mg，74.4μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(7.5mg，74.4μmol)。随后加入化合物7-9(10.1mg，111μmol，9.1μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌60分钟。反应液加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，15％-45％:10分钟)分离得到化合物7。
MS-ESI[M+H]+，计算值746，实测值746。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.25-8.28(m，1H)，7.77-7.81(m，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.14-7.20(m，3H)，6.94-6.98(m，1H)，6.23-6.35(m，2H)，5.74-5.78(m，1H)，4.60-4.64(m，1H)，4.51-4.56(m，4H)，4.29-4.38(m，2H)，4.24-4.27(m，2H)，4.14-4.19(m，2H)，3.92-3.98(m，2H)，3.79-3.85(m，1H)，3.61-3.69(m，3H)，3.12-3.19(m，2H)，2.95-3.03(m，4H)，2.22-2.28(m，2H)，1.52-1.55(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)，1.16-1.19(m，3H)，1.07-1.11(m，3H)。
实施例8
本实施例提供一种式I所示的化合物8，所述化合物8的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000351
化合物8合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000361
(1)向化合物8-1(240mg，467μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.45g，14.4mmol，2.0mL)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物8-2的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值414，实测值414。
(2)向化合物8-2的三氟乙酸盐(240mg，455μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(46.0mg，455mmol)。向反应液中加入化合物8-3(238mg，910μmol)，25℃下搅拌15分钟。然后加入氰基硼氢化钠(143mg，2.27mmol)，25℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，倒入水中(40.0mL)，二氯甲烷萃取(40mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝0:1到10:1)分离得到化合物8-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值659，实测值659。
(3)向化合物8-4(210mg，319μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液过滤，减压浓缩得到化合物8-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值559，实测值559。
(4)向化合物8-5的三氟乙酸盐(210mg，312μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(63.2mg，624umol，86.9uL)和中间体A(136mg，531μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。将反应液倒入水(20.0mL)中，二氯甲烷(20.0mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝0:1到10:1)分离得到化合物8-6。
MS-ESI[M+H]+，计算值779，实测值779。
(5)向化合物8-6(120mg，154μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌10分钟。反应液过滤，减压浓缩得到化合物8-7的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值678，实测值678。
(6)向化合物8-7的三氟乙酸盐(60.0mg，75.8μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(7.67mg，75.8μmol，10.6μL)。随后加入化合物8-8(10.3mg，114μmol，9.27μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌10分钟。将反应液倒入水(20.0mL)中，二氯甲烷(20.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Welch Xtimate，75mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物8的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值733，实测值733。
1H NMR:(400MHz，MeOD)δ8.23-8.27(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.11-7.21(m，5H)，6.94-6.99(m，1H)，6.22-6.36(m，2H)，5.71-5.80(m，1H)，4.50-4.55(m，4H)，4.37-4.46(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.22-4.27(m，2H)，3.82-3.82(m，1H)，3.71-3.78(m，2H)，3.59-3.68(m，6H)，2.90-2.98(m，2H)，1.52-1.57(m，3H)，1.42-1.47(m，3H)，1.16-1.20(m，3H)，1.09-1.13(m，3H)。
实施例9
本实施例提供一种式I所示的化合物9，所述化合物9的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000371
化合物9合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000372
向实施例8中化合物8-7的三氟乙酸盐(60.0mg，75.8μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(7.7mg，75.8μmol，10.6μL)，化合物9-1(25.1mg，151μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(57.6mg，151μmol)，25℃下搅拌0.5小时。将反应液倒入水(20.0mL)中，用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(WelchXtimate，75mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，5％-35％:10分钟)，分离得到化合物9的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值790，实测值790。
1H NMR:(400MHz，MeOD)δ8.25-8.29(m，1H)，7.77-7.82(m，1H)，7.12-7.27(m，5H)，6.92-6.97(m，1H)，6.72-6.82(m，1H)，6.30-6.40(m，1H)，4.90-4.93(m，2H)，4.50-4.62(m，4H)，4.40-4.49(m，2H)，4.32-4.35(m，2H)，4.22-4.29(m，2H)，3.94-4.08(m，6H)，3.79-3.87(m，1H)，3.58-3.67(m，4H)，2.93-3.00(m，2H)，2.60-2.68(m，6H)，1.52-1.57(m，3H)，1.42-1.47(m，3H)，1.16-1.21(m，3H)，1.09-1.14(m，3H)。
实施例10
本实施例提供一种式I所示的化合物10，所述化合物10的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000381
化合物10合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000382
(1)向实施例1中化合物1-3的三氟乙酸盐(500mg，0.95mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(273mg，2.70mmol)。向反应液中加入化合物10-1(282mg，1.08mmol)，氰基硼氢化钠(169mg，2.70mmol)，25℃下搅拌16小时。倒入饱和氯化铵水溶液中(40.0mL)，乙酸乙酯(50.0mL×1)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(25.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝0:1到10:1)分离得到化合物10-2。
MS-ESI[M+H]+，计算值687，实测值687。
(1)向化合物10-2(120mg，0.175mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌15分钟。反应液过滤，减压浓缩得到化合物10-3的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值587，实测值587。
(2)向化合物10-3的三氟乙酸盐(120mg，0.171mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺调节pH值到8，然后加入中间体A(87.6mg，0.342mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌0.5小时。将反应液倒入水(15.0mL)中，二氯甲烷(10.0mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝0:1到10:1)分离得到化合物10-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值806，实测值806。
(3)向化合物10-4(130mg，0.16mmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液过滤，减压浓缩得到化合物10-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值706，实测值706。
(4)向化合物10-5的三氟乙酸盐(40.0mg，48.8μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(4.94mg，48.8μmol)。随后加入化合物10-6(5.30mg，58.5umol，4.77uL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌15分钟。将反应液倒入水中(20.0mL)，二氯甲烷萃取(20.0mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenexluna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-50％:10分钟)分离得到化合物10的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值760，实测值760。
1H NMR:(400MHz，MeOD)δ8.24(s，1H)，7.75(s，1H)，7.21-7.10(m，5H)，6.99(dd，J＝4.2，8.8Hz，1H)，6.29-6.27(d，J＝9.2Hz，2H)，5.78-5.74(m，1H)，4.79-4.61(m，2H)，4.54-4.51(m，4H)，4.49-4.29(m，1H)，4.26-4.24(m，2H)，3.93(br d，J＝9.2Hz，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.71–3.65(m，1H)，3.63-3.53(m，5H)，2.95(br t，J＝6.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.91-1.79(m，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例11
本实施例提供一种式I所示的化合物11，所述化合物11的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000391
化合物11合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000401
向实施例10中化合物10-4的三氟乙酸盐(40.0mg，48.8μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(4.94mg，48.8μmol，6.79μL)，化合物11-1(16.2mg，97.6μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.1mg，97.6μmol)，25℃下搅拌0.5小时。将反应液倒入水(20.0mL)中，二氯甲烷(20.0mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-40％:10分钟)分离得到化合物11的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值817，实测值817。
1H NMR:(400MHz，MeOD)δ8.28-8.22(m，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.01-6.95(m，1H)，6.83-6.72(m，1H)，6.36-6.25(m，1H)，4.51(s，4H)，4.41-4.32(m，1H)，4.29-4.22(m，2H)，4.14-3.92(m，4H)，3.89-3.80(m，3H)，3.70-3.59(m，3H)，3.55-3.44(m，2H)，3.01-2.93(m，2H)，2.88-2.65(m，4H)，2.60-2.46(m，6H)，2.00-1.85(m，4H)，1.57-1.52(m，3H)，1.48-1.43(m，3H)，1.21-1.16(m，3H)，1.12-1.07(m，3H)。
实施例12
本实施例提供一种式I所示的化合物12，所述化合物12的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000402
化合物12合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000411
(1)向实施例1中化合物1-3的三氟乙酸盐(200mg，452μmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入三乙胺(45.8mg，452μmol)，化合物12-1(121mg，452μmol)和氰基硼氢化钠(142mg，2.26mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(80.0mL)，有机相用水(40.0mL)和饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0到0:1)分离得到化合物12-2。
MS-ESI[M+H]+，计算值693，实测值693。
(2)向化合物12-2(90.0mg，129μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物12-3的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值593，实测值593。
(3)向化合物12-3的三氟乙酸盐(90mg，127μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(12.9mg，127μmol)和中间体A(32.5mg，127μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌5分钟。加入二氯甲烷(20.0mL)，饱和食盐水(70.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到10:1)分离得到化合物12-4。
MS-ESI[M+H]+，计算值812，实测值812。
(4)向化合物12-4(70.0mg，75.6μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物12-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值713，实测值713。
(5)向化合物12-5的盐酸盐(18.1mg，109μmol)的二氯甲烷(10.0mL)溶液中加入三乙胺(8.53mg，84.3μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(27.6mg，72.6μmol)，25℃下搅拌30分钟，向反应液中加入化合物12-6的三氟乙酸盐(60.0mg，72.6μmol)，反应液在25℃下搅拌30分钟。加入二氯甲烷(50.0mL)，有机相用饱和食盐水(50.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，0％-30％:8分钟)，分离得到化合物12。
MS-ESI[M+H]+，计算值824，实测值824。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.26-8.21(m，1H)，7.77-7.72(m，1H)，7.21-7.11(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，6.83-6.72(m，2H)，6.31-6.21(m，1H)，4.54-4.47(m，3H)，4.37-4.24(m，2H)，4.23-4.19(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.87-3.76(m，2H)，3.75-3.72(m，2H)，3.70-3.56(m，4H)，3.44-3.39(m，2H)，2.80-2.72(m，3H)，2.56-2.43(m，9H)，1.87-1.81(m，4H)，1.56-1.52(m，3H)，1.47-1.43(m，3H)，1.20-1.16(m，3H)，1.11-1.07(m，3H)。
实施例13
本实施例提供一种式I所示的化合物13，所述化合物13的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000421
化合物13合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000422
(1)向实施例1中化合物1-3的三氟乙酸盐(200mg，453μmol)的甲醇(3.0mL)溶液中加入三乙胺(91.7mg，906μmol)，化合物E(145mg，544μmol)，25℃下搅拌15分钟，加入氰基硼氢化钠(142mg，2.26mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(10.0mL)，有机相用水(3.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经制备薄层色谱法(二氯甲烷/甲醇＝10:1)分离得到化合物13-1。
MS-ESI[M+H]+，计算值693，实测值693。
(2)向化合物13-1(140mg，202μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物13-2的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值593，实测值593。
(3)向化合物13-2的三氟乙酸盐(140mg，198μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(40.1mg，396μmol)和中间体A(101mg，396μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌10分钟。加入二氯甲烷(20.0mL),水(2.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝100:1到8:1)分离得到化合物12-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值812，实测值812。
(4)向化合物13-3(120mg，148μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(10.9μL)，反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液减压浓缩得到化合物13-4的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值712，实测值712。
(5)向化合物13-5的盐酸盐(36.1mg，218μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg，145μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(41.4mg，109μmol)，25℃下搅拌10分钟，向反应液中加入化合物13-4的三氟乙酸盐(60.0mg，72.7μmol)，反应液在25℃下搅拌60分钟。有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Phenomenex luna C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:8分钟)，分离得到化合物13。
MS-ESI[M+H]+，计算值823，实测值823。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.24(s，1H)，7.76(s，1H)，7.10-7.21(m，2H)，6.99(dd，J＝9.2，4.4Hz，1H)，6.73-6.84(m，2H)，6.35(br d，J＝15.2Hz，1H)，4.48-4.61(m，2H)，4.42(s，2H)，4.30-4.37(m，1H)，4.24(br d，J＝6.8Hz，2H)，4.04(br s，2H)，3.77-3.96(m，5H)，3.55-3.73(m，5H)，2.91(br s，3H)，2.64(s，9H)，1.89(br s，4H)，1.54(d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例14
本实施例提供一种式I所示的化合物14，所述化合物14的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000431
化合物14合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000432
向实施例13中化合物13-4的三氟乙酸盐(60mg，72.7μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg，145μmol)。随后加入化合物14-2(7.23mg，79.9μmol，6.52μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌10分钟。粗品经制备高效液相色谱法(Phenomenex Luna C18，100mm×30mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:8分钟)分离得到化合物14。
MS-ESI[M+H]+，计算值766，实测值766。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.25(s，1H)，7.77(br s，1H)，7.10-7.23(m，2H)，6.98(dd，J＝8.8，4.0Hz，1H)，6.82(br s，1H)，6.17-6.37(m，2H)，5.77(dd，J＝9.2，2.3Hz，1H)，4.41-4.60(m，4H)，4.18-4.38(m，3H)，3.87-4.13(m，6H)，3.77-3.87(m，1H)，3.55-3.76(m，3H)，2.58-2.98(m，6H)，1.91(br s，4H)，1.54(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.45(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.18(br d，J＝6.8Hz，3H)，1.09(br d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例15
本实施例提供一种式I所示的化合物15，所述化合物15的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000441
化合物15合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000442
(1)向实施例3中化合物3-3的三氟乙酸盐(200mg，359μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(72.8mg，720μmol)，化合物C(188mg，719μmol)和氰基硼氢化钠(90.4mg，1.44mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液加入水(10.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物15-1。
MS-ESI[M+H]+，计算值688，实测值688。
(2)向化合物15-1(200mg，290μmol)的二氯甲烷(9.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物15-2的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值589，实测值589。
(3)向化合物15-2的三氟乙酸盐(200mg，285μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(28.8mg，285μmol)和中间体A(145mg，570μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。加入水(10.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物15-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值807，实测值807。
(4)向化合物15-3(120mg，148μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物15-4的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值708，实测值708。
(5)向化合物15-5的盐酸盐(28.3mg，219μmol)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三乙胺(14.7mg，146μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(55.5mg，146μmol)，25℃下搅拌1小时，向反应液中加入化合物15-4的三氟乙酸盐(60mg，73.0μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入二氯甲烷(20.0mL)，有机相用水(10.0mL)和饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)，分离得到化合物15。
MS-ESI[M+H]+，计算值818，实测值818。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29-8.36(s，1H)，7.84-7.89(s，1H)，7.58-7.68(m，1H)，7.29-7.40(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，6.70-6.71(m，1H)，6.29-6.45(m，1H)，4.51-4.67(m，4H)，4.38-4.46(m，1H)，4.21-4.36(m，4H)，3.79-3.94(m，3H)，3.71-3.79(m，3H)，3.60-3.70(m，4H)，3.17-3.31(m，2H)，3.01-3.17(m，4H)，2.58-2.76(m，6H)，1.98-2.09(m，4H)，1.51-1.56(m，3H)，1.40-1.45(m，3H)，1.17-1.22(m，3H)，1.11-1.16(m，3H)。
实施例16
本实施例提供一种式I所示的化合物16，所述化合物16的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000451
化合物16合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000452
(1)向实施例3中化合物3-3的三氟乙酸盐(200mg，359μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(72.8mg，719μmol)，化合物C(188mg，719μmol)和氰基硼氢化钠(90.4mg，1.44mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液加入水(100.0mL)，用二氯甲烷(100.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物16-1。
MS-ESI[M+H]+，计算值688，实测值688。
(2)向化合物16-1(170mg，247μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物16-2的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值588，实测值588。
(3)向化合物16-2的三氟乙酸盐(170mg，242μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(24.5mg，242μmol)和中间体A(123mg，484μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌60分钟。加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物16-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值807，实测值807。
(4)向化合物16-3(137mg，169μmol)的二氯甲烷(9.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物16-4的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值707，实测值707。
(5)向化合物16-4的三氟乙酸盐(75.0mg，91.3μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(9.25mg，91.3μmol)。随后加入化合物16-5(12.4mg，137μmol，11.1μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌60分钟。加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物16。
MS-ESI[M+H]+，计算值761，实测值761。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27-8.34(m，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.59-7.66(m，1H)，7.31-7.37(m，1H)，7.11-7.18(m，2H)，6.84-6.91(m，1H)，6.13-6.38(m，2H)，5.70-5.81(m，1H)，4.53-4.60(m，4H)，4.36-4.43(m，1H)，4.25-4.33(m，2H)，4.01-4.14(m，2H)，3.71-3.90(m，6H)，3.60-3.65(m，2H)，3.03-3.16(m，4H)，2.87-2.99(m，2H)，1.93-2.05(m，4H)，1.52-1.56(m，3H)，1.41-1.45(m，3H)，1.17-1.21(m，3H)，1.12-1.16(m，3H)。
实施例17
本实施例提供一种式I所示的化合物17，所述化合物17的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000461
化合物17合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000471
(1)向实施例1中化合物1-3的三氟乙酸盐(200mg，452μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(45.8mg，452μmol)，化合物C(237mg，905μmol)和氰基硼氢化钠(113.8mg，1.81mmol)，25℃下搅拌1小时。反应液加入水(100.0mL)，用二氯甲烷(100.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物17-1。
MS-ESI[M+H]+，计算值688，实测值688。
(2)向化合物17-1(160mg，232μmol)的二氯甲烷(9.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物17-2的三氟乙酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值588，实测值588。
(3)向化合物17-2的三氟乙酸盐(160mg，228μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(23.0mg，228μmol)和中间体A(116mg，456μmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌60分钟。加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到0:1)分离得到化合物17-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值807，实测值807。
(4)向化合物17-3(80mg，99.1μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物17-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值707，实测值707。
(5)向化合物17-4的三氟乙酸盐(35.0mg，49.5μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(10.0mg，99.1μmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.7mg，99.1μmol)和化合物17-5(19.2mg，148μmol)，25℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×40mm 3μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)，分离得到化合物17的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值818，实测值818。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.23-8.30(m，1H)，7.74-7.80(m，1H)，7.60-7.67(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.11-7.21(m，2H)，6.94-7.03(m，1H)，6.72-6.83(m，1H)，6.33-6.44(m，1H)，4.52-4.66(m，4H)，4.37-4.45(m，1H)，4.24-4.35(m，2H)，3.88-4.16(m，6H)，3.80-3.87(m，1H)，3.72-3.79(m，2H)，3.55-3.69(m，3H)，3.04-3.11(m，2H)，2.72-2.92(m，4H)，2.52-2.72(m，6H)，1.86-2.02(m，4H)，1.50-1.59(m，3H)，1.41-1.49(m，3H)，1.15-1.24(m，3H)，1.05-1.14(m，3H)。
实施例18
本实施例提供一种式I所示的化合物18，所述化合物18的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000481
化合物18合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000482
向实施例17中化合物17-4的三氟乙酸盐(35.0mg，49.5μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(5.02mg，49.5μmol)。随后加入化合物18-1(6.73mg，74.3μmol，6.1μL)，反应液在-78℃氮气保护下搅拌60分钟。加入水(10.0mL)，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物18的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值761，实测值761。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.22-8.28(m，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.59-7.67(m，1H)，7.32-7.40(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，6.95-7.02(m，1H)，6.15-6.39(m，2H)，5.70-5.81(m，1H)，4.51-4.61(m，4H)，4.36-4.43(m，1H)，4.24-4.33(m，2H)，3.99-4.19(m，2H)，3.90-3.99(m，4H)，3.81-3.87(m，1H)，3.73-3.78(m，2H)，3.59-3.67(m，1H)，3.02-3.11(m，2H)，2.61-2.92(m，4H)，1.89-2.00(m，4H)，1.52-1.57(m，3H)，1.43-1.48(m，3H)，1.15-1.21(m，3H)，1.08-1.14(m，3H)。
实施例19
本实施例提供一种式I所示的化合物19，所述化合物19的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000483
化合物19合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000491
(1)向中间体B(500mg，1.42mmol)和化合物19-1(385mg，1.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入碳酸钾(392mg，2.84mmol)，氮气保护下，反应液在80℃下搅拌2小时。反应液用水(10.0mL)淬灭，二氯甲烷萃取(10.0mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物19-2；
MS-ESI[M+H]+，计算值543，实测值543。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38-8.47(m，1H)，7.77-7.86(m，1H)，6.93-7.05(m，2H)，6.62-6.79(m，1H)，3.58-3.86(m，4H)，3.37-3.57(m，4H)，3.21-3.35(m，2H)，1.84-1.95(m，4H)，1.52-1.57(m，3H)，1.44-1.48(m，12H)，1.10-1.18(m，6H)。
(2)向化合物19-2(673mg，1.24mmol)的二氯甲烷(18.0mL)溶液中加入三氟乙酸(9.24g，81.0mmol，6.0mL)，氮气保护下，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物19-3的三氟乙酸盐；
MS-ESI[M+H]+，计算值442，实测值442。
(3)将化合物19-3的三氟乙酸盐(100mg，180μmol)，化合物12-1(57.7mg，216μmol)和三乙胺(36.4mg，359μmol，50.1μL)悬浮于甲醇中(5.0mL)，加入氰基硼氢化钠(45.2mg，719μmol)，氮气保护下，25℃下搅拌12小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物19-4；
MS-ESI[M+H]+，计算值693，实测值693。
(4)向化合物19-4(120mg，173μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g，27.0mmol，2.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物19-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应；
MS-ESI[M+H]+，计算值593，实测值593。
(5)向化合物19-5的三氟乙酸盐(120mg，169μmol)中加入二氯甲烷(5.0mL)溶液和三乙胺(34.3mg，339μmol，47.2μL)，随后加入中间体A(86.8mg，339μmol)，氮气保护下，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(10.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物19-6；
MS-ESI[M+H]+，计算值812，实测值812。
(6)向化合物19-6(45.0mg，55.4umol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.54g，13.5mmol，1.0mL)，氮气保护下，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物19-7的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值712，实测值712。
(7)将化合物19-7的三氟乙酸盐(45.0mg，54.4μmol)，化合物19-8(27.0mg，163μmol)，三乙胺(5.51mg，54.4μmol，7.58μL)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(41.4mg，108μmol)溶于二氯甲烷中(3.0mL)，氮气保护下，25℃下搅拌1小时。将反应液用水(10.0mL)稀释，二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物19的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值823，实测值823。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.29-8.33(m，1H)，7.82-7.87(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，6.86-6.91(m，2H)，6.72-6.81(m，1H)，6.33-6.43(m，1H)，4.52-4.62(m，4H)，4.30-4.37(m，1H)，4.16-4.26(m，4H)，3.85-3.91(m，1H)，3.76-3.84(m，2H)，3.60-3.74(m，7H)，3.06-3.19(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，2.69-2.74(m，6H)，1.92-2.04(m，4H)，1.53-1.57(m，3H)，1.42-1.46(m，3H)，1.18-1.21(m，3H)，1.13-1.16(m，3H)
实施例20
本实施例提供一种式I所示的化合物20，所述化合物20的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000501
化合物20合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000511
(1)将实施例20中化合物20-1的三氟乙酸盐(120mg，216μmol)，化合物E(69.2mg，259μmol)和三乙胺(43.7mg，431μmol，60.1μL)悬浮于甲醇中(5.0mL)，加入氰基硼氢化钠(54.2mg，863μmol)，氮气保护下，25℃下搅拌12小时。加入水(100.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物20-2；
MS-ESI[M+H]+，计算值693，实测值693。
(2)向化合物20-2(120mg，173μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g，27.0mmol，2.0mL)，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物20-3的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应；
MS-ESI[M+H]+，计算值593，实测值593。
(3)向化合物20-3的三氟乙酸盐(120mg，169μmol)中加入二氯甲烷(5.0mL)溶液和三乙胺(34.3mg，339μmol，47.2μL)，随后加入中间体A(86.8mg，339μmol)，氮气保护下，反应液在25℃下搅拌1小时。加入水(100.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至10:1)分离得到化合物20-4；
MS-ESI[M+H]+，计算值812，实测值812。
(4)向化合物20-4(23.0mg，28.3μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，氮气保护下，反应液在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到化合物20-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值712，实测值712。
(5)将化合物20-5的三氟乙酸盐(23.0mg，27.8μmol)，化合物20-6(10.7mg，65.1μmol)，三乙胺(2.82mg，27.8μmol，3.88μL)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(21.1mg，55.6μmol)溶于二氯甲烷中(3.0mL)，氮气保护下，25℃下搅拌1小时。将反应液用水(10.0mL)稀释，二氯甲烷(10.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物20的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值823，实测值823。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27-8.32(m，1H)，7.81-7.86(m，1H)，7.12-7.19(m，2H)，6.85-6.91(m，1H)，6.72-6.84(m，2H)，6.28-6.40(m，1H)，4.52-4.60(m，2H)，4.39-4.43(m，2H)，4.21-4.35(m，3H)，4.00-4.09(m，2H)，3.74-3.91(m，3H)，3.58-3.72(m，7H)，2.95-3.06(m，2H)，2.89-2.94(m，2H)，2.81-2.88(m，2H)，2.56-2.67(m，6H)，1.89-2.04(m，4H)，1.52-1.57(m，3H)，1.41-1.47(m，3H)，1.17-1.21(m，3H)，1.12-1.17(m，3H)。
实施例21
本实施例提供一种式I所示的化合物21，所述化合物21的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000521
化合物21合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000522
(1)向中间体F(300mg，888μmol)和化合物21-1(241mg，1.07μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8.0mL)溶液中加入碳酸钾(246mg，1.78mmol)，氮气保护下，反应液在80℃下搅拌12小时。反应液用水(30.0mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(40.0mL×2)。合并有机相，用饱和食盐水(40.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1:0至0:1)分离得到化合物21-2；
MS-ESI[M+H]+，计算值528，实测值528。
(2)向化合物21-2(350mg，663μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，反应液在25℃下搅拌10分钟。反应液过滤，减压浓缩得到化合物21-3的三氟乙酸盐；
MS-ESI[M+H]+，计算值428，实测值428。
(3)将化合物21-3的三氟乙酸盐(237mg，555μmol)，化合物C(291mg，1.11mmol)和三乙胺(56.2mg，555μmol，77.3μL)悬浮于甲醇中(5.0mL)，加入氰基硼氢化钠(140mg，2.22mmol)，25℃下搅拌12小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(30.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至9:1)分离得到化合物21-4；
MS-ESI[M+H]+，计算值675，实测值675。
(4)向化合物21-4(370mg，549μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，减压浓缩得到化合物21-5的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应；
MS-ESI[M+H]+，计算值574，实测值574。
(5)向化合物21-5的三氟乙酸盐(370mg，538μmol)中加入二氯甲烷(8.0mL)溶液和三乙胺(54.4mg，538μmol，74.9μL)，随后加入中间体A(206mg，807umol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。加入水(30.0mL)淬灭反应，用二氯甲烷(20.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0至9:1)分离得到化合物21-6；
MS-ESI[M+H]+，计算值793，实测值793。
(6)向化合物21-6(210mg，264μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(3.08g，27.0mmol，2.0mL),反应液在25℃下搅拌10分钟。反应液减压浓缩得到化合物21-7的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值694，实测值694。
(7)将化合物21-7的三氟乙酸盐(41.1mg，248μmol)，化合物21-8(100mg，124umol)，三乙胺(12.5mg，124μmol，17.3μL)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(94.3mg，248μmol)溶于二氯甲烷中(5.0mL)，25℃下搅拌0.5小时。将反应液用水(30.0mL)稀释，二氯甲烷(30.0mL×2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30.0mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物21的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值805，实测值805。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.30-8.34(m，1H)，7.81-7.92(m，1H)，7.58-7.67(m，1H)，7.30-7.39(m，1H)，7.11-7.24(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)，6.73-6.83(m，1H)，6.37-6.46(m，1H)，4.54-4.67(m，4H)，4.43-4.29(m，5H)，3.89-3.98(m，1H)，3.77-3.87(m，2H)，3.71-3.76(m，4H)，3.52-3.70(m，2H)，3.36-3.51(m，3H)，3.13-3.30(m，3H)，3.04-3.12(m，2H)，2.87(br d，J＝4.4Hz，1H)，2.69-2.76(m，5H)，1.99-2.12(m，3H)，1.26-1.35(m，5H)，1.14-1.10(m，5H)。
实施例22
本实施例提供一种式I所示的化合物22，所述化合物22的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000541
化合物22合成路线如下所示
Figure BDA0002786291380000542
向实施例21中化合物21-7的三氟乙酸盐(100mg，124μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(12.5mg，124μmol)。随后加入化合物22-2(16.9mg，186μmol，15.2μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌5分钟。加入二氯甲烷(60mL)，有机相用水(30mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物22的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值747，实测值747
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27-8.34(m，1H)，7.80-7.88(m，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.14-7.22(m，2H)，6.83-6.91(m，1H)，6.22-6.37(m，2H)，5.71-5.80(m，1H)，4.49-4.57(m，2H)，4.31-4.48(m，2H)，4.22-4.31(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)，3.89-3.97(m，1H)，3.56-3.87(m，6H)，3.45-3.55(m，1H)，3.34-3.44(m，1H)，2.92-3.29(m，6H)，1.92-2.07(m，4H)，1.08-1.33(m，10H)。
实施例23
本实施例提供一种式I所示的化合物，所述化合物23的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000543
化合物23合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000551
(1)向实施例3中中间体化合物3-3的盐酸盐(440mg，791μmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入三乙胺(160mg，1.58mmol)，化合物D(207mg，791μmol)和氰基硼氢化钠(199mg，3.17mmol)，25℃下搅拌12小时。反应液加入水(100mL)和二氯甲烷(200mL)，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物23-1。
MS-ESI[M+H]+，计算值688，实测值688。
(2)向化合物23-1(500mg，726μmol)的二氯甲烷(12.0mL)溶液中加入三氟乙酸(4.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物23-2的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值588，实测值588。
(3)向化合物23-2的三氟乙酸盐(500mg，712μmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入三乙胺(72.1mg，712μmol)和中间体A(364mg，1.43mmol)，反应液在氮气保护下25℃搅拌1小时。加入水(10.0mL)和二氯甲烷(20.0mL)，有机相用饱和食盐水(10.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经硅胶柱层析法(二氯甲烷/甲醇＝1:0到10:1)分离得到化合物23-3。
MS-ESI[M+H]+，计算值807，实测值807。
(4)向化合物23-3(100mg，123μmol)的二氯甲烷(6.0mL)溶液中加入三氟乙酸(2.0mL)，反应液在25℃下搅拌60分钟。反应液减压浓缩得到化合物23-4的三氟乙酸盐。粗品直接用于下一步反应。
MS-ESI[M+H]+，计算值707，实测值707。
(5)向化合物23-5的盐酸盐(23.6mg，182μmol)的二氯甲烷(3.0mL)溶液中加入三乙胺(12.3mg，121μmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(46.3mg，121μmol)，向反应液中加入化合物23-4的三氟乙酸盐(50mg，60.9μmol)，反应液在25℃下搅拌1小时。加入二氯甲烷(200mL)，有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，3％-33％:10分钟)，分离得到化合物23的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值818，实测值818。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.37-8.42(m，2H)，7.79-7.86(m，1H)，7.59-7.78(m，1H)，7.12-7.18(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，6.72-6.83(m，1H)，6.31-6.47(m，1H)，4.53-4.67(m，4H)，4.39-4.46(m，1H)，4.26-4.37(m，2H)，3.59-3.89(m，12H)，2.88-3.05(m，4H)，2.68-2.83(m，8H)，1.87-2.04(m，4H)，1.52-1.56(m，3H)，1.40-1.45(m，3H)，1.17-1.22(m，3H)，1.11-1.16(m，3H)。
实施例24
本实施例提供一种式I所示的化合物24，所述化合物24的结构式如下所示:
Figure BDA0002786291380000561
化合物24合成路线如下所示:
Figure BDA0002786291380000562
向实施例23中化合物23-4的三氟乙酸盐(50mg，60.9μmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液中加入三乙胺(6.16mg，60.9μmol)。随后加入化合物24-1(8.27mg，91.3μmol，7.45μL)，反应液在氮气保护下-78℃搅拌60分钟。加入二氯甲烷(200mL)，有机相用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩。粗品经制备高效液相色谱法(Xtimate C18，100mm×30mm 10μm，A:水(0.225％甲酸)；B:乙腈，10％-40％:10分钟)分离得到化合物24的甲酸盐。
MS-ESI[M+H]+，计算值761，实测值761。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.37-8.40(m，1H)，8.28-8.30(m，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.66-7.70(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，6.86-6.91(m，1H)，6.19-6.39(m，2H)，5.73-5.82(m，1H)，4.54-4.60(m，4H)，4.39-4.44(m，1H)，4.25-4.34(m，2H)，3.80-3.89(m，4H)，3.58-3.71(m，6H)，2.97-3.02(m，2H)，2.84-2.92(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，1.88-1.99(m，4H)，1.53-1.55(m，3H)，1.40-1.44(m，3H)，1.18(m，3H)，1.12-1.15(m，3H)。
试验例1
化合物对MV-4-11细胞抗增殖作用的测定(CCK方法):
1、实验原理:MV-4-11为一种人类白血病细胞株，带有MLL易位并且表达MLL融合蛋白MLL-AF4。本发明所涉及的化合物通过干扰menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、实验材料:Cell Counting Kit-8购自上海李记生物技术有限公司(货号D3100L4057)；96孔透明底白色细胞培养板购自Corning Costar(货号3610)；胎牛血清购自GIBCO(货号#10099-141)；伊思柯夫改良培养液(IMDM)培养基购自Invitrogen(货号为12440046)；台式酶标仪SpectraMax i3X购自Molecular Devices。
3、实验方法:将处于对数生长期的细胞重新悬浮于完全培养基(IMDM+10％胎牛血清(FBS))中，接种至96孔板中(每孔加100μL细胞悬液，即每孔接种15000细胞)。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。
将待测化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，配制成浓度为10mmol/L的储备液，用DMSO按4倍梯度逐级稀释8次。再用培养基稀释20倍。按25μL/孔加入接种细胞的96孔板中，使化合物终浓度依次为:100μM、25μM、6.25μM、1.56μM、0.39μM、0.098μM、0.024μM、0.006μM、0.0015μM(4倍稀释，9个浓度)。
加入待测化合物的细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中分别孵育72小时；使用CCK-8方法检测细胞活力:每孔中加入10μL CCK-8检测试剂，置于培养箱中继续孵育约4小时。使用台式酶标仪读取波长450nM(参比波长650nM)。
4、数据处理:
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:
肿瘤细胞生长抑制率％＝[(ODc-ODs)/(ODc-ODb)]×100％
其中，ODs:样品的OD(细胞+CCK-8+待测化合物)，ODc:阴性对照的OD(细胞+CCK-8+DMSO)，ODb:空白对照的OD(培养基+CCK-8+DMSO)。
并用Graphpad软件计算化合物的IC50。
具体测试结果如表1所示:
表1
测试化合物 MV 4-11IC<sub>50</sub>(nM)
实施例1 30.46
实施例2 374.9
实施例3 6.03
实施例4 12.31
实施例6 362.3
实施例8 142.0
实施例9 67.18
实施例10 196.9
实施例11 102.5
由表1测试数据可知，本发明所述式I所示的螺环类化合物对人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
试验例2
化合物对MV-4-11细胞抗增殖作用的测定(CTG方法):
1、实验原理:MV-4-11为一种人类白血病细胞株，带有MLL易位并且表达MLL融合蛋白MLL-AF4。本发明所涉及的化合物通过干扰menin/MLL蛋白/蛋白相互作用，抑制MV-4-11的增殖。
2、实验材料:CellTiter-Glo购自Promega(货号#G7571)；IMDM培养基购自Gibco(货号#12440061)；胎牛血清购自Excell(货号#FND500)；二甲亚砜(DMSO)购自Sigma(货号#D2650)；384孔细胞培养板购自Corning(货号#3756)；自动细胞计数器购自Lifetechnologies(型号为Countess II)；酶标仪购自PerkinElmer(型号为EnVisionMultilabel Reader)。
3、实验方法:将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基(IMDM+10％FBS)并稀释至目标密度(50000/mL)。将上述细胞悬浮液按照每孔50μL接种至384孔板中；在37℃，5％CO2培养箱中孵育过夜。
将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液稀释至2mM，再3倍梯度稀释，共10个浓度。取各浓度的上述溶液5.5μL，分别用94.5μL生长培养基稀释。然后按5μL/孔加入接种细胞的384孔板中。
将加入待测化合物的细胞置于37℃，5％CO2培养箱中孵育72小时。室温下平衡384孔板，每孔中加入15μL CellTiter-Glo试剂，涡旋器上混合2分钟，室温孵育60分钟，EnVisionMultilabel Reader读取发光值，用GraphPad Prism 5.0software软件计算化合物的IC50。
4、实验数据:
具体测试结果如表2所示:
表2
测试化合物 MV 4-11IC<sub>50</sub>(nM)
实施例2 237.2
实施例3 8.36
实施例5 575.1
实施例6 422.5
实施例7 81.22
实施例12 124.2
实施例13 317.6
实施例14 485.7
实施例15 47.09
实施例16 91.37
实施例17 90.38
实施例18 167.2
实施例19 8.83
实施例20 19.36
实施例21 95.84
实施例22 78.54
实施例23 12.06
实施例24 29.70
由表2测试数据可知，本发明所述式I所示的螺环类化合物对人髓性单核细胞白血病MV-4-11细胞的生长具有较佳的抑制作用，具有用于制备治疗和预防白血病药物的潜力。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明所述螺环类化合物、包含其药物组合物及其应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种螺环类化合物，其特征在于，所述螺环类化合物的结构式如下式I所示：
Figure FDA0002786291370000011
其中，
R1选自-C(O)(NRaRb)；其中，Ra、Rb各自独立地选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-8元环烷基和任选取代的4-8元杂环基，或Ra与Rb与N相连形成任选取代的4-8元杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
R2选自H、卤素、甲基和三氟甲基；
R3选自H和卤素；
R4选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、卤素、-NH2、-NO2、-COOH、-CN、-OH、任选取代的C1-C6烷基砜基、任选取代的C1-C6烷基亚砜基、任选取代的C1-C6烷基硫基、-NHCOCR4'＝CH2、-NHCOCHR4'R4”、-SO2C(R4')＝CH2、-NHSO2CR4'＝CH2和-NHSO2CHR4'R4”；其中，R4'选自H、甲基和氟；R4”选自氯和溴原子；
Y、Z分别独立地选自N和CH，且Y和Z至少有一个为N；
W选自N和C；
V选自N和CRV，其中，RV为H、卤素、-CN、-OH、-NH2、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基或任选取代的(C1-C4烷基)2氨基；
U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-、-C(R')(R”)-C(R”')(R””)-、-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-和-N＝C(NH2)-，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-或-C(R')(R”)-NR”'-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-或-N＝C(NH2)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-、-C(R')(R”)-C(＝O)-、-C(R')(R”)-O-、-C(R')(R”)-NR”'-或-N＝C(NH2)-；
每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
每一个R””分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
A为任选取代的6-16元芳香环或任选取代的5-16元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L1为不存在、-CRL1'RL1”-、-CO-、-SO2-、-SO-、-C(N＝N)-、氧或-NH-；其中，RL1'、RL1”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL1'与RL1”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
L2选自：-SO2-、-SO-、-CO-、-CF2-和-C(N＝N)-；
L3选自：氧原子、硫原子、-SO2-、-SO-、-CO-、-CRL3'RL3”-和-NRL3”'-；其中，RL3'、RL3”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL3'和RL3”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；RL3”'选自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元饱和或不饱和环烷和任意取代的4-8元饱和或不饱和杂环，其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
X选自：碳原子、-S-和-SO-；
R5选自：-CH2R5'、
Figure FDA0002786291370000021
其中，R5'为氟或氯原子；R5”为H、甲基或氟原子；R5”'选自：H、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、任选取代的(C1-C4烷基)2氨基、任选取代的C1-C4烷硫基、任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基和取代或未取代的C2-C4酰基；其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；
Figure FDA0002786291370000022
表示基团的连接位置。
2.根据权利要求1所述的螺环类化合物，其特征在于，所述R2选自H和卤素；进一步优选地，所述R2为氟；
优选地，所述R3为H或氟原子；进一步优选地，所述R3为H；
优选地，所述R4为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C4烷氧基、任选取代的C1-C4烷氨基、-NH2或-CN；
优选地，所述Y、Z分别为N；
优选地，所述W为C；
优选地，所述V为N；
优选地，所述U1、U2、U3、U4、U5、U6、U7、U8分别独立地选自：-C(R')(R”)-、-C(R')(R”)-C(R”')(R””)-、-C(＝O)-和-C(R')(R”)-C(＝O)-，且U1、U2、U3、U4中至多有一个为-C(＝O)-或-C(R')(R”)-C(＝O)-，U5、U6中至多有一个为-C(＝O)-或-C(R')(R”)-C(＝O)-，U7、U8中至多有一个为-C(＝O)-或-C(R')(R”)-C(＝O)-；其中，每一个R'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；每一个R”'分别独立地选自：H、卤素、任选取代的C1-C4烷基、任选取代的C1-C4烷氧基和氰基；
优选地，所述A为任选取代的6-10元芳香环或任选取代的5-12元杂芳香环；其中，所述的杂芳香环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；进一步优选地，所述A为任选取代的苯环、任选取代的吡啶环、任选取代的哒嗪环、任选取代的嘧啶环、任选取代的三氮嗪环、任选取代的噻吩环、任选取代的噻唑环、任选取代的咪唑环、任选取代的吡咯环、任选取代的吡唑环、任选取代的噁唑环、任选取代的异噁唑环或任选取代的三氮唑环；
优选地，所述L1为不存在或-CH2-；进一步优选地，所述L1为-CH2-；
优选地，所述L2选自：-SO2-、-SO-和-CO-；进一步优选地，所述L2为-SO2-；
优选地，所述L3选自：氧原子、硫原子、-CRL3'RL3”-和-NRL3”'-；其中，RL3'、RL3”分别独立地选自：H、任意取代的C1-C4烷基和卤素，或RL3'和RL3”与相连的碳原子形成任选取代的3-8元饱和或不饱和环烷、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；RL3”'选自：H、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的3-8元饱和或不饱和环烷和任意取代的4-8元饱和或不饱和杂环；其中，所述杂环包含1-3个选自N、O、S、P的杂原子；进一步优选地，所述L3为氧原子或硫原子；
优选地，所述X选自：碳原子和-SO-；进一步优选地，X为碳原子；
优选地，所述R5选自：-CH2R5'、
Figure FDA0002786291370000031
其中，R5'为氟或氯原子；R5”为H、甲基或氟原子；R5”'选自：H和任选取代的C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的螺环类化合物，其特征在于，所述式I中
Figure FDA0002786291370000032
所示的螺环选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002786291370000033
优选地，所述式I中
Figure FDA0002786291370000034
所示的螺环选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002786291370000035
4.根据权利要求1-3中任一项所述的螺环类化合物，其特征在于，所述式I中
Figure FDA0002786291370000036
所代表的并环部分，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002786291370000037
Figure FDA0002786291370000041
Figure FDA0002786291370000042
其中，Re、Rf分别独立地选自：H、甲基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、卤素、羟基、氨基、氰基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲乙氨基、二乙氨基、三氟乙氨基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基甲酰基、甲氨基甲酰基、二甲氨基甲酰基、甲乙氨基甲酰基和二乙氨基甲酰基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的螺环类化合物，其特征在于，所述式I中结构式为
Figure FDA0002786291370000051
所示的环状部分，选自如下基团中的任意一种：
Figure FDA0002786291370000052
6.根据权利要求1-5中任一项所述的螺环类化合物，其特征在于，所述R5选自：-CH2F、-CH2F、-CH2Cl、
Figure FDA0002786291370000053
Figure FDA0002786291370000054
7.根据权利要求1-6中任一项所述的螺环类化合物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自下述化合物中的任意一种：
Figure FDA0002786291370000055
Figure FDA0002786291370000061
Figure FDA0002786291370000071
Figure FDA0002786291370000081
Figure FDA0002786291370000091
Figure FDA0002786291370000101
Figure FDA0002786291370000111
Figure FDA0002786291370000121
8.根据权利要求1-7中任一项所述的螺环类化合物，其特征在于，所述螺环类化合物还包括式I所示的化合物的药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物或多晶型物或氘代物中的任意一种。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括根据权利要求1-8中任一项所述的螺环类化合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的螺环类化合物或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种：
(a)制备用于预防或治疗与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤、糖尿病和其他疾病的药物；
(b)制备用于体外非治疗性与MLL1、MLL2、MLL融合蛋白、和/或menin蛋白的活性有关的抑制剂；
(c)制备用于体外非治疗性肿瘤细胞的增殖抑制剂。
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