BR112017026085B1 - Métodos e composições para a inibição da interação da menin com proteínas da mll - Google Patents

Abstract

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA A INIBIÇÃO DA INTERAÇÃO DA MENIN COM PROTEÍNAS DA MLL. O presente relatório provê composições e métodos de uso use para inibir a interação de menin com MLL1, MLL2 e oncoproteínas de fusão da MLL. As composições e os métodos de uso são úteis para o tratamento de leucemia, cânceres sólidos, diabetes e outras doenças dependentes da atividade de MLL1, MLL2, proteínas de fusão da MLL e/ou menin.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US n° 62/171.108, depositado em 4 de junho de 2015, o qual é aqui incorporado aqui como referência.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A proteína da leucemia de linhagem mista (MLL) é uma histono metiltransferase crítica para a regulação epigenética da transcrição genética. Muitas leucemias agudas, incluindo a leucemia mioblástica aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e a leucemia de linhagem mista (MLL), são caracterizadas pela presença de proteínas de fusão quiméricas da MLL que resultam de translocações cromossômicas do gene MLL localizado no cromossomo 11, banda q23 (11q23). As proteínas de fusão quiméricas da MLL contêm aproximadamente 1400 aminoácidos do terminal N da MLL, mas são fundidas com uma das aproximadamente 80 proteínas parceiras (por exemplo, AF4, AF9, ENL, AF10, ELL, AF6, AF1p, GAS7). As proteínas de fusão da MLL não possuem a atividade da histono metiltransferase original do terminal C de MLL e possuem a habilidade de regular a transcrição de numerosos oncogenes, incluindo HOX e MEIS1, resultando na proliferação aumentada de células e redução da diferenciação celular, em última análise levando à leucemogênese.

[0003] A proteína menin, que é codificada pelo gene da Neoplasia Endócrina Múltipla (“Multiple Endocrine Neoplasia” - MEN), é uma proteína nuclear expressa de forma ubíqua que é envolvida em interações com o processamento do DNA e proteínas de reparo, proteínas modificadoras da cromatina e numerosos fatores de transcrição (Agarwal, et al.; Horm Metab Res, 2005, 37(6): 369-374). A associação da menin com o terminal N das proteínas de fusão da MLL é necessária para a atividade oncogênica observada das proteínas de fusão da MLL. Esta associação foi mostrada que super regula de forma constitutiva a expressão dos oncogenes HOX e MEIS1 e dificulta a proliferação e diferenciação de células hematopoiéticas levando ao desenvolvimento de leucemia. Uma vez que foi demonstrado que a menin funciona como um cofator oncogênico geral em leucemias relacionadas à MLL, a interação entre a menin e as proteínas de fusão da MLL e a MLL representa um alvo quimioterapêutico potencial.

[0004] Pacientes, especialmente crianças, com leucemias que abrigam translocações cromossômicas do gene da MLL apresentam um prognóstico sombrio, com uma taxa de sobrevivência por cinco anos menor que 40% (Slany; Haematologica, 2009, 94(7): 984993). É urgentemente necessária uma nova estratégia para o tratamento destas leucemias. Inibidores de molécula pequena que bloqueiam a interação menin-MLL são, desta forma, alvos valiosos para o tratamento de doenças envolvendo as proteínas de fusão da MLL.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] O presente relatório se refere a uma necessidade na técnica do provimento de composições e métodos para a inibição da interação proteína-proteína da menin com a MLL1, MLL2 e de oncoproteínas de fusão da MLL. As composições e métodos aqui podem ser úteis para o tratamento de doenças dependentes da atividade de MLL1, MLL2, proteínas de fusão da MLL, e/ou menin, tais como leucemia, cânceres sólidos e diabetes. Em certas realizações, um composto do relatório interage de forma não covalente com a menin e inibe a interação da menin com a MLL. Em certas realizações, um composto do relatório liga de forma covalente a menin e inibe a interação da menin com a MLL.

[0006] Em algumas realizações de um composto provido aqui, o composto se liga de forma não covalente ou de forma covalente a qualquer uma ou mais isoformas da menin, por exemplo, a isoforma 1 (SEQ ID NO: 1), isoforma 2 (SEQ ID NO: 2) ou isoforma 3 (SEQ ID NO: 3) da menin. Em certas realizações, a proteína menin compartilha 60% ou mais, 70% ou mais, 75% ou mais, 80% ou mais, 85% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais, ou 99% ou mais de identidade de sequência com a isoforma 1 (SEQ ID NO: 1), isoforma 2 (SEQ ID NO: 2) ou isoforma 3 (SEQ ID NO: 3).

[0007] Em um aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: cada um de X1 e X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N; cada um de Y1 e Y2 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; desde que quando X1 é CR2, X2 é CR2 ou N, X3 é C, X4 é C, e um entre Y1 e Y2 é S, o outro de Y1 ou Y2 é N; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, hetero- alquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquileno- carbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III, e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; ; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado entre H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou anel.

[0008] Em algumas realizações de um composto de Fórmula I, o composto apresenta a estrutura da Fórmula I-A:

[0009] Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, X3 é C e X4 é C. Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, X1 é CR2.

[0010] Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, R2 em X1 é halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil ou haloalquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, R2 em X1 é amino. Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, R2 em X1 é alquil, tal como C1-C3 alquil ou metil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula I-A, Y2 é CR3 e R3 em Y2 é selecionado de H, halo, amino, carboxil, e alquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula I ou Fórmula IA, Y2 é CR3 e R3 em Y2 é selecionado de F, amino, carboxil e metil.

[0011] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L3 é um carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; L2 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros, ou um anel insaturado de 37 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III, e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e R14 é halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, ou heteroarilalquilamino.

[0012] Em algumas realizações de um composto de Fórmula II, o composto apresenta a estrutura da Fórmula II-A:

[0013] Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II-A, R14 é halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil, ou haloalquil, tal como halo, hidroxil, amino, ciano, C1-C4 amido, C1-C4 alquil, C1-C4 heteroalquil ou C1-C4 haloalquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II-A, L3 é carbonil, O, S ou -NR5-.

[0014] Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II-A, R14 é amino. Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II-A, R14 é alquil, tal como C1-C3 alquil ou metil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II-A, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de H, halo, amino, carboxil, e alquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula II ou Fórmula II- A, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de F, amino, carboxil e metil.

[0015] Em ainda um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula III: Ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; p é um número inteiro de 1 a 9; (i) pelo menos um RA está presente em um carbono na posição 2, 4 ou 6 do anel piperidina; (ii) pelo menos um RA está presente em cada um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 position e pelo menos um RA está presente anos outros carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte; ou (iii) dois RA estão presentes em um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 e pelo menos um RA está presente nos outros carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou hetero- alquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou anel.

[0016] Em algumas realizações de um composto de Fórmula III, RA é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, oxo, alquil, aralquil, heteroarilalquil, heterociclilalquil e cicloalquilalquil.

[0017] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; p é um número inteiro de 0 a 9; cada um de L1 e L2 é independentemente a ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou hetero- alquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; desde que para B-II quando Z1 é CR7 ou N, Z2 é CR7 ou N, Z6 é NR9, Z7 é CR8 e Z8 é CR8, então Z5 é N; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroaril- alquiloxi, heteroarilamino, e heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclil- alquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e desde que o composto de Fórmula IV não seja qualquer um dos compostos IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 e IV-32 listados na Tabela 4d.

[0018] Em algumas realizações de um composto de Fórmula IV, B compreende um anel heteroátomo. Em algumas realizações de um composto de Fórmula IV, B compreende um anel com átomo de N. Em algumas realizações de um composto de Fórmula IV, B compreende dois anéis heteroátomos. Em algumas realizações de um composto de Fórmula IV, B compreende dois anéis com átomos de N.

[0019] Em ainda um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L3 é um carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil, ou heteroalquilenocarbonil; L2 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenileno- carbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros, ou um anel insaturado de 3-7 membros, desde que quando L3 é -NR5-, A não é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L3 e conectado no átomo de N do anel piperidina a L2; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 A B cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclil- alquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0020] Em algumas realizações de um composto de Fórmula V, L3 é carbonil, O ou -NR5-. Em algumas realizações de um composto de Fórmula V, L2 é -NR5- ou C1 alquileno. Em algumas realizações de um composto de Fórmula V, A é A-4, A-7, A-8, A-9, A-10, A-16, A-17, A-18, ou A-57.

[0021] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula VI: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L1 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenileno- carbonil ou heteroalquilenocarbonil; L4 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil, desde que L4 não seja um C1 alquileno; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros, desde que quando L1 é -NR5-, A não é um anel piperidina que é conectado ao carbono na posição 4 do anel piperidina a L1 e conectado ano átomo de N do anel piperidina a L4; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L4; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 A B cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, e heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclil- alquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e desde que o composto de Fórmula VI não seja o composto VI-43 listado na Tabela 4f.

[0022] Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, L1 é uma ligação. Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, L4 é -NR6CH2-, -NR6C(=O)- ou -NR6SO2-. Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, RA é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, cicloalquil, aril e heteroaril. Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, A é A-7, A-8, A-9 ou A-10.

[0023] Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, quando L1 é uma ligação, L4 é -NR5-, R5 é H, e m é 0, A não é um anel piperidina que é conectado ao carbono na posição 4 do anel piperidina a L4 e conectado no átomo de N do anel piperidina a H-III. Em algumas realizações de um composto de Fórmula VI, o composto de Fórmula VI não é o composto VI-44 listado na Tabela 4f.

[0024] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula IX:ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: H-III é ; X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros, ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; L1 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a –C(R16R16a)–; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; 9 10 11 10 11 12 13 cada um de Z , Z , e Z é independentemente CR , CR R , NR , O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; cada um de R16 e R16a é independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, e heteroarilalquilamino; ou R16 e R16a em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, em conjunto formam um carbociclo C3-10 opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclil- alquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formam uma ponte ou um anel; desde que quando um de X5 e X6 é CR3, o outro de X5 ou X6 é S, L1 é -NR5-, A é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L1 e conectado no átomo de N do anel piperidina a -CR16R16a-, B é B-II, Z1 e Z2 são CR7, Z5 é C, Z6 é N, e Z7 e Z8 são CR8, Z6 não é substituído com um RB que compreende um grupo funcional que reagem de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin.

[0025] Em algumas realizações de um composto de Fórmula IX, o composto apresenta a estrutura da Fórmula IX-A:

[0026] Em algumas realizações de um composto de Fórmula IX ou IX-A, o composto não compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin.

[0027] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um composto de Fórmula X: R n (X); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: ; cada um de X1, X2 e X7 é independentemente CR2 ou N; cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, hetero- alquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil, ou heteroalquileno- carbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3, e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino, e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclil- alquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0028] X7 X . Em algumas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil ou haloalquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é amino. Em algumas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é alquil, tal como C1-C3 alquil ou metil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula X, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de H, halo, amino, carboxil e alquil. Em algumas realizações de um composto de Fórmula X, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de F, amino, carboxil e metil.

[0029] Em algumas realizações de um composto provido aqui, A, quando presente, é cicloalquil, anel heterocíclico, aril ou heteroaril. Em algumas realizações de um composto provido aqui, A, quando presente, apresenta uma das seguintes estruturas: qualquer um entre CH ou NH pode ser substituído com uma ligação a L1, L2, L3, L4 ou RA. Em algumas realizações de um composto provido aqui, A, quando presente, é um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros ou heteroaril de 6 membros.

[0030] Em algumas realizações de um composto provido aqui, L1, quando presente, é -NR5-.

[0031] Em algumas realizações de um composto provido aqui, L2, quando presente, é -CH2-, NR5, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- ou -NR6SO2-. Em algumas realizações de um composto provido aqui, L2, quando presente, é C1-C4 alquileno.

[0032] Em algumas realizações de um composto provido aqui, X2, quando presente, é N. Em algumas realizações de um composto provido aqui, X2, quando presente, é CR2.

[0033] Em algumas realizações de um composto provido aqui, X6, quando presente, é CR3.

[0034] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R3 em X6 é selecionado de H, halo, amino, carboxil, e alquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R3 em X6 é selecionado de F, amino, carboxil e metil.

[0035] Em algumas realizações de um composto provido aqui, X5, quando presente, é S.

[0036] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R1, quando presente, é um haloalquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R1, quando presente, é -CH2CF3 ou -CH2CHF2.

[0037] Em algumas realizações de um composto provido aqui, m, quando presente, é 0. Em algumas realizações de um composto provido aqui, m, quando presente, é 1, 2 ou 3.

[0038] Em algumas realizações de um composto provido aqui, p, quando presente, é 0. Em algumas realizações de um composto provido aqui, p, quando presente, é 1, 2 ou 3.

[0039] Em algumas realizações de um composto provido aqui, RA, quando presente, é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, oxo, alquil, haloalquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil, aralquil, heteroarilalquil, heterociclilalquil e cicloalquilalquil.

[0040] Em algumas realizações de um composto provido aqui, n é 0. Em algumas realizações de um composto provido aqui, n é 1 ou 2.

[0041] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15, quando presente, é H.

[0042] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15 é halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil ou haloalquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15 é amino. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15 é alquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15 é C1-C3 alquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, R15 é metil.

[0043] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R5, quando presente, é H ou alquil.

[0044] Em algumas realizações de um composto provido aqui, cada R7, quando presente, é independentemente H, halo, hidroxil, C1-C4 alquil ou C1-C4 alcoxi.

[0045] Em algumas realizações de um composto provido aqui, cada R8, quando presente, é independentemente H, C1-C4 alquil ou ciano.

[0046] Em algumas realizações de um composto provido aqui, cada R9, quando presente, é independentemente H, C1-C4 alquil, aralquil, heteroarilalquil, heterociclilalquil ou cicloalquilalquil. Em algumas realizações de um composto provido aqui, cada R9, quando presente, é independentemente H, C1-C4 alquil ou

[0047] Em algumas realizações de um composto provido aqui, B, quando presente, é B-I. Em algumas realizações, B-I é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em um carbono do anel. Em algumas realizações, B-I é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em uma posição selecionada de

[0048] Em algumas realizações de um composto provido aqui, B, quando presente, é B- II. Em algumas realizações, B-II é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em um carbono do anel. Em algumas realizações, B-II é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em uma position selecionada de t

[0049] Em algumas realizações de um composto provido aqui, B, quando presente, é B- III. Em algumas realizações, B-III é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em um carbono do anel. Em algumas realizações, B-III é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em uma posição selecionada de

[0050] Em algumas realizações de um composto provido aqui, B, quando presente, é BIV. Em algumas realizações, B-IV é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em um carbono do anel. Em algumas realizações, B-IV é conectado a L2, quando presente, ou L4, quando presente, em uma posição selecionada de

[0051] Em algumas realizações de um composto provido aqui compreendendo B-II, Z1 e Z2 são CR7; Z5 é C; Z6 é NR9; e Z7 e Z8 são CR8. Em algumas realizações de um composto provido aqui compreendendo B-II, Z1 é CCH3; Z2 e Z8 são CH; Z5 é C; Z6 é NR9; e Z7 é CCN.

[0052] Em algumas realizações de um composto provido aqui, o composto não compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin.

[0053] Em algumas realizações de um composto provido aqui, o composto é capaz de (a) se ligar de forma não covalente à menin e (b) inibir a interação da menin e MLL.

[0054] Em algumas realizações de um composto provido aqui, um ou mais de R1, R2, R3, R4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com um ou mais resíduos de cisteína na menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com uma cisteína na menin na posição 329 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente ligada na posição 334 relativa à SEQ ID NO: 1 quando otimamente alinhada.

[0055] Em algumas realizações de um composto provido aqui, o composto é capaz de (a) se ligar de forma covalente à menin e (b) inibir a interação da menin e MLL.

[0056] Em algumas realizações de um composto provido aqui, o composto compreende um RB selecionado de: onde: G é selecionado de uma ligação, alquileno, heteroalquileno, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros, e combinações destes, onde G é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32; V está ausente ou é selecionado de um C3-12 carbociclo, e heterociclo de 3 a 12 membros; onde V é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32 groups; cada um de R21 e R32 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: H, halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(0)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil, e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; onde dois R32 no mesmo átomo de carbono podem em conjunto formar um C3-10 carbociclo ou heterociclo de 3 a 10 membros; onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R32 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; R20 em cada ocorrência é independentemente selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -OC(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2N(R30)2, -N(R30)S(O)2R30, -NO2, -P(O)(OR30)2, -P(O)(R30)2, -OP(O)(OR30)2, e -CN; e heterociclo de 3 a 10 membros e C3-10 carbociclo; e R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, e C2-6 alquinil.

[0057] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com um ou mais resíduos de cisteína na menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com uma cisteína na menin na posição 329 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada ou posição 334 relativa à SEQ ID NO: 1 quando otimamente alinhada.

[0058] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 é um radical compreendendo um carbonil alfa, beta insaturado; um sulfonil alfa, beta insaturado; um epóxido; um aldeído; sulfonil fluoreto; um halometilcarbonil; um dihalometilcarbonil; ou um trihalometilcarbonil.

[0059] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 é selecionado de: onde: L5 é selecionado de uma ligação; e C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, e C2-6 alquinilene, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32; R22 e R23 são selecionado de hidrogênio, halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, - S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2 e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R22 e R23 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, - N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; ou R22 e R23, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico; R24 é selecionado de: hidrogênio, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, e -S(O)2N(R20)2; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R24 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0060] Em algumas realizações de um composto provido aqui, L5 é uma ligação. Em algumas realizações de um composto provido aqui, L5 é C1-6 alquileno opcionalmente substituído. Em algumas realizações de um composto provido aqui, L5 é selecionado de metileno, etileno ou propileno. Em algumas realizações de um composto provido aqui, L5 é substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, =O, =S, -OR20, -SR20 e -N(R20)2.

[0061] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R23 é selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil, C2-6 alquenil, e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0062] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R23 é selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20) e -CN; e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0063] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R23 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20), e -CN.

[0064] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R22 é selecionado de: hidrogênio e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0065] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R22 é selecionado de hidrogênio; -CN; e Ci—6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20 e -N(R20)2.

[0066] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R22 e R23, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros .

[0067] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R24 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, =O e -CN.

[0068] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 é selecionado de:

[0069] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 é um radical com de 5 a 50 átomos.

[0070] Em algumas realizações de um composto provido aqui, R21 é um radical com de 5 a 40 átomos.

[0071] Em algumas realizações, V é selecionado de um anel saturado de 3-8 membros, anel insaturado de 3-8 membros, anel bicíclico fundido de 4-10 membros e anel bicíclico em espiro de 5-11 membros. V pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32, tal como com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R32 groups. Em algumas realizações, V é um anel saturado de 3-7 membros, tal como um cicloalquil de 3-7 membros ou heterociclo aromático ou não aromático de 3-7 membros. Em algumas realizações, V é um anel insaturado de 3-7 membros, tal como um aril de 6 membros, heteroaril de 5-6 membros ou cicloalquenil de 3-7 membros.

[0072] Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de um anel saturado de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de: é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0073] Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é um heterociclo saturado de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32 selecionado de azetidina, oxetano, piperidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, morfolina, tiomorfolina, azepano e homopiperazina, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de: homopiperazina, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de: qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0074] Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é um heterociclo bicíclico, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0075] Em certas realizações, V é im anel bicíclico fundido de 4-10 membros, tal como um anel bicíclico fundido de 8-10 membros. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui um ou mais heteroátomos tal como um ou mais átomos selecionado de N, O e S. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui dois heteroátomos tal como dois átomos de nitrogênio. Cada um dos anéis do anel bicíclico fundido pode ser saturado ou insaturado. Em realizações particulares, ambos os anéis do anel bicíclico fundido são saturados. Exemplos não limitanteds de V compreendendo um anel bicíclico fundido incluem

[0076] Em algumas realizações, V é um anel bicíclico em espiro de 5-11 membros, tal como um anel bicíclico em espiro de 7-11 membros. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui um ou mais heteroátomos tal como um ou mais átomos selecionado de N, O e S. Em realizações particulares, o anel bicíclico fundido inclui dois heteroátomos tal como dois átomos de nitrogênio. Exemplos não limitantes de V compreendendo um anel bicíclico em espiro incluem

[0077] Em algumas realiações de um composto provido aqui, V é selecionado de um anel insaturado aromático ou heteroaromático, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de fenil, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftaleno, antraceno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, quinazolina, cinolina, ftalazina, furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, imidazol, imidazolina, oxazol, oxazolina, pirrol, dihidropirrol, tiazol, dihidrotiazol, pirazol, dihidropirazol, isoxazol, dihidroisoxazol, isotiazol, dihidroisotiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol e benzotiazol, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é fenil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é um anel heteroaromático opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftaleno, antraceno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, quinazolina, cinolina, ftalazina, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, pirrol, tiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol e benzotiazol, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, V é selecionado de onde qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0078] Em algumas realizações de um composto provido aqui, V está ausente.

[0079] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é uma ligação.

[0080] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é alquileno opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0081] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é selecionado de metileno, etileno, propileno e butileno, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é selecionado de: onde qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0082] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é a heteroalquileno opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0083] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é um C3-10 carbociclo ou heterociclo de 3 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0084] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é um C3-10 carbociclo saturado ou heterociclo saturado de 3 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0085] Em algumas realizações de um composto provido aqui, G é selecionado de: onde qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0086] Em algumas realizações, o composto é selecionado da Tabela 4a, Tabela 4b, Tabela 4c, Tabela 4d, Tabela 4e ou Tabela 4f. Em alguns casos, o composto não é qualquer um dos compostos selecionados de IV-27 listados na Tabela 4d, IV-28 listados na Tabela 4d, IV-29 listados na Tabela 4d, IV-30 listados na Tabela 4d, IV-31 listados na Tabela 4d, IV-32 listados na Tabela 4d, VI-43 listados na Tabela 4f e VI-44 listados na Tabela 4f.

[0087] Em um outro aspecto, o presente relatório provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em algumas realizações, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em algumas realizações, a composição farmacêutica é formulada para injeção.

[0088] Em ainda um outro aspecto, o presente relatório provê um método de inibição da interação de menin e uma ou mais de MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL e uma Duplicação em Tandem Parcial de MLL, compreendendo o contado de menin com uma quantidade efetiva de um composto descrito aqui.

[0089] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um método de inibição da interação menin-MLL, compreendendo o contado da menin com uma quantidade efetiva de um composto descrito aqui, onde a inibição da interação é evidenciada por uma redução da expressão de um gene alvo da proteína de fusão de MLL, tal como HOXA9, DLX2 ou MEIS1.

[0090] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um método de estabilização de menin, compreendendo o contato da menin com um composto descrito aqui. Em algumas realizações, a etapa de contado compreende o contado da menin com uma quantidade do composto suficiente para estabilizar a menin. Em algumas realizações, a etapa de contato ocorre em uma célula.

[0091] Em algumas realizações de um método descrito aqui, a etapa de contato compreende o contato de uma célula que expressa menin. Em algumas realizações de um método descrito aqui, o método compreende a administração de um segundo agente terapêutico à célula. Em algumas realizações de um método descrito aqui, a etapa de contato ocorre in vivo. Em algumas realizações de um método descrito aqui, a etapa de contato ocorre in vitro.

[0092] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um método de tratamento de uma doença ou condição associada com proteínas de fusão da MLL, compreendendo a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento uma quantidade efetiva de um composto descrito aqui.

[0093] Em ainda um outro aspecto, o presente relatório provê um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma composição farmacêutica de um composto descrito aqui.

[0094] Em algumas realizações de um método descrito aqui, a doença ou condição compreende uma leucemia, malignidades hematológicas, de tumor sólido, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, tumor de cérebro ou diabetes. Em algumas realizações, a leucemia compreende AML, ALL, Leucemia de Linhagem Mista ou leucemias com Duplicações em Tandem Parciais da MLL.

[0095] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um método de tratamento de um distúrbio mediado por rearranjo cromossômico no cromossomo 11q23 em um indivíduo necessitando de tal tratamento, o método compreendendo: a administração ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui.

[0096] Em ainda um outro aspecto, o presente relatório provê um método de tratamento de um distúrbio mediado por uma interação entre menin e uma outra proteína, compreendendo a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto descrito aqui.

[0097] Em algumas realizações de um método descrito aqui, o indivíduo é um humano.

[0098] Em um outro aspecto, o presente relatório provê um kit compreendendo uma composição farmacêutica descrita aqui e instruções para o uso da composição para tratar um indivíduo que sofre de uma doença ou condição mediada por uma interação entre menin e uma outra proteína.

[0099] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida com referência à descrição detalhada a seguir que apresenta realizações ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0100] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório são aqui incorporados como referência tal como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado como referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0101] FIG. 1 é uma sequência de aminoácidos da menin humana, isoforma 1 (SEQ ID NO: 1).

[0102] FIG. 2 é uma sequência de aminoácidos da menin humana, isoforma 2 (SEQ ID NO: 2).

[0103] FIG. 3 é uma sequência de aminoácidos da menin humana, isoforma 3 (SEQ ID NO: 3).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições

[0104] A não ser que definidos diferentemente, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado comumente entendido por um especialista na técnica à qual esta invenção pertence.

[0105] “Proteína de fusão de MLL” refere-se a uma proteína com um fragmento do terminal N da MLL fundida a uma proteína parceira. Exemplos não limitantes de uma proteína parceira incluem 11q23, 11q23,3, 11q24, 1p13,1, 1p32 (EPS15), 21q22, 9p13,3, 9p22 (MLLT3/AF9), ABI1, ABI2, ACACA, ACTN4, AF1p, AFF1/AF4, AFF3/LAF4, AFF4/AF5, AKAP13, AP2A2, ARHGEF12, ARHGEF17, BCL9L, BTBD18, BUD13, C2CD3, CASC5, CASP8AP2, CBL, CBP, CEP164, CEP170B, CREBBP, DCP1A, DCPS, EEFSEC/SELB, ELL, EPS15, FLNA, FNBP1, FOXO3, GAS7, GMPS, KIAA1524, LAMC3, LOC100131626, MAML2, ME2, MLLT1/ENL, MLLT10/AF10, MLLT11/AF1Q, MLLT3/AF9, MLLT4/AF6, MLLT6/AF17, MYH11, MYO1F, NA, NEBL, NRIP3, PDS5A, PICALM, PRPF19, PTD, RUNDC3B, SEPT11, SEPT2, SEPT5, SEPT6, SEPT9, SMAP1, TET1, TNRC18, TOP3A, VAV1 e Xq26,3 (CT45A2). proteínas de fusão da MLL podem ser criadas pela união de um gene que codifica para uma proteína de MLL e um gene que codifica para uma proteína parceira criando um gene de fusão. A tradução deste gene de fusão pode resultar em um único polipeptídeo ou em peptídeos múltiplos com propriedades funcionais derivadas de cada uma das proteínas originais.

[0106] “Amino” refere-se ao radical -NH2.

[0107] “Carbonil” refere-se a um radical de Fórmula -C(=O)-.

[0108] “Carboxi” ou “carboxil” refere-se ao radical -CO2H.

[0109] “Ciano” refere-se ao radical -CN.

[0110] “Hidroxi” ou “hidroxil” refere-se ao radical -OH.

[0111] “Imino” refere-se ao radical =NH. A não ser que indicado de outra forma especificamente neste relatório, um grupo imino é opcionalmente substituído.

[0112] “Nitro” refere-se ao radical -NO2.

[0113] “Oxo” refere-se ao radical =O.

[0114] “Tioxo” refere-se ao radical =S.

[0115] “Acil” refere-se ao grupo -C(=O)Ra, onde Ra é selecionado do grupo consistindo em alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligados por meio de um carbono do anel), heteroalquil e heterociclilalquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo acil é opcionalmente substituído.

[0116] “Alquil” refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio, a qual é saturada ou insaturada (isto é, contém uma ou mais ligações duplas e/ou triplas), contendo de um a doze átomos de carbono (C1-C12 alquil), preferivelmente de um a oito átomos de carbono (C1-C8 alquil) ou de um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquil), e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (iso-propil), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetiletil (t-butil), 3-metilhexil, 2-metilhexil, etenil, prop-1-enil, but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil e semelhantes. Alquil inclui alquenis (uma ou mais ligações duplas carbono-carbono) e alquinis (uma ou mais ligações triplas carbono-carbono). A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo alquil é opcionalmente substituído.

[0117] “Alcoxi” refere-se a um radical de Fórmula -ORa onde Ra é um grupo alquil tal como definido aqui contendo de um a doze átomos de carbono. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo alcoxi é opcionalmente substituído.

[0118] “Alquilamino” refere-se a um radical de Fórmula -NHRa ou -NRaRb onde Ra e Rb são cada um independentemente um grupo alquil tal como definido aqui contendo de um a doze átomos de carbono. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo alquilamino é opcionalmente substituído.

[0119] “Alquilaminoalquil” refere-se a um radical alquil compreendendo pelo menos um substituinte alquilamino. O substituinte alquilamino pode ser em um carbono terciário, secundário ou primário. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo alquilaminoalquil é opcionalmente substituído.

[0120] “Amida” ou “amido” refere-se a um radical com Fórmula -C(=O)NRaRb ou - NRaC(=O) Rb, em que Ra e Rb são cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril (ligado por meio de um carbono do anel), heteroalquil e heterociclilalquil, cada um dos quais pode em si ser opcionalmente substituído. Em algumas realizações, é um grupo C1-C4 amido ou amida, que inclui o amido carbonil no número total de carbonos no grupo. O RaRb de -NRaRb da amida pode opcionalmente ser tomado em conjunto com o nitrogênio ao qual está ligado para formar um anel de 4, 5, 6 ou 7 membros. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo amido é opcionalmente substituído.

[0121] “Aminoalquil” refere-se a um radical alquil compreendendo pelo menos um substituinte amino. O substituinte amino pode ser em um carbono terciário, secundário ou primário. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo aminoalquil é opcionalmente substituído.

[0122] “Aminocarbonil” refere-se a um radical amido de Fórmula -C(=O)NRaRb, onde Ra e Rb são cada um independentemente H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo aminocarbonil é opcionalmente substituído.

[0123] “Aril” refere-se a um radical de sistema de anéis hidrocarbonetos compreendendo de 6 a 18 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os propósitos desta invenção, o radical aril é um sistema de anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode ser fundido que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte. Radicais aril incluem, mas não se limitam a, acenatrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, fluoranteno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno, fenantreno, pleiadeno, pireno e trifenileno. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, o termo “aril” ou o prefixo “ar” (tal como em “aralquil”) inclui grupos aril que são opcionalmente substituídos.

[0124] “Aralquil” refere-se a um radical de Fórmula -Rb-Rc onde Rb é uma cadeia de alquileno tal como definido aqui e Rc é um ou mais radicais aril tal como definidos aqui, por exemplo, benzil, difenilmetil e semelhantes. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo aralquil é opcionalmente substituído.

[0125] “Aralquilamino” refere-se a um radical aralquil-NRa-, onde Ra é H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um aralquilamino é opcionalmente substituído.

[0126] “Aralquiloxi” refere-se a um radical aralquil-O-. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um aralquiloxi é opcionalmente substituído.

[0127] “Arilamino” refere-se a um radical -NRa-aril, onde Ra é H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um arilamino é opcionalmente substituído.

[0128] “Ariloxi” refere-se a um radical -O-aril. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um ariloxi é opcionalmente substituído.

[0129] “Bicicloalquil" refere-se a um radical com dois radicais cicloalquil, que contém um ou mais átomos em comum. Se os radicais cicloalquil apresentarem exatamente um átomo em comum são ditos como sendo "espiro". Exemplos incluem, mas não se limitam a, espiro[2,2]pentano, espiro[5,5]undecano, espiro[4,5]decano, espiro[3,6]decano e semelhantes. Se os radicais cicloalquil apresentarem exatamente dois átomos adjacentes em comum são ditos como sendo "fundidos". Exemplos incluem, mas não se limitam a, biciclo[3,1,0]hexil, perhidronaftil e semelhantes. Se os radicais cicloalquil apresentarem mais de dois átomos em comum são ditos como sendo "em ponte". Exemplos incluem, mas não se limitam a, triciclo[3,3,1,1]decil (“adamantil”), biciclo[1,1,1]pentil, biciclo[2,2,1]heptil ("norbornil"), biciclo[2,2,2]octil e semelhantes. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um bicicloalquil é opcionalmente substituído.

[0130] “Carboxialquil” refere-se a um radical de Fórmula -Rb-Rc onde Rb é uma cadeia de alquileno tal como definido aqui e Rc é um grupo carboxi tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, o grupo carboxialquil é opcionalmente substituído.

[0131] “Cianoalquil” refere-se a um radical de Fórmula -Rb-Rc onde Rb é uma cadeia de alquileno tal como definido e Rc é um grupo ciano tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo cianoalquil é opcionalmente substituído.

[0132] “Cicloalquil” ou “anel carbocíclico” refere-se a um radical monocíclico ou policíclico hidrocarbeto não aromático, que pode incluir sistemas de anéis fundidos, espiro ou em ponte, contendo de três a quinze átomos de carbono, preferivelmente contendo de três a dez átomos de carbono, e que é saturado ou insaturado e ligado ao restante da molécula por uma ligação simples. Radicais cicloalquil monocíclicos incluem, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil e ciclooctil. Radicais cicloalquil policíclicos incluem, por exemplo, adamantil, norbornil, decalinil, 7,7-dimetil-biciclo[2,2,1]heptanil e semelhantes. Um “cicloalquenil” é um cicloalquil compreendendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono dentro do anel, tal como ciclopentenil e ciclohexenil. A não ser que de outra forma especificado especificamente no relatório, um grupo cicloalquil é opcionalmente substituído.

[0133] “Carbociclo” refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático no qual cada átomo do anel é um átomo de carbono. Carbociclo pode incluir anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros e anéis em ponte de 6 a 12 membros. Cada anel de um carbociclo bicíclico pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. Em algumas realizações, o carbociclo é um aril. Em algumas realizações, o carbociclo é um cicloalquil. Em algumas realizações, o carbociclo é um cicloalquenil. Em uma realização exemplificativa, um anel aromático, por exemplo, fenil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno. Qualquer combinação de anéis bicíclicos saturados, insaturados ou aromáticos, na medida em que a valência permitir, está incluída na definição de carbocíclico. Carbociclos exemplificativos incluem ciclopentil, ciclohexil, ciclohexenil, adamantil, fenil, indanil e naftil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um carbociclo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como aqueles descritos aqui.

[0134] “Cicloalquilalquil” refere-se a um radical de Fórmula -RbRd onde Rb é uma cadeia de alquileno tal como definido aqui e Rd é um radical cicloalquil tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo cicloalquilalquil é opcionalmente substituído.

[0135] “Cicloalquilalquilamino” refere-se a um radical cicloalquilalquil-NRa-, onde Ra é H ou alquil e onde o radical cicloalquilalquil é ligado por meio de um átomo de carbono ao nitrogênio, onde o nitrogênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um cicloalquilalquilamino é opcionalmente substituído.

[0136] “Cicloalquilalquiloxi” refere-se a um radical -O-cicloalquilalquil, onde o radical cicloalquilalquil é ligado por meio de um átomo de carbono ao oxigênio, onde o oxigênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um cicloalquilalquiloxi é opcionalmente substituído.

[0137] “Cicloalquilamino” refere-se a um radical -NRa-cicloalquil, onde Ra é H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um cicloalquilamino é opcionalmente substituído.

[0138] “Cicloalquiloxi” refere-se a um radical -O-cicloalquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um cicloalquiloxi é opcionalmente substituído.

[0139] “Halo” ou “halogênio” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0140] “Haloalquil” refere-se a um grupo alquil, tal como definido aqui, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, tal como definido aqui, por exemplo, trifluormetil, difluormetil, fluormetil, triclorometil, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CHFCF3, - CHFCHF2, -CHFCH2F, -CHFCH3, -CF2CF3, -CF2CHF2, -CF2CH2F, -CF2CH3, - CH2CF2CH3, -CH2CHFCH3, 3-bromo-2-fluorpropil, 1,2-dibromoetil e semelhantes. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo haloalquil é opcionalmente substituído.

[0141] Conforme utilizado aqui, o termo "heteroátomo" ou "heteroátomo do anel" inclui qualquer elemento outro que não carbono ou hidrogênio. Heteroátomos preferidos são oxigênio (O), nitrogênio (N), enxofre (S) e fósforo (P).

[0142] “Heteroalquil”, em si ou em combinação com um outro termo, significa, a não ser que de outra forma especificado, um radical monocíclico ou policíclico de cadeia reta ou ramificada, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte; ou qualquer combinação destes, compreendendo pelo menos um átomo de carbono e pelo menos um heteroátomo, tal como O, N, P, Si e S, em que um ou mais heteroátomos podem ser oxidados. O(s) heteroátomo(s) pode(m) ser posicionado(s) no interior do radical alquil, por exemplo, -CH2-O-CH2-; em um ponto de conectividade com o restante da molécula, por exemplo, -SO2CH(CH3)CH2-; ou uma combinação destes, por exemplo, -NH2CH2CH2SO2CH2-. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo heteroalquil é opcionalmente substituído.

[0143] “Heteroaril” refere-se a um radical com um sistema de anéis de 5 a 14 membros compreendendo de um a treze átomos de carbono; de um a seis heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre; e um ou múltiplos anéis onde pelo menos um anel é aromático. Para os propósitos desta invenção, o grupo heteroaril pode ser um sistema de anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte e um ou mais dos heteroátomos podem ser oxidados. Exemplos incluem, mas não se limitam a, azepinil, acridinil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzindolil, benzodioxolil, benzofuranil, benzooxazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioxepinil, 1,4-benzodioxanil, benzonaftofuranil, benzoxazolil, benzodioxolil, benzodioxinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, isoindolil, indolinil, isoindolinil, isoquinolil, indolizinil, isoxazolil, naftiridinil, oxadiazolil, 2-oxoazepinil, oxazolil, oxiranil, 1-oxidopiridinil, 1-oxidopirimidinil, 1-oxidopirazinil, 1-oxidopiridazinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, quinuclidinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil e tiofenil (isto é, tienil). A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo heteroaril é opcionalmente substituído.

[0144] “Heteroarilalquil” refere-se a um radical de Fórmula -RbRf onde Rb é uma cadeia alquileno tal como definido aqui e Rf é um grupo heteroaril tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo heteroarilalquil é opcionalmente substituído.

[0145] “Heteroarilalquilamino” refere-se a um radical heteroarilalquil-NRa-, onde Ra é H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heteroarilalquilamino é opcionalmente substituído.

[0146] “Heteroarilalquiloxi” refere-se a um radical heteroarilalquil-O-. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heteroarilalquiloxi é opcionalmente substituído.

[0147] “Heteroarilamino” refere-se a um radical -NRa-heteroaril, onde Ra é H ou alquil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heteroarilamino é opcionalmente substituído.

[0148] “Heteroariloxi” refere-se a um radical -O-heteroaril. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heteroariloxi é opcionalmente substituído.

[0149] “Heterobicicloalquil” refere-se a uma estrutura bicicloalquil na qual pelo menos um átomo de carbono do anel é substituído com um heteroátomo tal como oxigênio, nitrogênio e enxofre. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heterobicicloalquil é opcionalmente substituído.

[0150] “Heterociclil” ou “anel heterocíclico” refere-se a um anel não aromático de 3 a 18 membros que consiste em de dois a doze átomos de carbono e de um a seis heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, o grupo heterociclil é um sistema de anéis monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anéis fundidos ou em ponte; os heteroátomos podem ser opcionalmente oxidados; e o heterociclil pode ser saturado ou insaturado. Exemplos de tais radicais heterociclil incluem, mas não se limitam a, dioxolanil, tienil[1,3]ditianil, decahidroisoquinolil, imidazolinil, imidazolidinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, oxazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, pirazolidinil, quinuclidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-oxo-tiomorfolinil e 1.1- dioxo-tiomorfolinil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo heterociclil é opcionalmente substituído.

[0151] “Heterociclo” refere-se a um anel saturado, insaturado ou aromático compreendendo um ou mais heteroátomos. Heteroátomos exemplificativos incluem átomos de N, O, Si, P, B e S. Heterociclos incluem anéis monocíclicos de 3 a 10 membros, anéis bicíclicos de 6 a 12 membros, e anéis em ponde de 6 a 12 membros. Cada anel de um heterociclo bicíclico pode ser selecionado de anéis saturados, insaturados e aromáticos. O heterociclo pode ser ligado ao restante da molécula por meio de qualquer átomo do heterociclo, desde que a valência permita, tal como um átomo carbono ou nitrogênio do heterociclo. Em algumas realizações, o heterociclo é um heteroaril. Em algumas realizações, o heterociclo é um heterocicloalquil. Em uma realização exemplificativa, um heterociclo, por exemplo, piridil, pode ser fundido a um anel saturado ou insaturado, por exemplo, ciclohexano, ciclopentano ou ciclohexeno.

[0152] “Heterociclilalquil” ou “heterocicloalquil” refere-se a um radical de Fórmula -RbRe onde Rb é uma cadeia alquileno tal como definido aqui e Re é um radical heterociclil tal como definido aqui, e se o heterociclil for um heterociclil contendo nitrogênio, o heterociclil é opcionalmente ligado ao radical alquil no átomo de nitrogênio. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo heterociclilalquil é opcionalmente substituído.

[0153] “Heterociclilalquilamino” refere-se a um radical heterociclilalquil-NRa-, onde Ra é H ou alquil e onde o radical heterociclilalquil é ligado por meio de um átomo de carbono ao nitrogênio, onde o nitrogênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heterociclilalquilamino é opcionalmente substituído.

[0154] “Heterociclilalquiloxi” refere-se a um radical -O-heterocicloalquil, em que o radical heterociclilalquil é ligado por meio de um átomo de carbono ao oxigênio, onde o oxigênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heterociclilalquiloxi é opcionalmente substituído.

[0155] “Heterociclilamino” refere-se a um radical -NRa-heterociclil, onde Ra é H ou alquil e onde o radical heterociclil é ligado por meio de um átomo de carbono ao nitrogênio, onde o nitrogênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heterociclilamino é opcionalmente substituído.

[0156] “Heterocicliloxi” refere-se a um radical -O-heterociclil, onde o radical heterociclil é ligado por meio de um átomo de carbono ao oxigênio, onde o oxigênio funciona como um ligante para fixar o radical ao restante da molécula. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heterocicliloxi é opcionalmente substituído.

[0157] “Hidroxialquil” refere-se a um grupo alquil compreendendo pelo menos um substituinte hidroxil. O substituinte -OH pode estar em um carbono primário, secundário ou terciário. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo hidroxilalquil é opcionalmente substituído.

[0158] “N-heteroaril” refere-se a um radical heteroaril tal como definido aqui contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heteroaril ao restante da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no anel heteroaril. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo N-heteroaril é opcionalmente substituído.

[0159] “N-heterociclil” refere-se a um radical heterociclil tal como definido aqui contendo pelo menos um nitrogênio e onde o ponto de ligação do radical heterociclil ao restante da molécula é por meio de um átomo de nitrogênio no anel heterociclil. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo N-heterociclil é opcionalmente substituído.

[0160] “Tioalquil” refere-se a um radical de Fórmula -SRa onde Ra é um radical alquil tal como definido aqui contendo de um a doze átomos de carbono. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um grupo tioalquil é opcionalmente substituído.

[0161] “Alquileno” ou “cadeia alquileno” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto divalente reta ou ramificada que liga dois grupos em uma molécula, o qual pode ser saturada ou insaturada (isto é, contendo uma ou mais ligaçãos duplas e/ou triplas), e contém de um a doze átomos de carbono, preferivelmente de um a oito átomos de carbono (C1-C8 alquileno) ou de um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquileno), por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno, etenileno, propenileno, n-butenileno, propinileno, n-butinileno e semelhantes. A cadeia alquileno é ligada ao restante da molécula por meio de uma ligação simples ou dupla. Os pontos de ligação da cadeia alquileno ao restante da molécula podem ser por meio de um carbono, por exemplo, metileno, ou quaisquer dois carbonos na cadeia, por exemplo, -CH2CH(CH3)CH2CH2-. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, uma cadeia alquileno é opcionalmente substituída.

[0162] “Alquilenocarbonil” refere-se a um radical de Fórmula -C(=O)Ra-, onde Ra é uma cadeia alquileno tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um alquilenocarbonil é opcionalmente substituído.

[0163] “Alquenileno” é um alquileno insaturado, tal como definido aqui, que compreende uma ou mais duplas ligaçãos carbono-carbono. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um alquenileno é opcionalmente substituído.

[0164] “Alquenilenocarbonil” refere-se a um alquilenocarbonil insaturado, tal como definido aqui, que compreende uma ou mais duplas ligaçãos carbono-carbono. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um alquenilenocarbonil é opcionalmente substituído.

[0165] “Arileno” refere-se a um grupo aril divalente que liga uma parte da molécula a uma outra parte da molécula. A não ser que especificamente indicado de outra forma, um arileno é opcionalmente substituído.

[0166] “Heteroalquileno” refere-se a um grupo alquileno compreendendo pelo menos um heteroátomo (por exemplo, N, O ou S). Em algumas realizações, o heteroátomo fica dentro da cadeia alquileno (isto é, o heteroalquileno compreende pelo menos uma ligação carbono-heteroátomo-carbono). Em outras realizações, o heteroátomo fica em um terminal do alquileno e une o alquileno ao restante da molécula (por exemplo, M1-H-A- M2, onde M1 e M2 são partes de uma molécula, H é um heteroátomo e A é um alquileno). Um heteroalquileno pode apresentar heteroátomos tanto internos quanto terminais, por exemplo, -OCH2CH2OCH2CH2O-. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, a heteroalquileno é opcionalmente substituído.

[0167] “Heteroalquilenocarbonil” refere-se a um radical de Fórmula -C(=O)Ra-, onde Ra é uma cadeia heteroalquileno tal como definido aqui. A não ser que indicado de outra forma especificamente no relatório, um heteroalquilenocarbonil é opcionalmente substituído.

[0168] “Heteroarileno” refere-se a um grupo heteroaril divalente que liga uma parte da molécula a uma outra parte da molécula. A não ser que especificamente indicado de outra forma, um heteroarileno é opcionalmente substituído.

[0169] “Heteroarilenocarbonil” refere-se a um radical de Fórmula -C(=O)Ra-, onde Ra é um heteroarileno tal como definido aqui. A não ser que especificamente indicado de outra forma, um heteroarilenocarbonil é opcionalmente substituído.

[0170] “Heterociclilalquileno” refere-se a um grupo heterociclil divalente que liga uma parte da molécula a uma outra parte da molécula. A não ser que especificamente indicado de outra forma, um heterocicloalquileno é opcionalmente substituído.

[0171] “Heterociclilalquilenocarbonil” refere-se a m radical de Fórmula -C(=O)Ra-, onde Ra é um heterocicloalquileno tal como definido aqui. A não ser que especificamente indicado de outra forma, um heterocicloalquilenocarbonil é opcionalmente substituído. O termo “substituído” utilizado aqui significa quaisquer dos grupos acima (por exemplo, amino, carboxi, hidroxil, imino, acil, alquil, alcoxi, alquilamino, alquilaminoalquil, amido, aminoalquil, aminocarbonil, aril, aralquil, aralquilamino, aralquiloxi, arilamino, ariloxi, bicicloalquil, carboxialquil, cianoalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, halo, haloalquil, heteroátomo, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, heterobicicloalquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterocicliloxi, hidroxialquil, N-heteroaril, N-heterociclil, tioalquil, alquileno, alquilenocarbonil, alquenileno, alquenilenocarbonil, arileno, heteroalquileno, heteroalquilenocarbonil, heteroarileno, heteroarilenocarbonil, heterociclilalquileno e/ou heterociclilalquilenocarbonil), em que menos um átomo de hidrogênio é substituído por uma ligação a um não átomo de hidrogênio tal como, mas não se limitando a: um átomo de halogênio tal como F, Cl, Br e I; um átomo de oxigênio em grupos tais como grupos hidroxil, grupos alcoxi e grupos éster; um átomo de enxofre em grupos tais como grupos tiol, grupos tioalquil, grupos tiouréia, grupos sulfono tais como grupos alquil sulfono, grupos sulfonil tais como grupos sulfonamida e grupos sulfonilalquil tais como sulfonilmetano e grupos sulfóxido trais como grupos alquil sulfóxido; um átomo de nitrogênio em grupos tais como amino, aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, uréia e enaminas; um átomo de silício em grupos tais como grupos trialquilsilil, grupos dialquilarilsilil, grupos alquildiarilsilil e grupos triarilsilil; um átomo de fósforo em grupos tais como grupos óxido de dialquilfosfina, grupos óxido de fosfina, grupos fosfino, grupos fosfato, grupos fosfonato, grupos fosfinato; e outros heteroátomos em vários outros grupos. “Substituído” significa também qualquer um dos grupos acima nos quais um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por uma ligação de ordem mais alta (por exemplo, uma ligação dupla ou tripla) a um átomo de carbono ou a um heteroátomo tal como oxigênio em oxo, carbonil, carboxil e grupos éster; e nitrogênio em grupos tais como iminas, oximas, hidrazonas e nitrilas. “Substituído” inclui qualquer um dos grupos acima nos quais um ou mais átomo de hidrogênios são substituídos com -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O) NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, -SO2NRgRh, -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, ou -CH2SO2NRgRh, onde Rg e Rh são independentemente hidrogênio, alquil, alcoxi, alquilamino, tioalquil, aril, aralquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, haloalquil, heteroalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, N-heteroaril e/ou heteroarilalquil. “Substituído” significa adicionalmente qualquer um dos grupos acima nos quais um ou mais átomo de hidrogênios são substituídos por uma ligação a um amino, carbonil, carboxi, ciano, hidroxil, imino, nitro, oxo, tioxo, acil, alquil, alcoxi, alquilamino, alquilaminoalquil, amido, aminoalquil, aminocarbonil, aril, aralquil, aralquilamino, aralquiloxi, arilamino, ariloxi, bicicloalquil, carboxialquil, cianoalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, cicloalquilalquilamino, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquiloxi, halo, haloalquil, heteroátomo, heteroalquil, heteroaril, heteroarilalquil, heteroarilalquilamino, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, heteroariloxi, heterobiciclo- alquil, heterociclil, heterociclilalquil, heterociclilalquilamino, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterocicliloxi, hidroxialquil, N-heteroaril, N-heterociclil, tioalquil, alquileno, alquilenocarbonil, alquenileno, alquenilenocarbonil, arileno, heteroalquileno, heteroalquilenocarbonil, heteroarileno, heteroarilenocarbonil, heterociclilalquileno, heterociclilalquilenocarbonil, trimetilsilanil, óxido de dialquilfos- aa a a a a a a a a fina, -OR, -SR, -OC(O)-R , -N(R)2, -C(O)R , -C(O)OR , -C(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR , -N(R ) C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tORa (onde t é 1 ou 2), -S(O)tN(Ra)2 (onde t é 1 ou 2), -PO(Ra)2, ou -PO(ORa)2, onde cada Ra é independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, cicloalquil, cicloalquilalquil, aril, aralquil, heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril ou heteroarilalquil. Em adição, cada um dos substituintes anteriormente expostos é opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes acima.

[0172] O termo “quantidade efetiva” ou “quantidade terapeuticamente efetiva” refere-se à quantidade de um composto descrito aqui que é suficiente para atingir a aplicação pretendida, incluindo, mas não se limitando, ao tratamento da doença, tal como definido abaixo. A quantidade terapeuticamente efetiva pode variar dependendo da aplicação do tratamento pretendido (in vivo), ou do indivíduo e da condição da doença sendo tratada, por exemplo, o peso e idade do indivíduo, a severidade da doença, da maneira de administração e outros, que podem ser prontamente determinados por um técnico no assunto. O termo aplica-se também a uma dose que irá induzir uma resposta particular em células alvo, por exemplo, redução da adesão plaquetária e/ou migração celular. A dose específica irá variar dependendo dos compostos particulares escolhidos, do regime de dosagem a ser seguido, se é administrado em combinação com outros compostos, tempo de administração, do tecido ao qual é administrado, e do sistema físico de administração no qual é levado.

[0173] Conforme utilizado aqui, “tratamento” ou “tratar” referem-se a uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados em relação a uma doença, distúrbio ou condição médica, incluindo, mas não se limitando a, um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico se quer significar erradicação ou melhora do distúrbio em questão sendo tratado. Também, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhora de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio em questão de tal forma que uma melhora é observada no indivíduo, mesmo que o indivíduo possa ainda estar afligido pelo distúrbio em questão. Em certas realizações, para o benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo sob risco de desenvolver uma doença em particular, ou a um indivíduo apresentando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo embora um diagnóstico desta doença possa ainda não ter sido realizado.

[0174] Um “efeito terapêutico”, conforme o termo é utilizado aqui, engloba um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático, tais como descritos acima. Um efeito profilático inclui o retardamento ou eliminação do aparecimento de uma doença ou condição, retardamento ou eliminação do estabelecimento de sintomas de uma doença ou condição, redução, interrupção ou reversão da progressão de uma doença ou condição, ou qualquer combinação destes.

[0175] Os termos “co-administração,” “administrado em combinação com” e seus equivalentes gramaticais, conforme utilizados aqui, englobam a administração de dois ou mais agentes a um animal, incluindo humanos, de tal forma que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no indivíduo ao mesmo tempo. A co-administração inclui administração simultânea em composições separadas, administração em momentos diferentes em composições separadas ou administração em uma composição na qual ambos os agentes estão presentes.

[0176] “Sal farmaceuticamente aceitável” inclui tanto sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis quanto sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis.

[0177] “Sal de adição ácido farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que mantêm a efetividade e propriedades biológicas das bases livres, as quais não são biologicamente ou de qualquer outra forma desejáveis, e que são formados a partir de sais inorgânicos tais como, mas não se limitando a, ácido clorídrico, ácido brômico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, ou ácidos orgânicos tais como, mas n]ao se limitando a, ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido 4- acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido carbônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etanosulfônico, ácido 2- hidroxietanosulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptônico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutírico, ácido lático, ácido lactobiônico, ácido láurico, ácido maléico, ácido málico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido metanosulfônico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-disulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiônico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido 4- aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenosulfônico, ácido trifluoracético, ácido undecilênico e semelhantes.

[0178] “Sal de adição básico farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que mantêm a efetividade e propriedades dos ácidos livres, os quais não são biologicamente ou de qualquer outra forma desejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não se limitam a, os sais de sódio, potássio, lítio amônio, cálcio magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e semelhantes. Sais inorgânicos preferidos são os sais de amônio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como amônia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, deanol, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaina, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatine, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina e semelhantes. Bases orgânicas particularmente preferidas são a isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina e cafeina.

[0179] Os termos “antagonista” e “inibidor” são utilizados aqui de forma intercambiável, e referem-se a um composto apresentando a habilidade de inibir uma função biológica (por exemplo, atividade, expressão, ligação, interação proteína-proteína) de uma proteína alvo (por exemplo, menin, MLL1, MLL2, e/ou uma proteína de fusão de MLL). Da mesma forma, os termos “antagonista” e “inibidor” são definidos no contexto do papel biológico da proteína alvo. Embora os antagonistas preferidos aqui interajam especificamente com (por exemplo, se ligam a) o alvo, os compostos que inibem uma atividade biológica da proteína alvo pela interação com outros membros da rota de transdução de sinal da qual a proteína alvo é um membro estão também especificamente incluídos nesta definição. Uma atividade biológica preferida inibida por um antagonista é associada com o desenvolvimento, crescimento ou disseminação de um tumor.

[0180] O termo “agonista” conforme utilizado aqui refere-se a um composto apresentando a habilidade de iniciar ou aumentar uma função biológica de uma proteína alvo, seja pela inibição da atividade ou expressão da proteína alvo. Da mesma forma, o termo “agonista” é definido no contexto do papel biológico do polipeptídeo alvo. Embora os agonistas preferidos aqui interajam especificamente com (por exemplo, se ligam a) o alvo, compostos que iniciam ou aumentem uma atividade biológica do polipeptídeo alvo pela interação dom outros membros da rota de transdução de sinal à qual o polipeptídeo alvo é um membro estão também especificamente incluídos nesta definição.

[0181] Conforme utilizado aqui, “agente” ou “agente biologicamente ativo” refere-se a um composto biológico, farmacêutico ou químico. Exemplos não limitantes incluem uma molécula orgânica ou inorgânica simples ou complexa, um peptídeo, uma proteína, um oligonucleotídeo, um anticorpo, um derivado de anticorpo, fragmento de anticorpo, um derivado de vitamina, um carboidrato, uma toxina e um composto quimioterapêutico. Vários compostos podem ser sintetizados, por exemplo, moléculas pequenas e oligômeros (por exemplo, oligopeptídeos e oligonucleotídeos), e compostos orgânicos sintéticos a base de várias estruturas núcleo. Em adição, várias fontes naturais podem prover compostos para seleção, tais como extratos vegetais ou animais e semelhantes.

[0182] “Transdução de sinal” é um processo durante o qual sinais de estímulo ou inibidores são transmitidos para e dentro de uma célula para produzir uma resposta intracelular. Um modulador de uma rota de transdução de sinal refere-se a um composto que modula a atividade de uma ou mais proteínas celulares mapeadas para a mesma rota de transdução de sinal específica. Um modulador pode aumentar (agonista) ou suprimir (antagonista) a atividade de uma molécula sinalizadora.

[0183] Um “agente anti-câncer”, “agente anti-tumor” ou “agente quimioterapêutico” refere-se a qualquer agente útil no tratamento de uma condição neoplásica. Uma classe de agentes anti-câncer compreende agentes quimioterapêuticos. “Quimioterapia” significa a administração de um ou mais fármacos quimioterapêuticos e/ou outros agentes a um paciente com câncer por vários métodos, incluindo intravenoso, oral, intramuscular, intraperitoneal, intravesical, subcutâneo, transdérmico, bucal ou por inalação ou na forma de um supositório.

[0184] O termo “proliferação celular” refere-se a um fenômeno pelo qual o número de células é alterado como resultado de divisão. Este termo engloba crescimento celular pelo qual a morfologia celular é alterada (por exemplo, aumentada em tamanho) consistente com um sinal de proliferação.

[0185] “Indivíduo” refere-se a um animal, tal como um mamífero, por exemplo um humano. Os métodos descritos aqui podem ser úteis tanto em aplicações terapêuticas em humanos quanto em aplicações veterinárias. Em algumas realizações, o indivíduo é um mamífero, e em algumas realizações, o indivíduo é humano.

[0186] “Mamífero” inclui humanos e animais tanto domésticos tais como animais de laboratório e animais de companhia (por exemplo, gatos, cães, suínos, gado, ovelhas, caprinos, cavalos, coelhos), e animais não domésticos tais como animais selvagens e semelhantes.

[0187] “Profármaco” indica um composto que pode ser convertido sob condições fisiológicas ou por solvólise a um composto biologicamente ativo descrito aqui (por exemplo, o composto de Fórmula I-VI). Desta forma, o termo "profármaco" refere-se a um precursor de um composto biologicamente ativo que é farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, um profármaco é inativo quando administrado a um indivíduo, mas é convertido in vivo a um composto ativo, por exemplo, por hidrólise. O composto profármaco frequentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibilidade com o tecido ou liberação retardada em um organismo de mamífero (ver, por exemplo, Bundgard, H., “Design of Prodrugs” (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," (1987) A.C.S. Symposium Series, Vol. 14; e Bioreversible Vehices in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press) cada um dos quais é incorporado aqui em sua totalidade como referência. O termo “profármaco” inclui também quaisquer veículos ligados de forma covalente, que liberam o composto ativo in vivo quando tal profármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Profármacos de um composto ativo, tal como descrito aqui, são tipicamente preparados pela modificação de grupos funcionais presentes no composto ativo de tal forma que as modificações são clivadas, seja por manipulação de rotina seja in vivo, ao composto ativo parental. Profármacos incluem compostos em que um grupo hidroxi, amino ou mercapto está ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco do composto ativo é administrado a um indivíduo mamífero, é clivado para formar um grupo hidroxi livre, amino livre ou mercapto livre, respectivamente. Exemplos de profármacos incluem, mas não se limitam a, derivados acetato, formato e benzoato de um grupo funcional hidroxi ou acetamida, formamida e benzamida de um grupo funcional amino no composto ativo, e semelhantes.

[0188] O termo “in vivo” refere-se a um evento que ocorre no corpo de um indivíduo.

[0189] O termo “in vitro” refere-se a um evento que ocorre fora do corpo de um indivíduo. Por exemplo, um ensaio in vitro engloba qualquer ensaio realizado fora de um indivíduo. Ensaios in vitro englobam ensaios a base de células nos quais células vivas ou mortas são empregadas. Ensaios in vitro englobam também um ensaio sem célula no qual não são empregadas células intactas.

[0190] Em certas realizações, os compostos descritos aqui são isotopicamente rotulados. Compostos isotopicamente rotulados (por exemplo, um isotopólogo) podem apresentar um ou mais átomos substituídos por um átomo apresentando uma massa atômica ou um número de massa diferente. Exemplos não limitantes de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13 15 15 17 18 31 32 35 18 36 123 125 N, N, O, O, O, P, P, S, F, Cl, I e I, respectivamente. Certos compostos isotopicamente rotulados, por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição tissular de fármacos e/ou substratos. Os isótopos radioativos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é 14C, são particularmente úteis para este propósito tendo em vista sua facilidade de incorporação e meios de detecção fáceis. Estes compostos radioativamente rotulados podem ser úteis na determinação ou medição da efetividade dos compostos, pela caracterização, por exemplo, do local ou modo de ação, ou afinidade de ligação local de ação farmacologicamente importante. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode permitir certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requerimentos de dosagem reduzidos, e assim são preferidos em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de pósitron, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (“Positron Emission Topography” - PET) para o exame da ocupação do receptor no substrato. Compostos isotopicamente rotulados em geral podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos técnicos no assunto ou por processos análogos aos descritos em Preparações e Exemplos, tal como apresentado abaixo, utilizando-se um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar de um reagente não rotulado.

[0191] “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o evento circunstancial subsequentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos nos quais não ocorre. Por exemplo, “aril opcionalmente substituído” significa que o grupo aril pode ser ou não substituído e que a descrição inclui tanto os grupos aril substituídos quanto os grupos aril não substituídos.

[0192] “Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável” inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, fluidificante, agente adoçante, diluente, conservante, corante, amplificador de sabor, surfactante, agente umectante, agente dispersante, agente de suspensão, estabilizante, agente isotônico, solvente ou emulsificante aprovados pelo United States Food and Drug Administration como aceitável para uso em humanos ou animais domésticos.

[0193] Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim produzir enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisométricas que são definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção inclui todos tais possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e oticamente puras. Um “estereoisômero” refere-se a um composto feito dos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligaçãos, mas apresentando estruturas tridimensionais diferentes, que não são intercambiáveis. A presente invenção contempla vários estereoisômeros e suas misturas e inclui “enantiômeros”, que se refere a dois estereoisômeros cujas moléculas não são passíveis de serem superpostas em imagens especulares uma da outra. Isômeros oticamente ativos (+) e (-), (R)- e (S)- ou (D)- e (L)- podem ser preparados utilizando-se quirais “synthons” ou reagentes quirais ou resolvidos utilizando-se técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor oticamente adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) utilizando-se, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Quando os compostos descritos aqui contêm ligaçãos duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a não ser que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam tanto os isômeros geométricos E quanto Z.

[0194] Um “tautômero” refere-se a uma troca protônica de um átomo de uma molécula para um outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de qualquer um dos compostos e todas as formas tautoméricas estão incluídas.

Compostos

[0195] O presente relatório provê compostos para a modulação da interação de menin com proteínas tais como MLL1, MLL2 e oncoproteínas de fusão da MLL. Em certas realizações, o relatório provê compostos e métodos para a inibição da interação de menin with suas moléculas de sinalização a montante ou a jusante incluindo, mas não se limitando a, MLL1, MLL2 e oncoproteínas de fusão da MLL. Os compostos do relatório podem ser utilizados em métodos para o tratamento de uma ampla variedade de cânceres e outras doenças associadas com um ou mais entre MLL1, MLL2, proteínas de fusão da MLL, e menin. Em certas realizações, um composto do relatório se liga de de forma covalente à menin e inibe a interação da menin com a MLL. Em certas realizações, um composto do relatório interage de forma não covalente com a menin e inibe a interação da menin com a MLL.

[0196] Os compostos do rwlatório podem ser utilizados em métodos para o tratamento de uma ampla variedade de doenças associadas com MLL1, MLL2, proteínas de fusão da MLL, e menin. Em certas realizações, um composto do relatório interage de forma não covalente com a menin e inibe a interação da menin com a MLL. Em certas realizações, um composto do relatório se liga de forma covalente à menin e inibe a interação da menin com a MLL.

[0197] Em um aspecto, a invenção provê compostos que são capazes de se ligar seletivamente à proteína menin e/ou modular a interação da menin com uma proteína MLL (por exemplo, MLL1, MLL2, proteína de fusão de MLL). Em algumas realizações, os compostos modulam a proteína menin pela ligação a ou interação com um ou mais aminoácidos e/ou um ou mais íons metálicos. Alguns compostos podem ocupar o bolso F9 e/ou P13 na menin. A ligação destes compostos pode romper a sinalização a jusante da menin ou da MLL (exemplos não limitantes incluem MLL1, MLL2, e proteínas de fusão da MLL).

[0198] Em algumas realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0199] Em outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0200] Em ainda outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0201] Em ainda mais realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0202] Em outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula V: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0203] Em ainda outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula VI: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0204] Em outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula IX: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0205] Em outras realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula X: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Anel H-I

[0206] Em um composto de Fórmula I, H-I apresenta a estrutura: alguns casos, cada um de X1 e X2 é independentemente CR2 ou N. Em alguns casos, cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N. Em alguns casos, cada um de Y1 e Y2 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-I não contém três o mais átomos de N adjacentes no anel. Em alguns casos, quando X1 é CR2, X2 é CR2 ou N, X3 é C, X4 é C, e um de Y1 e Y2 é S, então o outro de Y1 ou Y2 é N. Em alguns casos, cada um de Y1 e Y2 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, pelo menos um de Y1 e Y2 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-I é selecionado de uma das estruturas listadas na Tabela 1a. Em alguns casos, H-I não é uma ou mais das estruturas listadas na Tabela 1a.

[0207] Em um composto de Fórmula I, H-I pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, H-I contém 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, HI contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-I contém até 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-I contém 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-I contém pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-I contém até 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-I contém 0 ou 1 átomos de O no anel. Em alguns casos, H-I contém pelo menos 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-I contém até 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-I contém 0 ou 1 átomos de S no anel. Em alguns casos, H-I contém pelo menos 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-I contém até 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-I contém 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-I contém pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-I contém até 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Tabela 1a: Exemplos não limitantes de estruturas de H-I

[0208] Em um composto de Fórmula II, H-II apresenta a estrutura: Em alguns casos, X2 é CR2 ou N. Em alguns casos, cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S. Em alguns casos, cada um de X5 e X6 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, pelo menos um de X5 e X6 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-II é selecionado de uma das estruturas listadas na Tabela 1b. Em alguns casos, H-II não é uma ou mais das estruturas listadas na Tabela 1b.

[0209] Em um composto de Fórmula II, H-II pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, H-II contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-II contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-II contém até 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-II contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-II contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-II contém até 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H- II contém 0 ou 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-II contém pelo menos 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-II contém até 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-II contém 0 ou 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-II contém pelo menos 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-II contém até 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-II contém 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-II contém pelo menos 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-II contém até 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Tabela 1b: Exemplos não limitantes de estruturas de H-II Anel H-III

[0210] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas III, IV, V, VI, e IX, H-III apresenta a estrutura:Em alguns casos, X2 é independentemente CR2 ou N. Em alguns casos, cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S. Em alguns casos, cada um de X5 e X6 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, pelo menos um de X5 e X6 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-III é selecionado de uma das estruturas listadas na Tabela 1c. Em alguns casos, H-III não é uma ou mais das estruturas listadas na Tabela 1c.

[0211] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas III, IV, V, VI, e IX, H-III pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, H-III contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-III contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-III contém até 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-III contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-III contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-III contém até 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-III contém 0 ou 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-III contém pelo menos 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-III contém até 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-III contém 0 ou 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-III contém pelo menos 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-III contém até 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-III contém 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-III contém pelo menos 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-III contém até 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Tabela 1c: Exemplos não limitantes de estruturas de H-III Anel H-X

[0212] Em um composto de Fórmula X, H-X apresenta uma estrutura selecionada de: Em alguns casos, cada um de X1, X2 e X7 é independentemente CR2 ou N. Em alguns casos, cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N. Em alguns casos, cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-X não contém três ou mais átomos de N adjacentes no anel. Em alguns casos, pelo menos um of X5 e X6 é independentemente N, NR4, O ou S. Em alguns casos, H-X é selecionado de uma das estruturas listadas na Tabela 1d. Em alguns casos, H-X não é uma ou mais das estruturas listadas na Tabela 1d.

[0213] Em um composto de Fórmula X, H-X pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, H-X contém 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H- X contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-X contém até 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 heteroátomos no anel. Em alguns casos, H-X contém 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-X contém pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-X contém até 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de N no anel. Em alguns casos, H-X contém 0 ou 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-X contém pelo menos 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-X contém até 1 átomo de O no anel. Em alguns casos, H-X contém 0 ou 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-X contém pelo menos 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-X contém até 1 átomo de S no anel. Em alguns casos, H-X contém 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-X contém pelo menos 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, H-X contém até 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono no anel. Tabela 1d: Exemplos não limitantes de estruturas de H-X Anel A

[0214] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, V, VI, IX, e X, A pode ser uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros, ou um anel insaturado de 3-7 membros. Em alguns casos, A é aromático, não aromático, saturado ou insaturado. Em alguns casos, A é um aril, arileno, cicloalquil, heterociclil, N-heterociclil, heterociclilalquileno, heteroaril, heteroarileno ou N-heteroaril. Em alguns casos, A é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Em alguns casos, A é pelo menos um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Em alguns casos, A é até um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros. Em alguns casos, A é uma ligação.

[0215] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, V, VI, IX, e X, A pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, A contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, A contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, A contém até 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel. Em alguns casos, A contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, A contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, A contém até 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, A contém 0, 1, 2 ou 3 átomos de O no anel. Em alguns casos, A contém pelo menos 1, 2 ou 3 átomos de O no anel. Em alguns casos, A contém até 1, 2 ou 3 átomos de O no anel. Em alguns casos, A contém 0, 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, A contém pelo menos 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, A contém até 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, A contém 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, A contém pelo menos 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, A contém até 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono no anel.

[0216] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, V, VI, IX, e X, A pode ser conectado em qualquer átomo do anel a L1, L2, L3 ou L4 (por exemplo, pela substituição de um hidrogênio conectado a um átomo do anel com uma ligação a L1, L2, L3 ou L4). Em alguns casos, A é conectado no mesmo átomo do anel a dois do grupo consistindo em L1, L2, L3 ou L4. Em alguns casos, A é conectado em diferentes átomos do anel a dois do grupo consistindo em L1, L2, L3 ou L4. Em alguns casos, A é conectado em um heteroátomo do anel a L1, L2, L3 e/ou L4. Em alguns casos, o heteroátomo do anel é a N. Em alguns casos, A é conectado em um carbono do anel a L1, L2, L3 e/ou L4. Em alguns casos, A é conectado em um heteroátomo do anel a um de L1, L2, L3 e L4 e em um carbono do anel a um outro de L1, L2, L3, e L4. Em alguns casos, A é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 a L1. Em alguns casos, A é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 a L2. Em alguns casos, A é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 a L3. Em alguns casos, A é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 a L4.

[0217] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, V, VI, IX, e X, A pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA (por exemplo, pela substituição de um hidrogênio conectado a um átomo do anel com uma ligação a RA). A pode ser opcionalmente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 grupos RA. A pode ser opcionalmente substituído com pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 grupos RA. A pode ser opcionalmente substituído com até 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou grupos 12 RA. Em alguns casos, A não é substituído. Em alguns casos, A é opcionalmente substituído com m grupos RA. Em alguns casos, m é um número inteiro de 0 a 12. Em alguns casos, m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. Em alguns casos, m é pelo menos 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. Em alguns casos, m é até 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. Em alguns casos, A é opcionalmente substituído com p grupos RA. Em alguns casos, p é um número inteiro de 0 a 9. Em alguns casos, p é um número inteiro de 1 a 9. Em alguns casos, p é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9. Em alguns casos, p é pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9. Em alguns casos, p é até 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9. Em alguns casos, RA é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino. Um grupo RA pode ser conectado a qualquer átomo do anel de A. Em alguns casos, um grupo RA é conectado a um carbono do anel de A. Em alguns casos, um grupo RA é conectado a um heteroátomo do anel de A. Em alguns casos, um grupo RA é conectado ao átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 de A. Em alguns casos, dois grupos RA podem ser conectados ao mesmo átomo do anel de A. Em alguns casos, apenas um grupo RA pode ser conectado a cada átomo do anel de A. Em alguns casos, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel. Em alguns casos, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente ser um alquileno, alquilenocarbonil, alquenileno, alquenilenocarbonil, arileno, heteroalquileno, heteroalquilenocarbonil, heteroarileno, heteroarilenocarbonil, heterociclilalquileno ou heterociclilalquilenocarbonil.

[0218] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, V, VI, IX, e X, A é selecionado de um anel A com uma das estruturas listadas na Tabela 2. Em alguns casos, A é selecionado de A-1 a A-101 e qualquer combinação destes. Em alguns casos, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A- 90, A-92, A-95 a A-101, e qualquer combinação destes. Em alguns casos, A não é um ou mais dos anéis A com estruturas listadas na Tabela 2. Em alguns casos, A não é 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 anéis A com as estruturas selecionadas do grupo consistindo em anel A com as estruturas A-7, A-8, A-9, A-10, A-16, A-17 e A-18. Em alguns casos, o anel A com uma estrutura na Tabela 2 pode conter um ou mais grupos RA e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos RA adicionais. Tabela 2: Exemplos não limitantes de estruturas do Anel A

[0219] L1, L2, L3, L4, e L5

[0220] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, III, IV, VI, IX, e X, L1 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquileno-carbonil. Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, e X, L2 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil, ou heteroalquileno-carbonil. Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas II e V, L3 é um carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil. Em alguns casos, para um composto de Fórmula VI, L4 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil. Em alguns casos, L4 não é um C1 alquileno. Em alguns casos, um alquileno é um C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 ou C12 alquileno. Em alguns casos, um alquileno é até um C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 ou C12 alquileno. Em alguns casos, um alquileno é pelo menos um C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 ou C12 alquileno. Em alguns casos, um alquileno contém 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 carbonos na cadeia. Em alguns casos, um alquileno contém até 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 carbonos na cadeia. Em alguns casos, um alquileno contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 carbonos na cadeia. Em alguns casos, um alquileno contém 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas e/ou triplas ligaçãos. Em alguns casos, um alquileno contém até 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas e/ou triplas ligaçãos. Em alguns casos, um alquileno contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas e/ou triplas ligaçãos. Em alguns casos, uma cadeia alquileno é ligada ao restante da molécula por meio de uma ligação simples ou dupla e ao grupo radical por meio de uma ligação simples ou dupla. Em alguns casos, uma cadeia alquileno é ligada ao restante da molécula por meio de uma ligação simples e ao grupo radical por meio de uma ligação simples. Em alguns casos, os pontos de ligação da cadeia alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical são por meio de um carbono ou quaisquer dois carbonos no interior da cadeia. Em alguns casos, os pontos de ligação da cadeia alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser por meio de um carbono no interior da cadeia. Em alguns casos, os pontos de ligação da cadeia alquileno ao restante da molécula e ao grupo radical podem ser por meio de quaisquer dois carbonos no interior da cadeia. Em alguns casos, um alquenileno contém 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas ligaçãos. Em alguns casos, um alquenileno contém até 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas ligaçãos. Em alguns casos, um alquenileno contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 duplas ligaçãos. Em alguns casos, um heteroalquileno contém 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 heteroátomos na cadeia. Em alguns casos, um heteroalquileno contém até 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 heteroátomos na cadeia. Em alguns casos, um heteroalquileno contém pelo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 heteroátomos na cadeia. Em alguns casos, o heteroátomo ou heteroátomos ficam no interior da cadeia alquileno. Em alguns casos, o heteroátomo ou heteroátomos são um ou dois terminais do alquileno e unem o alquileno ao restante da molécula e/ou ao grupo radical.

[0221] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, L1, L2, L3, L4 e L5, quando presentes, são cada independentemente selecionado de ligação, -O-, -S-, -N(R51)-, -N(R51)CH2-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -C(O)N(R51)-, -C(O)N(R51)C(O)-, -C(O)N(R51)C(O)N(R51)-, -N(R51)C(O)-, 51 51 51 51 51 51 51 -N(R )C(O)N(R )-, -N(R )C(O)O-, -OC(O)N(R )-, -C(NR )-, -N(R )C(NR )-, -C(NR51)N(R51)-, -N(R51)C(NR51)N(R51)-, -S(O)2-, -OS(O)-, -S(O)O-, -S(O)-, -OS(O)2-, -S(O)2O-, -N(R51)S(O)2-, -S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)-, -S(O)N(R51)-, -N(R51)S(O)2N(R51)-, -N(R51)S(O)N(R51)-; alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, e heteroalquinilene, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais R50, onde dois grupos R50 ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes de qualquer um de L1, L2, L3, L4 e L5 podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; R50 é independentemente selecionado em cada ocorrência de: halogênio, -NO2, -CN, -OR , -SR52, -N(R52)2, -NR R , -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, -S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, - NR52S(=O)2N(R52)2, -NR52S(=O)2NR53R54, -C(O)R52, -C(O)OR52, -OC(O)R52, -OC(O)OR52, -OC(O)N(R52)2, -OC(O)NR53R54, - NR52C(O)R52, -NR52C(O)OR52, -NR52C(O)N(R52)2, - NR52C(O)NR53R54, -C(O)N(R52)2, -C(O)NR53R54, -P(O)(OR52)2, - P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52); C1-10 alquil, C2-10 alquenil e C2-10 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, - S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 52 53 54 52 52 52 52 - NR S(=O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)OR , 52 53 54 52 52 52 52 - OC(O)N(R )2, -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , 52 52 52 53 54 52 53 54 - NR C(O)N(R )2, -NR C(O)NR R , -C(O)N(R )2, -C(O)NR R , - P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 carbociclo, e heterociclo de 3 a 12 membros; e C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros onde cada C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros em R50 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, - N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, - S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 52 53 54 52 52 52 52 - NR S(=O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)OR , 52 53 54 52 52 52 52 - OC(O)N(R )2, -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, -N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, - S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 52 53 54 52 52 52 52 - NR S(=O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)OR , 52 53 54 52 52 52 52 - OC(O)N(R )2, -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , 52 52 52 53 54 52 53 54 - NR C(O)N(R )2, -NR C(O)NR R , -C(O)N(R )2, -C(O)NR R , - P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros; e C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, onde cada C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros em R51 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, -CN, -OR52, -SR52, - N(R52)2, -NR53R54, -S(=O)R52, -S(=O)2R52, -S(=O)2N(R52)2, - S(=O)2NR53R54, -NR52S(=O)2R52, -NR52S(=O)2N(R52)2, 52 53 54 52 52 52 52 - NR S(=O)2NR R , -C(O)R , -C(O)OR , -OC(O)R , -OC(O)OR , 52 53 54 52 52 52 52 - OC(O)N(R )2, -OC(O)NR R , -NR C(O)R , -NR C(O)OR , 52 52 52 53 54 52 53 54 - NR C(O)N(R )2, -NR C(O)NR R , -C(O)N(R )2, -C(O)NR R , - P(O)(OR52)2, -P(O)(R52)2, =O, =S, =N(R52), C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; R52 é independentemente selecionado em cada ocorrência de hidrogênio; e C1-20 alquil, C2-20 alquenil, C2-20 alquinil, heteroalquil de 1 a 6 membros, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por halogênio, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH3, =O, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 6 membros; e R53 e R54 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um heterociclo, opcionalmente substituído com um ou mais R50. Anel B

[0222] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, B é monocíclico ou bicíclico (por exemplo, dois anéis fundidos). Em alguns casos, B é um sistema de anéis bicíclico compreendendo um anel de 6 membros. Em alguns casos, B é um sistema de anéis bicíclico compreendendo um anel fundido de 6 membros a 5 membros. Em alguns casos, B é um sistema de anéis bicíclico compreendendo um anel de 6 membros fundido a um anel de 6 membros. Em alguns casos, um ou dois dos anéis B são aromáticos, não aromáticos, saturados ou insaturados. Em alguns casos, um ou dois anéis de B são um aril, arileno, cicloalquil, heterociclil, N- heterociclil, heteroaril, heteroarileno ou N-heteroaril. Em alguns casos, B é selecionado de B-I, B-II, B-III, B-IV, e qualquer combinação destes, onde B-I é B-II é N. Em alguns casos, cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S. Em alguns casos, cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S.

[0223] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV pode conter um ou mais heteroátomos. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém pelo menos 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B- III e B-IV contém até 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém pelo menos 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém até 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém 0, 1 ou 2 átomos de O no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de BI B-II, B-III e B-IV contém pelo menos 1 ou 2 átomos de O no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém até 1 ou 2 átomos de O no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém 0, 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém pelo menos 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e BIV contém até 1 ou 2 átomos de S no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B- II, B-III e B-IV contém 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono no anel. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV contém até 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono no anel.

[0224] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV pode ser conectado em qualquer átomo do anel a L2 ou L4 (por exemplo, pela substituição de um hidrogênio conectado a um átomo do anel com uma ligação a L2 ou L4). Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e BIV é conectado em um heteroátomo do anel a L2 ou L4. Em alguns casos, o heteroátomo do anel é um N. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado em um carbono do anel a L2 ou L4. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B- III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel aromático a L2 ou L4. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel não aromático a L2 ou L4. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B- III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel de 6 membros a L2 ou L4. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel de 5 membros a L2 ou L4. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B- II, B-III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel de benzeno. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado em um átomo do anel de um anel não de benzeno. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 a L2. Em alguns casos, B ou qualquer um de B-I, B-II, B-III e B-IV é conectado no átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 a L4.

[0225] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X, B-I ou qualquer um de B-I-2 a B-I-20 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em , e qualquer combinação destes. Em alguns casos, B- I ou qualquer umde B-I-2 a B-I-24 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em e qualquer combinação destes. Em alguns casos, B-II ou qualquer um de B-II-2 a B-II-52 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em e qualquer combinação destes. Em alguns casos, B-III ou qualquer um de B-III-2 a B-III-12 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em qualquer combinação destes. Em alguns casos, B-III ou qualquer um de B-III-2 a B-III- 13 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em e qualquer combinação destes. Em alguns casos, B-IV ou qualquer um de B-IV-2 a B-IV-27 é conectado a L2 ou L4 em uma posição selecionada do grupo consistindo em e qualquer combinação destes.

[0226] Em um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, B pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos RB (por exemplo, pela substituição de um hidrogênio conectado a um átomo do anel com uma ligação a RB). B pode ser opcionalmente substituído com 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos RB. B pode ser opcionalmente substituído com pelo menos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos RB. B pode ser opcionalmente substituído com até 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 grupos RB. Em alguns casos, B não é substituído. Em alguns casos, B é opcionalmente substituído com n grupos RB. Em alguns casos, n é um número inteiro de 0 a 6. Em alguns casos, n é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em alguns casos, n é pelo menos 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em alguns casos, n é até 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em alguns casos, RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino, e heteroarilalquilamino. Um grupo RB pode ser conectado a qualquer átomo do anel de B. Em alguns casos, um grupo RB é conectado a um carbono do anel de B. Em alguns casos, um grupo RB é conectado a um heteroátomo do anel de B. Em alguns casos, um grupo RB é conectado ao átomo do anel na posição 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 de B. Em alguns casos, dois grupos RB podem ser conectados ao mesmo átomo do anel de B. Em alguns casos, apenas um grupo RB pode ser conectado a cada átomo do anel de B. Em alguns casos, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel. Em alguns casos, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente ser um alquileno, alquilenocarbonil, alquenileno, alquenilenocarbonil, arileno, heteroalquileno, heteroalquilenocarbonil, heteroarileno, heteroarilenocarbonil, heterociclilalquileno ou heterociclilalquilenocarbonil.

[0227] Em alguns casos, para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX, e X, B é selecionado de um anel B com uma das estruturas listadas na Tabela 3. Em alguns casos, B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV, B-IV-2 a B-IV-27, e qualquer combinação destes. Em alguns casos, B não é um ou mais dos anéis B com as estruturas listadas na Tabela 3. Em alguns casos, B não é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 anéis B com as estruturas selecionadas de B-II-20, B-II-27, B-II-28, B-II-29, B-II-30, B-II-38, B-II-52, e B-III-13.

[0228] Em alguns casos, um anel B com estrutura na Tabela 3 pode conter um ou mais grupos RB e pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos RB adicionais. Tabela 3: Exemplos não limitantes de estruturas do Anel B Compostos de Fórmula I

[0229] Em algumas realizações, é provido aqui um composto apresentando a estrutura de Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: H-I é cada um de X1 e X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N; cada um de Y1 e Y2 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; desde que quando X1 é CR2, X2 é CR2 ou N, X3 é C, X4 é C, e um de Y1 e Y2 é S, então o outro de Y1 ou Y2 é N; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou a anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3, e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0230] Em certas realizações, o composto de Fórmula I apresenta um H-I selecionado de um entre H-I-2 a H-I-34 na Tabela 1a. Em particular, H-I pode ser selecionado de H-I-18 e H-I-20. Em certas realizações, H-I de um composto de Fórmula I é representado pela Fórmula H-I-18: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de Y1 e Y2 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4 e O. Um de Y1 e Y2 pode adicionalmente ser selecionado de S se o outro de Y1 ou Y2 for N. Em certas realizações, no máximo um de Y1 e Y2 é O ou S.

[0231] Em certas realizações, H-I de um composto de Fórmula I é representado pela Fórmula H-I-20: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R2, em cada ocorrência, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de Y1 e Y2 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4 e O. Um de Y1 e Y2 pode ser adicionalmente selecionado de S se o outro de Y1 ou Y2 for N. Em certas realizações, no máximo um de Y1 e Y2 é O ou S.

[0232] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, R1 de um composto de Fórmula I pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a H-I-34, tal como de HI-18 e H-I-20, R2 de um composto de Fórmula I pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0233] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0234] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, o Anel A pode ser selecionado de um anel de 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L1 e L2. Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L1 e L2. Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L1 e/ou L2. Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L1 e/ou L2. Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é 0 a 3.

[0235] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0236] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo de N do anel. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0237] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0238] Em alguns casos, quando H-I da Fórmula I é selecionado de um entre H-I-2 a HI-34, tal como de H-I-18 e H-I-20, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0239] Em realizações particulares, H-I da Fórmula I é selecionado de H-I-18 e H-I-20; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B- III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0240] Em certas realizações, um composto de Fórmula I apresenta a estrutura de Fórmula I-A:

[0241] Um composto de Fórmula I pode ser selecionado de qualquer um dos compostos I-1 a I-14 listados na Tabela 4a. Em certas realizações, um composto de Fórmula I é outro que não os com as estruturas listadas na Tabela 4a. Tabela 4a: Compostos exemplificativos de Fórmula I

Compostos de Fórmula II

[0242] Em outras realizações, um composto apresenta a estrutura de Fórmula II:ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: H-II é H-II é X2 é CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L3 é um carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; L2 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenileno- carbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino ou heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino ou heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e R14 é halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino ou heteroarilalquilamino.

[0243] Em certas realizações, o composto de Fórmula II contém um H-II selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32 na Tabela 1b. Em particular, H-II pode ser selecionado de H- II-2 e H-II-3. Em certas realizações, o H-II de um composto de Fórmula II é representado pela Fórmula H-II-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R14 é selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil e haloalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0244] Em certas realizações, H-II de um composto de Fórmula II é representado pela Fórmula H-II-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R14 é selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil e haloalquil; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0245] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, R1 de um composto de Fórmula II pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-II de Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, R2 de um composto de Fórmula II pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H- II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, R14 de um composto de Fórmula II pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil e haloalquil.

[0246] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, L3 pode ser selecionado de a carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L3 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0247] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, o Anel A pode ser selecionado de um anel de 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5-ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L3 e L2. Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L3 e L2. Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L3 e/ou L2. Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L3 e/ou L2. Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é de 0 a 3.

[0248] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0249] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I- 24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo de N do anel. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0250] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0251] Em alguns casos, quando H-II da Fórmula II é selecionado de um entre H-II-2 a H-II-32, tal como de H-II-2 e H-II-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0252] Em realizações particulares, H-II da Fórmula II é selecionado de H-II-2 e H-II-3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R14 é selecionado de halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil e haloalquil; L3 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um anel cicloalquil e heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0253] Em certas realizações, um composto de Fórmula II apresenta a estrutura de Fórmula II-A:

[0254] Um composto de Fórmula II pode ser selecionado de qualquer um dos compostos II-1 a II-18 listados na Tabela 4b. Em certas realizações, um composto de Fórmula II é outro que não um com as estruturas listadas na Tabela 4b. Tabela 4b: Compostos exemplificativos de Fórmula II Tabela 4g: Valores de IC50 para os inibidores de menin de Fórmula II

Compostos de Fórmula III

[0255] Em ainda outras realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; p é um número inteiro de 1 a 9; (i) pelo menos um RA está presente em um carbono na posição 2, 4 ou 6 do anel piperidina; (ii) pelo menos um RA está presente em cada um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 e pelo menos um RA está presente no outro dos carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte; ou (iii) dois RA estão presentes em um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 e pelo menos um RA está presente no outro dos carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil heteroalquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0256] Em certas realizações, o composto de Fórmula III apresenta um H-III selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33 na Tabela 1c. Em particular, H-III pode ser selecionado de H-III-2 e H-III-3. Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula III é representado pela Fórmula H-III-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0257] Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula III é representado pela Fórmula H-III-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0258] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R1 de um composto de Fórmula III pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III- 33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R2 de um composto de Fórmula III pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R15 de um composto de Fórmula III pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0259] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0260] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, pelo menos um RA está presente em um carbono NA posição 2, 4 ou 6 do anel piperidina. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, pelo menos um RA está presente em cada um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 e pelo menos um RA está presente no outro dos carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H- III-2 e H-III-3, dois RA estão presentes em um dos carbonos na posição 3 ou 5 do anel piperidina, desde que quando um RA está presente em um dos carbonos na posição 3 ou 5 e pelo menos um RA está presente no outro dos carbonos na posição 3 ou 5, um RA no carbono na posição 3 e um RA no carbono na posição 5 não formam em conjunto uma ponte. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, p é de 1 a 3.

[0261] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0262] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo do anel de N. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0263] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0264] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula III é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0265] Em realizações particulares, H-III da Fórmula III é selecionado de H-III-2 e H-III- 3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil ou amino; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0266] Um composto de Fórmula III pode ser selecionado de qualquer um dos compostos III-1 a III-22 listados na Tabela 4c. Em certas realizações, um composto de Fórmula III é outro que não os com as estruturas listadas na Tabela 4c. Tabela 4c: Compostos exemplificativos de Fórmula III Tabela 4h: IC50 values for Fórmula III inibidors of menin Compostos de Fórmula IV

[0267] Em ainda mais realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; p é um número inteiro de 0 a 9; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou hetero- alquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; desde que para B-II quando Z1 é CR7 ou N, Z2 é CR7 ou N, Z6 é NR9, Z7 é CR8 e Z8 é CR8, então Z5 é N; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e desde que o composto de Fórmula IV não seja qualquer um dos compostos IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 e IV-32 listados na Tabela 4d.

[0268] Em certas realizações, o composto de Fórmula IV contém um H-III selecionado de um entre H-II-2 a H-III-33 na Tabela 1c. Em particular, H-III pode ser selecionado de H-III-2 e H-III-3. Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula IV é representado pela Fórmula H-III-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0269] Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula IV é representado pela Fórmula H-III-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0270] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R1 de um composto de Fórmula IV pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III- 33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R2 de um composto de Fórmula IV pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R15 de um composto de Fórmula IV pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0271] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0272] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes pode opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, p é de 0 a 3.

[0273] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0274] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-19, B-II-21 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, desde que o composto de Fórmula IV não seja qualquer um de compostos IV27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 e IV-32 listados na Tabela 4d. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I-2 a B-I-24, B-II-2 a B-II-19, B-II-21 a B- II-52, B-III-2 a B-III-13 e B-IV-2 a B-IV-27, desde que o composto de Fórmula IV não seja qualquer um de compostos IV-27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 e IV-32 listados na Tabela 4d. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B- I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-19, B-II-21 a B-II-26, B-II-31 a B-II-37, B-II-39 a B-II- 51, B-III, B-III-2 a B-III-12, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, desde que B não seja um anel B de estrutura selecionada do grupo consistindo nas estruturas B-II-20, B-II-27, B-II-28, B- II-29, B-II-30, B-II-38, B-II-52 e B-III-13. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I-14 a B-I-24, B-II-21 a B-II-26, B-II-31 a B-II-37, B-II-39 a B-II- 51, B-III-10, B-III-12, B-IV-20 e B-IV-22 a B-IV-27. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser B-I. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo do anel de N. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0275] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0276] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IV é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0277] Em realizações particulares, H-III da Fórmula IV é selecionado de H-III-2 e H-III- 3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil ou amino; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de a anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-19, B-II-21 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, desde que o composto de Fórmula IV não seja qualquer um de compostos IV27, IV-28, IV-29, IV-30, IV-31 e IV-32 listados na Tabela 4d.

[0278] Em alguns casos, H-III é selecionado da Tabela 1c. Um composto de Fórmula IV pode ser selecionado de qualquer um dos compostos IV-1 a IV-26 e IV-33 a IV-34 listados na Tabela 4d. Em certas realizações, um composto de Fórmula IV é outro que não os com as estruturas listadas na Tabela 4d. Em certas realizações, um composto de Fórmula IV não é qualquer um dos compostos IV-27 a IV-32 listados na Tabela 4d. Tabela 4d: Compostos exemplificativos de Fórmula IV Tabela 4i: Valores de IC50 para os inibidores de menin de Fórmula IV Compostos de Fórmula V

[0279] Em outras realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula V: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L3 é um carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; L2 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros, desde que quando L3 é -NR5-, A não é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L3 (onde o N do anel piperidina está na posição 1) e conectado no átomo de N do anel piperidina a L2; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0280] Em certas realizações, o composto de Fórmula V contém um H-III selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33 na Tabela 1c. Em particular, H-III pode ser selecionado de H-III-2 e H-III-3. Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula V é representado pela Fórmula H-III-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0281] Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula V é representado pela Fórmula H-III-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0282] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R1 de um composto de Fórmula V pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III- 33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R2 de um composto de Fórmula V pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R15 de um composto de Fórmula V pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0283] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L3 pode ser selecionado de um carbonil, O, S, - NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L3 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil. Em alguns casos, L3 não é -NR5- ou -NR6CH2-. Em alguns casos, L3 pode ser selecionado de um carbonil, O, S, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C2-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil.

[0284] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel A pode ser selecionado de um anel de 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-8, A-11, A-12, A-15 a A-17, A-41, A-44 e A-57. Em certas realizações, A não é selecionado de A-9, A-13 e A-78 a A-87, tal como A-9. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L3 e L2. Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L3 e L2. Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L3 e/ou L2. Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L3 e/ou L2. Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é de 0 a 3.

[0285] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno. Em alguns casos, quando L3 é -NR5- ou -NR6CH2-, L2 não é um C1 alquileno. Em alguns casos, quando L3 é -NR5- ou -NR6CH2-, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C2-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em alguns casos, quando L3 é -NR5- ou -NR6CH2-, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C2-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0286] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B- I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo do anel de N. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0287] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0288] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula V é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0289] Em realizações particulares, H-III da Fórmula V é selecionado de H-III-2 e H-III- 3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil ou amino; L3 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0290] Um composto de Fórmula V pode ser selecionado de qualquer um dos compostos V-1 a V-26 listados na Tabela 4e. Em certas realizações, um composto de Fórmula V é outro que não os com as estruturas listadas na Tabela 4e. Tabela 4e: Compostos exemplificativos de Fórmula V Tabela 4j: Valores de IC50 para inibidores de menin de Fórmula V Compostos de Fórmula VI

[0291] Em ainda outras realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula VI: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; L1 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; L4 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil, desde que L4 não seja um C1 alquileno; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros, desde que quando L1 é -NR5-, A não é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L1 (onde o N do anel piperidina está na posição 1) e conectado no átomo de N do anel piperidina a L4; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L4; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 15 cada um de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino; cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquil- amino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroaril- amino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; e desde que o composto de Fórmula VI não seja o composto VI-43 listado na Tabela 4f.

[0292] Em certas realizações, o composto de Fórmula VI contém um H-III selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33 na Tabela 1c. Em particular, H-III pode ser selecionado de H-III-2 e H-III-3. Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula VI é representado pela Fórmula H-III-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0293] Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula VI é representado pela Fórmula H-III-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0294] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R1 de um composto de Fórmula VI pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-III de Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III- 33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R2 de um composto de Fórmula VI pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R15 de um composto de Fórmula VI pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0295] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil. Em alguns casos, L1 é uma ligação. Em alguns casos, L1 não é -NR5-. Em alguns casos quando L1 é -NR5-, A não é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L1 (onde o N do anel piperidina está na posição 1) e conectado no átomo de N do anel piperidina a L4.

[0296] Em alguns casos, quando H-III a Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel A pode ser selecionado de um anel de 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, heterocíclico de 6 membros anel, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87, tal como de A-1 a A-4, A-6, A-15, A-16, A-41, A-44 e A-57. Em alguns casos, A é A-7, A-8, A-9 ou A-10. Em alguns casos, A não é A-17. Em alguns casos, A não é A-17, onde A-17 é conectado em um átomo do anel de N a L1 e no outro átomo do anel de N a L4. Em alguns casos, A não é selecionado de A-7 a A-9, A-11 a A-13, A-17 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é um anel heterocíclico saturado com 1 átomo de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L1 e L4. Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L1 e L4. Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L1 e/ou L4. Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L1 e/ou L4. Em certas realizações, quando L1 é uma ligação, L4 é -NR5-, R5 é H e m é 0, A não é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L4 (onde o N do anel piperidina está na posição 1) e conectado no átomo de N do anel piperidina a H-III. Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é de 0 a 3.

[0297] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L4 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C2-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C2-C4 alquileno. Em particular, L4 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C2-C4 alquileno e C2-C4 heteroalquileno. Em alguns casos, L4 é O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- ou -NR6SO2-. Em alguns casos, L4 é -NR6CH2-, -NR6C(=O)- ou -NR6SO2-. Em alguns casos, L4 inclui um átomo de N. Em alguns casos, L4 não é , onde q é 0 ou 1; Q é NH, N(alquil), O ou uma ligação; Q’ é NH, N(alquil) ou CH2; e Q’ é conectado a B.

[0298] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L4, tal como um átomo do anel de N. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L4, tal como um carbono do anel em um anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é 0 a 2.

[0299] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0300] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula VI é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0301] Em realizações particulares, H-III da Fórmula VI é selecionado de H-III-2 e H-III- 3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil ou amino; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L4 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C2-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0302] Um composto de Fórmula VI pode ser selecionado de qualquer um de compostos VI-1 a VI-42 listados na Tabela 4f. Em certas realizações, um composto de Fórmula VI é outro que não os com as estruturas listadas na Tabela 4f. Em certas realizações, um composto de Fórmula VI não é um composto VI-43 ou VI-44 listado na Tabela 4f. Tabela 4f: Compostos exemplificativos de Fórmula VI Compostos de Fórmula IX

[0303] Em certas realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula IX: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é independentemente CR2 ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; L1 é uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a –C(R16R16a)–; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 e R15 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino; cada um de R16 e R16a é independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino; ou R16 e R16a em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, se unem para formar um C3-10 carbociclo opcionalmente substituído ou um heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel; desde que quando um de X5 e X6 é CR3, o outro de X5 ou X6 é S, L1 é -NR5-, A é um anel piperidina que é conectado no carbono na posição 4 do anel piperidina a L1 e conectado no átomo de N do anel piperidina a -CR16R16a-, B é B-II, Z1 e Z2 são CR7, Z5 é C, Z6 é N e Z7 e Z8 são CR8, Z6 não é substituído com um RB que compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin.

[0304] Em certas realizações, o composto of Fórmula IX contém um H-III selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33 na Tabela 1c. Em particular, H-III pode ser selecionado de H-III-2 e H-III-3. Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula IX é representado pela Fórmula H-III-2: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0305] Em certas realizações, H-III de um composto de Fórmula IX é representado pela Fórmula H-III-3: onde R1 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino; R2 é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; e cada um de X5 e X6 é independentemente selecionado de CR3, N, NR4, O e S. Em certas realizações, no máximo um de X5 e X6 é O ou S.

[0306] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R1 de um composto de Fórmula IX pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III- 33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R2 de um composto de Fórmula IX pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil. Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H- III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, R15 de um composto de Fórmula IX pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0307] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0308] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel A pode ser selecionado de um anel 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A-87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L1 e -C(R16R16a)- Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L1 e -C(R16R16a)- Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L1 e/ou -C(R16R16a)- Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L1 e/ou -C(R16R16a)- Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é de 0 a 3.

[0309] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0310] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0311] Em alguns casos, quando H-III da Fórmula IX é selecionado de um entre H-III-2 a H-III-33, tal como de H-III-2 e H-III-3, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0312] Em realizações particulares, H-III da Fórmula IX é selecionado de H-III-2 e H-III- 3; R1 é selecionado de alquil e haloalquil; R2, quando presente, é selecionado de H, halo, hidroxil, amino, alquil e heteroalquil; R15 é selecionado de H, halo, hidroxil ou amino; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B- III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0313] Em certas realizações, um composto de Fórmula IX apresenta uma estrutura de Fórmula IX-A:

[0314] Em certas realizações, um composto de Fórmula IX ou IX-A não compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin. Compostos de Fórmula X

[0315] Em certas realizações, um composto apresenta uma estrutura de Fórmula X: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: H-X é selecionado de cada um de X1, X2 e X7 é independentemente CR2 ou N; cada um de X3 e X4 é independentemente C ou N; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de X5 e X6 é independentemente CR3, N, NR4, O ou S; cada um de L1 e L2 é independentemente uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, alquileno, alquenileno, heteroalquileno, alquilenocarbonil, alquenilenocarbonil ou heteroalquilenocarbonil; A é uma ligação, um anel saturado de 3-7 membros ou um anel insaturado de 3-7 membros; m é um número inteiro de 0 a 12; B é selecionado de B-I, B-II, B-III e B-IV; onde B é conectado em qualquer átomo do anel a L2; cada um de Z1, Z2, Z3 e Z4 é independentemente CR7, N ou NR9; Z5 é C ou N; cada um de Z6, Z7 e Z8 é independentemente CR8, N, NR9, O ou S; cada um de Z9, Z10 e Z11 é independentemente CR10, CR11R12, NR13, O ou S; n é um número inteiro de 0 a 6; cada um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino; e cada um de RA e RB é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclil, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aril, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroaril, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, onde dois grupos RA ou dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem em conjunto opcionalmente formar uma ponte ou um anel.

[0316] Em certas realizações, o composto de Fórmula X contém um H-X selecionado de um entre H-X-1 a H-X-91 na Tabela 1d. Em certas realizações, H-X pode ser selecionado de H-X-1 e H-X-4 a H-X-31. Em certas realizações, H-X pode ser selecionado de H-X-2 e H-X-32 a H-X-62. Em certas realizações, H-X pode ser selecionado de H-X-3 e H-X- 63 a H-X-91.

[0317] Em alguns casos, R1 de um composto de Fórmula X pode ser selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil e haloalquil, tal como de alquil e haloalquil. Em alguns casos, R2 de um composto de Fórmula X pode ser, em cada ocorrência, selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi e alquilamino, tal como de H, halo, hidroxil e amino.

[0318] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, L1 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil. Em particular, L1 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno, tal como -NR5- onde R5 é selecionado de hidrogênio e alquil.

[0319] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, o Anel A pode ser selecionado de um anel de 3-6 membros, tal como de um anel de 5-6 membros, tal como de um cicloalquil de 5 membros, cicloalquil de 6 membros, anel heterocíclico de 5 membros, anel heterocíclico de 6 membros, aril de 6 membros, heteroaril de 5 membros e heteroaril de 6 membros. Em certas realizações, A é um cicloalquil ou anel heterocíclico saturado de 5 ou 6 membros. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-40 a A-42, A-44, A-50 a A-57, A-78 a A- 87, A-90, A-92 e A-95 a A-101. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-18, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A é selecionado de A-1 a A-4, A-6 a A-9, A-11 a A-13, A-15 a A-17, A-41, A-44, A-57 e A-78 a A-87. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel. Em certas realizações, A contém 0, 1 ou 2 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, A é conectado no mesmo átomo do anel a L1 e L2. Em certas realizações, A é conectado em diferentes átomos do anel a L1 e L2. Em certas realizações, A é conectado em um heteroátomo do anel a L1 e/ou L2. Em certas realizações, A é conectado em um carbono do anel a L1 e/ou L2. Em certas realizações, RA, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RA ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, m é de 0 a 3.

[0320] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, L2 pode ser selecionado de uma ligação, carbonil, O, S, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno, C1-C4 heteroalquileno, C1-C4 alquilenocarbonil, C2-C4 alquenilenocarbonil e C1-C4 heteroalquilenocarbonil, tal como C1-C4 alquileno. Em particular, L2 pode ser selecionado de um carbonil, O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno e C1-C4 heteroalquileno.

[0321] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, o Anel B pode ser selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos no anel, tal como átomos de O e de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel. Em certas realizações, B contém 0, 1, 2, 3 ou 4 átomos de N no anel e nenhum outro heteroátomo no anel. Em certas realizações, B é conectado em um heteroátomo do anel a L2, tal como um átomo do anel de N. Em certas realizações, B é conectado em um carbono do anel a L2, tal como um carbono do anel no anel aromático. Em certas realizações, RB, em cada ocorrência, pode ser selecionado de halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, heterociclilalquil e heteroarilalquil. Em certas realizações, dois grupos RB ligados ao mesmo átomo ou a átomos diferentes podem opcionalmente formar uma ponte ou anel. Em certas realizações, n é de 0 a 4. Em certas realizações, n é de 0 a 2.

[0322] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, cada um de R2, R3, R7, R8, R10, R11 e R12 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterocicliloxi, heterociclilalquiloxi, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, aralquil, ariloxi, aralquiloxi, arilamino, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilamino e heteroarilalquilamino, tal como de H, halo, hidroxil, amino, ciano, óxido de dialquilfosfina, oxo, carboxil, amido, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, alcoxi, alquilamino, cicloalquilalquil, cicloalquilalquiloxi, cicloalquilalquilamino, heterociclilalquil, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquilamino, aralquil, aralquiloxi, aralquilamino, heteroarilalquil, heteroarilalquiloxi e heteroarilalquilamino.

[0323] Em alguns casos, para um composto de Fórmula X, cada um de R4, R5, R6, R9 e R13 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de H, acil, alquil, cicloalquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril e heteroarilalquil, tal como de H, acil, alquil, heteroalquil, haloalquil, aminoalquil, hidroxialquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil, aralquil e heteroarilalquil.

[0324] Em realizações particulares, R1 é selecionado de alquil e haloalquil; L1 é selecionado de O, -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)- e -NR6SO2-, tal como de O e -NR5-; A é selecionado de um anel de 5 ou 6 membros, tal como de um cicloalquil e anel heterocíclico; L2 é selecionado de -NR5-, -NR6CH2-, -NR6C(=O)-, -NR6SO2-, C1-C4 alquileno, C2-C4 alquenileno e C1-C4 heteroalquileno; e B é selecionado de B-I, B-I-2 a B-I-24, B-II, B-II-2 a B-II-52, B-III, B-III-2 a B-III-13, B-IV e B-IV-2 a B-IV-27, tal como de indol, benzimidazol, benzoxazol e imidazopiridina.

[0325] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, H-X é

[0326] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, H-X é

[0327] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, H-X é

[0328] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é halo, hidroxil, alcoxi, alquilamino, amino, ciano, amido, alquil, heteroalquil ou haloalquil.

[0329] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é amino.

[0330] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, R2 in X1 é alquil._Em certas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é C1-C3 alquil._Em certas realizações de um composto de Fórmula X, R2 em X1 é metil.

[0331] Em certas realizações de um composto de Fórmula X, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de H, halo, amino, carboxil e alquil._Em certas realizações de um composto de Fórmula X, X6 é CR3 e R3 em X6 é selecionado de F, amino, carboxil e metil.

[0332] Em certas realizações, um composto de Fórmula X apresenta uma estrutura de Fórmula X-A:

[0333] Em certas realizações, um composto de Fórmula X apresenta a estrutura de Fórmula X-B:

[0334] Em certas realizações, um composto de Fórmula X apresenta a estrutura de Fórmula X-C:

[0335] Compostos de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X

[0336] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o composto compreende um RB selecionado de: onde: G é selecionado de uma ligação, alquileno, heteroalquileno, C3-12 carbociclo, heterociclo de 3 a 12 membros e combinações destes, onde G é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32; V está ausente ou é selecionado de um C3-12 carbociclo e heterociclo de 3 a 12 membros; onde V é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32; cada um de R21 e R32 é, em cada ocorrência, independentemente selecionado de: H, halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, - S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(0)(R20)2, -OP(O)(OR20)2 e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, - SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; onde dois R32 no mesmo átomo de carbono podem se unir para formar um C3-10 carbociclo ou heterociclo de 3 a 10 membros; onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R32 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; R20 em cada ocorrência é independentemente selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR30, -SR30, -N(R30)2, -N(R30)C(O)R30, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -OC(O)R30, -S(O)2R30, -S(O)2N(R30)2, -N(R30)S(O)2R30, -NO2, -P(O)(OR30)2, -P(O)(R30)2, -OP(O)(OR30)2 e -CN; e heterociclo de 3 a 10 membros e C3-10 carbociclo; e R30 em cada ocorrência é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0337] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R21 é um radical com de 5 a 50 átomos, tal como um radical com de 5 a 40 átomos.

[0338] Em algumas realizações, V é selecionado de um anel saturado de 3-8 membros, anel insaturado de 3-8 membros, anel bicíclico fundido de 4-10 membros e anel bicíclico em espiro de 5-11 membros. V pode ser opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32, tal como com 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R32. Em algumas realizações, V é um anel saturado de 3-7 membros, tal como um cicloalquil de 3-7 membros ou heterociclo aromático ou não-aromático de 3-7 membros. Em algumas realizações, V é a anel insaturado de 3-7 membros, tal como um aril de 6 membros, heteroaril de 5-6 membros ou cicloalquenil de 3-7 membros.

[0339] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de um anel saturado de 3-8 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é um carbociclo saturado de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de: é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0340] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é um heterociclo saturado de 4, 5, 6, 7 ou 8 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de azetidina, oxetano, piperidina, oxano, piperazina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tiolano, imidazolidina, morfolina, tiomorfolina, azepano e homopiperazina, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de: qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um

[0341] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é um heterociclo bicíclico, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0342] Em certas realizações, V é um anel bicíclico fundido de 4-10 membros, tal como um anel bicíclico fundido de 8-10 membros. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui um ou mais heteroátomos tal como um ou mais átomos selecionados de N, O e S. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui dois heteroátomos tais como dois átomos de nitrogênio. Cada um ddos anéis do anel bicíclico fundido pode ser saturado ou insaturado. Em realizações particulares, ambos os anéis do anel bicíclico fundido são saturados. Exemplos não limitantes de V compreendendo um anel bicíclico fundido incluem

[0343] Em algumas realizações, V é um anel bicíclico em espiro de 5-11 membros, tal como um anel bicíclico em espiro de 7-11 membros. Em certas realizações, o anel bicíclico fundido inclui um ou mais heteroátomos tal como um ou mais átomos selecionados de N, O e S. Em realizações particulares, o anel bicíclico fundido inclui dois heteroátomos tais como dois átomos de nitrogênio. Exemplos não limitantes de V compreendendo um anel bicíclico em espiro incluem

[0344] Em algumas realzações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de um anel insaturado aromático ou heteroaromático, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de fenil, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftaleno, antraceno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, quinazolina, cinolina, ftalazina, furano, dihidrofurano, tiofeno, dihidrotiofeno, imidazol, imidazolina, oxazol, oxazolina, pirrol, dihidropirrol, tiazol, dihidrotiazol, pirazol, dihidropirazol, isoxazol, dihidroisoxazol, isotiazol, dihidroisotiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol e benzotiazol, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é fenil, opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é um anel heteroaromático opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, naftaleno, antraceno, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, acridina, quinazolina, cinolina, ftalazina, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, pirrol, tiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol e benzotiazol, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V é selecionado de opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0345] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, V está ausente.

[0346] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é uma ligação.

[0347] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é alquileno opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0348] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é selecionado de metileno, etileno, propileno e butileno, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é selecionado de: , onde qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0349] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é um heteroalquileno opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0350] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é um C3-10 carbociclo ou heterociclo de 3 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0351] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é um C3-10 carbociclo saturado ou heterociclo saturado de 3 a 10 membros, qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0352] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, G é selecionado de: , e , onde qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32.

[0353] Em algumas realizações, o composto é selecionado da Tabela 4a, Tabela 4b, Tabela 4c, Tabela 4d, Tabela 4e ou Tabela 4f. Em alguns casos, o composto não é qualquer um dos compostos selecionados de IV-27 listado na Tabela 4d, IV-28 listado na Tabela 4d, IV-29 listado na Tabela 4d, IV-30 listado na Tabela 4d, IV-31 listado na Tabela 4d, IV-32 listado na Tabela 4d, VI-43 listado na Tabela 4f e VI-44 listado na Tabela 4f.

[0354] Em certos aspectos, os compostos do relatório ligados de forma covalente com a menin inibem a interação da menin com a MLL. Tal ligação pode slevar a um aumento da afinidade do composto para a menin, o que é uma propriedade vantajosa em muitas aplicações, incluindo usos terapêuticos e em diagnóstico. Em certas realizações, os compostos do relatório compreendem grupos eletrofílicos capazes de rageir com um grupo nucleofílico presente em uma proteína menin. Grupos eletrofílicos adequados são descritos por todo o pedido, enquanto que grupos nucleofílicos adequados incluem, por exemplo, radicais cisteína presentes no domínio de ligação de uma proteína menin. Sem se querer ficar preso à teoria, um resíduo de cisteína no domínio de ligação da menin pode reagir com o grupo eletrofílico de um composto do relatório, levando à formação de um produto conjugado. Em certas realizações, os compostos do relatório são capazes de se ligarem de forma covalente ao resíduo de cisteína na posição 329 de uma isoforma 2 da menin (SEQ ID NO: 2) ou cisteína 334 na isoforma 1 da menin (SEQ ID NO: 1). Em certas realizações, o relatório provê um conjugado de um composto do relatório com uma proteína menin. Por exemplo, o relatório provê um conjugado de um composto da invenção com menin, ligado no resíduo de cisteína 329 da isoforma 2 da menin (SEQ ID NO: 2) ou cisteína 334 na isoforma 1 da menin (SEQ ID NO: 1).

[0355] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, um ou mais de R1, R2, R3, R4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com um ou mais resíduos de cisteína on menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com uma cisteína na menin na posição 329 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada ou posição 334 relativa à SEQ ID NO: 1 quando otimamente alinhada. Em certas realizações, o grupo funcional reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin selecionados de cisteína 329, cisteína 241 e/ou cisteína 230 na menin relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada. Em certas realizações, o grupo funcional reage de forma covalente com a cisteína 329 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada.

[0356] Em certas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, um ou mais de R1, R2, R3, R4, R5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um radical que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 menin. Em realizações particulares, um ou mais de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um radical que reage de forma covalente com qualquer uma ou mais das isoformas da menin, por exemplo, isoforma 1 (SEQ ID NO: 1), isoforma 2 (SEQ ID NO: 2) ou isoforma 3 (SEQ ID12345678 NO: 3) da menin. Em certas realizações, um ou mais de R , R , R , R , R , R , R , R , R9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um radical que reage de forma covalente com a menin, onde a proteína menin compartilha 60% ou mais, 70% ou mais, 75% ou mais, 80% ou mais, 85% ou mais, 90% ou mais, 95% ou mais ou 99% ou mais de identidade de sequência com a isoforma 1 (SEQ ID NO: 1), isoforma 2 (SEQ ID NO: 2) ou isoforma 3 (SEQ ID NO: 3).

[0357] Em certas realizações, para um composto ou sal de qualquer uma das Fórmulas I, II1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 , III, IV, V, VI, IX e X, um ou mais de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R13, R14, R15, R16, R16a, RA e RB, quando presentes, compreendem um grupo eletrofílico que é susceptível de um ataque nucleofílico de um resíduo na menin. Incluídos no presente relatório estão todos os radicais eletrofílicos que são conhecidos de um técnico no assunto a se ligarem a respiduos nucleofílicos, por exemplo, qualquer radical eletrofílico conhecido por se ligar a resíduos de cisteína. Em certas realizações, para um composto ou sal de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X, um ou mais de R1, R2, R3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um radical outro que não um eletrófilo onde o radical é capz de se ligar ou reagir de forma covalente com um residue na menin. Em realizações particulares, para um composto ou sal de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X, um ou 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 16a A B mais de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R e R , quando presentes, compreendem um radical que reage de forma covalente com um ou mais resíduos de cisteína na menin, por exemplo, uma ou mais entre cisteína 329, cisteína 241 e cisteína 230 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada. Em certas 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 realizações, um ou mais de R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R , R16, R16a, RA e RB, quando presentes, compreendem um radical que reage de forma covalente com cisteína 329 na isoforma 2 da menin (SEQ ID NO: 2) ou cisteína 334 na isoforma 1 da menin (SEQ ID NO: 1). Em certas realizações, um composto ou sal de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X, é capaz de (a) se ligar de forma covalente à menin e (b) inibir a interação da menin e da MLL.

[0358] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, o composto é capaz de (a) se ligar de forma covalente a menin e (b) inibir a interação da menin e da MLL.

[0359] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R21 compreende um grupo funcional que reage de forma covalente com um ou mais dos resíduos da menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com um ou mais resíduos de cisteína na menin. Em algumas realizações de um composto provido aqui, o grupo funcional reage de forma covalente com uma cisteína na menin na posição 329 relativa à SEQ ID NO: 2 quando otimamente alinhada ou posição 334 relativa à SEQ ID NO: 1 quando otimamente alinhada.

[0360] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R21 é um radical compreendendo um carbonil alfa, beta insaturado; um sulfonil alfa, beta insaturado; um epóxido; um aldeído; sulfonil fluoreto; um halometilcarbonil; um dihalometilcarbonil ou um trihalometilcarbonil.

[0361] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R21 é selecionado de: onde: L5 é selecionado de uma ligação; e C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C26 alquenileno e C2-6 alquinilene, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais grupos R32; R22 e R23 são selecionados de hidrogênio, halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, - S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2 e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R22 e R23 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; ou R22 e R23, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico; R24 é selecionado de: hidrogênio, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20 e -S(O)2N(R20)2; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros de R24 é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0362] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, L5 é uma ligação. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, L5 é C1-6 alquileno opcionalmente substituído. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, L5 é selecionado de metileno, etileno ou propileno. Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, L5 é substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -NO2, =O, =S, -OR20, -SR20 e -N(R20)2.

[0363] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R23 é selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, - N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0364] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R23 é selecionado de: hidrogênio; C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20) e -CN; e heterociclo de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0365] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R23 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, =O, =S, =N(R20) e -CN.

[0366] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R22 é selecionado de: hidrogênio e -CN; C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil, cada um dos quais é independentemente opcionalmente substituído em cada ocorrência com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, - P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros; e C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros, onde cada C3-10 carbociclo e heterociclo de 3 a 10 membros é independentemente opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)N(R20)2, -OC(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, -NO2, =O, =S, =N(R20), -P(O)(OR20)2, -P(O)(R20)2, -OP(O)(OR20)2, -CN, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil.

[0367] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R22 é selecionado de hidrogênio; -CN; e C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20 e -N(R20)2.

[0368] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R22 e R23, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados, formam um anel carbocíclico de 5, 6 ou 7 membros.

[0369] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R24 é selecionado de hidrogênio e C1-6 alquil opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halogênio, -OR20, -SR20, -N(R20)2, -NO2, =O e -CN.

[0370] Em algumas realizações de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, R21 é selecionado de: Composições Farmacêuticas

[0371] As composições e métodos da presente invenção podem ser utilizados para tratar um individuo necessitando de tal. Em certas realizações, o individuo é um mamífero tal como um humano ou um mamífero não humano. Quando administrada a um animal, tal como um humano, a composição ou o composto é preferivelmente administrado como ima composição farmacêutica compreendendo, por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0372] Em algumas realizações, a composição farmacêutica é formulada para administração oral. Em outras realizações, a composição farmacêutica é formulada para injeção. Em ainda mais realizações, as composições farmacêuticas compreendem um composto como descrito aqui e um agente terapêutico adicional (por exemplo, agente anticâncer). Exemplos não limitantes de tais agentes terapêuticos são descritos abaixo.

[0373] Rotas de administração adequadas incluem, mas não se limitam a, administração oral, intravenosa, retal, aerossol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal e tópica. Em adição, apenas como exemplo, a administração parenteral inclui injeções intramusculares, subcutâneas, intravenosas, intramedular, bem como injeção intratecal, intraventricular direta, intraperitoneal, intralinfática e intranasal.

[0374] Em certas realizações, uma composição de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é administrada em um local em vez de sistêmica, por exemplo, por meio de injeção do composto diretamente a um órgão, frequentemente em uma preparação tipo depot ou formulação de liberação sustentada. Em realizações específicas, formulação de ação prolongada são administradas por implante (por exemplo, de forma subcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Além disto, em outras realizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é administrado em um sistema de liberação de fármaco orientado, por exemplo, em um lipossomo revestido com um anticorpo específico para o órgão. Em tais realizações, os lipossomos são orientados e absorvidos seletivamente pelo órgão. Em ainda outras realizações, a composição é provida na forma de uma formulação de liberação rápida, na forma de uma formulação de liberação estendida ou na forma de uma formulação de liberação intermediária. Em ainda outras realizações, a composição é administrada de forma tópica.

[0375] Os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser efetivos por uma ampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos adultos, dosagens de 0,01 a 1000 mg ao dia, de 0,5 a 100 mg ao dia, de 1 a 50 mg ao dia e de 5 a 40 mg ao dia são exemplos de dosagens que podem ser usadas em algumas realizações. A dosagem exata irá depender da rota de administração, da forma na qual o composto é administrado, do indivíduo a ser tratado, do peso corporal do indivíduo a ser tratado e da preferência e experiência do médico atendente.

[0376] Em algumas realizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é administrado em uma dose única. Tipicamente, tal administração será por injeção, por exemplo, injeção intravenosa, de maneira a introduzir o agente rapidamente. Entretanto, outras rotas são utilizadas conforme apropriado. Em algumas realizações, uma dose única de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é utilizada para o tratamento de uma condição aguda.

[0377] Em algumas realizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é administrado em doses múltiplas. Em algumas realizações, a dosagem é de cerca de uma vez, duas vezes, três vezes, quatro vezes, cinco vezes, seis vezes ou mais de seis vezes ao dia. Em outras realizações, a dosagem é de cerca de um mês, uma vez a cada duas semanas, uma vez por semana, em dias alternados. Em uma outra realização, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um outro agente são administrados em conjunto cerca de uma vez ao dia a cerca de 6 vezes ao dia. Em uma outra realização, a administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um agente continua por menos de cerca de 7 dias. Em ainda uma outra realização, a administração continua por mais de cerca de 6 dias, mais de cerca de 10 dias, mais de cerca de 14 dias, mais de cerca de 28 dias, mais de cerca de dois meses, mais de cerca de seis meses ou um ano ou mais. Em alguns casos, uma dosagem contínua é obtida e mantida tanto tempo quanto necessário.

[0378] A administração dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes pode continuar tanto tempo quanto necessário. Em algumas realizações, um composto da invenção é administrado por mais de 1, mais de 2, mais de 3, mais de 4, mais de 5, mais de 6, mais de 7, mais de 14 ou mais de 28 dias. Em algumas realizações, um composto da invenção é administrado por 28 dias ou menos, 14 dias ou menos, 7 dias ou menos, 6 dias ou menos, 5 dias ou menos, 4 dias ou menos, 3 dias ou menos, 2 dias ou menos ou 1 dia ou uma parte deste. Em algumas realizações, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é administrado em uma forma crônica ou contínua, por exemplo, para o tratamento de efeitos crônicos.

[0379] Em algumas realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são administrados em dosagens. É sabido na técnica que devido à variabilidade entre os indivíduos quanto a farmacocinética do composto, a individualização do regime de dosagem é necessária para a otimização da terapia. A dosagem para um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes pode ser encontrada por experimentação de rotina à luz do presente relatório.

[0380] Em algumas realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados em composições farmacêuticas. Em realizações específicas, as composições farmacêuticas são formuladas de maneira convencional utilizando um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Uma formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis são utilizados conforme adequados para formular as composições farmacêuticas descritas aqui: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsilvania 1975; Liberman, H.A. e Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; e Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems, 17a Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).

[0381] São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e diluente(s), excipiente(s) ou veículo(s) farmaceuticamente aceitável(is). Em certas realizações, os compostos ou sais descritos são administrados como composições farmacêuticas nas quais um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é misturado com outros ingredientes ativos, como em terapia de combinação. Estão englobadas aqui todas as combinações de ativos apresentados na seção de terapias de combinação abaixo e por todo este relatório. Em realizações específicas, as composições farmacêuticas incluem um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

[0382] Uma composição farmacêutica, conforme utilizada aqui, refere-se a uma mistura de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes com outros componentes químicos, tais como veículos, estabilizantes diluentes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou excipientes. Em certas realizações, a composição farmacêutica facilita a administração do composto a um organismo. Em algumas realizações, a prática dos métodos de tratamento ou uso providos aqui, as quantidades terapeuticamente efetivas dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são administradas em uma composição farmacêutica a um mamífero apresentando uma doença, distúrbio ou condição médica a ser tratada. Em realizações específicas, o mamífero é um humano. Em certas realizações, as quantidades terapeuticamente efetivas variam dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e de outros fatores. Os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são utilizados de forma individual ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos como componentes das misturas.

[0383] Em uma realização, um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados em uma solução aquosa. Em realizações específicas, a solução aquosa é selecionada de, apenas como exemplo, um tampão fisiologicamente compatível, tal como uma solução de Hank, solução de Ringer ou tampão salino fisiológico. Em outras realizações, um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para administração transmucosa. Em realizações específicas, as formulações transmucosas incluem agentes de penetração que são apropriados à barreira a ser penetrada. Em ainda outras realizações em que os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para outras injeções parenterais, as formulações apropriadas incluem soluções aquosas ou não aquosas. Em realizações específicas, tais soluções incluem tampões e/ou excipientes fisiologicamente compatíveis.

[0384] Em uma outra realização, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para administração oral. Os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados pela combinação dos compostos ativos com, por exemplo, veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em várias realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados em formas de dosagem oral que incluem, apenas como exemplo, tabletes, pós, pílulas, drágeas, cápsulas, líquidos, géis, xaropes, elixires, pastas, suspenções e semelhantes.

[0385] Em certas realizações, as preparações farmacêuticas para uso oral são obtidas pela mistura de um ou mais excipientes sólidos com um ou mais dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, opcionalmente moendo a mistura resultante e processando a mistura de grânulos, após a adição de auxiliares adequados, se desejado, para se obter núcleos de tabletes ou drágeas. Excipientes adequados são, em particular, cargas tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou outros tais como: polivinilpirrolidona (PVP ou povidona) ou fosfato de cálcio. Em realizações específicas, agentes de desintegração são opcionalmente adicionados. Agentes de desintegração incluem, apenas como exemplo, croscarmelose sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar ou ácido algínico ou um sal deste tal como alginato de sódio.

[0386] Em uma realização, as formas de dosagem, tais como núcleos de drágeas e tabletes, são providos com um ou mais revestimentos adequados. Em realizações específicas, soluções concentradas de açúcar são utilizadas para o revestimento da forma de dosagem. As soluções de açúcar, opcionalmente contendo componentes adicionais, tais como, apenas como exemplo, goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos adequados ou misturas de solventes. Corantes e/ou pigmentos são também opcionalmente adicionados aos revestimentos para propósitos de identificação. Adicionalmente, os corantes e/ou pigmentos são opcionalmente utilizados para caracterizar diferentes combinações das doses do composto ativo.

[0387] Em certas realizações, quantidades terapeuticamente efetivas do pelo menos um dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formuladas em outras formas de dosagem oral. As formas de dosagem oral incluem cápsulas do tipo “push-fit” feitas de gelatina, bem como cápsulas moles, vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. Em realizações específicas, as cápsulas “push-fit” contêm os ingredientes ativos em mistura com um ou mais cargas. As cargas incluem, apenas como exemplo, lactose, ligantes tais como amidos e/ou lubrificantes tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em outras realizações, as cápsulas moles contêm um ou mais compostos ativos que são dissolvidos ou suspensos sem um líquido adequado. Líquidos adequados incluem, apenas como exemplo, um ou mais óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicol líquido. Em adição, são adicionados opcionalmente estabilizantes.

[0388] Em outras realizações, quantidade terapeuticamente efetivas de pelo menos um dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formuladas para administração bucal ou sublingual. As formulações adequadas para administração bucal ou sublingual incluem, apenas como exemplo, tabletes, comprimidos ou géis. Em ainda outras realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para injeção parental, incluindo formulações adequadas para injeção por bolus ou infusão contínua. Em realizações específicas, as formulações para injeção são apresentadas na forma de dosagem unitária (por exemplo, em ampolas) ou em recipientes de dose múltipla. Conservantes são, opcionalmente, adicionados às formulações para injeção. Em ainda outras realizações, as composições farmacêuticas são formuladas em uma forma adequada para injeção parenteral como suspensões, soluções estéreis ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos. As formulações para injeção parenteral opcionalmente contêm agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou de dispersão. Em realizações específicas, as formulações farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções aquosas dos compostos ativos na forma solúvel em água. Em realizações adicionais, suspensões de compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são preparadas como suspensões oleosas apropriadas para injeção. Solventes ou veículos lipofílicos adequados para uso nas composições farmacêuticas descritas aqui incluem, apenas como exemplo, óleos graxos tais como óleo de gergelim ou ésteres de ácidos graxos sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomos. Em certas realizações específicas, as suspensões aquosas para injeção contêm substâncias que aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose sódica, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão contém estabilizantes adequados ou agentes que aumentam a solubilidade dos compostos de maneira a possibilitar a preparação de soluções altamente concentradas. Em certas realizações, o agente ativo está na forma de pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirogênio, antes do uso.

[0389] Em ainda outras realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são administrados topicamente. Os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser formulados em uma variedade de composições para serem administradas topicamente, tais como soluções, suspensões, loções, géis, pastas, bastões medicamentosos, bálsamos, cremes ou unguentos. Tais composições farmacêuticas opcionalmente contêm agentes de solubilização, estabilizantes, agentes de aumento de tonicidade, tampões e conservantes.

[0390] Em ainda outras realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para administração transdérmica. As formulações transdérmicas podem empregar dispositivos de aplicação transdérmica e emplastros de aplicação transdérmica e podem ser emulsões lipofílicas ou tamponadas, soluções aquosas, dissolvidas e/ou dispersas em um polímero ou um adesivo. Em várias realizações, tais emplastros são feitos para liberação contínua, em pulsos ou por demanda dos agentes farmacêuticos. Em realizações adicionais, a aplicação transdérmica dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é realizada por meio de emplastros iontoforéticos e semelhantes. Em certas realizações, os emplastros transdérmicos provêm liberação controlada dos compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em realizações específicas, a taxa de absorção é reduzida pela utilização de membranas controladoras de taxa ou por aprisionamento do composto no interior de uma matriz polimérica ou gel. Em realizações alternativas, amplificadores de absorção são utilizados para aumentar a absorção. Amplificadores ou veículos de absorção incluem solventes farmaceuticamente aceitáveis absorvíveis que auxiliam na passagem através da pele. Por exemplo, em uma realização, os dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada por um período prolongado de tempo e meios para fixar o dispositivo à pele.

[0391] Em outras realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados para administração por inalação. Várias formas adequadas para administração por inalação incluem, mas não se limitam a, aerossóis, névoas ou pós. As composições farmacêuticas de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são convenientemente administradas na forma de um spray aerossol a partir de pacotes pressurizados ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado (por exemplo, diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado). Em realizações específicas, a unidade de dosagem de um aerossol pressurizado é determinada pelo provimento de uma válvula para liberar uma quantidade medida. Em certas realizações, cápsulas e cartuchos, tais como, apenas como exemplo, de gelatina para uso em um inalador ou insuflador são formulados contendo uma mistura de pós do composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes e um pó base adequado tal como lactose ou amido.

[0392] Em ainda outras realizações, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são formulados em composições retais tais como enemas, géis retais, espumas retais, aerossóis retais, supositórios, supositórios em gel ou enemas de retenção, contendo bases convencionais de supositório tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos, bem como polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona, PEG e semelhantes. Nas formas em supositório das composições, uma cera de baixo ponto de fusão tal como, mas não se limitando a, uma mistura de glicerídeos de ácido graxo, opcionalmente em combinação com manteiga de cacau, é primeiramente fundida.

[0393] Em certas realizações, as composições farmacêuticas são formuladas em qualquer maneira convencional utilizando-se um ou mais veículos fisiologicamente aceitáveis compreendendo excipientes e auxiliares que facilitam o processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser utilizadas farmaceuticamente. Uma formulação apropriada é dependente da rota de administração escolhida. Quaisquer técnicas, veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser opcionalmente utilizados como adequados. As composições farmacêuticas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são manufaturadas em uma maneira convencional, tais como, apenas como exemplo, por meio de processos de mistura, dissolução, granulação, obtenção de drágeas, pulverização, emulsificação, encapsulamento, aprisionamento ou compressão convencionais.

[0394] As composições farmacêuticas incluem pelo menos um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável e pelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, algumas vezes chamado aqui de agente ou ingrediente ativo. O ingrediente ativo pode estar na forma de ácido livre ou de base livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem estar nas formas não solvatadas ou solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como água e etanol. Em adição, as composições farmacêuticas incluem opcionalmente outros agentes medicinais ou farmacêuticos, veículos, adjuvantes, tais como agentes de conservação, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica, tampões e/ou outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[0395] Métodos para a preparação de composições compreendendo os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes incluem a formulação dos compostos com um ou mais excipientes ou veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis de maneira a formar um sólido, semi-sólido ou líquido. As composições sólidas incluem, mas não se limitam a, pós, tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, pastilhas e supositórios. Composições líquidas incluem soluções nas quais um composto é dissolvido, emulsões compreendendo um composto ou uma solução contendo lipossomos, micelas ou nano partículas compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Composições semi-sólidas incluem, mas não se limitam a, géis, suspensões e cremes. A forma das composições farmacêuticas de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes incluem soluções ou suspensões líquidas, formas sólidas adequadas para solução ou suspensão em um líquido antes do uso ou como emulsões. Estas composições também contêm opcionalmente pequenas quantidades de substâncias auxiliares não tóxicas, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes de tamponamento de pH e assim em diante.

[0396] Em algumas realizações, a composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ilustrativamente assumem a forma de um líquido onde os agentes estão presentes em solução, em suspensão ou ambos. Tipicamente quando a composição é administrada como uma solução ou suspensão uma primeira porção do agente está presente em solução e uma segunda porção do agente está presente na forma particulada, em suspensão em uma matriz líquida. Em algumas realizações, uma composição líquida inclui uma formulação em gel. Em outras realizações, a composição líquida é aquosa.

[0397] Em certas realizações, as suspensões aquosas contêm um ou mais polímeros como agentes de suspensão. Os polímeros incluem polímeros solúveis em água tais como polímeros celulósicos, por exemplo, hidroxipropil metilcelulose e polímeros insolúveis em água tais como polímeros contendo carboxil reticulado. Certas composições farmacêuticas descritas aqui compreendem um polímero mucoadesivo selecionado, por exemplo, de carboximetilcelulose, carbômero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbofil, copolímero de ácido acrílico /acrilato de butila, alginato de sódio e dextrana.

[0398] As composições farmacêuticas incluem também, opcionalmente, agentes de solubilização para auxiliar na solubilidade de um composto descrito aqui. O termo “agente de solubilização” inclui genericamente agentes que resultam na formação de uma solução micelar ou uma solução verdadeira do agente. Certos surfactantes não iônicos aceitáveis, por exemplo polisorbato 80, são úteis como agentes de solubilização, tais como glicóis, poliglicóis oftalmicamente aceitáveis, por exemplo, polietileno glicol 400 e éteres de glicol.

[0399] As composições farmacêuticas incluem opcionalmente um ou mais agentes de ajuste de pH ou agentes tamponantes, incluindo ácidos tais como ácido acético, bórico, cítrico, lático, fosfórico e clorídrico; bases tais como hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e tris- hidroximetilaminometano; e tampões tais como citrato/dextrose, bicarbonato de sódio e cloreto de amônio. Tais ácidos, bases e tampões são incluídos em uma quantidade requerida para manter o pH da composição em uma faixa aceitável.

[0400] Adicionalmente, as composições úteis incluem também, opcionalmente, um ou mais sais em uma quantidade requerida para conferir osmolaridade à composição em uma faixa aceitável. Tais sais incluem os contendo cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato ou bisulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bisulfito de sódio e sulfato de amônio.

[0401] As composições farmacêuticas incluem opcionalmente um ou mais conservantes para inibir a atividade microbiana. Conservantes adequados incluem substâncias contendo mercúrio tais como merfen e tiomersal; dióxido de cloro estabilizado e compostos de amônia quaternária tais como cloreto de benzalcônio, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de cetilpiridinio.

[0402] As composições farmacêuticas podem incluir um ou mais surfactantes para aumentar a estabilidade física ou para outros propósitos. Surfactantes não iônicos adequados incluem glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno e óleos vegetais, por exemplo, óleo de rícino hidrogenado polioxietileno (60); e alquiléteres de polioxietileno e éteres de alquilfenil, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

[0403] As composições farmacêuticas podem incluir um ou mais antioxidantes para aumentar a estabilidade química onde requerido. Antioxidantes adequados incluem, apenas como exemplo, ácido ascórbico e metabisulfeto de sódio.

[0404] Em certas realizações, composições em suspensão aquosa são embaladas em recipientes não novamente fecháveis de dose única. Alternativamente, recipientes novamente fecháveis de dose múltipla são utilizados, caso em que é típico se incluir um conservante na composição.

[0405] Em certas realizações, são empregados sistemas de liberação para compostos farmacêuticos hidrofóbicos. Lipossomos e emulsões são exemplos de veículos de liberação ou veículos úteis aqui. Em certas realizações, solventes orgânicos tais como N- metilpirrolidona são também empregados. Em realizações adicionais, os compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são aplicados utilizando-se um sistema de liberação sustentada, tal como matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o agente terapêutico. Vários materiais de liberação sustentada podem ser utilizados aqui. Em algumas realizações, cápsulas de liberação sustentada liberam os compostos por de umas poucas semanas até mais de 100 dias. Dependendo da natureza química e da estabilidade biológica do reagente terapêutico, são empregadas estratégias adicionais para a estabilização da proteína.

[0406] Em certas realizações, as formulações descritas aqui compreendem um ou mais antioxidantes, agentes quelantes de metal, tiol contendo compostos e/ou outros agentes estabilizantes gerais. Exemplos de tais agentes estabilizantes incluem, mas não se limitam a: (a) cerca de 0,5% a cerca de 2% p/v de glicerol, (b) cerca de 0.,1% a cerca de 1% p/v de metionina, (c) cerca de 0,1% a cerca de 2% p/v de monotioglicerol, (d) cerca de 1 mM a cerca de 10 mM de EDTA, (e) cerca de 0,01% a cerca de 2% p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003% a cerca de 0,02% p/v de polisorbato 80, (g) 0,001% a cerca de 0,05% p/v. de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrana, (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosana e outros heparinóides, (m) cátions divalentes tais como de magnésio e zinco ou (n) combinações destes.

[0407] Em algumas realizações, a concentração do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes providos nas composições farmacêuticas é menor que cerca de:100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%,14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

[0408] Em algumas realizações, a concentração do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes providos em uma composição farmacêutica é maior que cerca de 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19,75%, 19,50%, 19,25% 19%, 18,75%, 18,50%, 18,25% 18%, 17,75%, 17,50%, 17,25% 17%, 16,75%, 16,50%, 16,25% 16%, 15,75%, 15,50%, 15,25% 15%, 14,75%, 14,50%, 14,25% 14%, 13,75%, 13,50%, 13,25% 13%, 12,75%, 12,50%, 12,25% 12%, 11,75%, 11,50%, 11,25% 11%, 10,75%, 10,50%, 10,25% 10%, 9,75%, 9,50%, 9,25% 9%, 8,75%, 8,50%, 8,25% 8%, 7,75%, 7,50%, 7,25% 7%, 6,75%, 6,50%, 6,25% 6%, 5,75%, 5,50%, 5,25% 5%, 4,75%, 4,50%, 4,25%, 4%, 3,75%, 3,50%, 3,25%, 3%, 2,75%, 2,50%, 2,25%, 2%, 1,75%, 1,50%, 1,25%, 1%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, 0,01%, 0,009%, 0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003%, 0,002%, 0,001%, 0,0009%, 0,0008%, 0,0007%, 0,0006%, 0,0005%, 0,0004%, 0,0003%, 0,0002% ou 0,0001% p/p, p/v ou v/v.

[0409] Em algumas realizações, a concentração do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é na faixa de aproximadamente 0,0001% a aproximadamente 50%, aproximadamente 0,001% a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 30%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 29%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 28%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 27%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 26%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 25%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 24%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 23%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 22%, aproximadamente 0,1% a aproximadamente 21%, aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20%, aproximadamente 0,3% a aproximadamente 19%, aproximadamente 0,4% a aproximadamente 18%, aproximadamente 0,5% a aproximadamente 17%, aproximadamente 0,6% a aproximadamente 16%, aproximadamente 0,7% a aproximadamente 15%, aproximadamente 0,8% a aproximadamente 14%, aproximadamente 0,9% a aproximadamente 12%, aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v ou v/v.

[0410] Em algumas realizações, a concentração do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é na faixa de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10%, aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5%, aproximadamente 0,02% a aproximadamente 4,5%, aproximadamente 0,03% a aproximadamente 4%, aproximadamente 0,04% a aproximadamente 3,5%, aproximadamente 0,05% a aproximadamente 3%, aproximadamente 0,06% a aproximadamente 2,5%, aproximadamente 0,07% a aproximadamente 2%, aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,5%, aproximadamente 0,09% a aproximadamente 1%, aproximadamente 0,9% p/p, p/v ou v/v. aproximadamente 0,1% a

[0411] Em algumas realizações, a quantidade do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é igual ou menor que cerca de: 10 g, 9,5 g, 9,0 g, 8,5 g, 8,0 g, 7,5 g, 7,0 g, 6,5 g, 6,0 g, 5,5 g, 5,0 g, 4,5 g, 4,0 g, 3,5 g, 3,0 g, 2,5 g, 2,0 g, 1,5 g, 1,0 g, 0,95 g, 0,9 g, 0,85 g, 0,8 g, 0,75 g, 0,7 g, 0,65 g, 0,6 g, 0,55 g, 0,5 g, 0,45 g, 0,4 g, 0,35 g, 0,3 g, 0,25 g, 0,2 g, 0,15 g, 0,1 g, 0,09 g, 0,08 g, 0,07 g, 0,06 g, 0,05 g, 0,04 g, 0,03 g, 0,02 g, 0,01 g, 0,009 g, 0,008 g, 0,007 g, 0,006 g, 0,005 g, 0,004 g, 0,003 g, 0,002 g, 0,001 g, 0,0009 g, 0,0008 g, 0,0007 g, 0,0006 g, 0,0005 g, 0,0004 g, 0,0003 g, 0,0002 g ou 0,0001 g.

[0412] Em algumas realizações, a quantidade do um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes é maior que cerca de: 0,0001 g, 0,0002 g, 0,0003 g, 0,0004 g, 0,0005 g, 0,0006 g, 0,0007 g, 0,0008 g, 0,0009 g, 0,001 g, 0,0015 g, 0,002 g, 0,0025 g, 0,003 g, 0,0035 g, 0,004 g, 0,0045 g, 0,005 g, 0,0055 g, 0,006 g, 0,0065 g, 0,007 g, 0,0075 g, 0,008 g, 0,0085 g, 0,009 g, 0,0095 g, 0,01 g, 0,015 g, 0,02 g, 0,025 g, 0,03 g, 0,035 g, 0,04 g, 0,045 g, 0,05 g, 0,055 g, 0,06 g, 0,065 g, 0,07 g, 0,075 g, 0,08 g, 0,085 g, 0,09 g, 0,095 g, 0,1 g, 0,15 g, 0,2 g, 0,25 g, 0,3 g, 0,35 g, 0,4 g, 0,45 g, 0,5 g, 0,55 g, 0,6 g, 0,65 g, 0,7 g, 0,75 g, 0,8 g, 0,85 g, 0,9 g, 0,95 g, 1 g, 1,5 g, 2 g, 2,5, 3 g, 3,5, 4 g, 4,5 g, 5 g, 5,5 g, 6 g, 6,5g, 7 g, 7,5g, 8 g, 8,5 g, 9 g, 9,5 g ou 10 g.

[0413] Em algumas realizações, a quantidade do um ou mais compostos da invenção é na faixa de 0,0001-10 g, 0,0005-9 g, 0,001-8 g, 0,005-7 g, 0,01-6 g, 0,05-5 g, 0,1-4 g, 0,5-4 g ou 1-3 g.

[0414] Kits/Artigos de Manufatura

[0415] Para uso nas aplicações terapêuticas descritas aqui, são providos também kits e artigos de manufatura. Em algumas realizações, tais kits compreendem um veículo, embalagem ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes tais como frascos, tubos e semelhantes, cada um dos recipientes compreendendo um dos elementos separados a serem utilizados em um método descrito aqui. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de teste. Os recipientes são formados a partir de uma variedade de materiais tais como vidro ou plástico.

[0416] Os artigos de manufatura providos aqui contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos incluem os encontrados, por exemplo, na patente US 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais para embalagem de produtos farmacêuticos incluem, mas não se limitam a, embalagem em blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento pretendidos. Por exemplo, o(s) recipiente(s) inclui(em) um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, opcionalmente em uma composição ou em combinação com um outro agente como descrito aqui. O(s) recipiente(s) contêm opcionalmente uma porta de acesso estéril (por exemplo, o recipiente é uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco contendo uma rolha a ser perfurada por uma agulha de injeção hipodérmica). Tais kits opcionalmente compreendem um composto com uma descrição ou rótulo de identificação ou instruções relativas a seu uso nos métodos descritos aqui.

[0417] Por exemplo, um kit tipicamente inclui um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (tais como reagentes, opcionalmente na forma concentrada e/ou dispositivos) desejáveis sob o ponto de vista comercial e do usuário para uso de um composto descrito aqui. Exemplos não limitantes de tais materiais incluem, mas não se limitam a, tampões, diluentes, filtros, agulhas, seringas; rótulos de veículo, embalagem, recipiente, frasco e/ou tubo listando os conteúdos e/ou instruções para o uso e folhetos de embalagem com instruções para o uso. Um conjunto de instruções será tipicamente incluído. Um rótulo fica opcionalmente no ou associado com o recipiente. Por exemplo, um rótulo está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo são fixados, moldados ou gravados no recipiente em si, um rótulo é associado com um recipiente quando está presente no interior de um receptáculo ou veículo que também contém o recipiente, por exemplo, como um suplemento da embalagem. Em adição, um rótulo é utilizado para indicar que os conteúdos devem ser utilizados para uma aplicação terapêutica específica. Em adição, o rótulo indica orientações para o uso dos conteúdos, tal como nos métodos descritos aqui. Em certas realizações, a composição farmacêutica é apresentada em uma embalagem ou dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de dosagem unitárias contendo um composto provido aqui. A embalagem, por exemplo, contém uma folha de metal ou plástico, tal como uma embalagem blister. Ou, a embalagem ou dispositivo dispensador é acompanhado por instruções para a administração. Ou, a embalagem ou dispositivo dispensador é acompanhado com uma notificação associada com o recipiente na forma prescrita por uma agência governamental reguladora da fabricação, uso e venda de produtos farmacêuticos, notificação esta que reflete a aprovação pela agência da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Tal notificação, por exemplo, é a rotulagem aprovada pela U.S. Food e Drug Administration para a prescrição de fármacos ou o a bula aprovada do produto. Em algumas realizações, são preparadas composições contendo um composto provido aqui formuladas em um veículo farmacêutico compatível, colocadas em um recipiente apropriado e rotulado para tratamento de uma condição indicada. Métodos

[0418] A presente invenção provê um método para a inibição da interação da menin e uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) compreendendo o contato de uma célula com uma quantidade efetiva de um ou mais compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. A inibição da interação da menin e uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) pode ser avaliada e demonstrada por uma ampla variedade de formar conhecidas na técnica. Exemplos não limitantes incluem uma demonstração de (a) uma redução na ligação de menin a uma ou mais proteínas ou fragmentos de proteína (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL, uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL ou um fragmento de peptídeo destas); (b) uma redução na proliferação celular e/ou viabilidade celular; (c) um aumento na diferenciação celular; (d) uma redução dos níveis de alvos a jusante de MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL e/ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL (por exemplo, Hoxa9, DLX2 e Meis1) e/ou (e) redução no volume tumoral e/ou taxa de crescimento do volume tumoral. Kits e ensaios comercialmente disponíveis podem ser utilizados para a determinação de uma ou mais das acima.

[0419] A invenção provê também métodos para a utilização dos compostos ou composições farmacêuticas da presente invenção para tratar condições doentias, incluindo, mas não se limitando a, condições implicadas pela menin, MLL, MLL1, MLL2 e/ou proteínas de fusão da MLL (por exemplo, câncer).

[0420] Em algumas realizações, é provido um método para o tratamento de câncer, o método compreendendo a administração de uma quantidade efetiva de qualquer uma das composições farmacêuticas anteriores compreendendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes a um indivíduo necessitando de tal tratamento. Em algumas realizações, o câncer é mediado por uma proteína de fusão de MLL. Em outras realizações, o câncer é leucemia, câncer de mama, câncer de próstata, câncer pancreático, câncer pulmonar, câncer de fígado, câncer de pele ou um tumor de cérebro. Em certas realizações, o câncer é leucemia.

[0421] Em algumas realizações, a invenção provê um método para o tratamento de um distúrbio em um indivíduo necessitando de tal tratamento, onde o método compreende a determinação de se o indivíduo apresenta uma proteína de fusão de MLL e se é determinado que o indivíduo apresenta uma proteína de fusão de MLL, então a administração ao indivíduo de uma dose terapeuticamente efetiva de pelo menos um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco deste.

[0422] Proteínas de fusão da MLL foram também identificadas em malignidades hematológicas (por exemplo, cânceres que afetam o sangue, medula óssea e/ou nódulos linfáticos). Da mesma forma, certas realizações estão direcionadas para a administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X a um paciente necessitando de tal tratamento de uma malignidade hematológica. Tais malignidades incluem, mas não se limitam a, leucemias e linfomas. Por exemplo, os compostos presentemente descritos podem ser utilizados para o tratamento de doenças tais como Leucemia linfoblástica aguda (ALL), Leucemia mielóide aguda (AML), Leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), Leucemia mielóide crônica (CML), Leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia das células pilosas e/ou outras leucemias. Em outras realizações, os compostos podem ser utilizados para o tratamento de linfomas tais como todos os subtipos de linfoma de Hodgkins ou linfoma não de Hodgkins.

[0423] A determinação de se um tumor ou câncer compreende uma proteína de fusão de MLL pode ser realizada pela avaliação da sequência de nucleotídeos que codifica a proteína de fusão de MLL, pela avaliação da sequência de aminoácidos da proteína de fusão de MLL ou pela avaliação das características de uma proteína de fusão de MLL putativa.

[0424] Métodos para a detecção de uma sequência de nucleotídeo para a proteína de fusão de MLL são conhecidos dos técnicos no assunto. Estes métodos incluem, mas não se limitam a, ensaios de reação em cadeia de polimerase-polimorfismo de comprimento de fragmento de restrição (PCR-RFLP), ensaios de reação em cadeia de polimerase- polimorfismo de conformação de fita única (PCR-SSCP), ensaios de PCR em tempo real, sequenciamento por PCR, ensaios de amplificação por PCR específico para alelo mutante (MASA), sequenciamento direto, reações de extensão por iniciador, eletroforese, ensaios de ligação a oligonucleotídeo, ensaios de hibridização, ensaios TaqMan, ensaios de genotipagem SNP, ensaios de fusão de alta resolução e análise tipo “microarray”. Em algumas realizações, a proteína de fusão de MLL é identificada pela utilização de um método direto de sequenciamento de regiões específicas (por exemplo, exon 2 e/ou exon 3) na MLL ou no gene parceiro de fusão, por exemplo. Esta técnica irá identificar todas as possíveis mutações na região sequenciada.

[0425] Métodos para a detecção de uma proteína de fusão de MLL são conhecidos pelos técnicos no assunto. Estes métodos incluem, mas não se limitam a, detecção de uma proteína de fusão de MLL utilizando um agente de ligação (por exemplo, um anticorpo) específico para a proteína de fusão, eletroforese de proteína Western blotting e sequenciamento direto de peptídeo.

[0426] Métodos para a determinação de se um tumor ou câncer compreende uma proteína de fusão de MLL podem utilizar uma variedade de amostras. Em algumas realizações, a amostra é tomada de um indivíduo apresentando um tumor ou câncer. Em algumas realizações, a amostra é tomada de um indivíduo apresentando um câncer ou tumor. Em algumas realizações, a amostra é uma amostra fresca de tumor/câncer. Em algumas realizações, a amostra é uma amostra congelada de tumor/câncer. Em algumas realizações, a amostra é uma amostra incorporada em parafina fixada em formalina. Em algumas realizações, a amostra é processada para um lisado de célula. Em algumas realizações, a amostra é processada para DNA ou RNA.

[0427] A invenção refere-se também a um método para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende a administração ao mamífero uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou um sal, éster ou pro-fármaco farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas realizações, o método refere-se ao tratamento de câncer tal como leucemia mielóide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (por exemplo, Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, teratóide atípico, carcinoma da célula basal, câncer do duto biliar, câncer da bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco encefálico, tumor de cérebro, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinóide, teratóide atípico, tumores embrionários, tumor da célula germinal, linfoma primário, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer do colo, câncer coloretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo da célula T, carcinoma dos dutos extra-hepáticos in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor da célula germinal extracraniana, tumor da célula germinal extragonadal, câncer dos olhos, histiocitoma fibroso ósseo, câncer da bexiga, câncer gástrico, tumor carcinóide gastrintestinal, tumores estromais gastrintestinais (GIST), tumor da célula germinal, tumor trofoblástico gestational, leucemia das células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer cardíaco, câncer de fígado, linfoma de hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer renal, câncer laríngeo, câncer da cavidade oral e lábios, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer pulmonar, linfoma, câncer de pescoço escamoso metastático com primário oculto, carcinoma do trato de linha mediana, câncer bucal, síndromes da neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasma da célula plasmática, micose fúngica, síndromes mielodisplásicas, neoplasmas mielodisplásicos/mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma da célula de merkel, mesotelioma malígno, histiocitoma fibroso ósseo malígno e osteosarcoma, câncer da cavidade nasal e do sinus paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não de hodgkin, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer oral, câncer da cavidade oral e lábios, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer paranasal sinus e da cavidade nasal, câncer da paratireóide, câncer do pênis, câncer faríngeo, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central (SNC), câncer de próstata, câncer retal, câncer de célula de transição, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer pulmonar de célula pequena, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, linfoma da célula T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireóide, câncer de célula de transição da pélvis renal e uretra, tumor trofoblástico, cânceres não usuais infantis, câncer da uretra, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar ou câncer induzido por vírus. Em algumas realizações, o método refere-se ao tratamento de um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou da próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da próstata (BPH)). Em alguns casos, o método refere-se ao tratamento de leucemia, malignidade hematológica, câncer de tumor sólido, câncer de próstata (por exemplo, câncer de próstata resistente à castração), câncer de mama, sarcoma de Ewing’, sarcoma ósseo, sarcoma ósseo primário, leucemia prolinfocítica da célula T, glioma, glioblastoma, câncer de fígado (por exemplo, carcinoma hepatocelular) ou diabetes. Em alguns casos, a leucemia compreende AML, ALL, Leucemia de Linhagem Mista ou leucemias com Duplicações em Tandem Parciais de MLL.

[0428] Em certas realizações particulares, a invenção refere-se a métodos para o tratamento de cânceres pulmonares, os métodos compreendem a administração de uma quantidade efetiva de qualquer um dos compostos descritos acima (ou uma composição farmacêutica compreendendo os mesmos) a um indivíduo necessitando de tal tratamento. Em certas realizações o câncer pulmonar é um carcinoma pulmonar de célula não pequena (NSCLC), por exemplo, adenocarcinoma, carcinoma pulmonar de célula escamosa ou carcinoma pulmonar de célula grande. Em outras realizações, o câncer pulmonar é um carcinoma pulmonar de célula pequena. Outros cânceres pulmonares tratáveis com os compostos descritos incluem, mas não se limitam a, tumores glandulares, tumores carcinóides e carcinomas não diferenciados.

[0429] Indivíduos que podem ser tratados com os compostos da invenção ou um sal, éster, pró-fármaco, solvato, tautômero, estereoisômero, isotopólogo, hidrato ou derivado farmaceuticamente aceitável dos compostos, de acordo com os métodos desta invenção incluem, por exemplo, indivíduos que foram diagnosticados como apresentando leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide aguda, câncer em adolescentes, carcinoma adrenocortical infantil, cânceres relacionados à AIDS (por exemplo, Linfoma e Sarcoma de Kaposi), câncer anal, câncer do apêndice, astrocitomas, teratóide atípico, carcinoma da célula basal, câncer do duto biliar, câncer da bexiga, câncer ósseo, glioma do tronco encefálico, tumor de cérebro, câncer de mama, tumores brônquicos, linfoma de Burkitt, tumor carcinóide, teratóide atípico, tumores embrionários, tumor da célula germinal, linfoma primário, câncer cervical, cânceres infantis, cordoma, tumores cardíacos, leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), distúrbios mieloproliferativos crônicos, câncer do colo, câncer coloretal, craniofaringioma, linfoma cutâneo da célula T, carcinoma dos dutos extra-hepáticos in situ (DCIS), tumores embrionários, câncer do SNC, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, estesioneuroblastoma, sarcoma de ewing, tumor da célula germinal extracraniana, tumor da célula germinal extragonadal, câncer dos olhos, histiocitoma fibroso ósseo, câncer da bexiga, câncer gástrico, tumor carcinóide gastrintestinal, tumores estromais gastrintestinais (GIST), tumor da célula germinal, tumor trofoblástico gestational, leucemia das células pilosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer cardíaco, câncer de fígado, linfoma de hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de ilhotas, tumores neuroendócrinos pancreáticos, câncer renal, câncer laríngeo, câncer da cavidade oral e lábios, câncer de fígado, carcinoma lobular in situ (LCIS), câncer pulmonar, linfoma, câncer de pescoso escamoso metastático com primário oculto, carcinoma do trato de linha mediana, câncer bucal, síndromes da neoplasia endócrina múltipla, mieloma múltiplo/neoplasma da célula plasmática, micoses fúngicas, síndromes mielodisplásticas, neoplasmas mielodisplásticos/ mieloproliferativos, mieloma múltiplo, carcinoma da célula de merkel, mesotelioma malígno, histiocitoma fibroso ósseo malígno e osteosarcoma, câncer da cavidade nasal e do sinus paranasal, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, linfoma não de hodgkin, câncer pulmonar de célula não pequena (NSCLC), câncer oral, câncer da cavidade oral e lábios, câncer orofaríngeo, câncer de ovário, câncer pancreático, papilomatose, paraganglioma, câncer paranasal do sinus e da cavidade nasal, câncer da paratireóide, câncer do pênis, câncer faríngeo, blastoma pleuropulmonar, linfoma do sistema nervoso central (SNC), câncer de próstata, câncer retal, câncer de célula de transição, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer de estômago (gástrico), câncer pulmonar de célula pequena, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, linfoma da célula T, câncer testicular, câncer de garganta, timoma e carcinoma tímico, câncer da tireóide, câncer de célula de transição da pélvis renal e uretra, tumor trofoblástico, cânceres não usuais infantis, câncer da uretra, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer induzido por vírus, leucemia, malignidade hematológica, câncer de tumor sólido, câncer de próstata, câncer de próstata resistente à castração, câncer de mama, sarcoma de Ewing, sarcoma ósseo, sarcoma ósseo primário, leucemia prolinfocítica da célula T, glioma, glioblastoma, carcinoma hepatocelular , câncer de fígado ou diabetes. Em algumas realizações os indivíduos que são tratados com os compostos da invenção incluem indivíduos que foram diagnosticados como apresentando um distúrbio hiperproliferativo não canceroso tal como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose ou da próstata (por exemplo, hipertrofia benigna da próstata (BPH)).

[0430] The invenção provê adicionalmente métodos para a modulação da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) por contato da menin com uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. A modulação pode ser inibidora ou ativadora da atividade da proteína menin, um ou mais de seus parceiros de ligação e/ou um ou mais dos alvos a jusante da menin ou um ou mais de seus parceiros de ligação. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) por contato da menin com uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) pelo contato de uma célula, tecido ou órgão que expressa menin, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL e/ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da atividade da proteína no indivíduo incluindo, mas não se limitando a, roedores e mamíferos (por exemplo, humano) pela administração de uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ao indivíduo. Em algumas realizações, a percentagem de modulação excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%. Em algumas realizações, a percentagem de inibição excede 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% ou 90%.

[0431] Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em uma célula pelo contato da célula com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) na célula. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um tecido pelo contato do tecido com uma quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) no tecido. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um organismo pelo contato do organismo com uma quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) no organismo. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um animal pelo contato do animal com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) no animal. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um mamífero pelo contato do mamífero com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) no mamífero. Em algumas realizações, a invenção provê métodos para a inibição da interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um humano pelo contato do humano com uma quantidade de um composto da invenção suficiente para inibir a interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) no humano. A presente invenção provê métodos para o tratamento de uma doença mediada pela interação da menin e de uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) em um indivíduo necessitando de tal tratamento.

[0432] A invenção provê adicionalmente métodos para a estabilização da menin, compreendendo o contato da menin com um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas realizações, a etapa de contato compreende o contato da menin com uma quantidade do composto suficiente para estabilizar a menin. Em algumas realizações, a etapa de contato ocorre in vivo. Em algumas realizações, a etapa de contato ocorre in vitro. Em algumas realizações, a etapa de contato ocorre em uma célula.

[0433] A invenção provê também métodos para o tratamento de um distúrbio mediado pela interação da menin com uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL) pela administração de uma quantidade terapeuticamente efetividade um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes a um indivíduo necessitando de tal tratamento.

[0434] A invenção provê adicionalmente métodos para o tratamento de um distúrbio mediado por rearranjo cromossômico no cromossomo 11q23 em um indivíduo necessitando de tal tratamento pela administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ao indivíduo.

[0435] A invenção provê também métodos para o tratamento de uma doença ou condição pela administração de uma quantidade efetiva de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes a um indivíduo que sofre da doença ou condição.

[0436] A invenção provê adicionalmente métodos para o tratamento de uma doença ou condição pela administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes a um indivíduo que sofre da doença ou condição, onde o composto se liga à menin e inibe a interação da menin com uma ou mais proteínas (por exemplo, MLL1, MLL2, uma proteína de fusão de MLL ou uma Duplicação em Tandem Parcial da MLL).

[0437] A presente invenção provê também métodos para terapias de combinação nas quais um agente conhecido por modular outras rotas ou outros componentes da mesma rota ou mesmo conjuntos das enzimas alvo que se sobrepõem são utilizados em combinação com um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em um aspecto, tal terapia inclui, mas não fica limitada à combinação de um ou mais compostos da invenção com agentes quimioterapêuticos, anticorpos terapêuticos e tratamento por radiação, de maneira a prover um efeito terapêutico sinérgico ou aditivo.

[0438] Onde desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser utilizados em combinação com inibidores de Notch e/ou inibidores de c-Myb. Onde desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser utilizados em combinação com inibidores de MLL-WDR5 e/ou inibidores de Dot11.

[0439] Muitos agentes quimioterapêuticos são presentemente conhecidos na técnica e podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção. Em algumas realizações, o agente quimioterapêutico é selecionado do grupo consistindo em inibidores mitóticos, agentes de alquilação, anti-metabólitos, antibióticos intercaladores, inibidores do fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores de topoisomerase, modificadores de resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese e anti- androgênios.

[0440] Exemplos não limitantes são agentes quimioterapêuticos, agentes citotóxicos e moléculas pequenas não peptídicas tais como Gleevec® (Imatinib Mesilato), Velcade® (bortezomib), Casodex (bicalutamide), Iressa® (gefitinib) e Adriamycin, bem como um hospedeiro de agentes quimioterapêuticos. Exemplos não limitantes de agentes quimioterapêuticos incluem agentes de alquilação tais como tiotepa e ciclosfosfamida (CYTOXANTM); alquil sulfonatos tais como busulfan, improsulfan e piposulfan; aziridinas tais como benzodopa, carboquone, meturedopa e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosfaoramida e trimetilolomelamina; nitrogênios mostardas tais como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de mecloretamina hidrocloreto, melfalan, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, uracil mostarda; nitrosuréias tais como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos tais como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, CasodexTM, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólicoenolic, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracil (5-FU); análogos do ácido fólico tais como denopterin, metotrexato, pteropterin, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, androgênios tais como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostana, testolactona; anti- adrenaiss tais como aminoglutetimida, mitotane, trilostane; reabastecedor de ácido fólico tais como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosídeo; ácido aminolevulínico; amsacrine; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptínio; etoglucid; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinan; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico; 2-etilhidrazida; procarbazina; PSK.RTM; razoxano; sizofirana; espirogermânio; ácido tenuazõnico; triaziquona; 2,2',2''-triclorotrietilamina; uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosídeo (“Ara-C”); ciclofosfamida; tiotepa; taxanos, por exemplo, paclitaxel (TAXOLTM, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) e docetaxel (TAXOTERETM, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, França); ácido retinóico; esperamicinas; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos ou derivados de qualquer um dos acima. Também incluídos como agentes quimioterapêuticos condicionadores celulares adequados estão os agentes anti-hormonais que atuam de maneira a regular ou inibir a ação hormonal em tumores tais como anti-estrogênios incluindo, por exemplo, tamoxifeno, (NolvadexTM), raloxifeno, 4(5)-imidazóis inibidores de aromatase, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY 117018, onapristona e toremifena (Fareston); e anti-androgênios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolide e goserelina; clorambucil; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platina tais como cisplatina e carboplatina; vinblastina; platina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; teniposídeo; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecin-11 (CPT-11); inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluormetilornitina (DMFO). onde desejado, os compostos ou composição farmacêutica da presente invenção podem ser utilizados em combinação com os fármacos anti-câncer comumente prescritos tais como Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridino carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Allilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alfaradin, Alvocidib, 3- Aminopiridina-2-carboxaldeído tiosemicarbazona, Amonafide, Antracenodiona, imunotoxinas Anti-CD22, Antineoplásicos, ervas antitumorigênicas, Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, Bendamustina, BIBW 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Butionino sulfoximina, CBV (quimioterapia), Calyculin, agentesantineoplásicos não específicos do ciclo celular, ácido dicloroacético, Discodermolide, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulin, Everolimo, Exatecan, Exisulind, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, regime quimioterápico ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol, Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecan, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatina, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, inibidor de Proteasomo, Rebecamicina, Resiquimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamide A, Sapacitabina, Stanford V, Swainsonine, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracil, Temodar, Tesetaxel, Triplatina tetranitrato, Tris(2-cloroetil)amina, Troxacitabina, Uramustina, Vadimezan, Vinflunina, ZD6126 ou Zosuquidar.

[0441] Esta invenção refere-se adicionalmente a um a método para o uso de compostos de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes ou composições farmacêuticas providos aqui, em combinação com terapia de radiação para inibir crescimento celular anormal ou tratar um distúrbio hiperproliferativo em mamífero. Técnicas para a administração de terapia por radiação são conhecidas na técnica e estas podem ser utilizadas na terapia de combinação descrita acima. A administração do composto da invenção nesta terapia de combinação pode ser determinada como descrito aqui.

[0442] A terapia de radiação pode ser administrada por meio de um de vários métodos ou uma combinação de métodos, incluindo, sem limitação, terapia por raio externo, terapia por radiação interna, radiação por implante, radio cirurgia estereotática, terapia por radiação sistêmica, radioterapia e braquiterapia intersticial permanente ou temporária. O termo “braquiterapia”, conforme utilizado aqui, refere-se a uma terapia por radiação administrada por um material radioativo confinado espacialmente inserido no corpo no ou próximo ao tumor ou outro local da doença de tecido proliferativo. O termo destina-se a incluir sem limitação a exposição a isótopos radioativos (por exemplo, At-211, I-131, I- 125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 e isótopos radioativos de Lu). Fontes de radiação adequadas para uso como condicionador celular da presente invenção incluem tanto sólidos quanto líquidos. Como exemplo não limitante, a fonte de radiação pode ser um radionuclídeo, tais como I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 como uma fonte sólida, I-125 como uma fonte sólida ou outros radionuclídeos que emitam fótons, partículas beta, radiação gama ou outros raios terapêuticos. O material radioativo pode ser também um fluido feito a partir de qualquer solução de radionuclídeo(s), por exemplo, uma solução de I-125 ou I-131 ou um fluido radioativo pode ser produzido utilizando-se uma lama de um fluido adequado contendo partículas pequenas dos radionuclídeos sólidos, tal como Au- 198, Y-90. Além disto, o(s) radionuclídeo(s) pode(m) ser incorporados em um gel ou microesferas radioativas.

[0443] Os compostos ou composições farmacêuticas da invenção podem ser utilizados em combinação com uma quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes anti-angiogênicos, inibidores de transdução de sinal, agentes antiproliferativos, inibidores de glicólise ou inibidores de autofagia.

[0444] Agentes anti-angiogênicos, tais como inibidores de MMP-2 (matriz- metaloproteínaase 2), inibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9) e inibidores de COX-11 (cicloxigenase 11), podem ser utilizados em conjunto com um composto da invenção e composições farmacêuticas descritos aqui. Agentes anti-angiogênicos incluem, por exemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD001), sorafenib, sunitinib e bevacizumab. Exemplos de inibidores de COX-II úteis incluem CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib e rofecoxib. Exemplos de inibidores de matriz metaloproteinases úteis são descritos nos documentos WO 96/33172 (publicado em 24 de outubro de 1996), WO 96/27583 (publicado em 7 de março de 1996), Pedido de Patente Europeu n° 97304971.1 (depositado em 8 de julho de 1997), Pedido de Patente Europeu n° 99308617.2 (depositado em 29 de outubro 1999), WO 98/07697 (publicado em 26 de fevereiro de1998), WO 98/03516 (publicado em 29 de janeiro de1998), WO 98/34918 (publicado em 13 de agosto de1998), WO 98/34915 (publicado em 13 de agosto em1998), WO 98/33768 (publicado em 6 de agosto de1998), WO 98/30566 (publicado em 16 de julho de 1998), Publicação de Patente Europeia 606.046 (publicado em 13 de julho de1994), Publicação de Patente Europeia 931.788 (publicado em 28 de julho de1999), WO 90/05719 (publicado em 31 de maio de1990), WO 99/52910 (publicado em 21 de outubro de1999), WO 99/52889 (publicado em 21 de outubro de 1999), WO 99/29667 (publicado em 17 de junho de1999), Pedido Internacional PCT n° PCT/IB98/01113 (depositado em 21 de julho de1998), Pedido de Patente Europeu n°. 99302232.1 (depositado de 25 de março de1999), Pedido de Patente Britânico n° 9912961.1 (depositado em 3 de junho de 1999), Pedido Provisório US n° 60/148.464 (depositado em 12 de agosto de1999), Patente US 5.863.949 (publicada em 26 de janeiro de1999), Patente US 5.861.510 (publicado em 19 de janeiro de1999) e Publicação de Patente Europeia 780.386 (publicado em 25 de junho de 1997), todos estes sendo incorporados aqui em sua totalidade como referência. Inibidores de MMP-2 e MMP-9 preferidos são aqueles que apresentam pouca ou nenhuma atividade de inibição de MMP-1. Mais preferidos são aqueles que inibem seletivamente MMP-2 e/ou AMP-9 em relação a outras matriz-metaloproteinases (por exemplo, MAP- 1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP- 7, MMP-8, MMP-10, MMP-ll, MMP-12, e MMP-13). Alguns exemplos específicos de inibidores de MMP úteis na invenção são AG-3340, RO 32-3555 e RS 13-0830.

[0445] Inibidores de autofagia incluem, mas não se limitam a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina (Plaquenil™), bafilomicina A1, 5-amino-4-imidazol carboxamido ribosídeo (AICAR), ácido ocadaico, toxinas de algas supressoras de autofagia que inibem proteína fosfatases do tipo 2A ou do tipo 1, análogos de cAMP e fármacos que elevam os níveis de cAMP tais como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribosídeo e vinblastina. Em adição, siRNA ou RNA antisenso que inibem a expressão de proteínas incluindo, mas não se limitando a, ATG5 (as quais são implicadas na autofagia), podem ser utilizados.

[0446] Em algumas realizações, os compostos descritos aqui são formulados ou administrados em conjunto com barreiras tissulares líquidas ou sólidas também conhecidas como lubrificantes. Exemplos de barreiras tissulares incluem, mas não se limitam a, polissacarídeos, poliglicanas, seprafilme, interceed e ácido hialurônico.

[0447] Em algumas realizações, os medicamentos que são administrados em conjunto com os compostos descritos aqui incluem quaisquer fármacos adequados administrados por inalação, por exemplo, analgésicos, por exemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanil ou morfina; preparações anginais, por exemplo, diltiazem; antialérgicos, por exemplo, cromoglicato, cetotifeno ou nedocromil; anti-infecciosos, por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas ou pentamidina; antihistaminas, por exemplo, metapirileno; anti-inflamatórios, por exemplo, beclometasona, flunisolide, budesonida, tipredano, triamcinolona acetonida ou fluticasona; antitussivos, por exemplo, noscapina; broncodilatadores, por exemplo, epedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol, salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina ou (-)-4-amino-3,5-dicloro-α- [ [ [6- [2-(2- piridinil)etoxi]hexil]-amino]metil]benzenometanol; diuréticos, por exemplo, amilorida; anticolinérgicos, por exemplo, ipratrópio, atropina ou oxitrópio; hormônios, por exemplo, cortisona, hidrocortisona ou prednisolona; xantinas, por exemplo, aminofillina, colina teofilinato, lisina teofilinato ou teofilina; e proteínas e peptídeos terapêuticos, por exemplo, insulina ou glucagon. Será claro para um técnico no assunto que, onde apropriado, os medicamentos são utilizados na forma de sais (por exemplo, como metal alcalino ou sais de amina ou sais de adição ácidos) ou como ésteres (por exemplo, ésteres de alquil inferior) ou como solvatos (por exemplo, hidratos) de maneira a otimizar a atividade e/ou estabilidade do medicamento.

[0448] Outros agentes terapêuticos exemplificativos úteis para uma terapia de combinação incluem, mas não se limitam a, agentes tais como descritos acima, terapia de radiação, antagonistas de hormônios, hormônios e seus fatores de liberação, fármacos treoidianos e antitireoidianos, estrogênios e progestinas, androgênios, hormônio adrenocorticotrópico; esteroides adrenocorticais e seus análogos sintéticos; inibidores da síntese e ações dos hormônios adrenocorticais, insulina, agentes hipoglicêmicos orais e a farmacologia do pâncreas endócrino, agentes que afetam a calcificação e remodelação óssea: fosfato de cálcio, hormônio da paratireoide, vitamina D, calcitonina, vitaminas tais como vitaminas solúveis em água, complexo da vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solúveis em gordura, vitaminas A, K e E, fatores de crescimento, citoquinas, quemoquinas, agonistas e antagonistas do receptor muscarínico; agentes anticolinesterase; agentes que atuam na junção neuromuscular e/ou gânglio autonômico; catecolaminas, fármacos simpatomiméticos e agonistas ou antagonistas do receptor adrenérgico; e agonistas e antagonistas do receptor de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina).

[0449] Agente terapêuticos podem incluir também agentes contra dor e inflamação tais como histamina e antagonistas de histamina, bradiquinina e antagonistas de bradiquinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), substâncias lipídicas que são geradas por biotransformação dos produtos da hidrólise seletiva de fosfolipídeos de membrana, eicosanóides, prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos, aspirina, agentes não esteroidais antinflamatórios, agentes analgésicos-antipiréticos, agentes qiue inibem a síntese de prostaglandinas e tromboxanos, inibidores seletivos da cicloxigenase induzível, inibidores seletivos da cicloxigenase-2 induzível, autacóides, hormônios parácrinos, somatostatina, gastrina, citoquinas que mediam as interações envolvidas nas respostas imune humorais e celulares, autacóides derivados de lipídeos, eicosanóides, agonistas β- adrenérgicos, ipratrópio, glucocorticóides, metilxantinas, bloqueadores do canal de sódio, agonistas do receptor opióide, bloqueadores do canal de cálcio, estabilizadores de membrana e inibidores de leucotrieno.

[0450] Agentes terapêuticos adicionais contemplados aqui incluem diuréticos, vasopressina, agentes que afetam a conservação renal de água, renina, angiotensina, agentes úteis no tratamento de isquemia miocardíaca, agentes anti-hipertensivos, inibidores de enzima conversora de angiotensina, antagonistas do receptor e-adrenérgico, agentes para o tratamento de hipercolesterolemia e agentes para o tratamento de dislipidemia.

[0451] Outros agentes terapêuticos contemplados incluem fármacos utilizados para o controle da acidez gástrica, agentes para o tratamento de úlcera péptica, agentes para o tratamento da doença do refluxo gastresofágico, agentes procinéticos, antieméticos, agentes utilizados na síndrome dos intestinos irritáveis, agentes utilizados para diarreia, agentes utilizados para constipação, agentes utilizados para a doença inflamatória dos intestinos, agentes utilizados para doença biliar, agentes utilizados para a doença pancreática. Agentes terapêuticos utilizados para tratar infecções por protozoários, fármacos utilizados para tratar Malária, Amebíase, Giardíase, Tricomoníase, Tripanosomíase e/ou Leishmaniose e/ou fármacos utilizados na quimioterapia de helmintíase. Outros agentes terapêuticos incluem agentes antimicrobianos, sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol quinolonas e agentes para o tratamento de infecções do trato urinário, penicilinas, cefalosporinas e outros, antibióticos a base de β-lactama, um agente compreendendo um aminoglicosídeo, inibidores da síntese de proteína, fármacos utilizados na quimioterapia da tuberculose, doença do complexo mycobacterium avium e lepra, agentes antifúngicos, agentes antivirais incluindo agentes não retrovirais e agentes antirretrovirais.

[0452] Exemplos de anticorpos terapêuticos que podem ser combinados com um composto da invenção incluem, mas não se limitam a, anticorpos anti-receptor de tirosino quinase (cetuximab, panitumumab, trastuzumab), anticorpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) e outros anticorpos tais como alemtuzumab, bevacizumab e gemtuzumab.

[0453] Além disto, agentes terapêuticos utilizados para imunomodulação, tais como imunomoduladores, agentesimunosupressores, tolerogênios e imunoestimulantes são contemplados pelos métodos aqui. Em adição, agentes terapêuticos que atuam no sangue e nos órgãos formadores de sangue, agentes hematopoiéticos, fatores de crescimento, minerais e vitaminas, fármacos anticoagulantes, trombolíticos e antiplaquetários.

[0454] Para o tratamento de carcinoma renal, pode-se combinar um composto da presente invenção com sorafenib e/ou avastina. Para o tratamento de um distúrbio endometrial, pode-se combinar um composto da presente invenção com doxorubincina, taxotere (taxol) e/ou cisplatina (carboplatina). Para o tratamento de câncer de ovário, pode-se combinar um composto da presente invenção com cisplatina (carboplatina), taxotere, doxorubincina, topotecan e/ou tamoxifeno. Para o tratamento de câncer de mama, pode-se combinar um composto da presente invenção com taxotere (taxol), gemcitabina (capecitabina), tamoxifeno, letrozol, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastina, herceptina, OSI-906 e/ou OSI-930. Para o tratamento de câncer pulmonar, pode-se combinar um composto da presente invenção com taxotere (taxol), gemcitabina, cisplatina, pemetrexed, Tarceva, PD0325901 e/ou avastina.

[0455] Agentes terapêuticos adicionais que podem ser combinados com um composto da invenção são encontrados em Goodman & Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics” Décima Edição editada por Hardman, Limbird and Gilman ou o Physician’s Desk Reference, ambos os quais são incorporados aqui como referência em sua totalidade.

[0456] Os compostos descritos aqui podem ser utilizados em combinação com os agentes descritos aqui ou outros agentes adequados, dependendo da condição sendo tratada. Desta forma, em algumas realizações o um ou mais compostos da invenção serão co- administrados com outros agentes tal como descrito acima. Quando utilizados em terapia de combinação, os compostos descritos aqui são administrados com o segundo agente simultaneamente ou separadamente. Esta administração em combinação pode incluir a administração simultânea de dois agentes na mesma forma de dosagem, administração simultânea em formas de dosagem separadas e administração em separado. Isto é, um composto descrito aqui e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser formulados em conjunto na mesma forma de dosagem e administrados simultaneamente. Alternativamente, um composto da invenção e qualquer um dos agentes descritos acima podem ser administrados simultaneamente, onde ambos os agentes estão presentes em formulações separadas. Em uma outra alternativa, um composto da presente invenção pode ser administrado logo seguido por qualquer um dos agentes descritos acima ou vice versa. Em algumas realizações do protocolo de administração em separado, um composto da invenção e qualquer um dos agentes descritos acima são administrados com poucos minutos de diferença ou com poucas horas de diferença ou com poucos dias de diferença.

[0457] Os exemplos e preparações providos abaixo ilustram e exemplificam adicionalmente os compostos da presente invenção e os métodos de preparação de tais compostos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não está limitado de forma alguma pelo escopo dos exemplos e preparações a seguir. Nos exemplos e a seguir e por todo o relatório e reivindicações, moléculas com um único centro quiral, a não ser que apontado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica. As moléculas com dois ou mais centros quirais, a não ser que apontado de forma diferente, existem como uma mistura racêmica de diastereômeros. Enantiômeros/diastereômeros únicos podem ser obtidos por métodos conhecidos de um técnico no assunto.

EXEMPLOS

[0458] Exemplos não limitantes da síntese de composto

[0459] Síntese de um composto de Fórmula I

[0460] Síntese de um composto de Fórmula I, composto I-9

[0461] Rota Geral de Síntese: C

[0462] Compostos incluindo, mas não se limitando a, II-1, II-3, II-4, II-7, II-10, II-11, II14, II-15, II-16, II-17, II-18 e II-19 podem ser sintetizados utilizando-se um procedimento similar à rota geral de síntese: C.

[0463] Uma solução de II-14-1 (2,24 g) e trifosgênio (1,80 g) em 50 ml de dioxano foi posta em refluxo durante uma noite. A mistura reacional foi concentrada para produzir II-14-2 bruto (3,0 g, 100%), que foi utilizados na etapa seguinte sem purificação posterior.

[0464] A uma solução de II-14-2 bruto (1,0 g) em POCl3 (25 ml) foi adicionado PCl5 (1,7 g). A mistura reacional foi posta em refluxo durante uma noite. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com DCM antes de ser adicionada lentamente água gelada. A mistura foi extraída com DCM por três vezes e a solução orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado, secada e concentrada. O II- 14-3 bruto obtido foi utilizado na etapa seguinte ser purificações adicionais.

[0465] Uma solução de II-14-3 (750 mg), tert-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato (680 mg) e DIEA (680 mg) em 20 ml de THF foi posta em refluxo durante uma noite. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EA = 5:1) para produzir II-14-4 (500 mg, 42%).

[0466] A solução de II-14-4 (450 mg), Zn(CN)2 (80 mg), DPPF (100 mg), Pd2(dba)3 (100 mg) e Zn (13 mg) em 20 ml de NMP foi aquecida para 100 oC durante uma noite. A mistura reacional foi derramada em água e extraída com EtOAc. As soluções orgânicas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EA = 3:1) para produzir II-14-5 (200 mg, 45%).

[0467] Uma solução de II-14-5 (100 mg) em 6 ml de um co-solvente 1:1 TFA/DCM foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com NH3/MeOH. A mistura obtida foi concentrada para produzir 120 mg de II-14-6 bruto, o qual foi utilizado sem purificações adicionais.

[0468] Uma solução de II-14-6 bruto (77 mg), 5-formil-4-metil-1- ((1-tritil-1H-pirazol- 4-il)metil)-1H-indol-2-carbonoitrila (137 mg), NaBH(OAc)3 (290 mg) e TEA (140 mg) em 10 ml de DCM foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi diluída com DCM. A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH = 50:1) para produzir II-14-7 (60 mg, 32%).

[0469] Uma solução de II-14-7 (60 mg) em 6 mL de 1:1 TFA/DCM foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com NH3/MeOH. A mistura obtida foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (DCM/MeOH = 20:1) para produzir II-14 (25mg, 59%). ESI-MS m/z: 590 (M+H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) 12,83 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,75 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,07 (m,1 H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,12 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,56 (m, 2H).

[0470] Síntese de um composto de Fórmula II, composto II-1

[0471] Síntese de um composto de Fórmula II, composto II-3

[0472] Rota de Síntese Geral: B

[0473] Os compostos incluindo, mas não se limitando a, III-3, IV-2, IV-8, IV-9, V-13 e V-15 podem ser sintetizados utilizando-se um procedimento similar ao da rota de síntese geral: B.

[0474] Síntese de um composto de Fórmula III, composto III-3

[0475] A uma solução de III-3-1 (750 mg, 3,2 mmol) em DCM (20 ml) foram adicionados fenilmetanamina (440 mg, 4,1 mmol) e NaBH(OAc)3 (298 mg, 15,0 mmol). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi tratada com NaHCO3, saturado, extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA= 5:1) para produzir III-3-2 (500 mg, rendimento: 48%) como um óleo incolor. ESI-MS m/z :327 (M+H).

[0476] Uma mistura de III-3-2 (500 mg, 1,53 mmol) e Pd/C seco (10%) em MeOH (10 ml) foi posta sob agitação sob atmosfera de H2à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi filtrada sobre celite e a torta foi lavada com MeOH e acetato de etila. O filtrado foi concentrado para produzir III-3-3 (334 mg, rendimento: 92%) como um óleo incolor. ESI-MS m/z: 181 (M-56+H).

[0477] Uma mistura de III-3-3 (360 mg, 1,42 mmol), 4-amino-3,3-difluorpiperidina-1- carboxilato de tert-butil (334 mg, 1,42 mmol) em isopropanol (10 ml) foi posta sob agitação sob refluxo durante uma noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (PE/EA = 2:1) para produzir III-3-4 (110 mg, rendimento: 17%). ESI-MS m/z :453 (M+H).

[0478] A mistura de III-3-4 (110 mg, 0,24 mmol), em HCl/MeOH (4 N) (10 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir 100 mg de III-3-5 hidrocloreto bruto como um sólido branco. ESI-MS m/z :353 (M+H).

[0479] Uma mistura de III-3-5 hidrocloreto bruto (100 mg, 0,24 mmol), 5-formil-4-metil- 1H-indol-2-carbonoitrila (87 mg, 0,48 mmol), TEA (0,20 ml, 1,44 mmol), NaBH(OAc)3 (300 mg, 1,44 mmol) em DCM (15 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA = 2:1) para produzir III-3 (17 mg, rendimento: 14%). ESIMS m/z:521 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,78 (br, 1H), 8,51 (s,1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 5,31(d, 1H), 4,76-4,90 (m, 1H), 3,52-3,77 (m, 4H), 3,203,26 (m, 1H), 2,95-3,02 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,33-2,53 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 1H), 1,771,81 (m, 1H).

[0480] Síntese de um composto de Fórmula IV, composto IV-2

[0481] Síntese de um composto de Fórmula IV, composto IV-8

[0482] Síntese de um composto de Fórmula IV, composto IV-9

[0483] Rota de Síntese Geral: A

[0484] Os compostos incluindo, mas não se limitando a, V-1 podem ser sintetizados utilizando-se um procedimento similar ao da rota de síntese geral: A.

[0485] Síntese de um composto de Fórmula V, composto V-1

[0486] Uma mistura de V-1-1 (250 mg, 1,0 mmol), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butil (250 mg, 1,2 mmol), KF (298 mg, 15,0 mmol) em DMSO (15 ml) foi posta sob agitação a 100oC durante uma noite. Foi adicionada água e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA = 3:1) para produzir V-1-2 (130 mg, rendimento: 31%) como um óleo incolor. ESI-MS m/z :418 (M+H).

[0487] Uma mistura de V-1-2 (130 mg, 0,31mmol) em HCl/MeOH (10 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi concentrada para produzir V- 1-3 hidrocloreto bruto (98 mg, rendimento: 89%) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 318 (M+H).

[0488] Uma mistura de V-1-3 hidrocloreto bruto (98 mg, 0,28 mmol), 5-formil-4-metil- 1H-indol-2-carbonoitrila (86 mg, 0,42 mmol), TEA (0,26 ml, 1,68 mmol), NaBH(OAc)3 (394 mg, 1,68 mmol) em DCM (150 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com salmoura. A solução orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 30:1) para produzir V-1 (10 mg, rendimento: 7,5%). ESI-MS m/z: 486 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,82 (br, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,39-5,41 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 4H), 2,78-2,86 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,37-2,48 (m, 5H), 2,08-2,14 (m, 2H), 1,86-1,96 (m, 2H).

[0489] Rota de Síntese Geral: D

[0490] Os compostos incluindo, mas não se limitando a, V-3 podem ser sintetizados utilizando-se um procedimento similar ao da rota de síntese geral: D.

[0491] Síntese de um composto de Fórmula V, composto V-3

[0492] Uma mistura de V-1-1 (125 mg, 0,5 mmol), Zn(CN)2 (60 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Zn (3 mg, 0,05 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 0,005 mmol) em NMP (5 ml) foi posta sob agitação a 130oC sob atmosfera de N2 por 10 horas. TLC mostrou que a reação era incompleta. A mistura reacional foi particionada entre EA e H2O e a camada orgânica foi lavada por salmoura, secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EA = 5:1~1:1) para produzir V-3-1 (60 mg, rendimento: 49%).

[0493] Uma suspensão de V-3-1 (500 mg, 2 mmol) em 20 ml de uma solução aquosa a de cerca 10 N de H2SO4 foi posta sob agitação a 100oC por 6 horas. TLC mostrou que a reação era completa. A mistura reacional foi extraída por EA, secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido a vácuo para produzir V-3-2 bruto como um sólido marrom (200 mg, 40%), o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificações adicionais.

[0494] A uma solução de V-3-2 bruto (400 mg, 1,53 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado (COCl)2 (194 mg, 1,53 mmol) e uma gota de DMF. A reação foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 10 horas. O solvente foi removido para produzir o cloreto de V-3-3 bruto, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificações adicionais.

[0495] A uma solução de piperazina-1-carboxilato de tert-butil (854 mg, 4,6mmol) e TEA (929 mg, 9,2 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionada a solução de cloreto de V-3-3 bruto em DCM (20 ml). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 e salmoura. A solução foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/EA = 3:1~1:1) para produzir V-3-4 como um sólido (300 mg, rendimento: 46%, 2 etapas).

[0496] Uma solução de V-3-4 (120 mg, 0,3 mmol) em HCl/MeOH (8 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com DCM e lavado com NaHCO3. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para produzir V-3-5 bruto como um óleo amarelo (120 mg).

[0497] Uma mistura de V-3-5 bruto (120 mg, 0,3 mmol), 5-formil-4-metil-1H-indol-2- carbonoitrila (130 mg, 0,6 mmol) e TEA (300 mg, 3 mmol) em DCM (20 ml) foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 1 hora antes de ser adicionado NaBH(OAc)3 (0,5 g, 1,8 mmol). A mistura reacional foi posta sob agitação à temperatura ambiente durante uma noite. A mistura reacional foi particionada entre DCM e NaHCO3. A solução orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-TLC (DCM:MeOH = 20:1) para produzir V-3 como um sólido amarelo (20 mg, rendimento: 19%). ESI-MS m/z : 499,15 (M+H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9,22 (br, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,18 (m,1H), 3,8 8(m, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (m, 2H).

Exemplos não limitantes de ensaios experimentais

[0498] Ensaio de polarização de fluorescência. Este exemplo ilustra um ensaio efetivo no monitoramento da ligação de MLL a menin. Experimentos de competição de polarização de fluorescência (FP) são realizados para se determinar a efetividade com a qual um composto inibe a interação menin-MLL, reportada como um valor de IC50. Um peptídeo rotulado com fluoresceína contendo alta afinidade de motivo ligante a menin encontrado na MLL é produzido de acordo com Yokoyama et al. (Cell, 2005, 123(2): 207218), incorporado aqui como referência em sua totalidade. A ligação do peptídeo rotulado (1,7 kDa) à menin muito maior (~67 kDa) é acompanhada por uma alteração significativa no tempo de correlação rotativo do fluoróforo, resultando em um aumento substancial na polarização de fluorescência e na anisotropia da fluorescência (excitação a 500 nm, emissão a 525 nm). A efetividade com a qual um composto inibe a interação menin-MLL é medida em um experimento de competição FP, em que uma redução na anisotropia da fluorescência é correlacionada à inibição da interação e é utilizada como uma leitura para a determinação de IC50.

[0499] Ensaio de fluorescência homogênea de tempo determinado (HTRF). Um ensaio de fluorescência homogênea de tempo determinado (HTRF) é utilizado como um ensaio secundário para determinar os resultados do ensaio FP. Em algumas realizações, o ensaio HTRF é o ensaio primário e o ensaio FP é utilizado como um ensaio secundário para confirmar os resultados. O HTRF é baseado na transferência de energia não radioativa da emissão de longa duração do doador de Európio criptato (Eu3+-criptato) para o aceitador de aloficocianina (XL665), combinado com detecção resolvida no tempo. Um doador de Eu3+-criptato é conjugado com anticorpo monoclonal de camundongo anti-6His (que liga menin orientada para His) e o aceitador de XL665 é conjugado à estreptavidina (que liga o peptídeo MLL biotinilado). Quando estes dois fluoróforos são postos em contato pela interação de menin com o peptídeo MLL, a transferência de energia para o aceitador resulta em um aumento na emissão de fluorescência a 665 nm e proporção de HTRF aumentada (intensidade emissão a 665 nm/intensidade de emissão a 620 nm). A inibição da interação menin-MLL separa o doador do aceitador, resultando em uma redução na emissão a 665 nm e proporção reduzida de HTRF.

[0500] Ensaio do comprometimento da menin. Preparação da Amostra: 2,5 μl de composto a 100 μM são adicionados a 47,5 μl de menin a 526 nM em PBS (composto 5 μM menin 500 nM em 5% de DMSO para concentração final). A reação é incubada à temperatura ambiente para comprimentos variáveis de tempo e interrompida com 2,5 μL de ácido fórmico a 4% (FA, 0,2% para concentração final). Método: Um Autoamostrador Thermo Finnigan Surveyor, detector PDA Plus UV e bomba MS juntamente com um espectrômetro de aprisionamento de íons linear LTQ foram utilizados para coletar dados de amostra sob o controle do software XCalibur. Uma amostra de 5 μL no modo “no waste” foi injetada em um Phenomenex Jupiter 5u 300A C5 (coluna quarda) 2 x 4,00 mm a 45OC. Composição da fase móvel: Tampão A (95:5 água:acetonitrila, 0,1% FA) e Tampão B (acetonitrila, 0,1% FA). Um gradiente de eluição foi utilizado com uma fase móvel inicial de 85:15 (Tampão A:B) e uma taxa de fluxo de 250 μl/min. Por injeção, 85:15 A:B foi mantida por 1,3 min, Tampão B foi aumentado para 90% durante 3,2 min, mantido por 1 min e então retornado para as condições iniciais em 0,1 min e mantida por 2,4 min. O tempo total de corrida é de 8 min. Uma válvula de desvio após a coluna empregou um volume de vazio direto em sais de desperdício foi utilizada para os primeiros 2 min do método de amostragem. Uma injeção em branco do Tampão A é utilizada entre cada uma das injeções de amostra. Uma lavagem de agulha de 1:1 acetonitrila:água com 0,1% de FA foi utilizada. A fonte de ionização de eletrospray (ESI) utilizou uma temperatura de capilar de 300oC, 40 unidades de fluxo de gás de proteção, 20 unidades de fluxo de gás auxiliar, 3 unidades de fluxo de gás de limpeza, 3,5 kV de voltagem de spray, lentes de tubo a 120 V. Coleta de Dados: A coleta de dados foi realizada no modo de varredura completa de íon positivo 550-1500 Da, 10 microscans, 200 ms de tempo de íon máximo. Análise dos dados: O espectro de massa de proteína foi obtido como arquivos de dados de XCalibur. As melhores varreduras foram combinadas utilizando-se o XCalibur Qual Browser. Os espectros foram apresentados utilizando-se “View/Spectrum List” com uma opção de Mostrador para apresentar todos os picos. O menu Editar/Copias foi utilizado para copiar o espectro de massa no clipboard do PC. O espectro no clipboard do PC foi copiado em Excel. As duas primeiras colunas (m/z e Intensidade foram mantidas e a terceira coluna (Relativa) foi eliminada. As duas colunas remanescentes foram então salvadas como um arquivo de tabela delimitada (m/z e intensidade) com filename.txt do Excel. O programa Masslynx Datapont foi então utilizado para converter o arquivo de tabela delimitada filename.txt para o formato Masslynx. Em alguns casos, foi aplicada uma calibração externa utilizando um espectro de mioglobina (similarmente convertido) em Masslynx para corrigir os valores de m/z da proteína menin dados de m/z data. O software MaxEnt1 da MassLynx software suite foi utilizado para a deconvolução do espectro de massa para produzir o PM médio da(s) proteína(s). A percentagem de formação de produto covalente foi determinada a partir do espectro desconvoluído e utilizada para calcular a taxa de reação (k) da reação covalente.

[0501] Ensaio de proliferação celular. A capacidade de um composto da presente invenção em inibir o crescimento de células, tais como de leucemia humana,VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, células da medula (BMCs), MLL-AF9, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL- AF6, HM-2, E2A-HLF, HL-60 e células NB4, é testada utilizando-se um ensaio de viabilidade celular, tal como o ensaio Promega CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability (Promega Technical Bulletin, 2015, “CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Essay”: 1-15, incorporado aqui como referência em sua totalidade). As células são plaqueadas a concentrações relevantes, por exemplo, cerca de 1 x 105 - 2 x 105 células por poço em uma placa de 96-poços. Um composto da presente invenção é adicionado a uma concentração de até cerca de 2 μM com oito, diluições em série de 2 vezes para cada composto. As células são incubadas a 37°C por um período de tempo, por exemplo, de 72 horas, então as células nos poços de controle foram contadas. O meio é alterado para restaurar o número de células viáveis para a concentração original e os compostos são supridos novamente. A proliferação é medida a cerca de 72 horas após a utilização dos reagentes Promega CellTiter-Glo®, de acordo com as instruções por kit.

[0502] Análise RT-PCR dos alvos a jusante da proteína de fusão de MLL. O efeito de um composto da presente invenção sobre a expressão de um ou mais alvos a jusante da proteína de fusão de MLL é acessado por RT-PCR. Células, tais como VCaP, LNCaP, 22RV1, DU145, LNCaP-AR, MV4;11, KOPN-8, ML-2, MOLM-13, células da medula óssea (BMCs), MLL-AF9, MLL-ENL, MLL-CBP, MLL-GAS7, MLL-AF1p, MLL-AF6, HM-2, E2A-HLF, HL-60 e células NB4, são tratadas com uma concentração efetiva de um composto por cerca de 7 dias ou menos, então o RNA total é extraído das células utilizando-se um mini kit RNeasy (QIAGEN). O RNA total é transcrito de forma reversa utilizando-se um High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Applied Biosystems) e é determinada uma quantificação relativa dos transcritos relevantes do gene (por exemplo, Hoxa9, DLX2 e Meis1) por PCR em tempo real. A inibição efetiva da interação menin-MLL é esperada resultar na sub-regulação dos alvos a jusante da MLL, incluindo Hoxa9, DLX2 e Meis1.

[0503] Estudos de farmacocinética em camundongos. A farmacocinética dos inibidores de menin-MLL é determinada em camundongos fêmeas C57BL/6 após dosagem intravenosa (iv) a 15 mg/kg e dosagem oral (po) a 30 mg/kg. Os compostos são dissolvidos no veículo contendo 25% (v/v) de DMSO, 25% (v/v) de PEG-400 e 50% (v/v) de PBS. Amostras de sangue em série (50 μl) são coletadas durante 24 h, centrifugadas a 15000 rpm por 10 min e guardadas para análise. As concentrações plasmáticas dos compostos são determinadas pelo método LC-MS/MS desenvolvido e validado para este estudo. O método LC-MS/MS consiste em um sistema Agilent 1200 HPLC e a separação cromatográfica do composto testado é obtida utilizando-se uma coluna Agilent Zorbax Extend-C18 (5 cm x 2,1 mm, 3,5 μm; Waters). Um espectrômetro de massa AB Sciex QTrap 3200 equipado com uma fonte de ionização por eletrospray (ABI-Sciex, Toronto, Canadá) no modo de monitoração de reação múltipla de íon positivo (MRM) é utilizado para a detecção. Todos os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos não compartimentais utilizando-se o WinNonlin® versão 3.2 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA, USA).

[0504] Estudo da eficácia no modelo de tumor de xenoenxerto em camundongo. Camundongos imunodeficientes, tais como camundongos fêmeas nuas com 8-10 semanas de idade (nu/nu), são utilizados para estudos de eficácia in vivo de acordo com as orientações aprovadas pela IACUC. Células leucêmicas, tais como células leucêmicas humanas MV4-11 disponíveis pelo ATCC, são implantadas de forma subcutânea por meio de agulha em camundongos fêmeas nuas (5 x 106 células/camundongo). Quando o tumor alcança um tamanho de aproximadamente 150 a 250 mm3 nos camundongos, os camundongos apresentando tumor são incluídos de forma randômica em um grupo de controle com veículo ou em um grupo de tratamento com composto (8 animais por grupo). Os animais foram tratados com um composto da presente invenção por gavagem oral ou injeção intraperitoneana em uma quantidade e frequência apropriadas tal como pode ser determinado por um técnico no assunto sem experimentação excessiva. O volume tumoral subcutâneo nos camundongos nus e o peso corporal dos camundongos são determinados duas vezes por semana. Os volumes tumorais são calculados pela medição de dois diâmetros perpendiculares com paquímetros (V = (comprimento x largura2)/2). A percentagem de inibição do crescimento tumoral (%TGI =1 - [alteração do volume tumoral no grupo de tratamento/alteração do volume tumoral no grupo de controle]*100) é utilizada para avaliar a eficácia anti-tumor. A significância estatística é avaliada utilizando-se um teste t unicaudal de duas amostras. P < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

[0505] Estudo da eficácia no modelo de xenoenxerto em tumor de próstata. Camundongos imunodeficientes, tais como camundongos machos de 4-6 semanas de idade CB17 com imunodeficiência severa combinada (SCID), são utilizados para estudos de eficácia in vivo de acordo com as orientações aprovadas pelo IACUC. Células parentais de câncer de próstata, tais como células VCaP ou LNCaP-AR, são implantadas de forma subcutânea em camundongos machos CB,17.SCID (3-4 x 106 células em Matrigel 50%). Quando o tumor alcança um tamanho palpável de aproximadamente 80 mm3, os camundongos apresentando tumor são randomicamente incluídos em um grupo de controle com veículo e um grupo de tratamento com composto (6 ou mais animais por grupo). Os animais foram tratados com um composto da presente invenção por injeção intraperitoneana em uma quantidade e frequência apropriadas conforme pode ser determinado por um técnico no assunto sem experimentação excessiva. Em um exemplo, os camundongos são tratados com 40 mg/kg de um composto da presente invenção diariamente por injeção i.p. por duas semanas, então posteriormente por 5 dias por semana. O volume do tumor subcutâneo e o peso corporal dos camundongos são determinados duas vezes por semana. Os volumes tumorais são calculados por medição de dois diâmetros perpendiculares com paquímetros (V = (comprimento x largura2)/2).

[0506] Estudo da eficácia em modelo de xenoenxerto de tumor de próstata resistente à castração (VCaP). Camundongos imunodeficientes, tais como camundongos machos de 4-6 semanas de idade CB17 com imunodeficiência severa combinada (SCID), são utilizados para estudos de eficácia in vivo de acordo com as orientações do IACUC. Células parentais de câncer de próstata, tais como células VCaP, são implantadas de forma subcutânea em camundongos machos CB,17.SCID (3-4 x 106 células em Matrigel 50%). Quando o tumor atinge um tamanho de aproximadamente 200-300 mm3, os camundongos apresentando tumor são fisicamente castrados e os tumores são observados quanto a regressão e recrescimento para aproximadamente 150 mm3. Os camundongos apresentando tumor são incluídos randomicamente em um grupo de controle com veículo e um grupo de tratamento com composto (6 ou mais animais por grupo). Os animais são tratados com um composto da presente invenção por injeção intraperitoneana em uma quantidade e frequência apropriadas tal como pode ser determinado por um técnico no assunto. Em um exemplo, os camundongos são tratados com 40 mg/kg de um composto da presente invenção diariamente por injeção i.p.. O volume do tumor subcutâneo e o peso corporal dos camundongos são determinados duas vezes por semana. Os volumes tumorais são calculados por medição de dois diâmetros perpendiculares com paquímetros (V = (comprimento x largura2)/2).

[0507] Estudo da eficácia em modelo de xenoenxerto de tumor de próstata resistente à castração (LNCaP-AR). Camundongos imunodeficientes, tais como camundongos machos de 4-6 semanas de idade CB17 com imunodeficiência severa combinada (SCID), são utilizados para estudos de eficácia in vivo de acordo com as orientações do IACUC. Os camundongos CB,17.SCID são castrados cirurgicamente e deixados recuperar por 2-3 semanas antes do implante de células parentais de câncer de próstata, tais como células LNCaP-AR, de forma subcutânea (3-4 x 106 células em Matrigel 50%). Quando o tumor atinge um tamanho de aproximadamente 80-100 mm3, os camundongos apresentando tumor são incluídos randomicamente em um grupo de controle com veículo e um grupo de tratamento com composto (6 ou mais animais por grupo). Os animais são tratados com um composto da presente invenção por injeção intraperitoneana em uma quantidade e frequência apropriadas tal como pode ser determinado por um técnico no assunto sem experimentação excessiva. Em um exemplo, os camundongos são tratados com 60 mg/kg de um composto da presente invenção diariamente por injeção i.p.por 27 dias. O volume do tumor subcutâneo e o peso corporal dos camundongos foram medidos duas vezes por semana. Os volumes tumorais são calculados por medição de dois diâmetros perpendiculares com paquímetros (V = (comprimento x largura2)/2).

[0508] Ensaio de troca térmica celular (CETSA). Para os experimentos de CETSA em lisado de células, células cultivadas a partir de linhagens celulares (por exemplo, HEK293, amostras de medula óssea) são colhidas e lavadas com PBS. As células são diluídas em tampão de quinase (KB) (25 mM Tris(hidroximetil)-aminometano hidrocloreto (Tris-HCl, pH 7,5), 5 mM de beta-glicerofosfato, 2 mM ditiotreitol (DTT), 0,1 mM de óxido de sódio vanádio, 10 mM de cloreto de magnésio) ou em solução salina tamponada com fosfato (PBS) (10 mM de tampão de fosfato (pH 7,4), 2,7 mM de cloreto de potássio e 137 mM de cloreto de sódio). Todos os tampões são suplementados com uma mistura de inibidor de protease completo. As suspensões de células são congeladas-descongeladas três vezes utilizando-se nitrogênio líquido. A fração solúvel (lisado) é separada dos pedaços de célula por centrifugação a 20000 x g por 20 minutos a 4°C. Os lisados de células são diluídos com o tampão apropriado e divididos em duas alíquotas, com uma alíquota sendo tratada com fármaco (por exemplo, um composto de qualquer uma das Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, IX e X ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste) e a outra alíquota com o diluente do inibidor (controle). Após 10-30 minutos de incubação à temperatura ambiente, os respectivos lisados são divididos em alíquotas menores (50 μL) e aquecidas individualmente a diferentes temperaturas por 3 minutos sendo posteriormente resfriadas por 3 minutos à temperatura ambiente. As temperaturas apropriadas são determinadas em experimentos CETSA preliminares. Os lisados aquecidos são centrifugados a 20000 x g por 20 minutos a 4°C de maneira a separar as frações solúveis dos precipitados. Os sobrenadantes são transferidos para novos micro tubos e analisados por eletroforese em gel de dodecil sulfato de sódio poliacrilamida (SDS-PAGE) seguida de análise western blot.

[0509] Para os experimentos de célula intacta, as células tratadas com fármaco dos experimentos in vitro acima são aquecidas como descrito previamente após o que KB (30 μL) é adicionado e as células são lisadas utilizando-se 2 ciclos de congelamento- descongelamento com nitrogênio líquido. As frações solúveis são isoladas e analisadas por western blot.

[0510] Para os experimentos in vivo com camundongos, são utilizados lisados de tecidos congelados. Os órgãos congelados (por exemplo, fígado ou rim) são descongelados em gelo e brevemente enxaguados com PBS. Os órgãos são homogeneizados em PBS frio utilizando-se moedores de tecido seguindo-se 3 ciclos de congelamento-descongelamento em nitrogênio líquido. Os lisados de tecido são separados dos pedaços de células e lipídeos. Os lisados de tecido são diluídos com PBS contendo inibidores de protease, divididos em alíquotas de 50 μL e aquecidos a diferentes temperaturas. As frações solúveis são isoladas e analisadas por western blot.

[0511] Experimentos dot-blot semelhantes a CETSA em proteínas purificadas. Proteína purificada (0,5 μg) é adicionada aos poços de uma placa de PCR e o volume é ajustado para 50 μL pela adição de tampão ou lisados de células e ligantes dependendo da configuração experimental. As amostras são aquecidas pelo tempo e temperatura designados em um termociclador. Após o aquecimento, as amostras são imediatamente centrifugadas por 15 min a 3000 x g e filtradas utilizando-se uma placa de filtro de 96 poços Multiscreen HTS de 0,65μm. São colocados 3 μL de cada filtrado em uma membrana de nitrocelulose. Anticorpo primário e conjugado secundário são utilizados para a immunoblotting. Todas as membranas são bloqueadas com tampão de bloqueio; são utilizados os protocolos de transferência padrão e western blot recomendados pelos fabricantes. Todos os anticorpos são diluídos no tampão de bloqueio. O dot-blot é desenvolvido. As intensidades de quimioluminescência são detectadas e colocadas em imagem. As imagens brutas do dot blot são processadas. O fundo é subtraído e as intensidades são quantificadas. Os gráficos são plotados e ajustados utilizando-se dose- resposta sigmoide (inclinação variável).

[0512] Embora realizações preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, ficará claro para os técnicos no assunto que tais realizações são providas apenas como exemplo. Numerosas variações, alterações e substituições ocorrerão aos técnicos no assunto sem se afastarem da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas às realizações da invenção descrita aqui podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as reivindicações a seguir definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo destas reivindicações e seus equivalentes estejam cobertos por estas.

Claims (9)

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a Fórmula II-A: ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, onde: X2 é N; X5 é S; X6 é CR3; L3 é -NR5-; L2 é -CH2-; m é 0; onde cada um de Z1 e Z2 é CR7; Z5 é C; Z6 é NRB; e cada um de Z7 e Z8 é CR8; n é 1; R1 é -CH2CF3; R3 é H; R5 é H; cada R7 e R8 são, em cada ocorrência, independentemente selecionados a partir de H, ciano, e metil; G é selecionado de uma ligação e C1-C2 alquileno opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos R32; V está ausente ou é um heterociclo de 3 a 12 membros; R21 é selecionado a partir de: H, -N(R20)C(O)R20, -C(O)R20, -C(O)N(R20)2, -S(O)2R20, -S(O)2N(R20)2, -N(R20)S(O)2R20, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, e C2-6 alquinil; R32 é metil; R20 é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-6 alquil, C2-6 alquenil e C2-6 alquinil; e R14 é halo, hidroxil, -O-C1-C6 alquil, -NHC1-C6 alquil, -N(C1-C6 alquil)2, amino, ciano, amido, C1-C6 alquil, C1-C6 heteroalquil, ou C1-C6 haloalquil.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Z1 é CCH3; Z2 e Z8 são cada CH; Z5 é C; Z6 é NRB; e Z7 é CCN.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de V ser selecionado de: qualquer um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, ou três grupos R32.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de G ser um C1-C2 alquileno opcionalmente substituído com um, dois ou três grupos R32.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R14 é hidroxil, -NHC1-C3 alquil, -N(C1-C3 alquil)2 ou amino.

6. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações precedentes e um veículo farmaceuticamente aceitável.

7. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para tratar uma leucemia, malignidade hematológica, câncer de tumor sólido, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de fígado, tumor de cérebro ou diabetes.

8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a leucemia é selecionada a partir de leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), leucemia mieloide crônica (CML), leucemia monicítica aguda (AMoL) e leucemia das células pilosas.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a leucemia é leucemia mieloide aguda (AML).