CN1189458C - 一种合成高对映体纯(2s,3s)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法 - Google Patents
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Abstract
涉及一种杂环化合物,尤其是含六节环,不与其它环稠合,带一个氮原子作为唯一的环杂原子的杂环化合物的合成方法。以价廉、易得到的天然化合物L-谷氨酸为原料,高对映选择性地合成了化合物9,从而制得了合成L-733060的重要中间体化合物(2S,3S)-2,化合物(2S,3S)-2再经已知的方法便可制得P物质拮抗剂L-733060。合成路线中各步操作分离简单,所用试剂均为常见试剂,各步产率较高。合成的化合物(2S,3S)-2制备得L-733060的光学纯度可高达97%ee。
Description
(1)技术领域
本发明涉及一种杂环化合物,尤其是含六节环,不与其它环稠合,带一个氮原子作为唯一的环杂原子的杂环化合物的合成方法。
(2)背景技术
病理学研究表明,神经激肽P物质与类风湿性关节炎、哮喘等疾病的致病有关。发展高效、低毒的P物质拮抗剂成为人们研究的热点,其中发展非肽P物质拮抗剂,主要为2-苯基哌啶类,例如L-733060,已成为人们感兴趣的领域。美国Merk公司用了10余年时间致力于这类药物的研究和开发。欧洲专利EP 0528495 A1在1993年首先公开了由Merk sharpand Dohme研究实验室申请的由苯甲醛与4-硝基丁酸甲酯制备3-羟基-2-苯基哌啶,进而制备P物质拮抗剂L-733060的方法,其主要步骤是苯甲醛与4-硝基丁酸甲酯缩合得5-硝基-2-氧代哌啶,后者经臭氧化、氢化铝锂还原得外消旋化的3-羟基-2-苯基哌啶顺、反异构体为3∶1的混合物。再与对一甲基苯磺酸形成盐,通过重结晶分离出顺式异构体,最后用(一)一氿石酸二苯酯拆分,便可获得重要中间体(2S,3S)-3-羟基-2-苯基哌啶(2S,3S)-1。该中间体,再经三步便可制得L-733060(Bioorg.Med.Chem.Lett.,4,2545-2550,1994)。其合成路线如下:
此法得到的顺式虽占主导,但仍是外消旋体,必须经拆分才能得到旋光纯的中间体(2S,3S)-1。
1999年,H.Stadler等用5-叠氮-1-苯戊酮为原料经sharpless AD反应也可制得顺、反异物体为4∶1的3-羟基-2-苯基哌啶(Heterocycles,51,1067-1071,1999),此法虽可得到光学活性的中间体,但ee值偏低(83%ee)。
同年,O.Calvez等用赤型(2S)-1-苄基-2-羟苯基吡咯烷为原料,经扩环等反应可制得对映体纯的中间体(2S,3S)-2(TL,40,7099-7100,1999)。该方法有一步需用Swern氧化,然后L-selectride还原得到(2S,3S)-2,因氧化生成的酮(2S)-3,在该反应条件下(碱性条件)易发生外消旋化,所以操作不易控制。有关步骤如下:
最近,J.Lee报道了用苯乙炔和1-氯-3-溴丙烷为原料经多步合成对映体纯中间体(2S,3S)-2的方法(TL,42,6223-6225,2001)。
(3)发明内容
本发明的目的旨在提供一种以廉价、易得的天然化合物L-谷氨酸为原料,高立体选择性合成对映体纯的(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法。
本发明的具体合成路线如下,在下面的叙述及随后的实施例中,特定的合成产物是根据结构式中的编号,用***数字表示。R或S表示化合物的绝对构型,Ph表示苯基,PMB表示对一甲氧基苄基,t-Bu表示叔丁基,TBDPS表示叔丁基二苯基硅基,BOC表示叔丁氧基羰基。
步骤1 常温下,L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠溶液反应10~20h,得化合物4。
步骤2 在35~70℃下,化合物4与一种酰卤反应1~8h后减压蒸去过量的酰卤,然后,以二氯甲烷为溶剂,与一种伯胺在-78~25℃反应2~6h,经重结晶得到化合物5。这里指的酰卤,主要指氯化亚砜、氯化乙酰,伯胺指的是对一甲氧基苄胺。
步骤3 化合物5在一种醚中,在-78~0℃下,与一种碱反应1~15h,经减压浓缩和重结晶后得到化合物6。所说的醚为C2~C4的脂肪醚,脂环醚,特别是指***和四氢呋喃,所说的碱是指有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐和钾盐。特别是二异丙基胺基锂、氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾。
步骤4 化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中,在0~30℃下,与叔丁基二苯基氯硅烷及一种碱反应10~20h,经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7。所说的卤代烃是指C1~C4的卤代烃,特别是二氯甲烷、三氯甲烷;所说的醚是指C2~C4的脂肪醚、脂环醚,特别是指***和四氢呋喃;所说的碱是叔胺,特别是吡啶和三乙胺。
步骤5 化合物7在一种含卤代烃的醇中,在-30~0℃下,与硼氢化钠反应5~60min,经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、重结晶得到化合物8。所说的卤代烃是指C1~C4的卤代烃,特别是二氯甲烷、三氯甲烷;所说的醇是指C1~C4的脂肪醇,特别是甲醇、乙醇。
步骤6 化合物8在一种卤代烃类或醚类溶剂中,在0~45℃下,与一种路易斯酸反应24~96h,经饱和碳酸氢钠中和、二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、重结晶得到化合物9。所说的卤代烃是指C1~C4的卤代烃,特别是二氯甲烷、三氯甲烷;所说的醚是指C2~C4的脂肪醚、脂环醚,特别是指***和四氢呋喃;所说的路易斯酸是指含硼或铝的化合物,特别是指三氟化硼***溶液。
步骤7 化合物9在***或四氢呋喃中,在0~60℃下与四氢铝锂或硼烷合二甲硫醚还原1~15h,最好是在四氢呋喃中、50℃下反应1h。依次加氢氧化钠水溶液和水后,过滤、浓缩和硅胶柱层析后得化合物10。
步骤8 化合物10在一种醇中,经一种钯催化剂催化,在1~3atm的氢气氛和15~35℃下与(BOC)2O反应24~96h。过滤,浓缩和硅胶柱层析后得到(2S,3S)-2。所说的钯催化剂主要是指钯一碳、氢氧化钯一碳,所说的醇为C1~C4的脂肪醇,优选为甲醇或乙醇。
本发明以价廉、易得到的天然化合物L-谷氨酸为原料,高对映选择性地合成了化合物9,从而制得了合成L-733060的重要中间体化合物(2S,3S)-2,化合物(2S,3S)-2再经已知的方法便可制得P物质拮抗剂L-733060。本发明各步操作分离简单,各步产率较高,所用试剂均为常见试剂。从本方法合成的化合物(2S,3S)-2再经三步合成得到L-733060的光学纯度可高达97%ee。
(4)具体实施方式
下面以实施例进一步说明本发明。
实施例1
步骤1 合成(S)-2,3,4,5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酸4
往盛有L-谷氨酸(22.406g,0.15mol)的三颈圆底烧瓶中加入蒸馏水(150mL),在35℃下同时滴加1M H2SO4(91.5mL,0.092moL)和2M NaNO2(91.5mL,0.19moL),常温搅拌过夜。浓缩,并用丙酮(5×100mL)回流提取。合并丙酮提取液,浓缩,得化合物4,为淡黄色粘稠状液体。化合物4不经进一步提纯,直接进行下一步反应。
步骤2 合成(S)-N-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺5
取化合物4(6.263g,0.048mol)与二氯亚砜(10.6mL,0.15mmoL)一起于40℃搅拌8h后,减压蒸去过量的二氯亚砜。氮气保护下,加入无水二氯甲烷(40mL)、三乙胺(10mL,0.072moL)。在-30℃下,慢慢滴加含对一甲氧基苄胺(6.3mL,0.048moL)的二氯甲烷(8mL)溶液,继续恒温搅拌6h。加水(20mL),分出有机相,水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相,并用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩。所得棕色固体用活性炭脱色,再用乙酸乙酯重结晶,母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=3∶1),得化合物5,8.38g,无色针状晶体,产率70%,m.p.92~93℃。
步骤3 合成(S)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-哌啶二酮6
氮气保护下,于-78℃下,将新制备的二异丙基胺基锂(27.09mmol)四氢呋喃(10mL)溶液慢慢滴入化合物5(7.100g,28.51mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中,-78℃搅拌1.5h后,加饱和氯化胺(10mL),水(10mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩。所得白色固体用乙酸乙酯重结晶,母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶1)得化合物6,3.763g无色针状晶体,产率53%,m.p.98~99℃。
步骤4 合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-哌啶二酮7
氮气保护下,往化合物6(4.100g,16.47mmol)和咪唑(2.23g,32.93mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中,慢慢滴加叔丁基二苯基氯硅烷(4.7mL,18.10mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。室温搅拌12h后,加水(20mL),分出有机相,水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8),得化合物7,7.538g,无色粘稠液体,产率94%。
步骤5 合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-哌啶酮8
将化合物7(4.300g,8.83mmol)溶于无水甲醇(30mL)中,在-20℃下,与硼氢化钠(1.006g,26.47mmol)反应50min。再加入冷饱和碳酸氢钠(10mL)和冷饱和食盐水(10mL)、冷二氯甲烷(20mL)。分出有机相,水相用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相,用少量的饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶,母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2),得化合物8,3.454g,无色针状晶体,产率72%,m.p.165~166℃(顺式,主要立体异构体)174.5~175.5℃(反式)。该反应区域选择性为9.5∶1,立体选择性为82∶18。
步骤6 合成(5S,6S)-1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-6-苯基-2-哌啶酮9
氮气保护下,将化合物8(1.000g,2.05mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。在40℃下,与三氟化硼合***(2.5mL,20.25mmol)反应24h。冰水浴下,慢慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)。分出有机相,水相用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相,室温继续搅拌24h。加水(10mL),用10%氢氧化钠水溶液中和。分出有机相,水相用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产物用乙酸乙酯/石油醚=3∶1重结晶,母液用硅胶柱层析分离(乙酸乙酯∶石油醚=2∶1)得化合物9,0.515g,无色针状晶体,产率81%。m.p.172.5~173.5℃。
步骤7 合成(2S,3S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-羟基-2-苯基哌啶
氮气保护下,将溶有化合物9(460mg,1.48mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液滴入四氢铝锂(281mg,7.40mmol)和无水四氢呋喃(6mL)的混合液中。加热至50℃,搅拌1h。冷至0℃,依次滴加10%的氢氧化钠溶液(0.6mL)和水(0.2mL)。硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤,干燥,浓缩。粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚=1∶4)得化合物10,355mg,淡黄色液体,产率81%。该液体久置成淡黄色固体,用丙酮重结晶得淡黄色针状晶体,m.p.106~107℃。
步骤8 合成(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶(2S,3S)-2
化合物10(136mg,0.46mmol)溶于无水甲醇(4mL)中,加入(BOC)2O(0.32mL,1.40mmol)。室温下,在氢气氛中与20%氢氧化钯一碳(110mg)催化反应48h。用滤纸滤去氢氧化钯一碳,二氯甲烷洗涤,浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离(二氯甲烷∶丙酮=20∶1),得化合物(2S,3S)-2,112mg,无色油状液体,产率88%。
实施例2
步骤1 合成(S)-N-(4-甲氧基苄基)-2,3,4,5-四氢代-5-氧代-2-呋喃甲酰胺(S)-5
化合物4的制备同实施例1,化合物5按实施例1由4制备5的方法制得,即化合物4与二氯亚砜于65℃搅拌4h。减压蒸去过量的二氯亚砜。氮气保护下,加入无水二氯甲烷,三乙胺和对一甲氧基苄胺。0℃下搅拌4h,得化合物5,产率65%。
步骤2 合成(S)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-哌啶二酮(S)-6
氮气保护下,化合物5,(7.100g,28.51mmol)和叔丁醇钾(1.600g,14.29mmol)的混合物在-40℃下加入无水四氢呋喃(60mL),该温度下,搅拌3h。加入氯化铵饱和溶液(20mL),用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相,少量饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,重结晶,母液硅胶柱层析后得化合物6,产率90%。
步骤3 合成(S)-3-叔丁基二苯基硅氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2,6-哌啶二酮(S)-7
按实施例1由化合物6制化合物7的方法,以四氢呋喃作溶剂,室温搅拌5h,得(S)-7,产率87%。
步骤4 合成(S)-5-叔丁基二苯基硅氧基-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-哌啶酮
按实施例1由化合物7制化合物8的方法,以甲醇∶二氯甲烷=5∶1的混合液为溶剂,在-20℃下,搅拌30min,得(S)-8,产率80%,区域选择性和立体选择性基本不变。
步骤5 合成(5S,6S)-1-(4-甲氧基苄基)-5-羟基-6-苯基-2-哌啶酮(5S,6S)-9
按实施例1由化合物8制化合物9的方法,化合物8与三氟化硼合***溶液在室温下搅拌48h,制得(5S,6S)-9,产率76%。
步骤6 合成(2S,3S)-1-(4-甲氧基苄基)-3-羟基-2-苯基哌啶(2S,3S)-10
氮气保护下,化合物9(1.100g,3.54mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中,冰水浴下慢慢滴加硼烷合二甲硫醚溶液(1mL)。室温搅拌15h。加水(10mL),用二氯甲烷(10mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩。粗产物用硅胶柱层析分离得化合物10,0.872g,产率83%。
步骤7合成(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶(2S,3S)-2
按实施例1由化合物9制化合物(2S,3S)-2的方法,以无水乙醇为溶剂,室温下和氢气氛中,化合物10在氢氧化钯一碳的催化下,与(BOC)2O反应,得(2S,3S)-2,产率85%。
实施例3
步骤1 (S)-4——→(S)-5
化合物4的制备同实施例1,按实施例1由(S)-4制(S)-5的方法,化合物4与乙酰氯在40℃下搅拌8h,其余操作相同,制得(S)-5,产率50%。
步骤2 (S)-5——→(S)-6
氮气保护下,将溶有化合物5(347mg,1.40mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液,加入到氢化钠(53mg,60%)与四氢呋喃(10mL)的混合液中。在0℃下搅拌15h。向反应混合物中依次加饱和氯化铵溶液(2mL),水(5mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩,重结晶,母液过柱得138mg化合物6,产率40%。
步骤3 (S)-6——→(S)-7
化合物7按实施例1的方法制得
步骤4 (S)-7——→(S)-8
化合物8按实施例1的方法制得。
步骤5 (S)-8——→(S)-9
化合物9按实施例1的方法制得。
步骤6 (5S,6S)-9——→(2S,3S)-10
化合物10按实施例1的方法,用无水***作溶剂,40℃下反应3h制得化合物10。
步骤7(2S,3S)-10——→(2S,3S)-2
化合物10按实施例2的方法,用钯一碳作催化剂,常温反应72h,制得化合物(2S,3S)-2。
实施例4
步骤1~7与实施例3的步骤1~7相同。
步骤8 氮气保护下,往盛有氢化钠(60%NaH在矿物油中,15mg,0.63mmol)的单颈圆底烧瓶中加入DMF(0.5mL)。冰水浴下,慢慢滴加含化合物(2S,3S)-2(60mg,0.22mmol)的DMF(1mL)溶液。室温下反应0.5h后慢慢滴加3,5-双三氟甲基苄溴(60μL,0.33mmol)的DMF(0.2mL)溶液。室温搅拌两天后,在冰水浴下,加水(10mL),用***(3×3mL)萃取。合并有机相,用饱和食盐水(2mL)洗,无水硫酸钠干燥,浓缩。用硅胶柱分离(***/石油醚=1∶8)得化合物11,85mg,为无色油状液体,产率78%。
步骤9 氮气保护下,在含化合物11(50mg,1.0mmol)的单颈圆底烧瓶中加入无水二氯甲烷(1mL)。冰水浴下,滴加三氟乙酸(80μL,1.04mmol)。室温搅拌两天后,混合液减压浓缩。加水(2mL),用1M碳酸氢钠中和至pH=8,用二氯甲烷(5mL×3)萃取。合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩,经硅胶柱分离(CH2Cl2/MeOH/NH3·H2O=100/3/1)得化合物L-733060,37mg,为无色油状液体,产率78%。
L-733060盐酸盐的制备方法是:氮气保护下,在冰水浴中,往盛有无水甲醇(1mL)的单颈圆底烧瓶中滴加氯化乙酰(0.1mL)。取0.5mL上述液体,慢慢滴入含化合物L-733060(37mg,0.092mmol)的甲醇(1mL)溶液中。振荡片刻,浓缩得L-733060盐酸盐,为一白色固体。[α]D 28=+84.49°(C=0.8,MeOH),m.p.213~215℃。ee值为97%。
Claims (8)
1、一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于合成路线如下:
其中,Ph表示苯基,PMB表示对一甲氧基苄基,t-Bu表示叔丁基,TBDPS表示叔丁基二苯基硅基,Boc表示叔丁氧基羰基;
其具体合成步骤如下:
步骤1常温下,L-谷氨酸与稀硫酸和亚硝酸钠反应10~20h后制得化合物4;
步骤2在35~70℃下,化合物4与一种酰卤反应1~8h后减压蒸去过量的酰卤,然后,以二氯甲烷为溶剂,与一种伯胺在-78~25℃反应2~6h,经重结晶得到化合物5,所说的酰卤为氯化亚砜或氯化乙酰,所说的伯胺为对一甲氧基苄基胺;
步骤3化合物5在一种醚中,在-78~0℃下,与一种碱反应1~15h,经减压浓缩和重结晶后得到化合物6,所说的醚为C2~C4的脂肪醚,脂环醚,所说的碱为有机锂试剂、金属氢化物、醇的钠盐或钾盐;
步骤4化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中,在0~30℃下,与叔丁基二苯基氯硅烷及一种碱反应10~20h,经二氯甲烷萃取、干燥、浓缩、硅胶柱层析后得到化合物7,所说的卤代烃是指C1~C4的卤代烃,所说的醚为C2~C4的脂肪醚、脂环醚,所说的碱为叔胺;
步骤5化合物7在一种含卤代烃的醇中,在-30~0℃下,与硼氢化钠反应5~60min,经二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,重结晶得到化合物8,所说的卤代烃为C1~C4的卤代烃,所说的醇为C1~C4的脂肪醇;
步骤6化合物8在一种卤代烃类或醚类溶剂中,在0~45℃下,与一种路易斯酸反应24~96h,经饱和碳酸氢钠中和,二氯甲烷萃取,干燥,浓缩,重结晶得到化合物9,所说的卤代烃是指C1~C4的卤代烃,所说的醚是指C2~C4的脂肪醚、脂环醚,所说的路易斯酸是指含硼或铝的化合物;
步骤7化合物9在***或四氢呋喃中,在0~60℃下与四氢铝锂或硼烷合二甲硫醚还原1~15h,依次加氢氧化钠水溶液和水后,过滤,浓缩和硅胶柱层析后得化合物10;
步骤8,化合物10在一种醇中,经一种钯催化剂催化,在1~3atm的氢气氛和15~35℃下与(BOC)2O反应24~96h,过滤,浓缩和硅胶柱层析后得到(2S,3S)-2,所说的醇为C1~C4脂肪醇,所说的钯催化剂是指钯一碳或氢氧化钯一碳。
2、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于所说的醚为***或四氢呋喃。
3、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于步骤3中所说的碱为二异丙基胺基锂,氢化钠,乙醇钠或叔丁醇钾。
4、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于步骤4或步骤5中所说的卤代烃为二氯甲烷或三氯甲烷。
5、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于步骤4中所说的碱为吡啶或三乙胺。
6、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于所说的醇为甲醇或乙醇。
7、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于步骤6中所说的路易斯酸为三氟化硼合***溶液。
8、如权利要求1所述的一种合成高对映体纯(2S,3S)-1-叔丁氧基羰基-3-羟基-2-苯基哌啶的方法,其特征在于步骤7中化合物9在四氢呋喃中,50℃下反应1h。
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