CN115968286A

CN115968286A - 杂芳基化合物，其制备方法和用途

Info

Publication number: CN115968286A
Application number: CN202180051529.4A
Authority: CN
Inventors: 代星; 杨红; 黄贤海; 牛浩涛; 韩自省; 王振武; 张强; 刘艳琴; 江岳恒; 陶良山; 翁吉芳; 史喆; 王耀林
Original assignee: Yifang Biological Co ltd; Yifang Biotechnology Shanghai Co ltd
Current assignee: Yifang Biological Co ltd; Yifang Biotechnology Shanghai Co ltd
Priority date: 2020-08-26
Filing date: 2021-08-26
Publication date: 2023-04-14
Also published as: JP2023540228A; WO2022042630A1; EP4204412A1; US20230357233A1

Abstract

本发明提供了新化合物，例如具有式(I)、式(A)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明还提供了制备所述化合物的方法以及使用所述化合物，例如，抑制癌细胞中的KRAS^G12D，和/或治疗诸如胰腺癌、结直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)或子宫内膜癌的各种癌症的方法。

Description

杂芳基化合物，其制备方法和用途

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月26日提交的国际申请第PCT/CN2020/111302号和2021年2月7日提交的国际申请第PCT/CN2021/075781号的优先权，其各自的内容整体通过引用并入本文。

背景技术

技术领域

在各种实施方式中，本公开总体上涉及新型杂芳基化合物，包含该杂芳基化合物的组合物、其制备方法和使用方法，例如，用于抑制RAS和/或用于治疗许多疾病或病症，比如癌症。

背景技术

RAS(KRAS，NRAS和HRAS)蛋白调节将从细胞膜受体接收的信号传输至诸如Raf、MEK、ERK和PI3K的下游分子(它们对细胞增殖和存活至关重要)的关键细胞途径。RAS在非活性的GDP结合形式与活性的GTP结合形式之间循环。RAS在癌症中经常发生突变，KRAS占所有RAS突变的～80％。在大约86％的胰腺癌、41％的结直肠癌、36％的肺腺癌和20％的子宫内膜癌中发生KRAS突变(F.McCormick,2017,Clin Cancer Res 21:1797-1801.CancerGenomeAtlas Network,2017,Cancer Cell 32:185-203)。RAS热点突变发生在密码子12、13和61处，75％的KRAS突变发生在密码子12(甘氨酸)(D.K.Simanshu,D.V.Nissley和F.McCormick,2017,Cell,170:17-33)。KRAS^G12D(密码子12处的甘氨酸变为天冬氨酸)经常在胰腺腺癌、结肠腺癌和肺腺癌中突变。然而，用小分子靶向KRAS^G12D突变是一个挑战，因为它腔浅。

对具有RAS突变的癌症患者进行治疗干预存在巨大的未满足的医疗需求。

发明概述

在各种实施方式中，本公开提供了新型化合物、药物组合物、其制备方法和使用方法。通常，本文中的化合物是RAS抑制剂，例如突变的KRAS(例如，G12C，G12D，G12V或G12A，更特别地G12D)抑制剂。本文中的化合物和组合物可用于治疗各种疾病或病症，例如癌症或癌症转移。

在一些实施方式中，本公开提供了式I、式A、式II、式III、式IV或式V的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中R¹、R²、R³、R⁸、J¹、J²、J³、J⁴和J⁵在本文中定义。

本公开的某些实施方式涉及一种药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)、第1-247号化合物中的任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐)和任选地，药学上可接受的赋形剂。本文所述的药物组合物可以配制用于各种给药途径，例如口服给药、肠胃外给药或吸入等。

某些实施方式涉及治疗与RAS(例如，KRAS G12D)相关的疾病或病症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如，式V-1)、第1-247号化合物中的任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。适合用该方法治疗的与RAS(例如，KRAS G12D)相关的疾病或病症包括在本文中描述的那些。

在一些实施方式中，提供了治疗癌症的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如，式V-1)、第1-247号化合物中的任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在各种实施方式中，癌症可以是胰腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌或肺癌(例如，非小细胞肺癌)。在一些实施方式中，癌症是血液癌症(例如，本文中所述的)。在一些实施方式中，癌症可以是阑尾癌、胆管肿瘤(cholangiocarcinoma)、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌或胆管癌(bile duct cancer)。

在一些实施方式中，提供了治疗癌症转移或肿瘤转移的方法。在一些实施方式中，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)、第1-247号化合物中的任何一种的化合物，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文描述的药物组合物。

在本文中的方法中的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方式中，给药可以是口服，经鼻，透皮，肺，吸入，口腔、舌下、腹膜内、皮下、肌内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内和肠胃外。

本公开的化合物可用作单一疗法或用在联合疗法中。在一些实施方式中，所述联合疗法包括用靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法和/或免疫疗法治疗受试者。

应理解，前述概述和以下详述仅是示例性和解释性的，并且在此不限制本发明。

发明详述

由益方生物科技(上海)股份有限公司(Inventisbio Shanghai Ltd.)于2020年6月30日提交的国际申请第PCT/CN2020/099104号(其内容整体通过引用并入本文)描述了某些喹唑啉化合物是用于抑制RAS(例如KRAS^G12D)的有用药物和/或用于治疗许多疾病或病症(如癌症)。现在发现喹唑啉母核不是RAS抑制所必需的。在各种实施方式中，本文提供是新型杂芳基化合物、药物组合物、制备方法和使用方法。

化合物

本公开的一些实施方式涉及新颖化合物。本文中的化合物通常可以是KRAS蛋白(特别是KRAS G12D突变蛋白)的抑制剂，可用于治疗各种疾病或病症，例如本文中描述的那些，例如癌症。

在一些实施方式中，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J²是CR¹⁰或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

J⁵是CR^12A或N；

前提是J¹和J²中的至少一个是N，并且当J¹和J²都是N时，那么J³、J⁴和J⁵中的至少一个是N；

或J⁴和J⁵连接形成任选取代的苯基或任选取代的5或6元杂芳基，前提是在这种情况下，J⁴和J⁵之间的键可以是单键，例如，当J⁴和J⁵连接形成***环时；

R¹是氢，-(L¹)_m1-OR²⁰，卤素，-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹，-C(O)-NR³⁰R³¹，任选取代的烷基，或任选取代的杂环或杂芳基环；

R²是环或环链结构，例如，具有共轭酸的pKa为约5或更高的碱性官能团的那些环或环链结构，或其酰化衍生基团(即，所述碱性官能团，如碱性NH，与酰基键合)；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹和R¹⁰各自独立为氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹、R¹²和R^12A各自独立为氢，F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-NH₂，-NH(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基或环丁基)，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、-O-CH₂-环丙基)、任选取代的C_3-6环烷氧基(例如，环丙氧基或环丁氧基)，任选取代的4-7元杂环，或任选取代的4-7元杂环烷氧基；

或R¹²和R^12A连接形成5-7元环结构；和

其中：

m1为0或1，并且当m1为1时，L¹是任选取代的亚烷基，任选取代的亚碳环基，任选取代的亚杂环基；

R²⁰是氢，氧保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；

R³⁰和R³¹独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环，或R³⁰和R³¹之一与L¹的合适原子和任何居间原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基环。

式I(包括本文所述的任何适用的子式)的化合物的存在形式可以为，单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和/或几何异构体，如适用，或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式I(包括本文所述的任何适用的子式)的化合物可以存在为任何比例(包括约1:1)的阻转异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式I(包括本文所述的任何适用的子式)的化合物可以存在为分离的单个对映异构体，其基本不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计，含有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或不可检测量)其它对映异构体。

在一些实施方式中，式I中的J¹为CR⁹。虽然各种不同的基团适合R⁹，但在式I中，R⁹通常是H。在一些实施方式中，式I中的J¹为N。在一些实施方式中，式I中的J²为CR¹⁰，如CH。在一些实施方式中，式I中的J²为N。在一些实施方式中，式I中的J³是CR¹¹，例如CH或C-F。在一些实施方式中，式I中的J³是N。在一些实施方式中，式I中的J⁴为CR¹²，如CH或C-CN。在一些实施方式中，式I中的J⁴是N。在一些实施方式中，式I中的J⁵为CR^12A，如CH或C-Me。在一些实施方式中，式I中的J⁵为N。在一些实施方式中，J⁴和J⁵连接形成任选取代的5元或6元杂芳基，前提是在这种情况下，J⁴和J⁵之间的键可以是单键。例如，在一些实施方式中，J⁴和J⁵连接形成***环，例如参见下面的式I-24。

J¹、J²、J³、J⁴和J⁵的组合没有特别限制。例如在一些实施方式中，式I化合物可以具有下列子式之一：

其中R¹、R²、R³、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R^12A包括任意组合的本文中定义的那些中的任一个。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-5、I-6、I-8、I-12或I-14)中的R¹⁰是氢，卤素(例如Cl)，任选被1-3个F取代的C_1-4烷基，例如，甲基、乙基、CF₃等，环丙基，环丁基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，如吡唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，CN，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、CF₃等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C_3-6环烷基(例如环丙基、环丁基)，和任选被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、-OCF₃等。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-5、I-6、I-8、I-12或I-14)中的R¹⁰是氢，F，Cl，甲基，乙基，异丙基，CF₃，环丙基或环丁基。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-5、I-6、I-8、I-12或I-14)中的R¹⁰是

其中R¹⁰⁰在每次出现时独立为卤素，CN，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基，例如，甲基、乙基、CF₃等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，和任选被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、-OCF₃等；以及n为0、1、2或3，优选地，n为0、1或2。

用于式I(例如，式I-5、I-6、I-8、I-12或I-14)的合适的R¹⁰还包括本文中在具体实例中举例说明的那些。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。例如，在一些实施方式中，式I(例如，式I-1，I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是F。在一些实施方式中，式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是Cl。在一些实施方式中，式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是甲基。在一些实施方式中，式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是环丙基。在一些实施方式中，式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)中的R¹¹是氢。用于式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23或I-24)的合适的R¹¹也包括本文中在具体实例中举例说明的那些。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-2、I-4、I-6、I-13、I-14、或I-23)中的R¹²是F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。在一些实施方式中，式I(例如，式I-2、I-4、I-6、I-13、I-14或I-23)中的R¹²为F。在一些实施方式中，式I(例如，式I-2、I-4、I-6、I-13、I-14或I-23)中的R¹²是Cl。用于式I(例如，式I-1、I-3、I-5、I-13、I-14或I-23)的合适的R¹²也包括本文中在具体实例中举例说明的那些。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是氢。在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是卤素，如Cl。在一些实施方式中，当存在时，在式I(例如，式I-9，I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基，乙基、CHF₂、CF₃等)，当被取代时，C_1-4烷基通常被1-3个独立选自F，OH，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，环丙基，环丁基、CONH(C_1-4烷基)、CONH₂、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)和具有1或2个独立选自O、N或S的环杂原子的4-7元杂环的取代基取代。在一些实施方式中，当存在时，在式I(例如，式I-9，I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基或环丁基)，当被取代时，所述C_3-6环烷基是通常用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，甲基、羟甲基、CHF₂、CH₂F、CF₃和任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基。在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的C_1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、-O-CH₂-CH₂-环丙基、-O-CH₂-环丙基)，当被取代时，所述C_1-4烷氧基通常被1-3取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基、任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，环丙基，环丁基，CONH(C_1-4烷基)，CONH₂，CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)和具有1或2个独立选自O、N或S的环杂原子的4-7元杂环。在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的C_3-6环烷氧基(例如，环丙氧基或环丁氧基)，当被取代时，所述C_3-6环烷氧基通常被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，甲基，羟甲基，CHF₂，CH₂F，CF₃和任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基。在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的4-7元杂环，如本文所述的单环4-7元杂环，当被取代时，所述4-7元杂环通常被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，氧代，OH，甲基，羟甲基，CHF₂，CH₂F，CF₃和任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基。在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是任选取代的4-7元杂环烷氧基，当被取代时，所述4-7元杂环烷氧基通常被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，氧代，OH，甲基，羟甲基，CHF₂，CH₂F、CF₃和任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基。如本文所使用的，杂环烷氧基是指-O-R，其中R为在此定义的杂环。在一些实施方式中，当存在时，在式I(例如，式I-9，I-11或I-12)中的R^12A也可以是-NH₂，-NH(C_1-6烷基)或-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。

在一些实施方式中，当适用，式I中的R¹²和R^12A也可以连接形成5-7元环结构。

在一些实施方式中，当存在时，式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。在一些实施方式中，在式I(例如式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是H或任选地用F取代的C_1-4烷基，如甲基。在一些实施方式中，在式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是Cl或甲氧基。在一些实施方式中，在式I(例如式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是乙基或二氟甲基。在一些实施方式中，在式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是OH。在一些实施方式中，在式I(例如，式I-9、I-11或I-12)中的R^12A是卤素，-OH，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，或任选地被1-3个F取代的环丙基取代的C_1-4烷氧基。在一些实施方式中，式I(例如，式I-9，I-11，或I-12)中的R^12A是Cl，-OH，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-O-CH₂-环丙基，-O-CH₂-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，-O-CH₂-C(O)NHMe，-O-CH₂-CF₃，

-O-CH₂-CHF₂，甲基，CHF₂、CF₃、乙基、异丙基或环丙基。用于式I(例如，式I-9、I-11或I-12)的合适的R^12A还包括本文中在具体实例中举例说明的那些。

在一些实施方式中，式I的化合物可以具有以下子式之一：

其中R¹、R²、R³和R¹⁰包括任意组合的本文中定义的那些中的任意一个。

各种基团适合作为式I中的R¹。一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是氢。在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是卤素，例如F或Cl。在一些实施方式中，用于式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)的合适的R¹还包括本文中在具体实例中举例说明的那些中的任一个。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9，I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是任选取代的烷基，例如任选取代的C_1-4烷基。例如，在一些实施方式中，式I中的R¹可以是任选被1-3个F取代的C_1-4烷基。在一些实施方式中，式I中的R¹可以是甲基、CHF₂或CF₃。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9，I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是-C(O)-NR³⁰R³¹，例如CONH(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基任选被取代。例如，在一些实施方式中，式I中的R¹可以是

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9，I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是-(L¹)_m1-OR²⁰。在一些实施方式中，m1为0，即R¹为-OR²⁰。在一些实施方式中，m1为1，且L¹可以是任选取代的C_1-4亚烷基，任选取代的C_3-6亚碳环基、任选取代的3-7元亚杂环基。例如，在一些实施方式中，m1是1，L¹可以是C_1-4亚烷基，如-CH₂-，-CH₂-CH₂-，或-CH₂-CH₂-CH₂-。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹为-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，其中所述C_1-6亚烷基任选地被取代，例如，被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F、OH、NR³⁴R³⁵和任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或NR³²R³³表示单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。在一些实施方式中，R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元为未取代的C_1-4亚烷基(直链或支链)。在一些实施方式中，R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元是任选被1、2或3个取代基，优选1或2个取代基取代的C_1-4亚烷基，所述取代基独立选自F、-OH、甲基、乙基和CF₃。在一些实施方式中，R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元是C_1-4亚烷基，其中两个取代基(例如，相同的碳上的)连接形成环丙基，环丁基，或5-6元杂环，如吡咯烷，哌啶，四氢呋喃，四氢吡喃环，该环可以是任选被取代基取代的，所述取代基例如F、-OH、甲基、乙基和CF₃。在一些实施方式中，R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、

在一些实施方式中，在R²⁰中的所述-C_1-6亚烷基-单元是

如本文所用，当未指定时，二价结构可以通过任一方向连接到分子的其他部分。在一些实施方式中，R²⁰为-CH₂-R¹⁰¹、-CH₂-CH₂-R¹⁰¹、-CH₂-CH₂-CH₂-R¹⁰¹，

其中R¹⁰¹在本文中定义。在一些实施方式中，在R²⁰中的所述-C_1-6亚烷基-单元是

其中R¹⁰¹在本文中定义。

R¹⁰¹是通常为NR³²R³³或任选取代的具有独立选自O、S和N的1-3个环杂原子的4-10元杂环。通常，所述杂环是任选取代的饱和杂环。

在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³独立地是氢或任选取代的C_1-4烷基，例如，甲基、乙基、异丙基等。例如，在一些实施方式中，R¹⁰¹是NH₂，NH(C_1-4烷基)或N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)。如本文所用，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)中的两个C_1-4烷基中可以相同或不同，例如，它包括N(CH₃)₂和N(CH₃)(C₂H₅)等。其他类似表达方式应该以类似的方式理解。在一些实施方式中，R¹⁰¹为NR³²R³³，其中R³²和R³³中的一个是氢或任选取代的C_3-6环烷基，而R³²和R³³中的另一个在本文中定义，例如在一些实施方式中，R³²和R³³中的另一个是氢，任选取代的C_3-6环烷基或C_1-4烷基如甲基。在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³中的一个是氢或任选取代的4-8元杂环，例如具有1或2个独立选自O和N的杂原子的杂环，优选地，该环最多有一个氧，并且R³²和R³³中的另一个在本文中定义，例如在一些实施方式，R³²和R³³中的另一个是氢或C_1-4烷基如甲基。在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³之一为氢或C_1-4烷基而R³²和R³³中的另一个可以是C_1-30烷基。例如，在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是NH(C_1-30烷基)或N(C_1-4烷基)(C_1-30烷基)，例如N(CH₃)(C_1-30烷基)。

在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³与它们都连接的N一起连接形成任选取代的4-8元单环杂环，其具有一个或两个环杂原子，例如，一个环氮原子、两个环氮原子、一个环氮原子和一个环硫原子，或一个环氮原子和一个环氧原子等。例如，在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³连同它们都连接的N一起形成选自以下的环

其各自任选被取代，例如任选地用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。所述取代基可以连接到环上的任何可用位置，包括例如可用的环氮原子。

在一些实施方式中，R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³连同它们都连接的N一起形成环

其任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，酰基，酰胺，酯，任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂、NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环。例如，在一些实施方式中，所述哌嗪环可以具有连接到其中一个环氮上的取代基，所述取代基可以是C_1-4烷基，酰基，如-C(O)(C_1-30烷基)，酯(例如-C(O)-O-(C_1-30烷基)，或酰胺，例如-C(O)-NH(C_1-30烷基)或-C(O)-N(C_1-4烷基)(C_1-30烷基)。例如，在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是

在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。所述单环或双环可以经由任一可用位置连接到-C_1-6亚烷基部分形成R²⁰。对于所述双环，连接点可以在两个环中的任何一个上，包括桥接原子和桥头原子，如适用。

例如，在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是选自以下的单环：

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是选自下列的双环：

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。更清楚地说，上面两个螺接双环结构的连接点可以是来自环丁基环或氮杂环丁烷或吡咯烷环的环原子。在一些实施方式中，连接点是来自环丁基环的环原子，例如，在与螺接中心不相邻的碳上。在一些实施方式中，R¹⁰¹也可以是桥接双环结构，例如包含1或2个独立选自氮和氧的环杂原子的那些桥接双环结构，例如具有1个环氮的那些桥接双环结构，或具有1个环氮和1个环氧的那些桥接双环结构，或具有2个环氮的那些桥接双环结构，其中桥接双环***可以是，例如，[2,2,1]，[2,2,2]，[3,1,1]或[3,2,1]桥接双环***。桥接双环结构可以任选被取代，例如，用一个或多个(例如，1、2或3)取代基取代，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些实施方式中，R¹⁰¹可以是NH₂，NH(C_1-30烷基)，N(CH₃)(C_1-30烷基)、

任何一个R¹⁰¹都可以与本文所述的任一-C_1-6亚烷基部分结合形成适用于其中R¹是-OR²⁰的式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)的R²⁰。例如，在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以选自：

或R¹为

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是甲氧基、

NH₂、NH(CH₃)或N(CH₃)₂。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是

R¹⁰¹是NH₂、NH(C_1-30烷基)、N(CH₃)(C_1-30烷基)、

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是-OR²⁰，其中R²⁰是任选取代的C_3-6碳环或4-10元杂环。氧可以通过任一可用的连接点与碳环或杂环连接，然而，通常不通过杂原子或与杂原子相邻的碳原子连接。在一些实施方式中，R²⁰为具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

在一些实施方式中，R²⁰是具有一个环杂原子，环氮的4-8元单环饱和环。例如，在一些实施方式中，R²⁰是选自以下的单环饱和环：

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、四氢吡喃基、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是-OR²⁰，其中R²⁰是任选取代的芳基或杂芳基环。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以选自以下：

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹。在一些实施方式中，m1为0，即R¹为NR³⁰R³¹。在一些实施方式中，m1为1，并且L¹可以是任选取代的C_1-6亚烷基，任选取代的C_3-6亚碳环基，任选取代的3-7元亚杂环基。例如，在一些实施方式中，m1为1，并且L1可以是C_1-4亚烷基，例如-CH₂-、-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

例如，在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是NR³⁰R³¹或-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹。在一些实施方式中，R³⁰和R³¹独立地是氢，任选取代的C_1-6烷基，或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环，或R³⁰和R³¹中的一个与所述C_1-6亚烷基的CH₂单元和任何居间原子形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环或杂芳基环。在一些实施方式中，R³⁰和R³¹中的一个是任选取代的4-8元单环饱和杂环，例如具有1或2个独立选自O和N的杂原子的杂环，优选地，该环最多有一个氧。在一些实施方式中，所述4-8元单环饱和杂环任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)x-环丁基和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。在一些实施方式中，所述4-8元单环饱和杂环具有一个环杂原子，它是环氮原子(例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪等)。通常，连接点不是环氮原子或与该环氮相邻的碳原子。在一些实施方式中，R³⁰和R³¹中的另一个是氢或任选取代的C_1-6烷基，如C_1-4烷基，例如，甲基、乙基或异丙基。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-(CH₂)-N(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，其中R³⁰连同所述C_1-6亚烷基的CH₂单元和任何居间原子一起形成选自以下的环(显示R³¹)：

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-(CH₂)-N(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。在一些实施方式中，R³¹为-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-环丁基，或-(CH₂)_p-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为1、2或3，p为0、1、2或3。

在一些特定的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是任选取代的杂环或杂芳基环。在一些实施方式中，R¹是任选取代的杂环，优选为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。在一些实施方式中，R¹是任选取代的4-8元单环饱和杂环，例如具有1或2个独立选自O和N的杂原子的那些4-8元单环饱和杂环，优选地，该环最多有一个氧。在一些实施方式中，所述4-8元单环饱和杂环任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。在一些实施方式中，所述4-8元单环饱和杂环有一个环杂原子，它是一个环氮原子(如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪等)。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是任选取代的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其具有一到三个独立地选自N、O和S的环杂原子。例如，在一些实施方式中，R¹选自

其各自任选地被取代，例如，任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-(CH₂)-N(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。例如，在一些实施方式中，R¹可以选自

在一些实施方式中，R¹也可以是桥接双环结构，如含有1或2个独立选自氮和氧的环杂原子的那些桥接双环结构，例如具有1个环氮的那些桥接双环结构，或具有1个环氮和1个环氧的那些桥接双环结构，或具有2个环氮的那些桥接双环结构，其中所述桥接双环***可以是，例如，[2,2,1]、[2,2,2]、[3,1,1]或[3,2,1]桥接双环***。所述桥接双环结构可以任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代，所述取代基独立选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以具有F-1的结构：

其中：

R¹³和R¹⁴在每次出现时独立地是氢或C_1-4烷基，

q是0-6的整数，

R¹⁵、R¹⁶、R³⁶和R³⁷，连同居间的碳和氮原子一起，形成任选取代的6-10元稠合双环。

通常，q为1-3。在一些实施方式中，q为1。在一些实施方式中，q为2。R¹³和R¹⁴通常是氢或甲基。例如，在一些实施方式中，R¹³和R¹⁴在每次出现时独立地是氢或甲基。在一些实施方式中，R¹³和R¹⁴在每次出现时都是氢。

在一些实施方式中，R¹⁵、R¹⁶、R³⁶和R³⁷，连同居间的碳和氮原子一起，形成任选取代的6-10元稠合双环，所述6-10元稠合双环选自：

在一些实施方式中，R¹⁵、R¹⁶、R³⁶和R³⁷，连同居间的碳和氮原子一起形成

其在一个或两个环上任选地被取代。在一些实施方式中，

任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。在一些实施方式中，只有一个吡咯烷环被取代，例如，用一个氟取代。

在一些特定的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4，I-5，I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F，I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹选自

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4，I-5，I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23，I-24，I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F，I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以具有以下结构：

其中G¹⁰为氨基，单烷基氨基，二烷基氨基，或4-10元杂环，优选地，当G¹⁰为杂环时，该杂环具有与该部分的羰基键合的环氮以形成氨基甲酸酯。该部分的立体化学没有特别限制，可以是四种可能的立体异构体中的任意一种或它们任意比例的混合物。例如，在一些实施方式中，R¹可以是

其中G¹⁰在本文中定义。在一些实施方式中，R¹可以是

其中^G10在本文中定义。在一些实施方式中，G¹⁰可以是NH₂，NH(C_1-30烷基)或N(C_1-4烷基)(C_1-30烷基)。在一些实施方式中，G¹⁰可以是NH₂，NH(C_1-30烷基)或N(CH₃)(C_1-30烷基)。在一些实施方式中，G¹⁰可以是具有一个或两个独立地为N、O或S的环杂原子的4-7元单环杂环。例如，在一些实施方式中，G¹⁰可以是

例如，在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以具有

的结构。该部分的立体化学没有特别限制，可以是四种可能的立体异构体中的任意一种或它们任意比例的混合物。例如，在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些实施方式中，R¹可以是

在一些具体实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以选自：

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是(1)任选用1-3个F取代的C_1-6烷氧基，如甲氧基，(2)羟基取代的C_1-6烷氧基，如羟基乙氧基，(3)烷氧基取代的C_1-6烷氧基，如甲氧基乙氧基，或(4)氨基或烷基氨基取代的C_1-6烷氧基，如N,N-二甲氨基乙氧基。例如，在一些实施方式中，式I中的R¹可以是甲氧基、

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹也可以是NH₂，NH(C_1-6烷基)或N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。例如，在一些实施方式中，式I中的R¹可以是NH₂，NH(CH₃)或N(CH₃)₂。

在一些具体实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹可以是

在一些特定的实施方式中，式I中的R¹使得式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)的化合物可以具有以下式之一：

其中q1为1或2，q2为0、1或2，R¹¹⁰在每次出现时独立为F或羟基；以及其中J¹，J²，J³、J⁴、J⁵、R²和R³包括本文中定义的那些中的任何一种，包括式I的子式(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中具体限定的那些。在一些实施方式中，式I-19中的q2为0。在一些实施方式中，式I-19中的q2为1，而R¹¹⁰为F或羟基。式I-16中的“反式(trans)”名称表明F取代是对醚连接部分的反式。为免生疑问，式I-16包括单个立体异构体(对映异构体等)和任意比例的立体异构体的混合物(包括外消旋混合物)。在一些实施方式中，式I-16的化合物可以具有根据I-16-E1或I-16-E2的结构式：

其中J¹、J²、J³、J⁴、J⁵、R²和R³，包括本文中定义的那些中的任何一种，包括在式I的子式中具体限定的那些。在一些实施方式中，式I-16-E1或I-16-E2的化合物可以主要存在为绘制的对映异构体(相对于显示立体化学图的两个手性中心)，例如按重量、按HPLC面积或同时按两者计，具有小于20％、小于10％、小于5％一样，小于1％，或不可检测量的其他对映异构体。该对映异构体通常可以通过手性HPLC分离，例如，如在本文中举例说明的。

各种基团适合作为式I的R²，其中包括本文具体化合物中举例说明的那些基团中的任何一种。通常，式I中的R²不含迈克尔受体，例如α-β不饱和羰基结构部分。在一些实施方式中，R²可以由-(L²)_m2-R¹⁰²表示，其中m2为0-3，通常为0或1，并且当m2不为0，例如，m2为1时，L²在每次出现时独立为CH₂、O、NH或NCH₃，R¹⁰²是任选取代的4-10元杂环或杂芳基环，例如，具有一个或两个环氮原子的那些杂环或杂芳基环。为了清楚起见，当说杂环或杂芳基环有一个或两个环氮原子时，所述杂环或杂芳基环可以含有额外的环杂原子，如环氧或环硫原子。然而，在一些实施方式中，所述杂环或杂芳基环仅具有所述环氮原子作为环杂原子。在一些实施方式中，m2为0。在一些实施方式中，m2为1。

在一些实施方式中，m2为0，并且R¹⁰²为具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。例如，在一些实施方式中，R¹⁰²选自以下环结构：

其各自任选地被取代，

其中G⁴为-(L³)_m3-NH₂，-(L³)_m3-NH(C_1-4烷基)，其中m3为0或1，并且当m3为1时，L³为C_1-4亚烷基(例如，亚甲基，亚乙基、亚丙基、亚异丙基等)，

或G⁴和环上的一个取代基连接在一起形成具有一个或两个环氮原子的4-6元杂环。在一些实施方式中，上面绘制的每个环结构任选地用1-3个(通常为1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自C_1-4烷基(例如甲基，乙基等)，氟取代的C_1-4烷基(例如，CHF₂，CH₂F或CF₃)，羟基取代的C_1-4烷基，烷氧基取代的C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，和CONH₂，或两个取代基组合形成氧代、亚氨基或环结构(优选3-5元环，如环丙基或环丁基环)。取代可以发生在所述环的任何可用位置，包括环氮原子。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R¹⁰²或R²选自：

或选自

(例如，

)，

或选自

在一些实施方式中，m2为1，L²为CH²或NH，并且R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。例如，在一些实施方式中，m2为1，L²是CH₂或NH，并且R¹⁰²是任选取代的4-8元杂环，例如，单环饱和4-8元环，其任选被取代。例如，在一些实施方式中，m2为1，L²是CH₂或NH，并且R¹⁰²选自：

其各自任选被取代，例如，任选地用1-3(通常为1或2)个取代基取代，所述取代基独立选自C_1-4烷基(如甲基、乙基等)，氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)，羟基取代的C_1-4烷基，烷氧基取代的C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，和CONH₂，或两个取代基组合形成氧代、亚氨基或环结构。取代可以发生在所述环的任何可用位置，包括环氮原子。

在一些实施方式中，在式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12，I-13，I-14，I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C，I-4-B或I-6-B)中，R²选自：

在一些实施方式中，在式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4，I-5，I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中，R²也可以是-(L²)_m2-R¹⁰²，其中m2为0或1，并且当m2为1时，L²为CH₂、O、NH或NCH₃，其中R¹⁰²是任选取代的C_3-7碳环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)，任选取代的苯基，或任选取代的5元或6元杂芳基环，其各自都有至少一个含氮取代基，例如，NH₂，NH(C_1-4烷基)或N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)。在一些实施方式中，m2为1。在一些实施方式中，m2为0，且R²可以是C_3-7碳环、苯基或5或6元杂芳基环，其各自至少有一个含氮取代基，例如，含有碱性氮的取代基，如NH₂、NH(C_1-4烷基)或NH(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)。例如，在一些实施方式中，R²选自

在一些实施方式中，在式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中，R²可以具有F-2的结构

其中：

G¹是CR¹⁷或N；

G²和G³每次出现时独立地是CR¹⁸R¹⁹、O或NR³⁸，前提是G²和G³的至少一个实例是NR³⁸；

n1和n2各自独立为1、2、3或4的整数；

A¹和A²各是独立为键，CR¹⁸R¹⁹，O或NR³⁸，前提是A¹和A²中至少一个不是O或NR³⁸，

其中：R¹⁷、R¹⁸或R¹⁹每次出现时独立为氢，F，-OH，或任选取代的C_1-6烷基，或R¹⁸和R¹⁹连同它们都连接的碳一起连接形成氧代或亚氨基或环；以及

R³⁸每次出现时独立为氢，氮保护基团，或任选取代的C_1-6烷基。

在一些实施方式中，F-2中的G¹为N。

在一些实施方式中，F-2中的G¹是CR¹⁷。在一些实施方式中，R¹⁷可以是氢、F、-OH或C_1-6烷基(如甲基、乙基等)，其可以任选被取代，例如，用F，-OH，甲氧基等取代。通常，当G¹为CR¹⁷时，R¹⁷为氢。

F-2中的A¹和A²可以独立地是键，基于碳的连接基团，氧或基于氮的连接基团。通常，F-2中的A¹和A²可以独立地是键或CR¹⁸R¹⁹。在一些实施方式中，A¹和A²中的一个是键。在一些实施方式中，A¹和A²都是键，因此，两个桥接点都直接连接到G¹。在一些实施方式中，A¹和A²中的一个是CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹可以独立地为氢、F、-OH或C_1-6烷基(如甲基、乙基等)，所述C_1-6烷基可以任选被取代，例如，用F，-OH，甲氧基等取代。在一些实施方式中，A¹和A²之一为CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹连同它们都连接的碳一起形成氧代或亚氨基或环(例如，环丙基)，例如，A¹可以是C＝O、C＝NH等。在一些实施方式中，A¹和A²都是独立选择的CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹在本文中定义。例如，在一些实施方式中，A¹和A²都是CH₂。在一些实施方式中，A¹和A²中的一个是CH²，A¹和A²的另一个是C＝O或C＝NH。在一些实施方式中，A¹和A²都是C＝O。

在一些实施方式中，F-2中的G²每次出现时可以独立为CR¹⁸R¹⁹。在这样的实施方式中，G³的至少一个实例是NR³⁸。在一些实施方式中，G²每次出现时可以相同。在一些实施方式中，G²每次出现时也可以彼此不同，或者一些G²是相同的，而另一些是不同的。在一些实施方式中，G²每次出现时可以独立为CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹可以独立为氢、F、-OH或C_1-6烷基(如甲基、乙基等)，所述C_1-6烷基可以任选被取代，例如，用F，-OH，甲氧基等取代。在一些实施方式中，G²的一个或两个实例可以是CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹以及它们都连接的碳一起连接形成氧代或亚氨基或环(例如环丙基)。例如，在一些实施方式中，G²的一个实例可以是C＝O或C＝NH。

在一些实施方式中，G²的一个或两个实例可以是O或NR³⁸。通常，至多有一个G²是基于杂原子的部分，例如O或NR³⁸，而G²的其他实例独立为CR¹⁸R¹⁹。

在一些实施方式中，在F-2中的G³每次出现时可以独立地为CR¹⁸R¹⁹。在这样的实施方式中，G³的至少一个实例是NR³⁸。在一些实施方式中，G³每次出现时可以相同。在一些实施方式中，G³每次出现时也可以彼此不同，或者G³中的一些是相同的，而另一些是不同的。在一些实施方式中，G³每次出现时可以独立为CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹可以独立地为氢、F、-OH或C_1-6烷基(如甲基、乙基等)，所述C_1-6烷基可以任选被取代，例如，用F，-OH，甲氧基等取代。在一些实施方式中，G³的一个或两个实例可以是CR¹⁸R¹⁹，其中R¹⁸和R¹⁹以及它们都连接的碳一起连接形成氧代或亚氨基或环(例如环丙基)。例如，在一些实施方式中，G³的一个实例可以是C＝O或C＝NH。

在一些实施方式中，G³的一个或两个实例可以是O或NR³⁸。通常，最多有一个G³是基于杂原子的部分，例如O或NR³⁸，而G³的其他实例独立地是CR¹⁸R¹⁹。

通常，F-2包括1、2或3个G²(如本文定义)，即n1为1、2或3。在一些实施方式中，F-2包括1、2或3个G³(如本文所定义)，即n2为1、2或3。

如本文所述，在所有G²和G³中，至少有一个实例是NR³⁸。在一些实施方式中，所有G²和G³中一个实例，即所有G²和G³中的一个G²或一个G³为NR³⁸。例如，在一些实施方式中，在所有G²和G³中，一个G²或一个G³是NR³⁸，其中R³⁸是氢或C_1-4烷基(例如，甲基)。在一些实施方式中，R³⁸每次出现时可独立地为氢，氮保护基团(例如本文所述)，或C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、异丙基等)，所述C_1-6烷基可任选被取代，例如，用1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，，受保护羟基，氧代，NH₂，受保护氨基，NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生基团，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷氧基，苯基，含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个都任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，氧代(如适用)，C_1-4烷基，环丙基、氟取代的C_1-4烷基(例如CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基。

在一些实施方式中，式I的化合物的特征可在于具有式I-20，I-21或I-22：

其中变量在本文中定义，J¹、J²、J³、J⁴、J⁵、R¹、R³、R³⁸、G²和n1包括本文中定义的那些中的任何一个，包括在式I的子式(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中详细说明的那些。例如，在一些实施方式中，n1为1、2或3，并且每个G²可以是CH₂。在一些实施方式中，R³⁸可以是氢。

在一些特定的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7，I-8，I-9，I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R²选自以下：

在一些实施方式中，式I中的R²也可以是

在一些特定的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A，I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R²选自以下：

优选地，

在一些特定的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R²是

(例如，

)。

本文中描述了适用于式I中的R³的各种基团。在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是苯基或5或6元杂芳基，如吡啶基，其任选被取代。在一些实施方式中，R³是被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的苯基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH₂CH₂-CN、CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，R³是被1-3个取代基取代的吡啶基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基，异丙基，叔丁基，CH₂CH₂-CN，CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，所述取代基中的至多一个是OH，-NH₂，受保护的-OH或受保护的-NH₂。例如，在一些实施方式中，R³可以是

在一些实施方式中，R³即可

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是萘基，其任选被取代，例如，用一个或多个(通常为1-3个)取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)，CF₃，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，所述取代基中至多一个是OH，-NH₂，受保护的-OH，或受保护的-NH₂。在一些实施方式中，R³是

其中：

1)G^B为OH，G^A为H，以及G^C和G^D独立地是H、F、Cl、CN、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，优选地，G^D为H、F或甲基；

2)G^C是Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，G^A为H，G^B为H或OH，且G^D为H，F，Cl，CN，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，优选地，G^D为H、F或甲基；或

3)G^A是Cl，G^B是H、F或甲基，G^C和G^D独立地是H，F，Cl，CN，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，优选地，G^C和G^D独立地是H、F或甲基。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是任选取代的萘基，例如任选用一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、-CH₂CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，所述取代基中至多一个为OH，-NH₂，受保护的-OH，或受保护的-NH₂。在一些实施方式中，R³是

其中G^C和G^D独立地是H，F，Cl，CN，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，环丙基或C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，优选地，G^D为H、F或甲基。在一些实施方式中，在F-3-A中，G^C是Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，而G^D是H、F、Cl、CN、任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基或CF₃。在一些实施方式中，在F-3-A中，G^C是Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，并且G^D是H或F。在一些实施方式中，R³是

其中G^C和G^D独立地是H，F，Cl，CN，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，环丙基或C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，优选地，G^D为H、F或甲基，其中G^A1在每次出现时独立为卤素(如F或Cl)，OH，CN，环丙基，任选取代的C_1-4烷基，或任选取代的C_1-4烷氧基，并且k为1、2或3。需要注意的是，F-1-B中的G^A1可以取代在萘环的任何可用位置，尽管优选一个或两个G^A1与OH基团相邻。在一些实施方式中，在F-3-B中，G^C是Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，并且G^D是H，F，Cl，CN，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基或CF₃。在一些实施方式中，在F-3-B中，G^C是Cl，甲基，乙基，乙炔基或CN，G^D是H或F。在一些实施方式中，k为1，G^A1与OH基团相邻，并且G^A1为F，Cl，CN，或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。在一些实施方式中，k为2，两个G^A1都与OH基团相邻，并且每个G^A1独立地是F，Cl，CN，或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4，I-5，I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F，I-9-G，I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是任选取代的萘基，例如任选地用一个或多个(通常为1-4个，更通常地为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，CH₂CH₂-CN，CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，任选取代的C_1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)，任选取代的C_3-5环烷基，如环丙基，任选取代的C_3-5环烷氧基，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。

在一些实施方式中，式I中的R³是

其中G^C和G^D独立地是H，F，Cl，CN，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，环丙基或C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，优选地，G^D为H、F或甲基，其中G^A1在每次出现时独立为卤素(例如F或Cl)、OH、CN、环丙基、任选取代的C_1-4烷基，或任选取代的C_1-4烷氧基，k为0、1、2或3。应该注意，当存在时，F-3-C中的G^A1可以取代在萘环的任何可用位置，尽管优选地，一个或两个G^A1与NH₂基团相邻。在一些实施方式中，在F-3-C中，G^C为Cl、甲基、乙基、乙炔基、炔丙基、或CN，以及G^D为H、F、Cl、CN、任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃。在一些实施方式中，在F-3-C中，G^C为Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，以及G^D为H或F。在一些实施方式中，k为0。在一些实施方式中，k为1，G^A1与NH₂基团相邻，并且G^A1为F、Cl、CN或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。在一些实施方式中，k为2，两个G^A1都与NH₂基团相邻，并且每个G^A1独立为F、Cl、CN或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。

在一些实施方式中，式I中的R³是

其中G^C和G^D独立地为H，F，Cl，CN，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基、二氟甲氧基等)，环丙基或C_2-4炔基(例如，乙炔基或炔丙基)，优选地，G^D为H、F或甲基，其中G^A1在每次出现时独立地为卤素(例如，F或Cl)，OH，CN，环丙基，任选取代的C_1-4烷基，或任选取代C_1-4烷氧基，且k为0、1、2或3。应该注意的是，当存在时，F-3-D中的G^A1可以取代在萘环的任何可用位置，尽管优选地，一个或两个G^A1与OH基团相邻。在一些实施方式中，在F-3-D中，G^C是Cl、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、乙炔基、炔丙基或CN，G^D为H、F、Cl、CN、任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，如甲基、乙基或CF₃。在一些实施方式中，在F-3-D中，G^C为Cl、甲基、乙基、乙炔基或CN，而且G^D为H或F。在一些实施方式中，k为0。在一些实施方式中，k为1，G^A1与OH基团相邻，而且G^A1为F、Cl、CN或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。在一些实施方式中，k为2，两个G^A1都与OH基团相邻，并且每个G^A1独立为F、Cl、CN或任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基。

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是双环杂芳基(例如，苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其任选地被取代，例如被一个或多个(通常，1-3个)取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂-CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如，乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH，和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，所述取代基中的至多一个是OH，-NH₂，受保护的-OH，或受保护的-NH₂。例如，在一些实施方式中，R³为

其中：q3为0、1或2，G^E每次出现时独立为F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基，异丙基，叔丁基，CH₂CH₂-CN，CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，q3为0、1或2，并且G^E每次出现时是F，Cl，C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，C_2-4烯基，C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，CH₂CH₂-CN，CF₂H，CF₃或-CN。

用于式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)的合适的R³还包括本文在具体实例中举例说明的那些基团中的任何一种。在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以选自：

在一些实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以选自：

在一些优选的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以选自：

在一些优选的实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是

在一些具体实施方式中，式I(例如，子式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)中的R³可以是

在一些实施方式中，本公开提供如下示例性实施方式1-57：

实施方式1.根据式I-9的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中变量R¹、R²、R³、R¹¹、和R^12A包括任意组合的本文关于式I-9描述的的那些中的任何一种。

实施方式2.实施方式1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹¹为F。

实施方式3.实施方式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^12A为H。

实施方式4.实施方式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^12A为卤素、-OH、任选被1-3个F取代的C_1-4烷基，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，或环丙基取代的任选被1-3个F取代的C_1-4烷氧基。

实施方式5.实施方式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^12A为Cl，-OH，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-O-CH₂-环丙基，-O-CH₂-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，-O-CH₂-C(O)NHMe，-O-CH₂-CF₃，-O-CH₂-CHF₂，甲基，CHF₂，CF₃，乙基，异丙基或环丙基。

实施方式6.实施方式1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I-9的特征在于具有以下子式之一：

实施方式7.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为H。

实施方式8.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为任选被1-3个F取代的C_1-4烷基。

实施方式9.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为甲基或CHF₂。

实施方式10.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式11.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式12.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式13.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式14.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式15.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

实施方式16.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

实施方式17.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

其中G10为氨基、单烷基氨基、二烷基氨基或4-10元杂环，优选地，当G¹⁰为杂环时，所述杂环具有与该部分的羰基键合的环氮以形成氨基甲酸酯。

实施方式18.实施方式17的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G¹⁰为NH₂、NH(C_1-30烷基)、N(CH₃)(C_1-30烷基)、

实施方式19.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

实施方式20.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为任选被1-3个F取代的C_1-6烷氧基，如甲氧基，羟基取代的C_1-6烷氧基，如羟基乙氧基，烷氧基取代的C_1-6烷氧基，如甲氧基乙氧基，或氨基或烷基氨基取代的C_1-6烷氧基，如二甲氨基乙氧基。

实施方式21.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为NH₂、NH(C_1-6烷基)或N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。

实施方式22.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为甲氧基，

NH₂，NH(CH₃)或N(CH₃)₂。

实施方式22.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为-OR²⁰，其中R²⁰为-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹为NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，其中所述C_1-6亚烷基任选地被取代，例如，用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F、OH、NR³⁴R³⁵和任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或NR³²R³³代表单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。

实施方式23.实施方式22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²⁰是-CH₂-R¹⁰¹，-CH₂-CH₂-R¹⁰¹，-CH₂-CH₂-CH₂-R¹⁰¹，

实施方式24.实施方式22的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²⁰是

实施方式25.实施方式22-24中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹为NH₂、NH(C_1-30烷基)、N(CH₃)(C_1-30烷基)、

实施方式26.实施方式1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹为

实施方式27.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

实施方式28.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

实施方式29.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

实施方式30.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为：

实施方式31.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为

实施方式32.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为

实施方式33.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为

(例如，

)。

实施方式34.实施方式1-26中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²为

实施方式35.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³选自：

实施方式36.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³选自：

实施方式37.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为

实施方式38.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为

实施方式39.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为

实施方式40.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为

实施方式41.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³为

实施方式42.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是

实施方式43.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是

实施方式44.实施方式1-34中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是

实施方式45.根据式I-11的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中变量R¹、R²、R³、R¹¹、和R^12A包括任意组合的本文关于式I描述的那些中的任意一种。

实施方式46.实施方式45的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹¹为F。

实施方式47.实施方式44或45的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R^12A是实施方式3-5中定义的那些中的任意一种。

实施方式48.实施方式44-47中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是实施方式7-26中定义的那些中的任意一种。

实施方式49.实施方式44-48中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是实施方式27-34中定义的那些中的任意一种。

实施方式50.实施方式44-49中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是实施方式35-44中定义的那些中的任意一种。

实施方式51.根据以下式之一的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中变量R¹、R²、R³、R¹¹、R¹²和R^12A包括任意组合的本文中关于各式描述的那些中的任意一种。

实施方式52.实施方式51的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，当存在时，R¹¹为F。

实施方式53.实施方式51或52的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，当存在时，R^12A是实施方式3-5中定义的那些中的任意一种。

实施方式54.实施方式51或52的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R¹²为F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。

实施方式55.实施方式51-54中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是实施方式7-26中定义的那些中的任意一种。

实施方式56.实施方式51-55中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是实施方式27-34中定义的那些中的任意一种。

实施方式57.这实施方式51-56中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是实施方式35-44中定义的那些中的任意一种。

在一些实施方式中，本公开提供了式A的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

R⁸为氢，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或任选取代的C_3-10环烷基，以及

R¹、R²、R³、J¹、J²和J³包括任意组合的本文中关于式I(例如，其子式)描述的那些中的任意一种。为避免疑问，当式A的变量被称为具有或包括本文中关于式I描述的那些中的任何一种的定义时，应该理解的是，该变量可以具有或包括具有相同标识符的变量的定义，例如式A中的R²可以具有或包括本文中关于式I描述的的R²的定义。本文中的其他类似表达应以类似的方式理解。用于式A的合适的J¹、J²和J³的定义也包括任意组合的本文中关于式I(或其子式)描述的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，当存在时，式A中的R¹¹为氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。在一些实施方式中，J¹是CH或N。在一些实施方式中，J²是CH或N。

式A(包括本文所述的任何适用的子式)化合物的存在形式可以为，如适用，单个对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和/或几何异构体，或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，在适用时，式A(包括本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为任何比例(包括约1：1)的阻转异构体的混合物。在一些实施方式，在适用时，式A(包括本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为分离的单个对映异构体，其基本上不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计，含有小于20％，小于10％，小于5％，小于1％，或不可检测量的)其他对映异构体。

在一些实施方式中，式A的化合物的特征可在于具有式A-1：

R¹、R²、R³、R¹¹和R⁸包括任意组合的本文中关于式I(例如，其子式)描述的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，R⁸是氢。在一些实施方式中，R⁸是任选取代的C_1-6烷基(例如甲基)，合适的取代基包括本文中关于C_1-6烷基描述的那些中的任意一种。

在一些实施方式中，式A(例如式A-1)中的R¹是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。例如，在一些实施方式中，式A(例如，式A-1)中的R¹是

其各自任选地用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基和(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些实施方式中，式A(例如式A-1)中的R¹是-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，所述C_1-6亚烷基任选被取代，例如，用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，^NR³⁴R³⁵和任选被1-3个氟取代的C_1-4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或NR³²R³³代表单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；和

R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。

合适的“-C_1-6亚烷基-”和R¹⁰¹包括本文中关于式I(包括子式)中定义的R²⁰描述的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，所述“-C_1-6亚烷基-”是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、

在一些实施方式中，R¹⁰¹为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的单环：

其各自可以任选地用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的双环：

其各自可以任选地用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些实施方式中，式A(例如，式A-1)中的R¹选自：

通常，式A中的R²不包含迈克尔受体，例如α-β不饱和羰基结构部分。在一些实施方式中，式A中的R²可以表示为-(L²)_m2-R¹⁰²，其中m2为0-3，通常为0或1，当m2不为0，例如，m2为1时，L²在每次出现时独立为CH₂、O、NH或NCH₃，R¹⁰²是任选取代的4-10元杂环或杂芳基环，例如，具有一个或两个环氮原子的那些杂环或杂芳基环。在一些实施方式中，m2为0。在一些实施方式中，m2为1。在一些实施方式中，式A(例如，式A-1)中的R²为-(L²)_m2-R¹⁰²，其中

m2为0或1，当m2为1时，L²为CH₂、O、NH或NCH₃，

R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环或杂芳基环。

合适的R¹⁰²包括本文中关于式I(例如，其任何子式)描述的那些中的任意一种。在一些实施方式中，R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。在一些实施方式中，式A(例如，式A-1)中的R¹⁰²或R²选自：

或选自

(例如，

)，

或选自

用于式A(例如，式A-1)的合适的R³包括本文中关于式I描述的那些和本文中在具体实例中举例说明的那些中的任何一种。例如，在一些实施方式中，式A(例如式A-1)中的R³是苯基、吡啶基、萘基或双环杂芳基(例如，苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，CF₃，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式A(例如，式A-1)中的R³选自

在一些实施方式中，本公开提供了式II的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

J⁵是CR^12A或N；

或J⁴和J⁵连接形成任选取代的苯基或任选取代的5元或6元杂芳基，前提是在这种情况下，J⁴和J⁵之间的键可以是单键，例如，当J⁴和J⁵连接形成***环时；

R¹是氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，-(L¹)_m1-OR²⁰，-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹，-C(O)-NR³⁰R³¹，或任选取代的杂环或杂芳基环；

R²是环或环链结构，例如，具有共轭酸的pKa为约6或更高的碱性官能团的那些环或环链结构，或其酰化衍生基团(即，所述碱性官能团，如碱性NH，与酰基键合)；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹是氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹、R¹²和R^12A在每次出现时都独立地是氢，F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-NH₂，-NH(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_-2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基)，任选取代的C_3-6环烷氧基(例如，环丙氧基或环丁氧基)，任选取代的4-7元杂环，或任选取代的4-7元杂环烷氧基；或R¹²和R^12A连接形成5-7元环结构；和

其中：

m1为0或1，当m1为1时，L¹是任选取代的亚烷基，任选取代的亚碳环基，任选取代的亚杂环基；

R²⁰是氢，氧保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；

R³⁰和R³¹独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；或R³⁰和R³¹之一，连同L¹的合适原子和任何居间原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基环。

式II(包括本文所述的任何适用的子式)化合物的存在形式可以为，如适用，单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和/或几何异构体，或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式II(包括如本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为任何比例(包括约1：1)的阻转异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式II(包括本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为分离的单独的对映异构体，其基本上不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计含有小于20％，小于10％，小于5％，小于1％，或不可检测量的)其他对映异构体。

用于式II的合适的R²和R³基团包括任意组合的本文中关于式I(例如，其子式)描述的的那些中的任意一种。为免生疑问，当式II的变量被称为具有或包括本文中关于式I描述的那些中的任何一种的定义时，应该理解的是，该变量可以具有或包括具有相同标识符的变量的定义，例如，式II中的R²可以具有或包括本文中关于式I描述的R²的定义。本文中的其他类似表达应以类似的方式理解。用于式II的合适的J¹、J³、J⁴和J⁵的定义也包括任意组合的本文中关于式I(或其子式)那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，当存在时，式II中的R¹¹是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。在一些实施方式中，当存在时，式II中的R¹²是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。在一些实施方式中，当存在时，式II中的R^12A是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe、CF₃、甲基、乙基、异丙基或环丙基，例如氢、Cl或甲基。在一些实施方式中，当存在时，式II中的R^12A是氢，甲基，Cl或甲氧基。在一些实施方式中，J⁴和J⁵连接形成任选取代的5元或6元杂芳基，前提是在这种情况下，J⁴和^J5之间的键可以是单键。例如，在一些实施方式中，J⁴和J⁵连接形成***环。

在一些实施方式中，式II的化合物可以具有以下子式之一：

其中R¹、R²、R³、R¹¹和R¹²包括任意组合的本文中定义的那些中的任意一种。

在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R¹是具有下式的取代烷基：-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹为NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，所述C_1-6亚烷基任选被取代，例如，被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，NR³⁴R³⁵，和任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选的取代杂环；或NR³²R³³代表单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；和

R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。

合适的“-C_1-6亚烷基-”和R¹⁰¹包括本文中关于式I(例如，其任何子式)中定义的R²⁰描述的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，所述“-C_1-6亚烷基-”是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、

在一些实施方式中，R¹⁰¹为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的单环：

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基，和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的双环：

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基，和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R¹为-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，其中R³⁰和R³¹独立地是氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环，或R³⁰和R³¹之一连同所述C_1-6亚烷基的CH₂单元和任何居间原子一起形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环或杂芳基环。

在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R¹是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，

其中R³⁰连同所述C_1-6亚烷基的CH₂单元和任何居间原子一起形成选自以下的环(显示R³¹)：

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)x-环丁基和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。在一些实施方式中，R³¹为-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_p-环丙基，-(CH₂)_p-环丁基，或-(CH₂)_p-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为1、2或3，优选为2或3，以及p为0、1、2或3。

其中R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)x-环丁基和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

在一些特定的实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R¹选自

用于式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)的合适的R²包括本文中关于式I描述的那些以及本文中在具体实例中举例说明的那些中的任意一种。通常，式II中的R²不含迈克尔受体，例如α-β不饱和羰基结构部分。例如，在一些实施方式中，用于式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)的R²选自

或者选自

(例如，

)，

或者选自

用于式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)的合适的R³包括本文中关于式I描述的那些以及本文中在具体实例中举例说明的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R³是苯基、吡啶基、萘基或双环杂芳基(例如苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)，CF₃，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R³可以是任选用一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)中的R³选自

在一些实施方式中，本公开还提供了式III的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹是氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹和R¹²在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-NH₂，-NH(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_-2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基或环丁基)，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、-O-CH₂-环丙基)，任选取代的C_3-6环烷氧基(例如，环丙氧基或环丁氧基)，任选取代的4-7元杂环，或任选取代的4-7元杂环烷氧基；

以及

其中：

式III(包括如本文所述的任何适用的子式)化合物的存在形式可以为，如适用，单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和/或几何异构体，或立体异构体的混合物。包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，式III(包括本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为任何比例(包括约1：1)的阻转异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式III(包括本文所述的任何适用的子式)化合物可以存在为分离的单独的对映异构体，其基本不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计含有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％、或不可检测量的)其它对映异构体。

用于式III的合适的R¹、R²和R³基团包括本文中关于式I(例如，其子式)描述的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。用于式III的合适的J¹和J³定义还包括任意组合的本文中关于式I(或其子式)描述的那些种的任意一种。例如，在一些实施方式中，当存在时，式III中的R¹¹是F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。在一些实施方式中，当存在时，式III中的R¹¹是氢。在一些实施方式中，当存在时，式III中的R¹¹是Br。在一些实施方式中，当存在时，式III中的R⁹是氢。在一些实施方式中，当存在时，式III中的R¹²为氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基或环丙基。

在一些实施方式中，式III的化合物可以具有以下其中一种子式：

其中R¹、R²、R³和R¹¹包括任意组合的本文中定义的那些中的任意一种。

例如，在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中单环或双环是任选被取代的。

在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹选自

在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹为-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，C_1-6亚烷基是任选被取代，例如，被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH、NR³⁴R³⁵，和任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，或亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或NR³²R³³代表单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；以及

R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁴和R³⁵是连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。

合适的“-C_1-6亚烷基-”和R¹⁰¹包括本文中关于式I(包括子式)中定义的R²⁰描述的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，“-C_1-6亚烷基-”是-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，

在一些实施方式中，R¹⁰¹为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中单环或双环任选地被取代。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的单环：

在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹选自：

在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹是

用于式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)的合适的R¹包括本文中关于式I描述的那些以及本文中在具体实例中举例说明的那些中的任意一种。

用于式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)的R²包括本文中关于式I描述的那些以及本文中在具体实例中举例说明的那些中的任意一种。通常，式III中的R²不含迈克尔受体，例如α-β不饱和羰基结构部分。在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R²为-(L²)_m2-R¹⁰²，其中

m2为0或1，当m2为1时，L²为CH₂、O、NH或NCH₃，

合适的R¹⁰²包括本文中关于式I(例如，其任何子式)描述的那些中的任意一种。在一些实施方式中，R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R¹⁰²或R²选自：

或者选自

(例如，

)

或者选自

用于式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)的合适的R³包括本文中关于式I描述的那些以及本文中在具体实例中举例说明的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R³是苯基、吡啶基、萘基或双环杂芳基(例如，苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，CF₃，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R³可以是任选地被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，CH₂CH₂-CN，CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔丙基)、环丙基，-NH₂、-CN、受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式III(例如，子式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)中的R³选自

在一些实施方式中，本公开还提供了式IV或V的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J²是CR¹⁰或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

J⁵是CR^12A或N；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地是氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，

R¹¹、R¹²和R^12A在每次出现时独立地为F，氯，Cl，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-NH₂，-NH(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(例如甲基，乙基、CF₃等)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基，任选取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基或环丁基)，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、-O-CH₂-环丙基)，任选取代的C_3-6环烷氧基(例如，环丙氧基或环丁氧基)，任选取代的4-7元杂环，或任选取代的4-7元杂环烷氧基；

或R¹²和R^12A连接形成5-7元环结构；以及

其中：

R³⁰和R³¹独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；或R³⁰和R³¹之一，连同L¹的合适原子和任何居间原子一起形成任选的取代杂环或杂芳基环。

式IV或V(包括任何适用的子式，如本文所述)的化合物的存在形式可以为，如适用，单独的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体和/或几何异构体，或立体异构体的混合物，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式IV或V(包括任何本文所述的适用子式)的化合物可以存在为任何比例(包括约1：1)的阻转异构体的混合物。在一些实施方式中，当适用时，式IV或V(包括如本文所述的任何适用的子式)的化合物可以存在为分离的单独对映异构体，其基本不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计，含有小于20％、小于10％、小于5％、小于大于1％，或不可检测量的)其它对映异构体。

用于式IV或V的合适的R¹、R²和R³基团包括任意组合的本文中关于式I(例如，其子式)描述的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。用于式IV或V的合适的J¹、J²、J³、J⁴和J⁵定义还包括任意组合的本文中关于式I(或其子式)描述的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，J¹和J²是N。在一些实施方式中，当存在时，式IV或V中的R⁹是氢。在一些实施方式中，式V中的J³为CR¹¹，其中R¹¹为F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基、乙基、异丙基或环丙基。

在一些实施方式中，式IV或V的化合物可以具有以下子式之一：

其中R¹、R²、R³、R¹¹、R¹²和R^12A包括任意组合的本文中定义的那些中的任意一种。

例如，在一些实施方式中，当存在时，式V(例如，子式V-1)中的R¹¹是氢，F，Cl或甲基。在一些实施方式中，当存在时，式IV(例如，子式IV-1)中的R¹²是氢、F、Cl、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基、异丙基或环丙基。在一些实施方式中，当存在时，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R^12A是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R^12A可以是H或任选地被F取代的C_1-4烷基，如甲基。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R^12A可以是Cl或甲氧基。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R^12A可以是乙基或二氟甲基。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R^12A是OH。用于式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)的合适的R^12A还包括本文中在具体实例中举例说明的那些。

在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹为任选取代的杂环，优选为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选被取代。

在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹选自

在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹为-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，所述C_1-6亚烷基任选被取代，例如，被一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，NR³⁴R³⁵和任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，或所述亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或NR³²R³³代表单烷基或二烷基胺；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；以及

合适的“-C_1-6亚烷基-”和R¹⁰¹包括本文中关于式I(包括子式)中定义的R²⁰的具有相同的相应标识符的那些中的任意一种。例如，在一些实施方式中，“-C_1-6亚烷基-”是-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、

在一些实施方式中，R¹⁰¹为具有1或2个独立选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选被取代。在一些实施方式中，R¹⁰¹是选自以下的单环：

在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹选自：

在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹是

用于式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)的合适的R¹包括本文中关于式I描述的那些和本文中在具体实例中举例说明的那些中的任何一种。

用于式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)的合适的R²包括本文中关于式I描述的那些和本文中在具体实例中举例说明的那些中的任何一种。通常，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R²不含迈克尔受体，例如α-β不饱和羰基结构部分。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R²是-(L²)_m2-R¹⁰²，其中

m2为0或1，当m2为1时，L2为CH²、O、NH或NCH₃，

合适的R¹⁰²包括本文中关于式I(例如，其任何子式)描述的那些中的任意一种。在一些实施方式中，R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R¹⁰²或R²选自：

或者选自

(例如，

)，

或者选自

用于式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)的合适的R³包括本文中关于式I描述的那些和本文中在具体实例中举例说明的那些中的任何一种。例如，在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R³是苯基，吡啶基，萘基或双环杂芳基(例如苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基)，CF₃，-NH₂，-CN，受保护的-OH，以及受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R³可以是任选被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂CH₂-CN、CF₂H，或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或炔基)，环丙基、-NH₂、-CN、受保护的-OH和受保护的-NH₂。在一些实施方式中，式IV或V(例如，子式IV-1或V-1)中的R³选自

在一些实施方式中，本公开还提供一种选自以下化合物编号1-247，或其药学上可接受的盐：

上述化合物编号1-247的示例性合成和表征在实施例部分显示。对于具体化合物编号1-247，当它被标记为“反式(trans)”时，如在实施例部分中所示的此类化合物示例性合成中，该化合物可以制备为外消旋形式，其可分离成两种对映异构体，包括绘制的对映异构体，或者鉴于本公开，可以通过手性合成制备这两种对映异构体中的一种或两种。

在一些实施方式中，将在适用范围内，本公开中的化合物属也不包括在本公开之前具体制备和公开过的任何化合物。

合成方法

本公开的化合物可以由本领域技术人员鉴于本公开容易地合成。在实施例部分中也显示了示例性合成。

以下式I的合成过程是示例性的，其可由本领域技术人员使用适当的合成起始材料或中间体，类似地应用于合成式A、II、III、IV或V的化合物。在一些实施方式中，本公开还提供了用于制备式I、A、II、III、IV或V的化合物的合成方法和合成中间体，如本文中的方案所示，包括实施例部分中所示的那些方案。

如方案1所示，式I的化合物通常可以通过一系列偶联反应合成。在一些实施方式中，化合物S-1可以与R²供体S-2偶联。根据R²的性质，这种偶联可以在有或没有过渡金属催化剂的情况下进行。在一些实施方式中，通常，在非质子极性溶剂中，在碱性条件下，R²-M²可以替换Lg¹以形成O-C或N-C键，其中Lg¹可以是本文所述的离去基团，例如卤素(例如Cl)，以产生化合物S-3。在一些实施方式中，M²是氢。然后，化合物S-3可以通过与S-4反应转化为式I。S-4中的R¹-M¹通常包括-OH或-NH官能团，例如M¹可以是氢，使得它可以与S-3反应以替换离去基团Lg²形成O-C或N-C键。离去基团Lg²可以是卤素(例如，Cl)或本文所述的其它离去基团，例如甲基亚砜、甲基砜等。其他偶联顺序也是合适的。例如，在根据方案1的一些实施方式中，R¹可以在引入R²基团之前首先被引入。用于将S-1的化合物转化为式I的化合物的示例性反应条件在实施例部分显示。方案1的式S-1、S-2、S-3和S-4中的变量R¹、R²、R³、J¹、J²、J³、J⁴和J⁵的包括上述关于式I(例如，任何式I的子式)定义的那些及，在适用时，其受保护的衍生基团(如适用)中的任何一种。当在合成中使用受保护基团时，例如，当在S-3中使用受保护的R²基团时，本领域技术人员将理解，合成顺序也包括去保护步骤，例如，在与S-4偶联后，以合成式I的化合物。

方案1.

式I的化合物也可以通过稍微不同的偶联顺序制备。例如，如方案2所示，合成可以包括将S-5的化合物与S-4偶联以形成S-6的化合物。S-4中的R¹-M¹通常包括-OH或-NH官能团，例如M¹可以是氢，使得它可以与S-5反应以替换离去基团Lg²形成O-C或N-C键。离去基团Lg²可以是卤素或本文所述的其它离去基团，如甲基亚砜、甲基砜等。然后，S-6的化合物可以与S-7的化合物，R³-M³反应，以提供式I的化合物。通常，S-6化合物中的Lg³可以先活化成离去基团，然后再与R³-M³反应生成式I的化合物。例如，在一些实施方式中，S-6中的Lg³是羟基或受保护的羟基，其可以首先转化为离去基团，如卤素阴离子或磺酸根，如三氟甲磺酸根，然后可与S-7的化合物，R³-M³发生交叉偶联反应。通常，M³可以是氢，金属(如Zn²⁺)，硼酸或酯，三丁基锡等，而且交叉偶联通常是过渡金属催化的偶联反应，例如本文中举例说明的钯催化偶联反应。其他偶联顺序也是合适的。例如，在根据方案2的一些实施方式中，R³可以在引入R¹基团之前首先被引入。在一些实施方式中，Lg²也可以是用于与R¹供体S-4偶联的合适离去基团的前体。例如，在一些实施方式中，Lg²可以是-S-Me，其可以先被氧化成-S(O)-Me或-S(O)₂Me，然后再与S-4反应以引入R¹基团。用于将S-5化合物转化为式I化合物的示例性反应条件显示在实施例部分，参见例如，实施例2。方案2的式S-4、S-5、S-6和S-7中的变量R¹、R²、R³、J¹、J²、J³、J⁴和J⁵包括上述关于式I(例如，式I的任何子式)定义的那些及，在适用时，其受保护的衍生基团(如适用)中的任何一种。当在合成中使用受保护的基团时，例如，当在S-6中使用受保护的R²基团时，本领域技术人员将理解，合成顺序也包括去保护步骤，例如，在与S-7偶联后，以合成式I的化合物。

方式2

可以通过本领域已知的方法或鉴于本公开，参见例如实施例部分的方法制备合适的偶联配偶体如S-1、S-2、S-4、S-5或S-7。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，常规保护基团可能是必要的，以防止某些官能团发生不期望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域公知的。例如，在“Protective Groups in OrganicSynthesis”，第4版，P.G.M.Wuts；T.W.Greene，JohnWiley，2007以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。用于本文中描述的反应的试剂通常是已知的化合物或可以通过已知的过程或其明显修改来制备。例如，许多试剂都可用来自商业供应商，如奥尔德里奇化学公司(美国威斯康星州密尔沃基)、西格玛(美国密苏里州圣路易斯)。其他可以通过在标准参考教科书中描述的过程或其明显修改来制备，例如Fieser and Fieser's Reagents forOrganic Synthesis，第1-15卷(John Wiley and Sons，1991)，Rodd's ChemistryofCarbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers，1989)，OrganicReactions，第1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March's Advanced OrganicChemistry，(Wiley，第7版)，以及Larock's Comprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH，1999)，以及截至本申请提交之前的任何可用更新。

药物组合物

某些实施方式涉及一种药物组合物，其包含本公开的一种或多种化合物。

所述药物组合物可以任选地含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含本化合物公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物第1-247号中的任何一种，或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限定性的合适的赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂，如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填料、调味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、脱模剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。另见Remington'sThe Science and Practice ofPharmacy，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&

Wilkins,Baltimore,Md.,2005；通过引用并入本文)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂和已知的药物组合物制备技术。

所述药物组合物可以包括本公开的化合物的任何一种或多种。例如，在一些实施方式中，药物组合物包含式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物编号1-247的任一种，或其药学上可接受的盐，例如以治疗有效量。在本文描述的任何实施方式中，所述药物组合物可以包含治疗有效量的选自化合物编号1-247的化合物，或其药学上可接受的盐。

所述药物组合物也可以配制为通过任何已知的递送途径的递送，其包括但不限于口服、肠胃外、吸入等。

在一些实施方式中，所述药物组合物可以配制成口服给药。口服制剂可以呈现为离散单元，例如胶囊、药丸、扁囊、锭剂或片剂，每个含有预定量的活性化合物；为粉末或颗粒；为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或为水包油或油包水乳液。用于制备口服给药组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油(groundnut oil)、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水和其混合物。

在一些实施方式中，所述药物组合物配制用于肠胃外给药(例如静脉内注射或输注，皮下注射或肌内注射)。肠胃外制剂可以是，用于例如，水溶液、悬浮液或乳液。用于制备肠胃外制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、葡萄糖、胚芽油、花生油(groundnut oil)、脂质体、油酸、橄榄油、花生油(peanut oil)、林格氏溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水及其混合物。

在一些实施方式中，所述药物组合物配制用于吸入。可吸入制剂可以，例如，配制成鼻腔喷雾剂、干粉或可通过计量剂量吸入器给药的气雾剂。用于制备吸入制剂的赋形剂是本领域已知的。非限制性的合适赋形剂包括例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，以及这些物质的混合物。喷雾剂还可以含有推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的碳氢化合物，如丁烷和丙烷。

根据各种因素，例如化合物的预期用途以及效力和选择性，所述药物组合物可以包括各种用量的本公开的化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物包括治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4，I-5，I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F，I-9-G，I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、第1-247号化合物中的任何一种，或其药学上可接受的盐)。在一些实施方式中，所述药物组合物包括治疗有效量的本公开的化合物的和药学上可接受的赋形剂。如本文所用，本公开的化合物的治疗有效量是有效治疗如本文所述的疾病或病症的量，其可取决于治疗的接受者、正在治疗的疾病或病症及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力(例如，对于抑制KRAS G12D的效力)，其清除率以及是否共同给药其他药物。

对于兽医用途，本公开的化合物可以按照正常兽医实践作为适当的可接受的制剂给药。兽医可以很容易地确定给药方案以及最适合特定动物的给药途径。

在一些实施方式中，单独使用本公开的化合物或者联合使用本公开的化合物与传统上用于治疗该疾病的另一种药物或干预措施来治疗KRAS相关病症的所有需要的组分可以包装成试剂盒。具体来说，在一些实施方式中，本发明提供了一种用于该疾病的治疗干预的试剂盒，其包括：一组包装好的药物，包括本文公开的化合物以及用于制备所述药物的可递送形式的缓冲液和其他组分，和/或用于递送此类药物的装置，和/或用于与本公开化合物的联合治疗的任何试剂，和/或与所述药物一起包装的治疗所述疾病的说明。所述说明可以固定在任何有形介质中，例如印刷纸，或计算机可读的磁性或光学介质，或参考远程计算机数据源(例如可通过互联网访问的万维网网页)的说明。

治疗方法

本公开的化合物可用作治疗活性物质用于治疗和/或预防与RAS(例如KRAS^G12D)相关的疾病或病症。

在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制RAS介导的细胞信号传导的方法，其包括使细胞(例如癌细胞)与有效量的本公开的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物编号1-247的任一种，或其药学上可接受的盐)接触。可以通过本领域已知的多种方式评估和证明对RAS介导的信号转导的抑制。非限制性示例包括显示(a)RAS的GTP酶活性降低；(b)GTP结合亲和力下降或GDP结合亲和力增加；(c)GTP的K_off增加或GDP的K_off下降；(d)RAS通路下游的信号转导分子水平下降，例如pMEK、pERK或pAKT水平的降低；和/或(e)RAS复合物与下游信号分子(包括但不限于Raf)的结合降低。可以使用试剂盒和市售检测来测定以上中的一种或多种。

在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制细胞(例如癌细胞)中KRAS^G12D、HRAS^G12D、和/或NRAS^G12D的方法，其包括使细胞与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)，式V(例如，式V-1)的化合物，化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)接触。

在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制细胞(例如癌细胞)中KRAS突变体蛋白(例如抑制细胞中的KRAS^G12D)的方法，该方法包括使细胞与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)，式V(例如，式V-1)的化合物，化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)接触。

在一些实施方式中，本公开提供了一种抑制细胞群(例如，癌细胞群)增殖的方法，该方法包括使细胞群与有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物编号1-247号中的任何一种，或其药学上可接受的盐)接触。在一些实施方式中，增殖的抑制测量为细胞群的细胞活力下降。

在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗受试者癌症的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效的本公开的一种或多种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述癌症为胰腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、阑尾癌、胆管肿瘤、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌和/或血液***恶性肿瘤。在一些实施方式中，受试者具有KRAS^G12D、HRAS^G12D和/或NRAS^G12D的突变。

在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗受试者癌症转移或肿瘤转移的方法，该方法包括向受试者给药治疗有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如式V-1)的化合物、化合物编号1-247号中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。

在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症(例如，与KRAS、HRAS和/或NRAS的G12D突变相关的癌症，例如与KRAS^G12D相关的癌症)的方法。在一些实施方式中，该方法包括向受试者给药治疗有效量的本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E，I-9-F，I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)、式V(例如，式V-1)的化合物、化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或治疗有效量的本文所述的药物组合物。

在一些实施方式中，提供了一种治疗癌症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的任何一种本公开的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如，式V-1)的化合物，化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或包含本公开化合物的药物组合物。在一些实施方式中，所述癌症包含KRAS、HRAS和/或NRAS的G12D突变，例如KRAS-G12D突变。通过PCR试剂盒或使用DNA测序，确定肿瘤或癌症是否包含KRAS、HRAS和/或NRAS的G12D突变是本领域已知的。在各种实施方式中，所述癌症可以是胰腺癌、结直肠癌、肺癌和/或子宫内膜癌。在一些实施方式，所述癌症为阑尾癌、胆管肿瘤、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌和/或胆管癌。在一些实施方式中，所述癌症是血液***恶性肿瘤(例如，急性髓系白血病)。

在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗有此需要的受试者的由Ras突变体蛋白(例如K-Ras、H-Ras和/或N-Ras)介导的疾病或病症的方法，该方法包括：a)确定受试者是否具有Ras突变；和b)如果受试者被确定为具有Ras突变，那么给受试者给药治疗有效量的本公开的至少一种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7，I-8，I-9，I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C，I-4-B或I-6-B)、式A(例如式A-1)、式II(例如式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如，式V-1)的化合物，化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上的可接受的盐)或本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，所述疾病或病症是癌症，例如肺癌(例如，非小细胞肺癌)、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、阑尾癌、胆管肿瘤、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌和/或血液***恶性肿瘤，如急性髓系白血病。在一些实施方式中，所述疾病或病症是MYH相关息肉。

在一些实施方式中，本公开提供了一种治疗有此需要的受试者的疾病或病症的方法(例如，本文所述的癌症)，其中该方法包括：确定受试者是否具有KRAS、HRAS和/或NRAS的G12D突变，例如KRAS^G12D突变，以及如果受试者被确定为具有KRAS、HRAS和/或NRAS^G12D突变，例如KRAS G12D突变，那么给受试者给药治疗有效剂量的本公开的至少一种化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如，式IV-1)，式V(例如，式V-1)的化合物，化合物编号1-247中的任何一种，或其药学上可接受的盐)或包含本公开的至少一种化合物的药物组合物。

KRAS、HRAS和/或NRAS的G12D突变也已在血液***恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或***的癌症)中识别。因此某些实施方式涉及治疗有此需要的受试者的血液***恶性肿瘤，该方法通常包括向受试者给药本公开的化合物(例如，以药物组合物的形式)。此类恶性肿瘤包括，但不限于白血病和淋巴瘤，如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓系白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、慢性粒细胞白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在一些实施方式中，所述血液***恶性肿瘤还可以包括淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤，浆细胞恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglubunemia)。

本公开的化合物可以单一疗法或组合疗法使用。在一些实施方式中，所述组合疗法包括用靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法和/或免疫疗法治疗受试者。在一些实施方式中，本公开的化合物也可以与另外的药物活性化合物，按任何顺序同时或依次共同给药于有此需要的受试者(例如，如患有本文所述的与KRAS^G12D突变相关的癌症的受试者)。在一些实施方式中，所述另外的药物活性化合物可以是靶向试剂(例如MEK抑制剂)、化疗剂(例如顺铂或多西他赛)、治疗性抗体(例如抗PD-1抗体)等。任何已知的治疗剂都可以与本公开的化合物组合使用。在一些实施方式中，本公开的化合物也可以与放射治疗、激素治疗、细胞治疗、手术和/或免疫疗法组合使用，这些疗法是本领域技术人员熟知的。

许多化疗剂是目前本领域已知的并且可以与本公开的化合物组合使用。在一些实施方式中，所述化疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限制性示例为化疗剂、细胞毒性剂和非肽小分子如

(甲磺酸伊马替尼)、

(卡非佐米)、

(硼替佐米)、Casodex(比卡鲁胺)、

(吉非替尼)、维奈托克(venetoclax)和阿霉素(Adriamycin)以及许多化疗剂。化疗剂的非限制性示例包括：烷化剂，如噻替帕(thiotepa)和环磷酰胺(CYTOXANTM)；烷基磺酸酯类，如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶类，如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替派(uredopa)；乙撑亚胺类和甲基三聚氰胺类(methylamelamines)包括六甲蜜胺(altretamine)、三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基三聚氰胺；氮芥类，如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯萘嗪(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxidehydrochloride)、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲类，如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素类，如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素(actinomycin)、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、卡奇霉素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、Casodex TM、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、依柔比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、马塞罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺加霉素(nogalamycin)、寡霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、波非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、奎拉霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲佐菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；嘧啶类似物，如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、双脱氧尿苷、多西氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素类，如卡普睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺药，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛斯坦(trilostane)；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶(amsacrine)；阿莫司汀(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defosfamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptiniumacetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；二胺硝吖啶(nitracrine)；喷司他丁(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西唑喃(sizofiran)；锗螺胺；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；尿烷；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；***糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派(thiotepa)；紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛(docetaxel)；维甲酸；埃斯波霉素(esperamicins)；吉西他滨(gemcitabine)；卡培他滨(capecitabine)；和任何上述药物的药学上可接受的盐、酸或衍生物。

作为合适的化疗细胞调理剂还包括起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗***，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex TM)、雷洛昔芬(raloxifene)、抑制芳香酶的4(5)-咪唑类、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、奥那司酮(onapristone)和托瑞米芬(toremifene，Fareston)；和抗雄激素，如氟他胺(flutamide)、尼鲁胺(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；培美曲塞(pemetrexed)；铂类似物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide，VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨(vinorelbine)；酒石酸长春瑞滨(navelbine)；盐酸米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔红霉素(daunomycin)；氨基蝶呤(aminopterin)；卡培他滨(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。

在需要的情况下，可以将本公开的化合物或药物组合物与常用处方抗癌药物组合使用，所述常用处方抗癌药物例如

ABVD、勒樘碱(AVICINE)、阿巴伏单抗(Abagovomab)、吖啶甲酰胺、阿德木单抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、Alpharadin、夫拉平度(Alvocidib)、[(3-氨基吡啶-2-基)亚甲基氨基]硫脲(3-Aminopyridine-2-carboxaldehydethiosemicarbazone)、氨萘非特(Amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤药、抗肿瘤草药、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、贝洛替康(Belotecan)、苯达莫司汀(Bendamustine)、阿法替尼(Afatinib)、比立考达(Biricodar)、溴他利星(Brostallicin)、苔藓抑素(Bryostatin)、丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthioninesulfoximine)、CBV(化疗)、花萼海绵诱癌素(Calyculin)、细胞周期非特异性抗肿瘤药、二氯乙酸、圆皮海绵内酯(Discodermolide)、依沙芦星(Elsamitrucin)、依诺他滨(Enocitabine)、埃博霉素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依维莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、铁锈醇(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化疗方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼奎达(Laniquidar)、拉洛他赛(Larotaxel)、来那度胺、硫坎酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、马磷酰胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘福昔定(Nafoxidine)、奈达铂(Nedaplatin)、奥拉帕尼(Olaparib)、奥他赛(Ortataxel)、PAC-1、木瓜对照药材(Pawpaw)、匹克生琼(Pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(Rebeccamycin)、瑞喹莫德(Resiquimod)、鲁比替康(Rubitecan)、SN-38、马里佐米(Salinosporamide A)、沙帕他滨(Sapacitabine)、斯坦福V、苦马豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、他立喹达(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、替莫唑胺(Temodar)、替司他赛(Tesetaxel)、四硝酸三铂(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(Troxacitabine)、乌拉莫司汀(Uramustine)、2,5-己酮可可碱(Vadimezan)、长春氟宁(Vinflunine)、，唑喹达(Zosuquidar)。

本公开的化合物还可以与另外的破坏或抑制RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR信号通路的药物活性化合物组合使用。在其他此类组合中，所述另外的药物活性化合物是PD-1和PD-L1拮抗剂。本公开的化合物或药物组合物也可与一定量的选自EGFR抑制剂、CDK抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂，Mcl-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂和免疫疗法(包括单克隆抗体，免疫调节酰亚胺(IMiDs)，抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAG1和抗OX40药物，抗4-1BB(CD137)激动剂，抗GITR激动剂、CAR-T细胞和BiTEs)的一种或多种物质组合使用。

示例性抗PD-1或抗PDL-1抗体及其使用方法由Goldberg等人，Blood 110(1):186-192(2007)，Thompson等人，Clin.Cancer Res.13(6):1757-1761(2007)，以及Korman等人，国际申请号PCT/JP2006/309606(公布号WO 2006/121168A1)(这些文献的每一个都通过引用明确并入本文)所描述，包括：帕博利珠单抗(

)、纳武单抗(

)、Yervoy^TM(伊匹单抗)或替西木单抗(针对CTLA-4)、加利昔单抗(针对B7.1)、M7824(双功能抗PD-L1/TGF-β陷阱融合蛋白)、AMP224(针对B7DC)、BMS-936559(针对B7-H1)、MPDL3280A(针对B7-H1)、MEDI-570(针对ICOS)、AMG404、AMG557(针对B7H2)、MGA271(针对B7H3)、IMP321(针对LAG-3)、BMS-663513(针对CD137)、PF-05082566(针对CD137)、CDX-1127(针对CD27)、抗OX40(Providence Health Services)、huMAbOX40L(针对OX40L)、阿塞西普(针对TACI)、CP-870893(针对CD40)、卢卡木单抗(针对CD40)、达西组单抗(针对CD40)、莫罗单抗-CD3(针对CD3)、伊匹单抗(针对CTLA-4)。免疫疗法还包括基因工程T细胞(例如CAR-T细胞)和双特异性抗体(例如，BiTEs)。非限制性的有用的其他药物还包括抗EGFR抗体和小分子EGFR抑制剂如西妥昔单抗(Erbitux)、帕尼单抗(Vectibix)、扎芦木单抗、尼妥珠单抗、马妥珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼、奥希替尼(osimertinib)等。非限制性的有用的其他药物还包括CDK抑制剂，如CDK4/6抑制剂，如帕博西尼、阿贝西利、瑞博西尼、dinaciclib等。非限制性的有用的其他药物还包括MEK抑制剂，如曲美替尼和比尼替尼(binimetinib)。非限制性的有用的其他药物还包括SHP2抑制剂，如TNO155、RMC-4630和RLY-1971。

本文的给药不限于任何特定的给药途径。例如，在一些实施方式中，给药可以是口服，经鼻，透皮，经肺，吸入，经颊、经舌下、腹膜内、皮下、肌内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内和肠胃外。在一些实施方式中，给药是口服的。

包括剂量在内的给药方案可以变化并且可以调整，这可以取决于治疗的接受者、所治疗的疾病或病症及其严重程度、含有化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否共同给药另一种药物。

定义

应当理解的是，对于所有部分及其组合都保持适当的化合价。

还应当理解的是，本文变量部分的一个具体实施方式可以与具有相同的标识符的另一具体实施方式相同或不同。

用于本文中变量的合适的原子或基团是独立选择的。变量的定义可以组合。以式I为例，式I中R¹、R²、R³、J¹、J²、J³、J⁴和J⁵之一的任一定义可以与式I中R¹、R²、R³、J¹、J²、J³、J⁴和J⁵中的其他基团的任一定义组合。这样组合被预期并且在本公开的范围内。

特定官能团和化学术语的定义将在下面更详细地描述。化学元素根据元素周期表(CAS版，HandbookofChemistry andPhysics，第75版，内页)进行识别，并且特定官能团通常按本文中所述定义。此外，在Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University ScienceBooks,Sausalito,1999；Smith和March,March’sAdvanced Organic Chemistry,第5版,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；以及Carruthers,SomeModernMethods ofOrganic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中描述了有机化学的一般原理，以及特定的功能部分和反应性。本公开不旨在以任何方式受限于本文所述的示例性取代基列表。。

本公开的化合物可以包括一个或多个不对称中心和/或轴手性，因此可以以各种异构形式(例如，对映异构体和/或非对映异构体)存在。例如，本文描述的化合物可以为单个对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或几何体的形式，或者可以为立体异构体的混合物形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高效液相色谱(HPLC)及手性盐的形成和结晶；或优选的异构体可由不对称合成制备。参见例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,NewYork,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables ofResolvingAgents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本公开还包括本文描述的化合物，其为基本上不含其它异构体的单个异构体，或者为包括外消旋混合物在内的各种异构体的混合物。在本文的实施方式中，除非显然与上下文相反，当具体绘制立体化学时，应当理解，相对于该特定手性中心或轴向手性，所述化合物可以主要以所绘的立体异构体存在，例如按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计，含有小于20％，小于10％，小于5％，小于1％，或不可检测量的其他立体异构体。立体异构体的存在和/或数量可由本领域技术人员根据本公开，包括通过使用手性HPLC来确定。

本公开的化合物可以具有阻转异构体。在本文所述的任何实施方式中，当适用时，本公开的化合物可以以任何比例的阻转异构体的混合物形式存在。在一些实施方式中，当适用时，该化合物可以作为分离的单个阻转异构体存在，其基本上不含(例如，按重量计，按HPLC面积计，或同时按两者计，含有小于20％、小于10％、小于5％、小于1％，或不可检测量的)其他阻转异构体。实施例部分显示了本公开化合物的一些示例性分离的阻转异构体。正如本领域技术人员所理解的，当旋转被限制在单键(例如，联芳基单键)周围时，化合物可以以阻转异构体的混合物存在，其中每个单独的阻转异构体是可分离的。

当列出一个值范围时，它旨在包含所述范围内的每个值和子范围。例如“C_1-6”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3，C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

本文所用的术语“本公开的化合物”或“本发明的化合物”是指本文所述的根据式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-23、I-24、I-15、I-16、I-16-E1、I-16-E2、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-1-A、I-2-A、I-3-A、I-4-A、I-5-A、I-6-A、I-9-A、I-9-B、I-9-C、I-9-D、I-9-E、I-9-F、I-9-G、I-10-A、I-2-B、I-2-C、I-4-B或I-6-B)、式A(例如，式A-1)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7或II-8)、式III(例如，式III-1、III-2、III-1-A或III-2-A)、式IV(例如式IV-1)、式V(例如式V-1)的任一化合物、化合物编号1-247中的任何一种，其同位素标记化合物(例如氘代类似物，其中一个或多个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代)，其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)，其几何异构体其，其阻转异构体，其互变异构体，其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如，酸加成盐如盐酸盐或碱加成盐如钠盐)。为免生疑问，化合物编号1-247或化合物1-247是指本文中描述的标记为整数1，2，3，...，247的化合物，参见例如，实施例1-82的标题化合物和表1。为了方便描述，合成起始材料或中间体可以标有一个整数(化合物编号)，后跟一个“-”和附加数值，如66-1、66-2等，详见实施例。这种合成起始材料或中间体的标记不应与仅使用整数而没有“-”和附加数值的化合物混淆。本公开化合物的水合物和溶剂合物被视为本公开的组合物，其中化合物分别与水或溶剂结合。在一些实施方式中，本公开的化合物可以是本文权利要求1-77中定义的那些中的任意一种。在一些实施方式中，本公开的化合物可以是在本文示例性实施方式1-44中定义的那些中的任意一种。在一些实施方式中，本公开的化合物可以是在本文示例性实施方式45-57中定义的那些中的任意一种。

本公开的化合物可以以包含一个或多个具有与自然界中最丰富的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子的同位素标记或富集的形式存在。同位素可以是放射性或非放射性同位素。原子，例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不限于²H、³H、13C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。含有这些原子和/或其他原子的其他同位素的化合物都在本发明的范围内。

如本文所用，短语化合物的“给药”，“给药”化合物或其其他变体是指向需要治疗的个体提供所述化合物或所述化合物的前药。

如本文所用，术语“烷基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施方式中，烷基可以包括1至12个碳原子(即C_1-12烷基)或指定的碳原子数量(即，C₁烷基如甲基，C₂烷基如乙基，C₃烷基如丙基或异丙基等)。在一个实施方式中，烷基为直链C_1-10烷基。在另一个实施方式中，烷基是支链C_3-10烷基。在另一个实施方式中，所述烷基为直链C_1-6烷基。在另一实施方式中，所述烷基为支链C_3-6烷基。在另一个实施方式中，所述烷基为直链C_1-4烷基。在一个实施方式中，烷基是选自甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基的C_1-4烷基。如本文所用，术语“亚烷基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性的直链亚烷基包括-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，

-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-等等。

如本文所用，术语“烯基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指含有一个或多个，如一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方式中，所述烯基是C_2-6烯基。在另一个实施方式中，所述烯基是C_2-4烯基。非限制性的示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文所用，术语“炔基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指含有一个或多个，如一至三个碳碳三键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方式中，所述炔基具有一个碳碳三键。在一个实施方式中，所述炔基是C_2-6炔基。在另一个实施方式中，所述炔基是C_2-4炔基。非限制性的示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文所用，术语“烷氧基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式OR^a1的基团，其中R^a1是烷基。如本文所用，术语“环烷氧基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指式OR^a1的基团，其中R^a1是环烷基。

如本文所用，术语“卤代烷基”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指用一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方式中，卤代烷基是用一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施方式中，卤代烷基是C_1-4卤代烷基。

如本文所用，术语“碳环基”或“碳环”，单独使用或作为另一基团的一部分使用，是指在非芳环***中具有3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。碳环基可以是单环(“单环碳环基”)或者包含稠合、桥接或螺接环***如双环***(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“羰环基”还包括如下的环***，其中如上所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上，并且在这种情况下，碳数继续表示碳环***中的碳数。非限制性的示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。

在一些实施方式中，“碳环基”是完全饱和的，也称为环烷基。在一些实施方式中，环烷基可以具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在优选的实施方式中，环烷基为单环。

单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立选自氮、氧、硫、硼、磷和硅)的3至10元非芳环***(“3-10元杂环基“)的基团。具有不同于3-10元杂环基的环尺寸的杂环基或杂环在适用时由不同的环尺寸名称明确指出。本领域技术人员将理解，这种不同环大小的杂环基也是具有环碳原子和1-4个环杂原子的非芳环***，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺接环***，例如双环***(“双环杂环基“)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括如下的环***，其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环上，或如下的环***，其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在杂环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示在杂环***中的环成员的数量。

示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于***啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基和二氧六环基。示例性的含有三个杂原子的6元杂环基包括但不限于六氢三嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于，氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基(azocanyl)、氧杂环辛烷基(oxecanyl)和硫杂环辛烷基(thiocanyl)。示例性的稠合到C₆芳基环的5元杂环基(本文也称为5,6-双环杂环)包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的稠合到芳基环的6元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限于，四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基”是指具有在芳基环***中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环***(例如，在环阵列中共享6、10或14个π电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施方式中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括如下的环***，其中以上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中自由基或连接点位于芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳基环***中的碳原子数。

单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指用一个或多个芳基取代，优选地，用一个芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为被任选取代时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以任选被取代。

单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳基”是指具有在芳基环***中提供的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫)的5-10元单环或双环4n+2芳环***(例如，在环阵列中共享6或10个π电子)的基团(“5-10元杂芳基”)。具有与5-10元杂芳基不同的环尺寸的杂芳基在适用时由不同的环尺寸名称明确指出。本领域技术人员将理解，这种不同的环尺寸的杂芳基也是具有在芳基环***中提供的环碳原子和1-4个环杂原子(其中每个杂原子独立选自氮、氧和硫)的4n+2芳环***(例如，在环阵列中共享6或10个π电子)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环***可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”包括如下的环***，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环***中环成员的数量。“杂芳基”还包括如下的环***，其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量表示该稠合(芳基/杂芳基)环***中的环成员的数量。其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不包含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于***基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的元含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃酰、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳烷基”是指用一个或多个杂芳基取代，优选地，用一个杂芳基取代的烷基。当杂芳烷基被称为被任选取代时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可任选地被取代。

正如本领域技术人员通常理解的，亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基分别是指烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基的相应的二价基团。

“任选取代”的基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，是指未取代或取代的相应基团。一般来说，术语“取代”，无论前面是否有术语“任选”，都是指基团(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被允许的取代基的取代，所述允许的取代基例如取代时产生稳定的化合物(例如，不会自发发生转化(例如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物)的取代基。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，以及当任何给定结构中有超过一个位置时被取代时，取代基在每个位置可以是相同或不同的。通常，当被取代时，本文中任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。如适用，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。

除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合只有在这样的组合在化学上是允许的并产生稳定的化合物的情况下才允许。“稳定的”化合物是如下的化合物，其可以制备并分离，并且其结构和性质在足以允许将该化合物用于本文所述目的(例如，向受试者的治疗性给药)的一段时间内保持不变或可以使其保持基本不变。

在一些实施方式中，本文中的“任选取代的”烷基、烯基、炔基、碳环、环烷基、烷氧基、环烷氧基或杂环基可以是未取代的或用1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，-OH，受保护的羟基，氧代(如适用)，NH₂，受保护的氨基，NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生基团，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷氧基，苯基，含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5元或6元杂芳基，含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施方式中，本文中的“任选取代的”芳基或杂芳基可以是未取代的或被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，-OH，-CN，NH₂，受保护的氨基，NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生基团，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-S(＝O)(C_1-4烷基)，-SO₂(C_1-4烷基)，C_1-4烷基，C_2-4烯基，C_2-4炔基，C_1-4烷氧基，C_3-6环烷基，C_3-6环烷氧基，苯基、含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。

示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素，-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OR^aa，-ON(R^bb)₂，-N(R^bb)₂，-N(R^bb)₃ ⁺X^-，-N(OR^cc)R^bb，-SH，-SR^aa，-SSR^cc，-C(＝O)R^aa，-CO₂H，-CHO，-C(OR^cc)₂，-CO₂R^aa，-OC(＝O)R^aa，-CO₂R^aa，-C(＝O)N(R^bb)₂，-OC(＝O)N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝O)R^aa，-NR^bbCO₂R^aa，-NR^bbC(＝O)N(R^bb)₂，-C(＝NR^bb)R^aa，-C(＝NR^bb)OR^aa，-OC(＝NR^bb)R^aa，-OC(＝NR^bb)OR^aa，-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-OC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-NR^bbC(＝NR^bb)N(R^bb)₂，-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa，-NR^bbSO₂R^aa，-SO₂N(R^bb)₂，-SO₂R^aa，-SO₂OR^aa，-OSO₂R^aa，-S(＝O)R^aa，-OS(＝O)R^aa，-Si(R^aa)₃，-OSi(R^aa)₃，-C(＝S)N(R^bb)₂，-C(＝O)SR^aa，-C(＝S)SR^aa，-SC(＝S)SR^aa，-SC(＝O)SR^aa，-OC(＝O)SR^aa，-SC(＝O)OR^aa，-SC(＝O)R^aa，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)(OR^cc)₂，-OP(＝O)(R^aa)₂，-OP(＝O)(OR^cc)₂，-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，-OP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，-NR^bbP(＝O)(R^aa)₂，-NR^bbP(＝O)(OR^cc)2，-NR^bbP(＝O)(N(R^bb)₂)₂，-P(R^cc)₂，-P(OR^cc)₂，-P(R^cc)₃ ⁺X^-，-P(OR^cc)₃ ⁺X^-，-P(R^cc)₄，-P(OR^cc)₄，-OP(R^cc)₂，-OP(R^cc)₃ ⁺X^-，-OP(OR^cc)₂，-OP(OR^cc)₃ ⁺X^-，-OP(R^cc)₄，-OP(OR^cc)₄，-B(R^aa)₂，-B(OR^cc)₂，-BR^aa(OR^cc)，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是反离子；

或一个碳原子上的两个偕氢被基团＝O，＝S，＝NN(R^bb)₂，＝NNR^bbC(＝O)R^aa，＝NNR^bbC(＝O)OR^aa，＝NNR^bbS(＝O)₂R^aa，＝NR^bb，或＝NOR^cc替换；

R^aa的每个实例独立选自C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^aa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^bb的每个实例独立地选自氢，-OH，-OR^aa，-N(R^cc)₂，-CN，-C(＝O)R^aa，-C(＝O)N(R^cc)₂，-CO₂R^aa，-SO₂R^aa，-C(＝NR^cc)OR^aa，-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂，-SO₂N(R^cc)₂，-SO₂R^cc，-SO₂OR^cc，-SOR^aa，-C(＝S)N(R^cc)₂，-C(＝O)SR^cc，-C(＝S)SR^cc，-P(＝O)(R^aa)₂，-P(＝O)(OR^cc)₂，-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂，C_1-10烷基，C_1-10卤代烷基，C_2-10烯基，C_2-10炔基，C_3-10碳环基，3-14元杂环基，C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^bb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；其中X^-是反离子；

R^cc的每个实例独立地选自氢、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个R^cc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团取代；

R^dd的每个实例独立地选自卤素，-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OR^ee，-ON(R^ff)₂，-N(R^ff)₂，-N(R^ff)₃ ⁺X^-，-N(OR^ee)R^ff，-SH，-SR^ee，-SSR^ee，-C(＝O)R^ee，-CO₂H，-CO₂R^ee，-OC(＝O)R^ee，-OCO₂R^ee，-C(＝O)N(R^ff)₂，-OC(＝O)N(R^ff)₂，-NR^ffC(＝O)R^ee，-NR^ffCO₂R^ee，-NR^ffC(＝O)N(R^ff)₂，-C(＝NR^ff)OR^ee，-OC(＝NR^ff)R^ee，-OC(＝NR^ff)OR^ee，-C(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-OC(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-NR^ffC(＝NR^ff)N(R^ff)₂，-NR^ffSO₂R^ee，-SO₂N(R^ff)₂，-SO₂R^ee，-SO₂OR^ee，-OSO₂R^ee，-S(＝O)R^ee，-Si(R^ee)₃，-OSi(R^ee)₃，-C(＝S)N(R^ff)₂，-C(＝O)SR^ee，-C(＝S)SR^ee，-SC(＝S)SR^ee，-P(＝O)(OR^ee)₂，-P(＝O)(R^ee)₂，-OP(＝O)(R^ee)₂，-OP(＝O)(OR^ee)₂，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，3-10元杂环基，C_6-10芳基，5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代，或两个偕R^dd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^-是反离子；

R^ee的每个实例独立地选自C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，C_6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；

R^ff的每个实例独立地选自氢，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，3-10元杂环基，C_6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个R^ff基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^gg基团取代；以及

R^gg的每个实例独立为卤素，-CN，-NO₂，-N₃，-SO₂H，-SO₃H，-OH，-OC_1-6烷基，-ON(C_1-6烷基)₂，-N(C_1-6烷基)₂，-N(C_1-6烷基)₃ ⁺X^-，-NH(C_1-6烷基)₂ ⁺X^-，-NH₂(C_1-6烷基)⁺X^-，-NH₃ ⁺X^-，-N(OC_1-6烷基)(C_1-6烷基)，-N(OH)(C_1-6烷基)，-NH(OH)，-SH，-SC_1-6烷基，-SS(C_1-6烷基)，-C(＝O)(C_1-6烷基)，-CO₂H，-CO₂(C_1-6烷基)，-OC(＝O)(C_1-6烷基)，-OCO₂(C_1-6烷基)，-C(＝O)NH₂，-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)(C_1-6烷基)，-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)，-NHCO₂(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)，-NHC(＝O)NH₂，-C(＝NH)O(C_1-6烷基)，-OC(＝NH)(C_1-6烷基)，-OC(＝NH)OC_1-6烷基，-C(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-C(＝NH)NH(C_1-6烷基)，-C(＝NH)NH₂，-OC(＝NH)N(C_1-6烷基)₂，-OC(NH)NH(C_1-6烷基)，-OC(NH)NH₂，-NHC(NH)N(C_1-6烷基)₂，-NHC(＝NH)NH₂，-NHSO₂(C_1-6烷基)，-SO₂N(C_1-6烷基)₂，-SO₂NH(C_1-6烷基)，-SO₂NH₂，-SO₂C_1-6烷基，-SO₂OC_1-6烷基，-OSO₂C_1-6烷基，-SOC_1-6烷基，-Si(C_1-6烷基)₃，-OSi(C_1-6烷基)₃，-C(＝S)N(C_1-6烷基)₂，C(＝S)NH(C_1-6烷基)，C(＝S)NH₂，-C(＝O)S(C_1-6烷基)，-C(＝S)SC_1-6烷基，-SC(＝S)SC_1-6烷基，-P(＝O)(OC_1-6烷基)₂，-P(＝O)(C_1-6烷基)₂，-OP(＝O)(C_1-6烷基)₂，-OP(＝O)(OC_1-6烷基)₂，C_1-6烷基，C_1-6卤代烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，C_3-10碳环基，C_6-10芳基，3-10元杂环基，5-10元杂芳基；或两个偕R^gg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X^-是反离子。

“反离子”或“阴离子反离子“是带负电荷的基团，其与带正电荷的基团结合以保持电中性。阴离子反离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子反离子也可以是多价的(即，包括超过一个形式负电荷)，如二价或三价。示例性反离子包括卤素阴离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)，NO₃ ^-，ClO₄ ^-，OH^-，H₂PO₄ ^-，HSO₄ ^-，磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根，苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根，乙烷-1-磺酸-2-磺酸根等)，羧酸离子(例如，乙酸根，丙酸根，苯甲酸根，甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根等)，BF₄ ^-，PF₄ ^-，PF₆ ^-，AsF₆ ^-，SbF₆ ^-，B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-，BPh₄ ^-，Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-，和碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^-或(HCB₁₁Me₅Br₆)^-)。示例性的可以是多价的反离子包括CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-，B₄O₇ ^2-，SO₄ ^2-，S₂O₃ ^2-，羧酸根阴离子(例如酒石酸根，柠檬酸根，富马酸根，马来酸根，苹果酸根，丙二酸根，葡萄糖酸根，琥珀酸根，戊二酸根，己二酸根，庚二酸根，辛二酸根，壬二酸根，癸二酸根，水杨酸根，邻苯二甲酸根，天冬氨酸根，谷氨酸根等)和碳硼烷。

“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(fluorine)(氟(fluor)，-F)、氯(chlorine)(氯(chloro)，-Cl)、溴(bromine)(溴(bromo)，-Br)或碘(iodine)(碘(iodo)，-I)。

“酰基”是指选自-C(＝O)R^aa、-CHO、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-C(＝O)NR^bbSO₂R^aa、-C(＝S)N(R^bb)₂、-C(＝O)SR^aa或-C(＝S)SR^aa的部分，其中R^aa和R^bb如本文所定义。

氮原子可以在化合价允许的情况下被取代或未被取代，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-OR^aa、-N(R^cc)₂、-CN、-C(＝O)R^aa、-C(＝O)N(R^cc)₂、-CO₂R^aa、-SO₂R^aa、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^cc)OR^aa、-C(＝NR^cc)N(R^cc)₂、-SO₂N(R^cc)₂、-SO₂R^cc、-SO₂OR^cc、-SOR^aa、-C(＝S)N(R^cc)₂、-C(＝O)SR^cc、-C(＝S)SR^cc、-P(＝O)(OR^cc)₂、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(N(R^cc)₂)₂、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个连接到氮原子的R^cc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、炔环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R^dd基团，其中R^aa、R^bb、R^cc和R^dd如上定义。

在一些实施方式中，氮原子上存在的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团在本领域中是公知的，并且包括在Protective Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999(其通过引用并入本文)中详细描述的那些氮保护基团。典型的氮保护基团包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些氮保护基团，例如苄氧羰基(Cbz)基团，对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团，叔丁氧基羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)基团等，形成酰胺的那些氮保护基团，如乙酰基、苯甲酰基等，形成苄基胺的那些氮保护基团，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等，形成磺胺类的那些氮保护基团，如甲苯磺酰基(tosyl)、硝基苯磺酰基(Nosyl)等，以及其他氮保护基团，如对甲氧基苯基。

示例性的氧原子取代基包括但不限于-R^aa、-C(＝O)SR^aa、-C(＝O)R^aa、-CO₂R^aa、-C(＝O)N(R^bb)₂、-C(＝NR^bb)R^aa、-C(＝NR^bb)OR^aa、-C(＝NR^bb)N(R^bb)₂、-S(＝O)R^aa、-SO₂R^aa、-Si(R^aa)₃、-P(R^cc)₂、-P(R^cc)₃ ⁺X^-、-P(OR^cc)₂、-P(OR^cc)₃ ⁺X^-、-P(＝O)(R^aa)₂、-P(＝O)(OR^cc)₂和-P(＝O)(N(R^bb)₂)₂，其中X^-、R^aa、R^bb和R^cc如本文所定义。在一些实施方式中，氧原子上存在的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域公知的，并且包括在Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999(其通过引用并入本文)中详细描述的那些氧保护基团。示例性的氧保护基团包括但不限于，烷基醚或取代的烷基醚，如甲基，烯丙基，苄基，取代苄基(如4-甲氧基苄基)，甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)，2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等，硅烷基醚，如三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)等，缩醛或缩酮，如四氢吡喃基(THP)，酯类如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等，碳酸酯，磺酸酯如甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯和对甲苯磺酸酯(Ts)等。

术语“离去基团”具有其在合成有机化学领域的普通含义，例如，它可以指能够被亲核试剂置换的一个原子或一个基团。参见，例如，Smith,MarchAdvancedOrganicChemistry第6版(501-502)。合适的离去基团的实例包括但不限于卤素(如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷烃磺酰氧基、芳烃磺酰氧基、烷基羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟氨基、苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯基。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的收益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域公知的。

术语“互变异构体”或“互变异构体的”是指由氢原子的至少一种形式迁移和至少一个化合价的变化(例如，单键到双键，三键到单键，或者反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH值。互变异构(即提供互变异构对的反应)可由酸或碱催化。示例性的互变异构包括酮与烯醇、酰胺与酰亚胺、内酰胺与丙交酯、烯胺与亚胺以及烯胺与(不同的烯胺)的互变异构。

本文所用的术语“受试者”(或称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。

本文所用的术语“治疗(treat，treating，treatment)”等指消除、减少或改善疾病或状况，和/或与之相关的症状。虽然不排除，但治疗疾病或状况不要求与之相关的疾病、状况或症状完全消除。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，这是指在没有患有但有风险或易于重新发展疾病或状况或复发疾病或状况的受试者中减少疾病或状况复发的可能性，或先前控制的疾病或状况的复发的可能性。术语“治疗”及同义词考虑向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本文所述的化合物。

如本文中使用的，单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中毫无疑义地看出并非如此。

本文中在诸如“A和/或B”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；和B(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的“和/或”旨在包括以下每个实施方式：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。

标题和副标题仅用于方便和/或形式合规，不要限制主题技术，并且不指与对主题技术描述的解释有关。在各种实施方式中，在主题公开的一个标题或一个副标题下描述的特征可以与在其他标题或副标题下描述的特征组合。此外，在单个标题或单个副标题下的所有特征不一定在实施方式中一起使用。

实施例

优选实施方式的各种起始原料、中间体和化合物可以在适当的情况下使用常规技术进行分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱技术。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振，以及各种其他光谱分析。本文所述产物的合成步骤的示例性实施方式在下文中作更详细的描述。

实施例1化合物20的合成

步骤1：4-溴萘-2-醇(3.0g，13.4mmol)，双(频哪醇)二硼(4.1g，16.1mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.98g，1.35mmol)和KOAc(3.9g，40.3mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃搅拌2小时。冷却混合物并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥并过滤。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到20-1。

步骤2：20-1(1.48g，7.5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.86g，11.25mmol)，乙酸钾(1.47g，15mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(549mg，0.75mmol)在1,4-二氧六环(50mL)中的混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌7小时。冷却混合物并用水稀释。用乙酸乙酯萃取得到的混合物。合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥并过滤。残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到20-2。

步骤3：20-2(2g，8.16mmol)和浓盐酸(12mL)在甲醇(4mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。用水稀释混合物并用固体NaOH碱化至pH～5并且用乙酸乙酯萃取。将水层浓缩，并将残余物用含10％甲醇的二氯甲烷洗涤。合并的有机层浓缩，残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：0％至5％)，得到20-3。

步骤4：将20-3(980mg，3.54mmol)和4.5M的KHF₂(4.4mL,19.8mmol)水溶液在甲醇(10mL)中的的混合物在室温下搅拌0.5小时。将混合物浓缩，残余物用热丙酮(80mL)洗涤并过滤。浓缩滤液，残余物用***研磨。然后过滤悬浮液并干燥滤饼得到20-4。

步骤5：向2,6-二氯-5-氟烟酸(10g，47.6mmol)，(2-氟苯基)硼酸(12.3g，71.5mmol)和饱和NaHCO₃水溶液(150mL)在300mL二甲醚(DME)的混合物中加入Pd(dppf)Cl₂(2.7g，3.69mmol)。混合物在氮气气氛下于70℃下搅拌16小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将水层用浓盐酸酸化至pH～1并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并过滤。残余物用二氯甲烷研磨，过滤，干燥滤饼，得到20-5。

步骤6：向3-氧代丁酸乙酯(4.97g，38.2mmol)的二甲醚(250mL)溶液中加入t-BuOK(11.4g，102.0mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。加入Cu(OAc)₂(1.86g，10.2mmol)和20-5(7.7g，25.5mmol)，所得混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌24小时。将混合物用水稀释，用1M的HCl酸化至pH～2，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到20-6。

步骤7：在氮气气氛下于0℃下向20-6(4.45g，13.86mmol)和三乙胺(7.7mL，55.35mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(2.63mL，27.74mmol)。将混合物在此温度下搅拌1小时，然后滴加氨水(28％，12mL)并且将得到的混合物在室温下搅拌1小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到20-7。

步骤8：在氮气气氛下于110℃下将20-7(466mg，1.70mmol)的PhPOCl₂(5mL)溶液搅拌3小时。冷却混合物并用乙酸乙酯稀释。混合物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到20-8。

步骤9：20-8(100mg，0.32mmol)，(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(204mg，0.96mmol)和DIPEA(0.33mL，1.90mmol)在DMSO(3mL)中的混合物在90℃下搅拌18小时。冷却混合物并用乙酸乙酯稀释。将混合物用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到20-9。

步骤10：20-9(134mg，0.27mmol)，2-(二甲氨基)乙-1-醇(75mg，0.85mmol)，NaOt-Bu(95mg，0.99mmol)，Pd₂(dba)₃(13mg，0.014mmol)和BINAP(17.6mg，0.028mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌6小时。将混合物浓缩，残余物经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到20-10。

步骤11：在-35℃向20-10(63mg，0.12mmol)在乙腈(3.5mL)中的悬浮液滴加NBS(22mg，0.12mmol)的乙腈(0.5mL)溶液。搅拌2分钟后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得20-11。

步骤12：将20-11(52mg，0.084mmol)，20-4(90mg，0.27mmol)，Pd(dtbpf)Cl₂(11mg，0.017mmol)和K₃PO₄(62mg，0.29mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物以及一滴水在氮气气氛下于90℃下搅拌1小时。浓缩混合物并将残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至70％)得到20-12。

步骤13：向20-12(5mg，0.0076mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入TFA(0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至70％)，以得到20，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI，m/z)：[M+H]⁺＝557.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.51(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝10.0Hz,1H),8.29(d,J＝6.8Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.28-7.20(m,2H),4.81-4.74(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.43(d,J＝12Hz,2H),3.30-3.28(m,2H),2.83(s,6H),2.38-2.29(m,2H),2.14-2.09(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.12-0.98(m,4H)。

实施例2化合物43的合成

步骤1：在室温下向5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-乙基酯(100g，388.7mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液缓慢加入三氟乙酸(80mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用饱和NaHCO₃稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到43-1。

步骤2：向43-1(49g，311.8mmol)和3-氯-2-氯甲基丙-1-烯(100g，800mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中在-40℃在氮气气氛下加入LiHMDS(655mL，1.0M四氢呋喃中，655mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应用饱和NH₄Cl淬灭。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到43-2。

步骤3：向氢化钠(2.72g，68.1mmol)的四氢呋喃(1L)溶液中在氮气气氛下于0℃下滴加43-2(13.6g，55.35mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。然后将混合物加热回流并搅拌9小时。冷却混合物至0℃，用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到43-3。

步骤4：向43-3(9.0g，43.15mmol)的乙腈(245mL)和二氯甲烷(245mL)溶液中依次加入2,6-二甲基吡啶(9.25g，86.3mmol)，水(370mL)和高碘酸钠(36.9g，172.6mmol)。将氯化钌(III)(313mg，1.51mmol)的水(40mL)溶液滴加到混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到43-4。

步骤5：向43-4(10.6g，50.2mmol)的甲醇(100mL)溶液在0℃在氮气气氛下分批加入硼氢化钠(475mg，12.55mmol)，并将混合物在0℃搅拌5分钟。混合物浓缩并通过用硅胶柱色谱纯化(石油醚至乙酸乙酯)得到43-5。

步骤6：向43-5(4.8g，22.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中在-78℃下加入二乙氨基三氟化硫(4.1g，2.35mmol)。混合物在室温下搅拌5小时，然后用甲醇淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到43-6。

步骤7：向氢化铝锂(1.25g，33mmol)的四氢呋喃(33mL)溶液中在氮气气氛下于0℃下加入43-6(2.36g，11mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将混合物回流搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入水(1.3mL)、15％NaOH水溶液(1.3mL)和水(3.9mL)。将混合物用硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液得到43-7。

步骤8：将5-溴-1-硝基萘(25g，100mmol)，二苯甲酮亚胺(24g，130mmol)，Pd₂(dba)₃(4.6g，5mmol)，XantPhos(2.9g，5mmol)和Cs₂CO₃(49g，150mmol)在DMF(250mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌5小时。然后过滤混合物，将滤液倒入水中。过滤混合物，干燥滤饼得到43-8。

步骤9：向43-8(31.3g，89mmol)的二氧六环(200mL)溶液中加入4N HCl(100mL)。混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤悬浮液并干燥滤饼后得到43-9。

步骤10：向43-9(78.8g，350mmol)在浓盐酸(350mL)和水(175mL)中的悬浮液中在0℃下30分钟内加入亚硝酸钠(25.4g，367.5mmol)的水(51mL)溶液。将反应混合物在室温下1小时内加入到CuCl(41.6g，420mmol)的浓盐酸(131mL)和水(175mL)的溶液中。混合物用水稀释并过滤。滤饼溶解在二氯甲烷中，并用水、饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤。有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到43-10。

步骤11：43-10(67.6g，327mmol)和5％Pd/C(13.5g)在乙酸乙酯(2.37L)中的混合物在H₂气氛下于室温下搅拌过夜。过滤反应混合物。浓缩滤液并用正庚烷研磨得到43-11。

步骤12：室温下向溴(97.9g，613.1mmol)的乙酸(470mL)溶液中加入43-11(49.5g，278.7mmol)的乙酸(200mL)溶液。混合物在70℃下搅拌4小时。冷却反应混合物至室温并过滤。滤饼用醋酸(120mL)洗涤，然后悬浮在20％的氢氧化钠(600mL)中。将混合物在室温搅拌20分钟并过滤。固体溶解在二氯甲烷中，用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到43-12。

步骤13：向43-12(45.1g，134.3mmol)的乙酸(870mL)和丙酸(145mL)溶液中在5℃下分批加入亚硝酸钠(13.0g，188.1mmol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，然后过滤并将滤液倒入水中。过滤所得混合物。滤饼溶于二氯甲烷中，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到43-13。

步骤14：向43-13(30.6g，108.1mmol)在乙醇(310mL)中的悬浮液中在5℃下分批加入硼氢化钠(8.17g，216.15mmol)。将混合物在5℃下搅拌1小时，用水(300mL)淬灭，用1N的HCl调节至pH 5左右。浓缩混合物以除去有机溶剂。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到43-14。

步骤15：43-14(6g，23.3mmol)，双(频哪醇)二硼(11.84g，46.6mmol)，乙酸钾(6.85g，69.9mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.7g，2.33mmol)在1,4-二氧六环(100mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃下搅拌7小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到43-15。

步骤16：向2,6-二氯吡啶-4-胺(27g，166mmol)和三乙胺(50g，500mmol)的二氯甲烷(260mL)溶液中在氮气气氛下于0℃下滴加新戊酰氯(24g，200mmol)。在室温下搅拌5小时后，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用甲基叔丁基醚研磨得到43-16。

步骤17：向43-16(13g，53mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中在氮气气氛下于-78℃下滴加正丁基锂(2.5M、53mL、132.5mmol)。混合物在-78℃下搅拌3小时。在-78℃在氮气气氛下向上述混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺(11.6g，159mmol)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/二氯甲烷＝3/1)得到43-17。

步骤18：向二异丙胺(8.67g，85.8mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中在-78℃下在氮气气氛下滴加正丁基锂(34.3mL，85.8mmol)。混合物在-78℃下搅拌0.5小时。向上述混合物中在氮气气氛下在-78℃下滴加乙酸叔丁酯(9.95g，85.8mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后在-78℃下滴加43-17(9g，33mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时，然后用饱和NH₄Cl溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/二氯甲烷＝3/1)，得到43-18。

步骤19：43-18(12.5g，32mmol)在二氧六环(75mL)和浓盐酸(75mL)中的混合物在100℃下搅拌2小时。冷却混合物并倒入水中，过滤并将滤饼用水洗涤并用乙腈研磨，得到43-19。

步骤20：向43-19(4.9g，23mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(15.3g，115mmol)。将混合物在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时。再加入N-氯丁二酰亚胺(15.3g，115mmol)，并将混合物在100℃下搅拌5小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨，得到43-20。

步骤21：43-20(1.24g，5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.59g，7.5mmol)在二甲基亚砜(30mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃搅拌3小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨得到43-21。

步骤22：43-21(636mg，1.5mmol)，43-7(477mg，3mmol)，2,2’-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(94mg，0.15mmol)，叔丁醇钠(576mg，6mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(69mg，0.075mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌2小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至95％)，得到43-22。

步骤23：在室温下向43-22(273mg，0.5mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸铯(325mg，1mmol)和N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(357mg，1mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至95％)，得到43-23。

步骤24：43-23(102mg，0.15mmol)，43-15(91mg，0.3mmol)，碳酸钠(64mg，0.6mmol)和四(三苯基膦)钯(17mg，0.015mmol)在1,4-二氧六环/水(3mL/0.6mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃在微波条件下搅拌0.3小时。浓缩混合物并且残余物用反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：25％至95％)，得到43-24。

步骤25：43-24(20mg，0.028mmol)和三氟乙酸(0.5mL)的二氯甲烷(1.5mL)溶液在室温下搅拌1小时。浓缩混合物并且残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至95％)，得到43，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝608.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.42(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,3H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(s,1H),5.63-5.50(m,1H),4.66-4.53(m,2H),4.22-3.42(m,10H),2.75-2.00(m,10H)。

实施例3化合物10的合成

步骤1：4-溴萘-2-醇(3.0g，13.4mmol)，双(频哪醇)二硼(4.1g，16.1mmol)，Pd(dppf)Cl₂(0.98g，1.35mmol)和KOAc(3.9g，40.3mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃搅拌2小时。冷却混合物并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到10-1。

步骤2：向2,6-二氯烟酸(4.5g，20mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中在室温下滴加一滴N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯(5.0g，40mmol)。所得混合物在70℃下搅拌30分钟，然后冷却并浓缩得到10-2，其未经纯化在下一步中直接使用。

步骤3：向氢氧化钠(3.6g，90mmol)的水(30mL)溶液中在室温下分批加入2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(7g，37mmol)，然后加入10-2(4.9g，20mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。所得混合物在室温搅拌30分钟，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用己烷研磨得到10-3。

步骤4：将10-3(4g，13.4mmol)的DMAc(50mL)溶液在100℃下在氮气气氛下搅拌24小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(5/1)研磨并过滤。干燥滤饼得到10-4。

步骤5：室温下向10-4(400mg，1.53mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入DIEA(296mg，2.3mmol)和三氯氧磷(285mg，1.84mmol)。得到的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至-10℃，加入DIEA(296mg，2.3mmol)和8-叔丁氧羰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(342mg，1.53mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到10-5。

步骤6：向10-5(500mg，1.13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入单过硫酸氢钾(oxone)(3.3g，5.4mmol)。混合物在室温下搅拌3天。然后过滤悬浮液并浓缩滤液。残余物通过pre-TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到10-6。

步骤7：向(四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇((tetrahydro-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)methanol)(173mg，1.23mmol)的THF(5mL)溶液在0℃下在氮气下加入NaH(60％，49mg，1.23mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入10-6(200mg，0.40mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵(20mL)淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到10-7.

步骤8：10-7(10mg，0.018mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(10mg，0.036mmol)、Na₂CO₃(8mg，0.072mmol)和Pd(PPh₃)₄(2mg，0.0018mmol)在1,4-二氧六环/水(2mL/0.2mL)中的混合物在105℃在微波条件下搅拌1小时。冷却混合物并加入三氟乙酸(1mL)。所得混合物在室温下搅拌1小时。浓缩混合物，残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至45％)得到10，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝557.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.62(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),4.79-4.78(m,2H),4.63(s,2H),4.23(s,2H),3.92(d,J＝14.0Hz,2H),3.66-3.63(m,2H),3.25-3.24(m,2H),2.32-2.06(m,12H)。

实施例4化合物2的合成

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法制备化合物2-1。

按照实施例3中化合物10的合成方法制备化合物2，为3当量TEA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝541.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.63(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),7.56-7.52(m,2H),7.52-7.44(m,2H),4.79-4.78(m,2H),4.63(s,2H),4.24(s,2H),3.98-3.88(m,2H),3.67-3.61(m,2H),3.25-3.24(m,2H),2.32-2.06(m,12H)。

实施例5化合物60的合成

步骤1：将10-1(2.7g，10mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.6g，20mmol)和氯(甲氧基)甲烷(1.21g，15mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释混合物，用水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到60-1。

步骤2：向4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.32g，20mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中在室温下加入氨水(28％，14mL)。将混合物在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到60-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：60-2(3.95g，16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.1g，24mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.07g，19.2mmol)在二甲基亚砜(20mL)中的混合物在氮气气氛下于50℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到60-3，其未经纯化直接用于下一步。

步骤4：向60-3(846mg，2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中在氮气气氛下于0℃下分批加入氢化铝锂(228mg，6mmol)。混合物在此温度下搅拌2小时。反应用十水硫酸钠淬灭。然后过滤悬浮液并浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/2)得到60-4。

步骤5：将60-4(534mg，1.4mmol)和二氧化锰(2.4g，28mmol)在三氯甲烷(20mL)中的混合物在氮气气氛下于50℃下搅拌2小时。然后将悬浮液过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到60-5。

步骤6：在室温下向60-5(417mg，1.1mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入哌啶(187mg，2.2mmol)和氰乙酸甲酯(163mg，1.65mmol)。将混合物回流搅拌16小时。浓缩混合物，并且残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：25％至95％)得到60-6。

步骤7：在0℃下向60-6(342mg，0.8mmol)和三乙胺(162mg，1.6mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(338mg，1.2mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到60-7。

步骤8：60-7(280mg，0.5mmol)，60-1(188mg，0.6mmol)，碳酸钠(212mg，2mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)在1,4-二氧六环/水中(5/1，6mL)中的混合物在95℃在微波条件下搅拌30分钟。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/2)，得到60-8。

步骤9：室温下向60-8(150mg，0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(51mg，0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到60-9，其未经纯化直接用于下一步。

步骤10：将上一步中获得的60-9溶于无水四氢呋喃(10mL)中，并用43-7(119mg，0.75mmol)处理。在0℃下氮气气氛下向该混合物中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.5mL，0.5mmol，1M的四氢呋喃溶液)，然后反应在0℃下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：20％至95％)，得到60-10。

步骤11：向60-10(46mg，0.065mmol)的1,4-二氧六环(0.8mL)溶液中加入水(0.4mL)和浓盐酸(0.4mL)。混合物在室温下搅拌2小时。混合物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％到95％)，得到60，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝566.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.98(s,1H),7.79-7.76(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.34-7.33(m,1H),7.29-7.23(m,2H),5.63-5.49(m,1H),4.89-4.83(m,2H),4.73-4.65(m,2H),4.24(s,2H),4.02-3.85(m,5H),3.49-3.42(m,1H),2.74-2.03(m,10H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-174.24(1F)。

实施例6化合物6的合成

步骤1：1-溴-8-氯萘(5.0g，20.7mmol)和双(频哪醇)二硼(5.8g，22.8mmol)，Pd(dppf)Cl₂(1.5g，2.1mmol)和KOAc(6.1g，62.1mmol)在DMF(120mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌3小时。冷却混合物并用水稀释。用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥并过滤。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到6-1。

步骤2：在-78℃在氩气气氛下向二异丙胺(37.1g，366.4mmol)的THF溶液滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，136.0mL，340.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌20min，然后加入四氢吡咯-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(60.0g，261.7mmol)的THF溶液。将得到的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加1-氯-3-碘丙烷(107.0g，523.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH₄Cl(水溶液)淬灭。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到6-2。

步骤3：在0℃下向6-2(69.0g，225.6mmol)的甲醇(1.4L)溶液加入TMSCl(122.6g，1128.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用饱和NaHCO₃溶液将混合物碱化至pH8。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到6-3。

步骤4：在0℃在氮气气氛下向6-3(20.0g，118.2mmol)的THF(200mL)溶液中分批加入LiAlH₄(6.7g，177.3mmol)。将所得混合物在0℃搅拌30分钟。然后在0℃下用Na₂SO₄·10H₂O(20g)，然后加入15％的NaOH(5mL)淬灭反应。然后悬浮液过滤并用THF洗涤。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩得到6-4。

步骤5：向4-氯-5,6-二氟吡啶-3-甲酸(14.1g，73.2mmol)的1,4-二氧六环/水(30mL/30mL)溶液中加入浓盐酸(60mL)。得到的混合物在氮气气氛下于100℃下剧烈搅拌2小时。冷却混合物并过滤。收集滤饼并用乙腈研磨得到6-5。

步骤6：向6-5(10.05g，52.6mmol)在亚硫酰氯(100mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺(576mg，7.9mmol)。得到的混合物在85℃下搅拌1.5小时。冷却混合物并浓缩得到6-6，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由6-6制备化合物6-9。

按照实施例3中化合物10-5和实施例5中化合物60的合成方法由6-9制备化合物6，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝559.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.11(s,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.57(m,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),4.84-4.80(m,2H),4.66(s,2H),4.28-4.22(m,2H),4.01-3.94(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.27-3.24(m,2H),2.34-2.07(m,12H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-139.26(1F)。

实施例7化合物47的合成

按照实施例2中化合物43-14的合成方法由43-9制备化合物47-1。

步骤1：在0℃向47-1(10.7g，40mmol)和三乙胺(6.06g，60mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加特戊酰氯(5.76g，48mmol)。将混合物室温下搅拌1小时。得到的混合物用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到47-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：在80℃在氮气气氛下将47-2(8.1g，23mmol)，铁粉(6.5g，115mmol)和氯化铵(12.2g，230mmol)在乙醇(40mL)和水(10mL)中的混合物搅拌10分钟。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到47-3。

步骤3：向47-3(5.06g，15.76mmol)的乙腈(126mL)溶液加入对甲苯磺酸(8.13g，47.29mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在0℃在30分钟内向上述混合物中加入亚硝酸钠(2.17g，31.52mmol)和碘化钾(5.23g，31.52mmol)的水(19mL)溶液。得到的混合物加热至30℃并搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯盐＝10/1)得到47-4。

步骤4：47-4(3.4g，7.87mmol)和氰化亚铜(I)(744mg，8.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(34mL)中的混合物在80℃在氮气气氛下搅拌0.5小时。冷却有机层，用乙酸乙酯稀释并过滤。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用正己烷研磨得到47-5。

按照实施例2中化合物43-15的合成方法由47-5制备化合物47-6。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由6-6制备化合物47-9。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由47-6和47-9制备化合物47-10。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由47-10制备化合物47-11。

按照实施例5中化合物60的合成方法由47-11制备化合物47，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝566.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.13(s,1H),8.12-8.10(m,1H),7.75(dd,J＝7.2,0.8Hz,1H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.43-7.42(m,1H),7.35-7.34(m,1H),4.95-4.85(m,2H),4.68(s,2H),4.28-4.22(m,2H),4.07-3.90(m,2H),3.74-3.63(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.38-2.29(m,2H),2.28-2.01(m,10H)。

实施例8化合物56的合成

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由43-15制备化合物56-1。

按照实施例3中化合物10-4的合成方法由6-6制备化合物56-2。

步骤1：室温下向56-2(2.45g，10mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.94g，15mmol)和三氯氧磷(1.84g，12mmol)。将混合物在80℃在氮气气氛下搅拌1小时。冷却混合物并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚研磨得到56-3。

步骤2：向N-叔丁氧羰基-4-碘哌啶(3.11g，10mmol)和锌粉(780mg，12mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加入三甲基氯硅烷(109mg，0.1mmol)。混合物在40℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，得到56-4的溶液。向56-2(1.4g，5.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(194mg，0.265mmol)，碘化亚铜(101mg，0.53mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(14mL)中的混合物中加入新制的锌试剂56-4。得到的混合物在氮气气氛下于80℃搅拌6小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至95％)，得到56-5，其直接用于下一步中。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由56-5制备化合物56-6。

按照实施例5中化合物60的合成方法由56-6制备化合物56-9。

步骤3：室温下向56-9(11mg，0.02mmol)在乙酸(1.2mg，0.02mmol)和1,2-二氯乙烷(2mL)中的悬浮液中加入乙醛(0.04mL，0.2mmol，5M四氢呋喃溶液)，然后加三乙酰氧基硼氢化钠(21.2mg，0.1mmol)。当经TLC判断反应完全后，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到56，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝576.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.50(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.31(m,3H),7.18-7.14(m,1H),4.76(s,2H),4.26-4.16(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.33-3.21(m,4H),2.50-2.09(m,14H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例9化合物73的合成

步骤1：氮气气氛下0℃下向苯甲酰异硫氰酸酯(36.4g，223.2mmol)的无水THF(150mL)溶液中加入5-氟-2-甲氧基苯胺(30.0g，212.5mmol)的无水THF(150mL)溶液。添加后，混合物升温至室温并搅拌3小时。然后加入NaOH溶液(1M，216.8mL)，得到的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩并过滤。滤饼用冷己烷洗涤，得到73-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：0℃下向73-1(43.0g，214.7mmol)的CHCl₃(900mL)溶液滴加Br₂(35.0g，219.1mmol)。在0℃下搅拌0.5小时后，将混合物回流加热2小时。然后冷却反应混合物，过滤。滤饼用冷己烷洗涤得到73-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：在0℃下向73-2(20.0g，100.9mmol)的二氯甲烷溶液中滴加BBr₃(1M的二氯甲烷溶液，312.8mL)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。在0℃下反应用甲醇淬灭。然后过滤悬浮液并将滤饼用冷二氯甲烷洗涤得到73-3，其未经纯化直接用于下一步。

步骤4：在室温下向73-3(16.8g，91.2mmol)，Et₃N(19.4g，191.5mmol)和DMAP(557.2mg，4.6mmol)在二氯甲烷(280mL)中的混合物中加入Boc₂O(45.8g，209.8mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层浓缩并重新溶解在甲醇(180mL)中。加入MeONa(5.4M的甲醇溶液，25mL)，混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到73-4，其未经纯化直接用于下一步。

步骤5：在0℃下向73-4(23.0g，80.9mmol)和吡啶(12.8g，161.8mmol，13.0mL)的二氯甲烷(60mL)溶液加入Tf₂O(27.4g，97.1mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到73-5。

步骤6：73-5(18.0g，43.2mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(87.8g，345.8mmol)，KOAc(12.7g，129.7mmol)和Pd(PPh₃)₄(10.0g，8.65mmol)在1,4-二氧六环(240mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：10％至95％)得到73-6。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由6-6制备化合物73-7。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由73-7制备化合物73-8。

按照实施例5中化合物60的合成方法由73-8制备化合物73，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝513.2；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.19(s,1H),7.69(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),7.11(t,J＝8.8Hz,1H),4.94-4.90(m,1H),4.73-4.69(m,1H),4.29-4.23(m,4H),3.92-3.89(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.52-3.44(m,4H),3.25-3.21(m,1H),3.09(s,3H),2.44-2.36(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.13-2.02(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-113.56(1F),-138.21(1F)。

实施例10化合物76的合成

步骤1：在-15℃在氮气气氛下向1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(11.35g，50mmol)和呋喃(6.8g，100mmol)在甲苯(200mL)中的混合物中在0.5小时内滴加正丁基锂(38mL，60mmol，1.6M己烷溶液)。将混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭并过滤。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈与0.1％的FA水溶液：10％至95％)得到76-1。

步骤2：将76-1(3.5g，17.8mmol)在浓盐酸(500mL)和乙醇(40mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到76-2。

步骤3：76-2(1.2g，6.1mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.93g，30.5mmol)和

分子筛(1.2g)在二氯甲烷(25mL)中的混合物在室温下在氮气气氛下搅拌10分钟。然后在-40℃加入三氟乙酸酐(2.1g，7.3mmol)并且混合物在-40℃搅拌10分钟。将反应混合物用水淬灭并过滤。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到76-3。

步骤4：76-3(1.9g，5.8mmol)，双(频哪醇)二硼(2.2g，8.7mmol)，乙酸钾(2.26g，23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(844mg，1.15mmol)在二甲基亚砜(40mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。然后冷却，过滤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相纯化HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：10％至95％)得到76-4。

步骤5：在-70℃在氮气气氛下向(2S,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(247g，1mol)的四氢呋喃(2L)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.2L，1.2mol，1.0M四氢呋喃溶液)。将混合物在-70℃下搅拌1小时，然后在-70℃下滴加(氯甲氧基)甲基)苯(172g，1.1mol)的四氢呋喃(300mL)溶液。混合物在-30℃下搅拌5小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到76-5，其未经纯化直接用于下一步。

步骤6：在室温下向76-5(367g，1mol)在四氢呋喃(2L)和水(600mL)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(114g，3mol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水和叔丁基甲醚稀释。搅拌30分钟后，分离水相，用1N的HCl调节pH至3左右，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到76-6，其未经纯化直接用于下一步。

步骤7：在0℃在氮气气氛下向76-6(320g，906mmol)的四氢呋喃(2.5L)溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液(1.36L，1.36mol，1.0M四氢呋喃溶液)。将混合物在室温下搅拌4小时，用甲醇(500mL)淬灭，回流搅拌3小时。然后将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到76-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤8：在0℃向76-7(285g，840mmol)的二氯甲烷(3500mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(Dess Martin periodinane)(445g，1050mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并在室温下搅拌3小时。然后过滤混合物并用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到76-8，其未经纯化直接用于下一步。

步骤9：在-40℃在氮气气氛下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(211g，944mmol)的四氢呋喃(1500mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(944mL、944mmol、1.0M四氢呋喃溶液)。将混合物在-40℃下搅拌1小时。然后在-40℃下将76-8(265g，786mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液滴加到反应混合物中。所得混合物在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到76-9，其未经纯化直接用于下一步。

步骤10：在室温下向76-9(320g，786mmol)的乙酸乙酯(500mL)溶液中加入盐酸(800mL，2.8mol，3.5M乙酸乙酯)。在室温下搅拌3小时后，将混合物浓缩，用水和叔丁基甲醚稀释。混合物在室温搅拌30分钟，分离水相，用饱和碳酸钠水溶液调节至pH为10左右并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到76-10，其未经纯化直接用于下一步。

步骤11：将76-10(225g，733mmol)和10％Pd/C(11g)在乙酸乙酯(1.2L)中的混合物在室温下在氢气气氛下搅拌过夜，然后加热至回流并搅拌过夜。冷却混合物，过滤，然后浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到76-11。

步骤12：在0℃在氮气气氛下向76-11(130g，494mmol)的四氢呋喃(1.5L)溶液中滴加硼烷四氢呋喃络合物溶液(740mL，740mmol，1.0M的四氢呋喃溶液)。然后将混合物在室温下搅拌4小时，用甲醇淬灭，回流搅拌3小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到76-12，其未经纯化直接用于下一步。

步骤13：在氢气气氛下于45℃将76-12(2.5g，10mmol)和10％Pd/C(200mg)在甲醇(30mL)中的混合物搅拌过夜。然后，过滤混合物并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到76-13。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由47-9和76-4制备化合物76-14。

按照实施例5中化合物60的合成方法由76-14制备化合物76，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝595.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.13(s,1H),8.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.08(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.70-7.62(m,2H),7.53(t,J＝8.8Hz,1H),5.64-5.49(m,1H),4.93-4.89(m,2H),4.73-4.66(m,2H),4.32-4.27(m,2H),4.05-3.83(m,5H),3.49-3.42(m,1H),2.76-2.53(m,2H),2.45-2.30(m,3H),2.22-2.07(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.42(1F),-139.45(1F),-174.22(1F)。

实施例11化合物17的合成

步骤1：将6-6(2.28g，10mmol)的二氧六环(5mL)溶液在0℃下滴加到氨水(28％，20mL)中。添加完成后，混合物再搅拌5分钟，然后过滤。收集滤饼并干燥，得到17-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：将17-1(836mg，4.0mmol)和N¹,N¹-二甲基丙烷-1，3-二胺(1.23g，12mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物在室温下搅拌6小时。然后将反应混合物用水稀释并用四氢呋喃/乙酸乙酯(1/1)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到17-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：17-2(685mg，2.49mmol)和1,1'-羰基二咪唑(1.2g，7.48mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物在120℃下搅拌2小时。然后冷却混合物并通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的氨水：5％至95％))，得到17-3。

按照实施例3中合成化合物10的耦合步骤由17-3和6-1制备化合物17-4。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由17-4制备化合物17-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由17-5制备化合物17，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝521.2；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.85(s,1H),8.16-8.13(m,1H),8.03-8.00(m,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.72-4.66(m,2H),4.37-4.14(m,4H),3.90-3.83(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.85(s,6H),2.23-2.08(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-136.34(s,1F)。

实施例12化合物35的合成

按照实施例11中化合物17-2的合成方法由17-1制备化合物35-1。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由35-1制备化合物35-2。

步骤1：在0℃下在氮气气氛下向35-2(536mg，1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中分批加入氢化钠(208mg，5.2mmol，60％矿物油溶液)。将混合物在室温下搅拌0.5小时。向上述混合物中加入1,1'-羰基二咪唑(421mg，2.6mmol)，并将所得混合物搅拌2小时。冷却至0℃后，混合物用乙酸淬灭，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈与0.05％三氟乙酸的水溶液：5％至95％)，得到35-3。

步骤2：在0℃下向35-3(110mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(130mg，1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(155mg，0.55mmol)。将混合物在室温在氮气气氛下搅拌1小时。向上述混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.5mmol)，然后加入1-叔丁氧羰基-哌嗪(93mg，0.5mmol)并搅拌30分钟。用二氯甲烷稀释混合物并用盐水洗涤。混合物用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型PHLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：10％至95％)得到35-4。

步骤3：向35-4(32mg，0.05mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.25mL)。混合物在25℃下搅拌1小时，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％到95％)，得到35，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝507.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.92(s,1H),8.15(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),4.70-4.65(m,1H),4.57-4.49(m,1H),4.26-4.15(m,4H),3.86-3.70(m,2H),3.48-3.46(m,4H),3.25-3.15(m,1H),2.97-2.95(m,3H),2.35-2.25(m,1H),2.15-1.99(m,2H),1.96-1.84(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ–134.97(1F)。

实施例13化合物44的合成

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由35-1制备化合物44-1。

按照实施例12中化合物35-3的合成方法由44-1制备化合物44-2。

步骤1：在0℃下向44-2(115mg，0.23mmol)和碳酸钾(191mg，1.39mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2,4,6-三甲基苯磺酰氯(152mg，0.69mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。向上述混合物中加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(98mg，0.46mmol)的乙腈(3mL)溶液并且将所得混合物在室温下搅拌10分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用反相HPLC纯化(乙腈与0.05％的三氟乙酸水溶液：5％至95％)，得到44-3。

按照实施例12中化合物35的合成方法由44-3制备化合物44，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝549.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.87(s,1H),7.76(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.17(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),4.85-4.80(m,1H),4.72-4.62(m,2H),4.58-4.44(m,1H),4.28-4.17(m,2H),3.99-3.95(m,1H),3.88-3.68(m,3H),3.30-3.16(m,1H),2.96-2.95(m,3H),2.37-2.24(m,1H),2.20-1.97(m,6H),1.96-1.83(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-134.89(1F)。

实施例14化合物18的合成

步骤1：向3-氧代戊二酸二乙酯(40.3mL，222mmol)的乙醇(400mL)溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(29.5mL，222mmol)并将混合物在室温下搅拌45分钟。然后加入甲基异硫脲硫酸盐(30g，222mmol)，并将混合物回流搅拌8小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到18-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：在0℃下将1M氢氧化锂水溶液(200mL)加入到18-1(15g，53mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。减压除去四氢呋喃并且在0℃用2M的HCl将残余物的pH值调节至3左右。将混合物过滤并干燥得到18-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：在0℃下向18-2(5g，22mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入SOCl₂(5.2g，44mmol)。反应在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到18-3，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例1中化合物20-7的合成方法由18-3制备化合物18-4。

按照实施例1中化合物20-8的合成方法由18-4制备化合物18-5。

按照实施例1中化合物20-10的合成方法由18-5制备化合物18-7。

步骤4：向18-7(25mg，0.05mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入萘-1-基硼酸(25mg，0.15mmol)，噻吩-2-甲酸铜(I)(28mg，0.15mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25mg，0.022mmol)。混合物在85℃在氮气气氛和微波条件下搅拌1小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/10/0.5)得到18-8。

按照实施例12中化合物35的合成方法由18-8制备化合物18，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝481.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.60(d,J＝0.8Hz,1H),8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.99-7.97(m,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),6.84(d,J＝0.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.03-4.00(m,4H),3.70-3.63(m,2H),3.53-3.51(m,4H),3.35-3.31(m,2H),2.34-2.10(m,8H)。

实施例15化合物75的合成

步骤1：在室温在氮气气氛下将43-9(19g，101mmol)，三乙胺(20.4g，202mmol)，选择性氟试剂(selectfluor)(93g，263mmol)在乙醇/1-甲基-2-吡咯烷酮(150mL/150mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩，得到75-1。

步骤2：在0℃在氮气气氛下向75-1(21g，105mmol)和氯化铜(15.5g，115.5mmol)在乙腈(200mL)中的混合物中加入亚硝酸叔丁酯(16.2g，57.5mmol)。然后将混合物在室温下搅拌2小时，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到75-2。

步骤3：在室温在氢气气氛下将75-2(18.6g，83mmol)和5％Pd/C(2.0g)在乙酸乙酯(200mL)中的混合物搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩得到残余物，将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)和制备型HPLC(乙腈和0.05％的TFA水溶液：25％至95％)纯化，得到75-3。

步骤4：室温下向75-3(6.6g，33.8mmol)在乙酸(300mL)中的混合物中加入溴(11.9g，74.5mmol)。将混合物在70℃下搅拌6小时。然后悬浮液过滤并浓缩滤液得到75-4。

步骤5：在0℃下向75-4(9.1g，25.9mmol)的乙酸/丙酸(100mL/25mL)溶液中加入亚硝酸钠(2.15g，31mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤和浓缩得到75-5。

步骤6：向75-5(8.3g，27.7mmol)在异丙醇(200mL)中的混合物中加入三乙基硅烷(6.42g，55.3mmol)。将混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌过夜。然后浓缩并且残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到75-6。

步骤7：向75-6(2.0g，7.3mmol)在二氧六环(30mL)中的混合物中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.4g，9.5mmol)，乙酸钾(2.15g，21.9mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(534mg，0.73mmol)。将混合物在氮气气氛下在95℃下搅拌4小时。然后过滤悬浮液，滤液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到75-7。

步骤8：在室温下向75-7(1g，3.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入氯化硼(1.0M二氯甲烷溶液，6.2mL，6.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用冰水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到75-8。

步骤9：在-20℃向18-4(10.0g，47.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(24.6g，191.2mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(33.4g，119.0mmol)。将混合物在-20℃下搅拌50分钟。在-20℃下向上述混合物中加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸苄酯(15.0g，71.7mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。反应在0℃下搅拌10分钟。将混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/3)得到75-9。

步骤10：向75-9(1.66g，2.9mmol)、43-7(0.928g，5.8mmol)和碳酸铯(2.84g，8.7mmol)的甲苯(30mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(266mg，0.29mmol)和2,2’-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(361mg，0.58mmol)。将混合物在110℃在氮气气氛下搅拌3小时。将反应物冷却，倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵＝10/1/0.05)，得到75-10。

步骤11：向75-10(0.97g，1.7mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入3M的HCl(15mL)。将反应物在50℃下搅拌6小时。冷却混合物，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到75-11，其未经纯化直接用于下一步。

步骤12：75-11(340mg，0.62mmol)的三氯氧磷(8mL)溶液在105℃下搅拌30分钟，然后浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层并且残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至50％)，得到75-12。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由75-12和75-8制备化合物75-13。

步骤13：向75-13(16mg，0.02mmol)的二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(3.3mg，0.025mmol)。将反应在室温下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机层浓缩并通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至75％)得到75-14。

步骤14：向75-14(9mg，0.012mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入6N盐酸(3mL)。将反应物在90℃下搅拌4小时。将混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取。有机层浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：10％至40％)，得到75，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝627.2；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.43(s,1H),7.82-7.78(m,1H),7.41-7.33(m,3H),5.69-5.57(m,1H),4.40-3.82(m,4H),4.25-4.22(m,2H),3.95-3.82(m,5H),3.52-3.50(m,1H),2.79-2.17(m,10H)。

实施例16化合物61的合成

步骤1：在氮气气氛下向磷酸钾(176g，714mmol)在甲苯/水(896mL/112mL)中的混合物中加入5-溴-1-硝基萘(70g，278mmol)，乙硼酸(41.15g，556mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(10.1g，13.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。过滤混合物并且滤液用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝95/5)得到61-7。

按照实施例15中化合物75-8的合成方法由61-1制备化合物61-7。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由75-12制备化合物61-8。

按照实施例15中化合物75的合成方法由61-8制备化合物61，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝603.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.46(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),5.71-5.70(m,1H),4.76-4.66(m,2H),4.53-4.50(m,2H),4.26-4.22(m,2H),3.97-3.84(m,5H),3.52-3.50(m,1H),2.78-2.16(m,12H),0.93(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例17化合物59的合成

按照实施例15中化合物75-8的合成方法由43-15制备化合物59-1。

按照实施例15中化合物75-12的合成方法由75-9制备化合物59-2。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由59-1和59-2制备化合物59-3。

步骤1：向59-3(30mg，0.04mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(5mg，0.04mmol)。将反应在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷萃取并用水洗涤。有机相浓缩并且残余物用制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：10％至50％)，得到59-4。

按照实施例15中化合物75的合成方法由59-4制备化合物59，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝591.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.43(s,1H),8.28(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.38(s,1H),6.68(s,1H),4.61(d,J＝1.6Hz,2H),4.55(d,J＝14Hz,1H),4.42(d,J＝13.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.89-3.80(m,2H),3.68-3.62(m,2H),3.37-3.34(m,2H),2.34-2.09(m,12H)。

实施例18化合物38的合成

按照实施例15中化合物75-8的合成方法由6-1制备化合物38-1。

步骤1：室温下向2,6-二氯-5-氟烟酰胺(6.24g，30.0mmol)的DCE(40mL)溶液中滴加草酰氯(7.62g，60.0mmol)。在氮气气氛下将混合物在80℃搅拌1小时。将混合物浓缩，残余物重新溶解在THF(40mL)中，并且在-35℃下向该溶液滴加(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲胺(3.42g，30.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(20/1)研磨得到38-2。

步骤2：在0℃下向38-2(2.1g，6.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加1M的LiHMDS的THF溶液(12.4mL，12.4mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到38-3。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由38-3制备化合物38-4。

按照实施例3中化合物10的合成方法由38-1和38-4制备化合物38，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝507.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.26-8.23(m,1H),8.17-8.15(m,1H),8.04-8.02(m,1H),7.71-7.62(m,3H),7.56-7.52(m,1H),4.79-4.61(m,2H),4.20-4.10(m,4H),3.80-3.62(m,2H),3.52-3.41(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.91(d,J＝17.6Hz,3H),2.25-1.85(m,4H)。

实施例19化合物45的合成

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由6-1和38-3制备化合物45-1。

按照实施例13中化合物44-3的合成方法由45-1制备化合物45-2。

按照实施例12中化合物35的合成方法由45-2制备化合物45，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝533.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.20-8.15(m,2H),8.04-8.02(m,1H),7.71-7.62(m,3H),7.56-7.52(m,1H),4.91-4.80(m,1H),4.80-4.60(m,3H),4.30-4.20(m,2H),3.90-3.62(m,4H),3.15-3.05(m,1H),2.91(d,J＝17.6Hz,3H),2.25-1.85(m,8H)。

实施例20化合物50的合成

步骤1：向2-氯-3-氟吡啶-4-胺(5g，34.12mmol)的乙酸(65mL)溶液中加入NIS(11.5g，51.18mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌2.5小时。将所得混合物冷却至室温并在真空下浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到50-1。

步骤2：将50-1(1.0g，3.68mmol)，丙烯酸乙酯(464mg，5.51mmol)，Pd(OAc)₂(66mg，0.29mmol)，PPh₃(116mg，0.44mmol)和TEA(740mg，7.33mmol)在1,4-二氧六环(30mL)中的混合物在氮气气氛下于90℃下搅拌3小时。冷却得到的混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/7)，得到50-2。

步骤3：在搅拌下向50-2(400mg，1.63mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入乙醇钠(154mg，2.26mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于80℃下搅拌2小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到50-3，其未经纯化直接用于下一步。

步骤4：50-3(1.2g，6.04mmol)，38-1(2.12g，10.3mmol)，Pd(PPh₃)₄(700mg，0.607mmol)和碳酸钠(1.93g，18.2mmol)在1,4-二氧六环(40mL)和水(5mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃搅拌5小时。将所得混合物冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。残余物用硅胶柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/7)得到50-4。

步骤5：50-4(800mg，2.47mmol)的三氯氧磷(15mL)溶液在90℃下搅拌2小时。将所得混合物冷却并浓缩，得到50-5，其未经纯化直接用于下一步。

步骤6：向50-5(430mg，1.26mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入m-CPBA(324mg，1.88mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。冷却混合物，用二氯甲烷稀释并且用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到50-6.

步骤7：向50-6(240mg，0.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(1.26g，3.35mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌2小时。冷却混合物，用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到50-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤8：向50-7(280mg，0.74mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DIEA(384mg，2.98mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(275mg，1.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到50-8.

步骤9：向N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(100mg，1.0mmol)在8mL的DMSO中的溶液中加入50-8(120mg，0.23mmol)和碳酸钾(157mg，1.14mmol)。将所得混合物在120℃搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到50-9，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例12中化合物35的合成方法由50-9制备化合物50，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝491.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ10.75(brs,1H),9.15-9.05(m,2H),8.16-8.11(m,2H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.23(d,J＝9.6Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.44-4.40(m,1H),4.36-4.27(m,2H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.90(m,4H),3.30-3.15(m,4H),2.78(s,6H).¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆,ppm):δ-152.25(1F)。

实施例21化合物53的合成

步骤1：在0℃下向(R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(167mg，1.45mmol)的DMF(4mL)溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液，57mg，1.42mmol)。将所得混合物在此温度下搅拌1小时，然后滴加至50-8(90mg，0.17mmol)的DMF(2mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至室温后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到53-1。

按照实施例12中化合物35的合成方法由53-1制备化合物53，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝506.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ9.88(brs,1H),8.98(brs,2H),8.36(d,J＝9.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.61-4.48(m,2H),4.10-3.90(m,4H),3.88-3.75(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.24-3.11(m,5H),2.94(s,3H),2.21-2.16(m,1H),2.04-1.87(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆,ppm):δ-148.71(1F)。

实施例22化合物67的合成

步骤1：50-1(15g，55.2mmol)，TEA(23mL，165.3mmol)和Pd(dppf)Cl₂(4g，5.52mmol)在乙醇(150mL)中的混合物在65℃和1大气压的CO气氛下搅拌4小时。冷却至室温后，过滤混合物并浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯

＝10/1)得到67-1。

步骤2：67-1(7.2g，33.0mmol)，38-1(8.7g，42.23mmol)，Pd(PPh₃)₄(4.0g，3.47mmol)和碳酸钠(10.9g，102.8mmol)在1,4-二氧六环(200mL)和水(20mL)中的混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层，残余物用反相HPLC纯化(乙腈与0.05％的氨水溶液：5％至95％)得到67-2。

步骤3：向67-2(1.2g，3.49mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIEA(1.80g，3.95mmol)，DMAP(255mg，2.09mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1.42g，10.44mmol)。将所得混合物回流搅拌16小时。冷却至室温，加入水(60mL)，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得到67-3。

步骤4：向67-3(900mg，1.97mmol)的乙醇(15mL)溶液中加入EtONa(551mg，8.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到67-4，其未经纯化在下一步中直接使用。

步骤5：将67-4(850mg，2.06mmol)在6N HCl(12mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，过滤悬浮液并将滤饼用水洗涤，干燥得到67-5，其未经纯化直接用于下一步。

步骤6：67-5(100mg，0.29mmol)的三氯氧磷(3mL)溶液在105℃下搅拌6小时。将混合物浓缩得到67-6，其未经纯化直接用于下一步。

步骤7：在0℃下向6-4(300mg，2.12mmol)的THF(7mL)溶液加入氢化钠(60％的矿物油溶液，85mg，2.21mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌50分钟。然后在此温度下滴加67-6(110mg，0.29mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到67-7。

步骤8：67-7(50mg，0.10mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.21mmol)、Ruphos PdG3(10mg，0.013mmol)和Cs₂CO₃(102mg，0.31mmol)在1,4-二氧六环(3mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃下搅拌4小时。冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到67-8。

按照实施例12中化合物35的合成方法由67-8制备化合物67，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝532.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.10(s,1H),8.14(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.66(m,1H),7.61-7.56(m,2H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),4.73(s,2H),3.71-3.57(m,10H),3.30-3.29(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.26-2.07(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-138.56(1F)。

实施例23化合物69的合成

步骤1：向67-6(110mg，0.29mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中加入DIEA(318mg，2.47mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，1.24mmol)。将所得混合物在65℃下搅拌16小时。加入水，用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7/3)得到69-1。

步骤2：69-1(100mg，0.19mmol)、6-4(54mg，0.38mmol)、Pd₂(dba)₃(17mg，0.019mmol)、BINAP(12mg，0.019mmol)和叔丁醇钠(73mg，0.76mmol)在甲苯(4mL)中的混合物在95℃下搅拌3小时。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到69-2。

按照实施例12中化合物35的合成方法由69-2制备化合物69，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝532.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.02(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.64(m,2H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),6.94(s,1H),4.65(s,2H),4.29-4.25(m,4H),3.80-3.73(m,2H),3.40-3.33(m,6H),2.46-2.39(m,2H),2.32-2.15(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-137.57(1F)。

实施例24化合物71的合成

按照实施例22中化合物67-5的合成方法由67-1制备化合物71-1。

步骤1：将71-1(895mg，4.18mmol)、59-1(1.16g，5.22mmol)、Pd(PPh₃)₄(483mg，0.42mmol)和Na₂CO₃(1.33g，13.0mmol)在1,4-二氧六环(34mL)和水(3.4mL)中的混合物在130℃在微波条件下搅拌2小时。浓缩混合物并且残余物用反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到71-2。

按照实施例22中化合物67-6的合成方法由71-2制备化合物71-3。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由71-3制备化合物71-4。

按照实施例22中化合物67-8的合成方法由71-4制备化合物71-6。

按照实施例5中化合物60的合成方法由71-6制备化合物71，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝574.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.13(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.36-7.30(m,3H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(s,1H),4.73(s,2H),4.29-4.25(m,2H),3.80-3.60(m,4H),3.49-3.39(m,3H),2.49-2.46(m,2H),2.36-2.07(m,11H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-138.37(1F)。

实施例25化合物66的合成

按照实施例22中化合物67-6的合成方法由4-氨基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯制备化合物66-1。

步骤1：将66-1(620mg，2.53mmol)，6-4(1.25g，8.86mmol)和Cs₂CO₃(1.65g，5.06mmol)在THF(30mL)中的混合物在60℃搅拌16小时。冷却混合物，倒入冰水中并用乙酸乙酯/四氢呋喃(1/1)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到66-2。

步骤2：向66-2(105mg，0.30mmol)的THF(3mL)溶液中滴加SO₂Cl₂(405mg，3.0mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并且残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到66-3。

步骤3：66-3(35mg，0.10mmol)，1-萘硼酸(24mg，0.14mmol)，Pd(dppf)Cl₂(12mg，0.016mmol)和Na₂CO₃(34mg，0.045mmol)在1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.30mL)中的混合物在50℃在微波条件下搅拌1小时。浓缩混合物并且残余物用反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到66-4。

按照实施例22中化合物67-8的合成方法由66-4制备化合物66-5。

按照实施例12中化合物35的合成方法由66-5制备化合物66，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝507.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.65(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H),8.12-8.05(m,2H),8.00-7.98(m,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.51(m,2H),6.76(s,1H),4.75(s,2H),4.29(brs,2H),3.87-3.84(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.49-2.46(m,2H),2.35-2.10(m,12H)。

实施例26化合物81的合成

步骤1：在室温下向2,6-二氯吡啶-4-胺(26g，160mmol)的甲醇(250mL)和水(50mL)溶液中加入选择性氟试剂(68g，180mmol)。将混合物在45℃下搅拌16小时，然后冷却，浓缩，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到81-1。

步骤2：在室温下向81-1(27.5g，153mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(862mg，7.7mmol)和二碳酸二叔丁酯(83.5g，383mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时后冷却并浓缩。残余物用甲醇研磨得到81-2。

步骤3：在氮气气氛下于-78℃下向二异丙胺(12.16g，120.4mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加正丁基锂(75.25mL，120.4mmol)。混合物在-78℃搅拌1小时，在氮气气氛下于-78℃加入81-2(16.3g，43mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，用乙酸淬灭，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到81-3。

步骤4：81-3(3.8g，10mmol)在二氧六环(15mL)和浓盐酸(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物浓缩，得到81-4，其未经纯化直接用于下一步。

步骤5：81-4(2g，7.7mmol)溶于氯化亚砜(50mL)。将混合物在50℃下搅拌3小时，然后冷却并浓缩。将残余物溶解在丙酮(10mL))中。将该溶液在室温下滴加入硫氰酸铵(1.76g，23mmol)的丙酮(40mL)溶液中。所得混合物在室温下搅拌1小时并用水稀释。过滤混合物，滤饼用水洗涤并干燥，得到81-5，其未经纯化直接用于下一步。

步骤6：在室温下向81-5(粗品，来自上一步)的甲醇(154mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(0.1M、154mL、15.4mmol)和碘甲烷(2.19g、15.4mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入水(500mL)中并用浓盐酸酸化至pH～6。将混合物过滤，用水洗涤并干燥，得到粗品，其用乙腈研磨得到81-6。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由81-6制备化合物81-7。

步骤7：81-7(1.23g，2.6mmol)、甲基硼酸(624mg，10.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(190mg，0.26mmol)和磷酸三钾(1.65g，7.8mmol)在甲苯/水(10/1，11mL)中的混合物在氮气气氛下于105℃下搅拌24小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到81-8。

步骤8：81-8(182mg，0.4mmol)，60-1(151mg，0.48mmol)，三甲基硅醇钾(102mg，0.8mmol)和四(三苯基膦)钯(46mg，0.04mmol)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃在微波条件下搅拌0.5小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到81-9。

按照实施例5中化合物60的合成方法由81-9制备化合物81，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝573.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.30-7.21(m,3H),5.65-5.49(m,1H),4.86-4.35(m,4H),4.23-4.13(m,2H),4.08-3.62(m,5H),3.50-3.41(m,1H),2.81-2.53(m,5H),2.45-2.31(m,3H),2.29-1.61(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-114.26(1F),-174.11(1F)。

实施例27化合物84的合成

步骤1：在室温下向4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯(16.6g，80mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入氨水(28％，90mL)。在密封管中将混合物在50℃下搅拌12小时。冷却混合物，浓缩，用水稀释并搅拌1小时。然后，过滤混合物并干燥滤饼得到84-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：将84-1(11g，64mmol)和甲醇钠(17.3g，320mmol)在甲醇(300mL)中的混合物在密封管中95℃搅拌10小时。混合物冷却，浓缩，用水稀释并搅拌1小时。然后过滤混合物，滤饼用乙腈研磨得到84-2。

按照实施例12中化合物35-3的合成方法由84-2制备化合物84-3。

按照实施例22中化合物67-6的合成方法由84-3制备化合物84-4。

按照实施例23中化合物69-1的合成方法由84-4制备化合物84-5。

按照实施例23中化合物69-2的合成方法由84-5和76-13制备化合物84-6。

步骤3：在0℃下在氮气气氛下向84-6(3.7g，7mmol)的乙腈(200mL)溶液中加入三甲基碘硅烷(14g，70mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后过滤混合物，滤饼用乙腈洗涤并干燥得到84-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤4：将上一步得到的84-7溶于二氧六环(100mL)和饱和NaHCO₃溶液(100mL)中。在0℃下向上述混合物中加入氯甲酸苄酯(958mg，5.6mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨得到84-8。

按照实施例22中化合物67-6的合成方法由84-8制备化合物84-9。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由84-9制备化合物84-10。

按照实施例27中化合物84-7的合成方法由84-9制备化合物84，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝542.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.43(m,1H),7.33-7.25(m,3H),6.84-6.12(m,1H),5.66-5.03(m,2H),4.75-4.63(m,2H),4.39-4.31(m,2H),4.02-3.58(m,5H),3.52-3.43(m,1H),2.76-2.54(m,2H),2.46-2.30(m,3H),2.27-2.08(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-174.28(1F)。

实施例28化合物86，91和92的合成

步骤1：在室温下向10-1(9g，33.32mmol)和碳酸钾(11.5g，83.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物中加入碘甲烷(7.1g，50.0mmol)。混合物在室温下搅拌4小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到92-1。

步骤2：2,3,4,6,7,8,9,10-八氢嘧啶并[1,2-a]氮杂

(33.4g，220mmol)和2,2,2-三氟乙醇(23.1g，231mmol)在乙酸乙酯(267mL)中的混合物在氮气气氛下于25℃搅拌72小时。真空除去溶剂得到92-2，其被直接使用。

步骤3：2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(56.7g，300mmol)和氰化亚铜(I)(40.5g,450mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(567mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚研磨得到92-3。

步骤4：向92-3(33.5g，186mmol)在1,4-二氧六环中(78mL)中的悬浮液中加入浓盐酸(155mL)。将混合物在氮气气氛下于95℃搅拌22小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到92-4，其未经纯化直接用于下一步。

步骤5：向92-4(21.9g，131.9mmol)的乙腈(132mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(28.2g，158.3mmol)。将混合物在25℃下在氮气气氛下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(9/1)研磨得到92-5。

步骤6：向92-5(12.2g，50mmol)在乙腈(100mL)和甲醇(17mL)中的溶液中在0℃下在氮气气氛下在0.5小时内加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷(62.5mL，125mmol，2M己烷溶液)。混合物用乙酸淬灭并用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到92-6。

步骤7：向92-6(3.4g，13.2mmol)的乙酸(68mL)溶液中加入铁粉(3.7g，65.9mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到92-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤8：92-7(684mg，3mmol)，92-1(1.03g，3.6mmol)、碳酸钠(1.27g，12mmol)和四(三苯基膦)钯(347mg，0.3mmol)在1,4-二氧六环/水(4/1，45mL)中的混合物在氮气气氛下于70℃搅拌8小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到92-8。

步骤9：将92-8(1.64g，5.38mmol)和92-2(6.78g，26.91mmol)的混合物在CO₂气氛下于75℃搅拌2小时。冷却至室温后，用水稀释混合物。向上述混合物中加入浓盐酸(2.5mL，29.6mmol)。过滤并收集沉淀物得到92-9，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例22中化合物67-6的合成方法由92-9制备化合物92-10。

按照实施例23中化合物69-1的合成方法由92-10制备化合物92-11。

按照实施例23中化合物69-2的合成方法由92-11制备化合物92-12。

步骤10：在0℃向92-12(128mg，0.2mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三溴化硼(10mL，10mmol，1.0M二氯甲烷溶液)。将混合物在氮气气氛下于25℃搅拌20小时。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。滤饼溶于乙腈/水中(1/1)，然后通过制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到92。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝513.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.84(s,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.06(d,J＝2.0Hz,1H),6.31-5.52(m,2H),4.81-4.75(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.28-4.23(m,2H),3.96-3.85(m,1H),3.78-3.60(m,3H),3.24-3.22(m,1H),3.07(s,3H),2.43-2.36(m,1H),2.19-2.00(m,7H)。

步骤11：在0℃下向92-12(128mg，0.2mmol)的二氯甲烷(1.6mL)溶液中加入三溴化硼(1.6mL，1.6mmol，1.0M的二氯甲烷溶液)。将混合物在氮气气氛下于25℃搅拌2小时。将混合物过滤并用二氯甲烷洗涤。滤饼溶于乙腈/水中(1/1)，然后通过制备型-HPLC(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％至95％)纯化，得到91。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝527.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.86(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.21-7.16(m,2H),7.02(d,J＝2.0Hz,1H),5.98-5.59(m,2H),4.82-4.81(m,1H),4.65-4.60(m,1H),4.34-4.25(m,2H),3.94-3.84(m,4H),3.78-3.63(m,3H),3.25-3.22(m,1H),3.08(s,3H),2.42-2.36(m,1H),2.24-2.00(m,7H)。

步骤12：向92-12(100mg，0.16mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。混合物在氮气气氛下于25℃搅拌1小时。将混合物浓缩，并且残余物通过制备型-HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到86。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝541.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.87-7.83(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.01-5.58(m,2H),4.85-4.81(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.33-4.27(m,2H),3.94-3.88(m,7H),3.78-3.66(m,3H),3.24-3.22(m,1H),3.07(s,3H),2.42-2.36(m,1H),2.23-2.00(m,7H)。

实施例29化合物96的合成

步骤1：在-60℃在氮气气氛下向43-4(8g，37.9mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入甲基溴化镁(17.7mL，3.0M的THF溶液，53mmol)。混合物在-60℃下搅拌2小时。混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至乙酸乙酯)，得到96-1。

按照实施例2中化合物43的合成方法由96-1制备化合物96-2。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由47-9和56-1制备化合物96-3。

按照实施例5中化合物60的合成方法由96-3制备化合物96，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝605.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ9.09(s,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.39-7.31(m,3H),7.14(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.10-5.06(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.80-4.66(m,2H),4.28-4.21(m,2H),4.01-3.91(m,2H),3.63-3.50(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.52-2.01(m,10H),1.43(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-139.35(1F)。

实施例30化合物106的合成

步骤1：47-4(1.8g，4.15mmol)，CuI(473mg，2.5mmol)和(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(1.95g，6.23mmol)在DMF(10mL)中的混合物在氮气气氛下于室温搅拌1小时。过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗。滤液用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到106-1。

步骤2：106-1(1.11g，2.96mmol)和碳酸钾(571mg，4.14mmol)在甲醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸调节pH至6左右。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到106-2。

步骤3：106-2(830mg，2.85mmol)，双(频哪醇)二硼(1.45g，5.7mmol)，乙酸钾(838mg，8.55mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(212mg，0.29mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃下搅拌2小时。然后冷却，过滤，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到106-3。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和106-3制备化合物106-4。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由106-4制备化合物106-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由106-5制备化合物106，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝641.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),5.64-5.48(m,1H),4.81-3.79(m,11H),3.52-3.41(m,1H),2.83-1.57(m,13H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-56.96(3F),-144.55(1F),-174.10(1F)。

实施例31化合物103的合成

按照实施例30中化合物106-2的合成方法由47-4制备化合物103-1。

步骤1：103-1(4.0g，来自上一步的粗品)，乙炔基三异丙基硅烷(3.13g，17.19mmol)和碘化亚铜(218mg，1.15mmol)在三乙胺(46mL)中的混合物在氮气气氛下于25℃搅拌10小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到103-2。

步骤2：103-2(3.6g，8.9mmol)，双(频哪醇)二硼(4.54g，17.9mmol)，乙酸钾(2.65g，26.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(654mg，0.9mmol)在1,4-二氧六环(36mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃搅拌2小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到103-3。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和103-3制备化合物103-4。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由103-4制备化合物103-5。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由103-5制备化合物103-7。

步骤3：在25℃向103-7(60mg，0.067mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液中加入四丁基氟化铵(0.334mL，0.334mmol)。将混合物搅拌30分钟并用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(80mL)、盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到103-8。

按照实施例5中化合物60的合成方法由103-8制备化合物103，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝597.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),5.62-5.49(m,1H),4.70-4.69(m,2H),4.64-4.35(m,2H),4.24-4.11(m,2H),4.06-3.80(m,5H),3.48-3.41(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.78-2.53(m,5H),2.45-2.29(m,3H),2.24-1.75(m,5H)。

实施例32化合物98的合成

按照实施例20中化合物50-8的合成方法由3-溴-2-氯吡啶-4-胺制备化合物98-8。

按照实施例21中化合物53-1的合成方法由98-8制备化合物98-9。

步骤1：53-1(65mg，0.094mmol)，Pd((t-Bu)₃P)₂(5mg，0.0094mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(19mg，0.14mmol)和碳酸钠(30mg，0.28mmol)在1,4-二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌2小时。将混合物浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到98-10。

步骤2：向98-10(55mg，0.086mmol)在四氢呋喃(1mL)、叔丁醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中加入二水合锇(VI)酸钾(3mg，0.0086mmol)和NMO(25mg，0.21mmol)。所得混合物在室温下搅拌2小时，浓缩得到98-11，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：98-11溶于丙酮(1mL)和水(1mL)中并向该混合物中加入高碘酸钠(64mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。混合物浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到98-12。

步骤4：98-12(21mg，0.030mmol)和盐酸羟胺(2.7mg，0.040mmol)在DMSO(1mL)中的混合物在90℃下搅拌1小时。冷却混合物。向混合物加入碳酸钾(18mg，0.14mmol)和乙酸酐(14mg，0.14mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌48小时。冷却混合物、过滤和浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到98-13。

步骤5：向98-13(10mg，0.016mmol)的DCM(1.5mL)溶液中加入TFA(0.5mL)，混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到98，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝539.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.43(d,J＝9.4Hz,1H),8.15-8.11(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.63-7.58(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.40(d,J＝9.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.28-4.14(m,4H),3.67-3.54(m,2H),3.43-3.36(m,4H),3.26-3.20(m,2H),2.34-2.15(m,4H),2.15-2.00(m,4H)。

实施例33化合物102的合成

步骤1：在0℃向6-溴-4-甲基吡啶-2-胺(10g，53mmol)的DMF(150mL)溶液中分批加入60重量％的NaH矿物油溶液(8.13g，203mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。然后将4-甲氧基氯苄(18.3g，117mmol)加入上述反应物中，并将混合物在此温度下搅拌2小时。用饱和NH₄Cl溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/10)得到102-1。

步骤2：102-1(1g，2.3mmol)，六正丁基二锡(4.1g，7.1mmol)，Pd₂(dba)₃(215mg，0.23mmol)，三环己基膦(131mg，0.46mmol)和氯化锂(492mg，11.7mmol)在1,4-二氧六环(20mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩并且残余物用硅胶快速色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到102-2。

步骤3：102-2(562mg，0.88mmol)，81-8(200mg，0.44mmol)，Pd₂(dba)₃(254mg，0.22mmol)，LiCl(74mg，1.7mmol)和CuI(84mg，0.44mmol)在DMAc(4mL)中的混合物在氮气气氛下于120℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。合并的有机层燥用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物由硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到102-3。

步骤4：102-3(250mg，0.33mmol)，NIS(367mg，1.6mmol)和PTSA(6mg，0.030mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌5小时。用水稀释后，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到102-4。

步骤5：102-4(150mg，0.17mmol)，环丙基硼酸(72mg，0.84mmol)，Pd(OAc)₂(4mg，0.017mmol)，S-PHOS(14mg，0.033mmol)和K₃PO₄(107mg，0.5mmol)在甲苯(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在氮气气氛下于105℃搅拌3小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到102-5。

按照实施例5中的化合物60的合成方法由102-5制备化合物102，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝577.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ6.94(s,1H),5.68-5.48(m,1H),4.76-4.63(m,2H),4.51(brs,1H),4.15(s,2H),4.06-3.77(m,5H),3.55-3.38(m,1H),2.82-2.66(m,4H),2.65-2.55(m,4H),2.55-2.26(m,4H),2.25-1.67(m,6H),0.80(brs,2H),0.08(brs,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-139.25(1F),-173.13(1F)。

实施例34化合物107的合成

步骤1：在0℃向2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-胺(12.3g，89.02mmol)在DCM(130mL)和甲醇(26mL)中的溶液中加入HOAc(10.69g，178.05mmol)和溴(17.07g，106.83mmol)。混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物倒入H₂O并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到107-1。

步骤2：向107-1(5.3g，24.42mmol)的DMA(25mL)溶液中加入锌粉(15.87g，244.17mmol)、Zn(CN)₂(14.34g，122.08mmol)、dppf(5.41g，9.77mmol)和Pd₂(dba)₃(4.47g，4.88mmol)。将混合物在氮气气氛下于130℃下搅拌4小时。将混合物倒入H₂O中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到107-2。

按照实施例28中的化合物92-9的合成方法由107-2制备化合物107-3。

按照实施例22中的化合物67-7的合成方法由107-3制备化合物107-4。

按照实施例23中的化合物69-1的合成方法由107-4制备化合物107-5。

步骤3：向107-5(1.7g，4.02mmol)在DMF(10mL)和THF(10mL)中的溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(450.96mg，4.02mmol)，Cs₂CO₃(2.62g，8.04mmol)和6-4(850.95mg，6.03mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入H₂O中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过反相HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)得到107-6。

步骤4：向107-6(1.1g，2.08mmol)的HOAc(50mL)溶液中加入KOAc(612.13mg，6.24mmol)。将混合物在80℃搅拌20小时。浓缩混合物并用水稀释残余物。用饱和NaHCO₃水溶液将水层调节至pH＝8左右，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到107-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤5：向107-7(50mg，0.10mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入萘-1-基硼酸(35mg，0.20mmol)，吡啶(32mg，0.40mmol)和Cu(OAc)₂(40mg，0.20mmol)。将混合物在O₂中于60℃下搅拌24小时。冷却混合物并加入TFA(1mL)。将所得混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到107，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝537.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.96(d,J＝8Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.47-7.45(m,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝13.2Hz,2H),4.53(s,2H),4.23(s,2H),3.82(d,J＝14Hz,2H),3.65-3.62(m,2H),3.15-3.10(m,2H),2.30(s,3H),2.23-2.02(m,12H)。

实施例35化合物108的合成

步骤1：在氮气气氛下于0℃向3-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基吡啶-4-甲酸(5.0g，18.64umol)在氯仿(20.0mL)和甲醇(20.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(40.0mL)。然后将溶液升温至25℃并搅拌48小时。该溶液浓缩得到108-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：108-1(3.2g，19.04mmol)在氯化亚砜(30.0mL)中的溶液在80℃搅拌2小时。然后浓缩并且将残余物溶解在无水二氯甲烷(30.0mL)中。在0℃下将混合物加入到氨水(25％，30.0mL)和二氯甲烷(30.0mL)的混合物中。加入后，将混合物升温至室温并搅拌2小时。将混合物浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到108-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：在氮气气氛下在室温下向108-2(1.0g，5.94mmol)的无水四氢呋喃(40.0mL)溶液中加入三光气(1.76g，5.94mmol)。然后将混合物升温至70℃并搅拌4小时。冷却混合物并浓缩。加入乙酸乙酯并通过过滤收集沉淀物得到108-3，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例22中的化合物67-7的合成方法由108-3制备化合物108-4。

按照实施例23中的化合物69-1的合成方法由108-4制备化合物108-5。

按照实施例34中的化合物107的合成方法由108-5制备化合物108。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝523.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8Hz,2H),7.78(d,J＝6Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.46-7.44(m,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.83(d,J＝14.4Hz,2H),3.68-3.65(m,2H),3.47-3.46(m,4H),3.12-3.10(m,2H),2.27-2.02(m,12H)。

实施例36化合物109的合成

步骤1：5-氨基-2-氯异烟酸(5.0g，29.0mmol)和尿素(17.5g，290mmol)的混合物在170℃搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(150mL)，并在剧烈搅拌下回流混合物20分钟。冷却混合物并收集形成的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到109-1，其未经纯化直接用于下一步。

按照实施例22中的化合物67-7的合成方法由109-1制备化合物109-2。

按照实施例23中的化合物69-1的合成方法由109-2制备化合物109-3。

步骤2：109-3(3.1g，7.5mmol)、对甲苯磺酸(1.7g，10mmol)和6-4(4.2g，30mmol)的混合物在氮气气氛下回流2小时。然后冷却并浓缩。残余物在饱和NaHCO₃水溶液中悬浮并且混合物在室温下搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀物，得到109-4，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：109-4(2.7g，5.25mmol)，Pd₂(dba)₃(480mg，0.53mmol)，t-BuXPhos(0.23g，0.53mmol)和KOH(0.29g，5.25mmol)在1,4-二氧六环(80mL)中的混合物在氮气下脱气3次并在105℃下剧烈搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到109-5。

步骤4：向109-5(50mg，0.10mmol)的MeCN(3mL)溶液中加入60-1(60mg，0.20mmol)，硼酸(12mg，0.20mmol)，吡啶(32mg，0.40mmol)和Cu(OAc)₂(40mg，0.20mmol)。将反应物在60℃在氧气气氛下搅拌24小时。冷却至室温后，加入TFA(1mL)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈与0.05％的TFA水溶液：5％到95％)得到109，为2当量TEA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝539.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.77(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8Hz,1H),7.42-7.41(m,1H),7.29(s,1H),7.24-7.22(m,1H),7.04(d,J＝2Hz,1H),6.77(d,J＝2Hz,1H),4.61(s,2H),4.46(d,J＝13.6Hz,2H),4.12(s,2H),3.67-3.64(m,4H),3.32-3.31(m,2H),2.33-1.96(m,12H)。

实施例37化合物119的合成

步骤1：向47-4(3.2g，7.4mmol)的二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入丙烯腈(784mg，14.8mmol)，碳酸钾(410mg，3mmol)，三苯基膦(388mg，1.48mmol)和醋酸钯(166mg，0.74mmol)。反应物在氮气下于120℃搅拌2小时。用乙酸乙酯萃取混合物并用盐水洗涤。浓缩有机层并且残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到119-1。

步骤2：向119-1(1.0g，2.8mmol)的二氧六环(100mL)溶液中加入双(频哪醇)二硼(1.4g，5.6mmol)、乙酸钾(824mg，8.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(205mg，0.28mmol)。反应物在氮气下于85℃搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。浓缩有机层并且残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到119-2。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和119-2制备化合物119-3。

步骤3：向119-3(30mg，0.04mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入氧化铂(IV)(30mg)。反应物在室温在氢气下搅拌48小时。过滤并浓缩混合物。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到119-4。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由119-4制备化合物119-6。

步骤4：向119-6(5mg，0.006mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(3mg，0.018mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷萃取并用水洗涤。有机层浓缩，得到119-7，其未经纯化直接用于下一步。

步骤5：119-7(3mg，0.004mmol)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)溶液在室温下搅拌1小时。混合物用二氯甲烷萃取并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层，并且残余物用制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至30％)，得到119，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝626.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),5.62-5.50(m,1H),4.97-4.90(m,4H),4.72-4.69(m,3H),4.30-3.50(m,6H)3.48-3.43(m,1H),2.85-2.63(m,5H),2.59-2.50(m,2H),2.48-2.31(m,4H),2.15-2.00(m,4H)。

实施例38化合物116的合成

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和59-1制备化合物116-1。

步骤1：向116-1(595mg，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323mg，2.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中0℃下滴加三氟甲磺酸酐(367mg，1.3mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。反应用水淬灭。混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到116-2。

步骤2：在室温在氮气气氛下向116-2(600mg，0.83mmol)在异丙醇(12mL)中的混合物中加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)(90mg，0.12mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(166mg，1.24mmol)和三乙胺(250mg，2.47mmol)。将混合物在80℃下搅拌3小时。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯盐＝5/1)，得到116-3。

步骤3：116-3(430mg，0.71mmol)的氯仿/甲醇(6mL/6mL)溶液在-78℃下用臭氧鼓泡5分钟。反应混合物在相同温度下用氮气鼓泡5分钟，然后加入二甲基硫醚(0.5mL)。混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到116-4。

步骤4：在0℃下向116-4(260mg，0.43mmol)在二氯甲烷(8mL)中的混合物中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(947mg，4.3mmol)。混合物在室温下搅拌16小时。反应用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到116-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由116-5制备化合物116，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝641.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.32(d,J＝1.2Hz,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.77-7.67(m,2H),7.65-7.55(m,1H),7.01(t,J＝56.0Hz,1H),5.68-5.46(m,1H),4.76-4.33(m,4H),4.24-4.09(m,2H),4.08-3.77(m,5H),3.49-3.27(m,1H),2.89-2.50(m,5H),2.48-2.29(m,3H),2.24-1.68(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-112.6(2F),-145.2(1F),-174.1(1F)。

实施例39化合物122的合成

步骤1：室温下向2,6-二氯吡啶-4-胺(100g，0.62mol)在庚烷(150mL)中的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(378g，1.73mol)和4-二甲氨基吡啶(7.6g，62mmol)。然后将反应混合物在40℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，并将残余物在石油醚中浆化。然后将混合物过滤并干燥，得到122-1。

步骤2：在-78℃在氮气气氛下向二异丙胺(38.7g，300mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液中滴加正丁基锂(120mL，300mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时。在-78℃在氮气气氛下向上述混合物中滴加122-1(83g，230mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液。所得混合物在-78℃下搅拌1小时。反应用乙酸淬灭并且混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在庚烷中浆化。然后，过滤混合物并干燥得到122-2。

步骤3：在-78℃向二异丙胺(5.05g，50mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入正丁基锂(20mL，50mmol，2.5M四氢呋喃溶液)。然后将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。在-78℃向上述混合物中滴加122-2(7.3g，20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。所得混合物在-78℃下搅拌1小时。向上述混合物中滴加碘(6.1g，24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。然后将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。反应用乙酸淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到122-3。

按照实施例26中化合物81-6的合成方法由122-3制备化合物122-6。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由122-6制备化合物122-7。

步骤4：122-7(2g，3.4mmol)、环丙基硼酸(610mg，4.1mmol)、乙酸钯(II)(77mg，0.34mmol)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(282mg，0.68mmol)和磷酸三钾(2.2g，10.3mmol)在甲苯/水(10/1，22mL)中的混合物在95℃在氮气气氛下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝9/1)得到122-8。

按照实施例26中化合物81-8的合成方法由122-8制备化合物122-9。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由59-1和122-9制备化合物122-10。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由122-10制备化合物122-11。

按照实施例5中化合物60的合成方法由122-11制备化合物122。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝623.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,1H),5.66-5.51(m,1H),4.79-4.64(m,2H),4.62-4.37(m,1H),4.23-4.11(m,2H),4.07-3.81(m,5H),3.52-3.42(m,1H),3.35-3.30(m,1H),2.73(s,3H),2.67-2.52(m,2H),2.49-2.28(m,5H),2.26-1.68(m,6H),1.28-1.19(m,1H),1.18-1.07(m,1H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H),0.77-0.59(m,2H)。

实施例40化合物128的合成

步骤1：6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(50g，280mmol)、O-甲基羟胺盐酸盐(28g，336mmol)在乙醇(500mL)和吡啶(33g，420mmol)中的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物浓缩得到油状物。所述油状物溶解在二氯甲烷中，用2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤浓缩得到128-1，其未经纯化直接用于下一步。

步骤2：128-1(25g，120mmol)、乙酸钯(II)(1.3g，6mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(21g，120mmol)在乙酸(400mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。溶液倒入水中并过滤。干燥滤饼得到128-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：将128-2(18g，80mmol)在浓盐酸(100mL)和二氧六环(150mL)中的悬浮液搅拌回流1小时。将混合物浓缩，并且将残余物溶解在乙酸乙酯中，用1N的NaOH、水、盐水洗涤并浓缩，得到粗产品。该产品用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到128-3。

步骤4：向1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(8.14g，23mmol)和128-3(5.1g，20mmol)在甲醇(80mL)中的混合物中加入浓硫酸(0.1mL)。将混合物在氮气气氛下于50℃下搅拌5小时。将混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(10/1)研磨得到128-4。

步骤5：128-4(4.63g，16.96mmol)和三溴化吡啶(5.97g，18.66mmol)在乙腈(46mL)中的混合物在氮气气氛下于60℃下搅拌30分钟。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(10/1)研磨得到128-5。

步骤6：128-5(5.4g，15.38mmol)，溴化锂(2.94g，33.85mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/乙酸乙酯(10/1)研磨得到128-6。

步骤7：向128-6(12.96g，48mmol)和吡啶(11.4g，144mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中在氮气气氛下于0℃下滴加三氟甲磺酸酐(16.2g，57.6mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到128-7。

步骤8：在氮气气氛下向128-7(18g，45mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物中加入三异丙基硅基乙炔(12.3g，67.5mmol)、二异丙胺(45.5g，450mmol)、CuI(855mg，4.5mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(1.58g，2.25mmol)。将混合物在50℃下搅拌16小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯盐＝10/1)，得到128-8。

步骤9：向128-8(10.6g，24.4mmol)在二氯甲烷(150mL)中的混合物中在氮气气氛下于-78℃下滴加三溴化硼(14.6mL、29.2mmol、2M二氯甲烷溶液)。混合物在0℃下搅拌3小时。反应用冰水淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到128-9。

步骤10：128-9(8.89g，19mmol)、双(频哪醇)二硼(9.65g，38mmol)、乙酸钾(5.59g，57mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(870mg，0.95mmol)和三环己基膦(532mg，1.9mmol)在二氧六环(100mL)中的混合物在氮气气氛下于105℃搅拌10小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到128-10。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和128-10制备化合物128-11。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由128-11制备化合物128-12。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由128-12制备化合物128-14。

步骤11：128-14(100mg，0.11mmol)和氟化铯(166mg，1.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中的混合物在氮气气氛下于50℃下搅拌30分钟。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物由制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：15％至95％)得到128-15。

步骤12：将128-15(50mg，0.069mol)和0.7M盐酸溶液在乙酸乙酯(2mL)中的混合物在氮气气氛下于50℃搅拌2小时。混合物浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到128，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝615.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.90-7.86(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21(s,1H),5.65-5.51(m,1H),4.78-4.66(m,2H),4.65-4.41(m,2H),4.28-4.10(m,2H),4.08-3.83(m,5H),3.52-3.43(m,1H),3.30-3.27(m,1H),2.86-2.52(m,5H),2.50-2.29(m,3H),2.26-1.72(m,5H).¹⁹FNMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.55(1F),-144.45(1F),-174.15(1F)。

实施例41化合物127的合成

步骤1：将7-溴-1-茚酮(9.45g，45mmol)，四丁基溴化铵(1.45g，4.5mmol)在甲苯(100mL)中的混合物中加入(溴二氟甲基)三甲基硅烷(27.3g，135mmol)。混合物在氮气气氛下在110℃搅拌16小时。冷却至室温后，加入四丁基氟化铵(9mL，9mmol，1M四氢呋喃溶液)并将混合物搅拌1小时。反应混合物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到127-1。

按照实施例40中化合物128-8的合成方法由127-1制备化合物127-3。

步骤2：在氮气气氛下于-78℃下向127-3(870mg，2.15mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中在10分钟内滴加正丁基锂(1.29mL,3.22mmol)。将混合物搅拌30分钟并向其中加入硼酸三甲酯(671mg，6.45mmol)。所得混合物升温至室温并再搅拌2小时。反应用2M盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到127-4。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和127-4制备化合物127-5。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由127-5制备化合物127-7。

按照实施例40中化合物128的合成方法由127-7制备化合物127，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝623.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.15-8.11(m,2H),7.69-7.62(m,2H),7.46(t,J＝8.8Hz,1H),5.65-5.51(m,1H),4.72-4.70(m,2H),4.68-4.33(m,2H),4.27-4.13(m,2H),4.09-3.82(m,5H),3.50-3.43(m,1H),3.37-3.36(m,1H),2.71-2.55(m,5H),2.47-2.31(m,3H),2.24-1.75(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-106.67(1F),-144.68(1F),-174.15(1F)。

实施例42化合物123的合成

步骤1：在氮气气氛下于-70℃下将BuLi(15mL，37.53mmol)滴加到1,8-二溴萘(7.2g，25mmol)的THF(100mL)溶液中。将所得混合物在-70℃搅拌30分钟。然后在氮气气氛下于-70℃下加入DMF(3.5mL)。使混合物升至室温。1小时后，反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到123-1。

步骤2：在氮气气氛下于0℃下将(氰甲基)膦酸二乙酯(4.29g，24.3mmol)滴加到NaH(1.94g，48.5mmol)在THF(57mL)的悬浮液中。将所得混合物在0℃搅拌1小时。在氮气气氛下于0℃下加入123-1(1.9g，8.09mmol)的THF(23mL)溶液。使混合物升温至室温。1小时后，反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到123-2。

步骤3：室温下将Rh/C(374mg，5％)加入到123-2(1.87g，7.25mmol)的EtOH(73mL)溶液中。将所得混合物在室温在H₂气氛下搅拌18小时。过滤掉催化剂，浓缩滤液。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到123-3。

步骤4：123-3(819mg，3.15mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.6g，6.3mmol)、KOAc(926mg，9.45mmol)和Pd(dppf)Cl₂(231mg，0.315mmol)在二氧六环(15mL)中的混合物在氮气气氛下于95℃下搅拌18小时。用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到123-4。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-8和123-4制备化合物123-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由123-5制备化合物123。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝610.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.10-8.08(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.2Hz,1H),7.62(t,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.42(d,J＝6.4Hz,1H),5.63-5.50(m,1H),5.01-4.98(m,1H),4.71-4.66(m,2H),4.22-3.79(m,8H),3.49-3.42(m,1H),2.75-2.30(m,12H),2.17-2.01(m,4H),1.77-1.70(m,1H)。

实施例43化合物124的合成

按照实施例15中化合物75-6的合成方法由61-1制备化合物61-5。

步骤1：向61-5(20mg，0.08mmol)的乙腈(0.5mL)溶液中加入选择性氟试剂(31.04mg，0.088mmol)。将该反应混合物在85℃搅拌20小时。浓缩该反应混合物。残余物通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到124-1。

步骤2：向124-1(200mg，0.74mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(754.90mg，2.97mmol)的二氧六环(5mL)溶液中加入KOAc(3.72mmol)和Pd(dppf)Cl₂(54.33mg,0.074mmol)。反应混合物在100℃下搅拌12小时。过滤并浓缩混合物。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到124-2。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由81-8制备化合物124-4。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由124-2和124-4制备化合物124-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由124-5制备化合物124。LCMS(ESI,m/z):

[M+H]⁺＝619.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝

7.2Hz,1H),7.27(d,J＝6.8Hz,1H),7.16-7.14(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),5.65-5.52(m,1H),4.76-4.71(m,2H),4.55-4.52(m,1H),4.22-3.85(m,7H),3.51-3.44(m,1H),3.36-3.32(m,1H),2.74-2.45(m,5H),2.36-1.86(m,10H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例44化合物125的合成

步骤1：向81-6(11.16g，40mmol)在甲醇(10mL)和二甲基乙酰胺(60mL)中的混合物中入甲醇钠(10.8g，200mmol)。混合物在50℃下搅拌16小时。冷却混合物，用水稀释并用浓盐酸调整pH至3左右。然后，过滤混合物并用水洗涤。滤饼在甲醇中研磨，然后过滤得到125-1。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由125-1制备化合物125-3。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由61-7和125-3制备化合物125-4。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由125-4制备化合物125-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由125-5制备化合物125。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝617.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),5.64-5.51(m,1H),4.72-4.40(m,4H),4.24-4.20(m,2H),4.05-3.70(m,8H),3.51-3.42(m,1H),2.77-2.34(m,7H),2.24-2.03(m,5H),0.95-0.90(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-149.89(1F),-174.19(1F)。

实施例45化合物139的合成

步骤1：128-10(6.57g，14mmol)和氟化铯(4.26g，28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的混合物在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到139-1。

步骤2：将139-1(3.59g，11.47mmol)和10％Rh/C(718mg)在乙酸乙酯(115mL)中的混合物在45℃下搅拌5小时。过滤混合物并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到139-2。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由139-2和125-3制备化合物139-3。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由139-3制备化合物139-4。

按照实施例5中化合物60的合成方法由139-4制备化合物139。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝635.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.69-7.64(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.04(s,1H),5.64-5.51(m,1H),4.72-4.64(m,2H),4.52-4.45(m,2H),4.24-4.19(m,2H),4.06-3.88(m,6H),3.78-3.73(m,2H),3.52-3.41(m,1H),2.79-2.54(m,3H),2.51-2.30(m,4H),2.25-2.01(m,5H),0.85-0.82(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-121.40(1F),

-149.53(1F),-174.25(1F)。

实施例46化合物136的合成

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由81-7和61-7制备化合物136-1。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由136-1制备化合物136-2。

按照实施例3中合成化合物10的偶联方法由136-2制备化合物136-3。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由136-3制备化合物136-5。

步骤1：在0℃下向136-5(130mg，0.17mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中滴加二水合锇(VI)酸钾(1.9mg，0.0052mmol)的水(2mL)溶液和NaIO₄(55mg，0.26mmol)的水(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2小时，加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到136-6。

步骤2：向136-6(69mg，0.091mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中滴加DAST(265mg，1.65mmol)并且所得混合物在25℃下搅拌32小时。用饱和NaHCO₃溶液淬灭后，用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈和0.05％的TFA水溶液：5％至95％)，得到136-7。

步骤3：向136-7(32mg，0.041mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加0.1M的BCl₃的二氯甲烷溶液(2mL，0.20mmol)，所得混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释并用饱和NaHCO₃溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(0.05％的FA水溶液和乙腈：5％至95％)，得到136，为1.5当量的FA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝637.3.¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.50(s,1.5H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.20-6.92(m,3H),5.44-5.30(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.82-3.64(m,4H),3.51-3.38(m,4H),3.17-3.10(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.38-2.29(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.11-2.05(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.89-1.71(m,2H),1.70-1.44(m,2H),1.38-1.24(m,1H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例47化合物142的合成

步骤1：在室温下向128-9(9.6g，23mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.45g，34.5mmol)和溴甲基甲醚(3.45g，27.6mmol)，然后搅拌0.5小时。将反应混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到142-1。

按照实施例40中化合物128-15的合成方法由142-1制备化合物142-2。

步骤2：在-50℃在氮气气氛下向142-2(5.5g，18mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(23.4mL、23.4mmol、1M四氢呋喃溶液)，然后在-30℃搅拌15分钟。在-30℃下将碘甲烷(5.11g，36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加入到混合物中。将反应混合物搅拌15分钟并用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到142-3。

步骤3：在-78℃在氮气气氛下向142-3(5.47g，17mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中在10分钟内滴加正丁基锂(1.29mL，3.22mmol，2.5M的己烷溶液)，然后搅拌15分钟。在-78℃下向得到的混合物加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.74g，25.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，然后搅拌15分钟。反应混合物用乙酸淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到142-4.

按照实施例5中的化合物60的合成方法由142-4和81-8制备化合物142，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝629.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.78(dd,J＝9.2Hz,5.6Hz,1H),7.33-7.28(m,2H),7.13(s,1H),5.65-5.52(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.76-4.69(m,2H),4.34-4.20(m,2H),4.18-3.85(m,6H),3.51-3.44(m,1H),2.78-2.55(m,5H),2.48-2.31(m,3H),2.21-1.95(m,4H),1.91-1.73(m,1H),1.31(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-113.14(1F),-143.45(1F),-174.17(1F)。

实施例48化合物144的合成

步骤1：3-溴-5-甲氧基苯甲醛(100g，465mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(155g，465mmol)在甲苯(600mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时。所得混合物过滤并用石油醚洗涤。浓缩滤液并用石油醚/乙酸乙酯(5/1)重新溶解，并在25℃下搅拌1小时。过滤悬浮液，浓缩滤液，真空干燥得到144-1。

步骤2：144-1(100g，370mmol)和10％碳载铑(10g)在甲醇/四氢呋喃(1/1)(400mL)中的混合物在45℃下搅拌16小时。混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液并真空干燥得到144-2。

步骤3：144-2(120g，粗品)和氢氧化锂(17.8g，740mmol)在甲醇/四氢呋喃/水(1/1/1)(600mL)中的混合物在50℃下搅拌2小时。所得混合物浓缩并用水稀释，用2M盐酸水溶液调节至pH～4。将混合物过滤并用水洗涤。干燥滤饼得到144-3。

步骤4：将144-3(77g，298mmol)的多磷酸(1000g)溶液在100℃下搅拌2小时。将所得混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。浓缩有机层并且用硅胶色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1)得到144-4。

步骤5：在25℃下向144-4(39g，162mmol)的甲苯(350mL)溶液中加入氯化铝(34.4g，259mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于105℃下搅拌4小时。将所得混合物冷却至室温并倒入冰水中。过滤悬浮液并用水洗涤。干燥滤饼得到144-5。

按照实施例7中化合物47-2的合成方法由144-5制备化合物144-6。

步骤6：在25℃下向144-6(29g，93mmol)和四丁基溴化铵(3g，9.3mmol)在甲苯(300mL)中的混合物中加入[溴(二氟)甲基]-三甲基硅烷(75g，374mmol)。将所得混合物在110℃下搅拌3小时。将所得混合物冷却至室温并加入1M四丁基氟化铵(28mL，28mmol)，然后搅拌2小时。溶液用水稀释并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到144-7。

步骤7：25℃下向144-7(3g，8.8mmol)和碳酸钾(1.82g，13.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物中加入2-氯-2,2-二氟乙酸钠(2g，13.2mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌4小时。将所得混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层并用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到144-8。

按照实施例30中化合物106-3的合成方法由144-8制备化合物144-9。

按照实施例45中化合物139的合成方法由144-9制备化合物144，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝657.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.76(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.45-7.30(m,3H),6.67-6.28(m,1H),5.66-5.52(m,1H),4.90-4.88(m,1H),4.77-4.64(m,2H),4.29-4.04(m,4H),4.03-3.81(m,4H),3.55-3.40(m,1H),2.92-2.57(m,5H),2.55-2.14(m,5H),2.12-1.91(m,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-83.42(2F),

-135.35(1F),-145.81(1F),-174.13(1F)。

实施例49化合物145的合成

步骤1：179-3(600mg，1.316mmol)和2-溴-N-甲基乙酰胺(260.02mg，1.711mmol)和碳酸钾(454.71mg，3.290mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混合物在氮气气氛下于70℃下搅拌5小时。反应物用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用在石油醚中的乙酸乙酯(2:1)洗脱)得到145-1。

按照实施例45中化合物139的合成方法由145-1和60-1制备化合物145，为3当量TEA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝646.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.74-7.72(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.25-7.19(m,3H),5.64-5.51(m,1H),4.97(s,2H),4.76-4.67(m,4H),4.26-4.17(m,2H),4.08-3.84(m,3H),3.79-3.75(m,2H),3.51-3.44(m,1H),2.77-2.55(m,5H),2.46-2.31(m,3H),2.23-2.11(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-148.63(1F),-174.19(1F)。

实施例50化合物152的合成

步骤1：向205-2(4.5g，粗品)在N,N-二甲基乙酰胺(126mL)和甲醇(21mL)中的溶液中加入甲醇钠(5.19g，96.1mmol)，然后搅拌1小时。反应混合物倒入水中，用浓盐酸调节pH为2-3，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到152-1。

按照实施例57中化合物179-3的合成方法由152-1制备化合物152-2。

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由152-2和128-10A制备化合物152-3。

按照实施例49中化合物145-1的合成方法由152-3和(溴甲基)环丙烷制备化合物152-4。

按照实施例40中化合物128的合成方法由152-4制备化合物152。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝528.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,ppm):δ10.14(br s,1H),8.50(s,1H),7.93(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.4Hz,1H),4.38-3.97(m,4H),3.76(s,1H),3.44-3.40(m,4H),1.66-1.38(m,6H),0.74-0.60(m,1H),0.39-0.25(m,2H),0.06-0.08(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆,ppm):δ-110.47(1F),

-149.27(1F)。

实施例51化合物153的合成

步骤1：向152-3(400mg，0.527mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(366mg，1.58mmol)和碳酸钾(363mg，2.63mmol)。将混合物在氮气气氛下于70℃下搅拌3小时并用乙酸乙酯和水稀释。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到153-1。

按照实施例40中化合物128的合成方法由153-1制备化合物153。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝542.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.56(s,1H),7.85(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.06-4.87(m,2H),4.52-4.18(m,2H),3.66-3.53(m,4H),1.77-1.51(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-74.35(3F),

-111.55(1F),-147.64(1F)。

实施例52化合物171的合成

步骤1：179-2(498mg，1.0mmol)、128-10(412mg，1.5mmol)、碳酸钾(552mg，4.0mmol)和四(三苯基膦)钯(116mg，0.1mmol)在1,4-二氧六环/水(4/1，10mL)中的混合物在氮气气氛下在微波条件下在135℃搅拌1小时。冷却混合物至室温后，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到171-1，为黄色固体。

步骤2：在室温下向171-1(700mg，0.87mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(337mg，2.61mmol)和溴(甲氧基)甲烷(131mg，1.04mmol)，然后搅拌0.5小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到171-2，为黄色固体。

步骤3：在0℃下向171-2(400mg，0.47mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(115mg，0.57mmol)，然后搅拌0.5小时。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤浓缩，得粗品中间体，将其溶于无水四氢呋喃(4mL)中，然后在氮气气氛下于0℃加入搅拌着的76-13(113mg，0.277mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(0.66mL，0.66mmol，1M四氢呋喃溶液)的四氢呋喃(5mL)溶液中，然后搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：20％～95％)，得到171-3，为类白色固体。

步骤4：在室温下向171-3(280mg，0.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入氟化铯(444mg，2.09mmol)，然后搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得171-4，为黄色油状物。

步骤5：171-4(220mg，0.27mmol)的乙酸乙酯(12mL，1.0M HCl)溶液在50℃下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：10％～95％)，得到171，为灰白色固体，3.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝659.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.81(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.19-7.17(m,1H),5.66-5.48(m,2H),4.74-4.46(m,4H),4.26-4.14(m,2H),4.10-3.81(m,5H),3.50-3.42(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.76-2.52(m,2H),2.47-2.28(m,3H),2.20-1.95(m,5H),1.45-1.36(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.8(1F),-151.5(1F),-174.2(1F)。

实施例53化合物155和156的合成

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由128-10制备化合物128-10A。

步骤1：81-6(2.80g，9.996mmol)、(4-甲氧基苯基)甲胺(4.11g，29.990mmol)和碳酸铯(9.75g，0.600mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，过滤并用水洗涤。滤饼用甲醇浆化，得到155-1。

步骤2：155-1(3.45g，9.059mmol)在三氟乙酸(20mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。将混合物倒入冰水，过滤并用水洗涤。收集滤饼并干燥得到155-2，其未经纯化直接用于下一步。

步骤3：在0℃下向155-2(2.8g，来自步骤2)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(10.78g，20.715mmol)、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(4.40g，20.715mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.15g，20.715mmol)，然后在室温搅拌16小时。将混合物倒入水中，过滤并用水洗涤。滤饼用乙腈/水(10mL/10mL)浆化，得155-3。

步骤4：155-3(2.3g，5.055mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.8g，15.166mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在100℃下搅拌1小时。将混合物浓缩得到155-4，其未经纯化用在下一步中。

步骤5：155-4(5mmol，来自步骤4)、吡啶(1186.5mg，15.000mmol)和盐酸羟胺(694.9mg，10.000mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，过滤并用水洗涤。滤饼用乙腈/水浆化，过滤。收集滤饼并干燥得到155-5。

步骤6：在室温在氮气气氛下向155-5(2g，4.016mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入丙基膦酸酐(1277.9mg，4.016mmol，50重量％乙酸乙酯溶液)，然后搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到155-6。

步骤7：155-6(383.98mg，0.8mmol)、128-10A(492.05mg，0.960mmol)、碳酸钾(331.7mg，2.400mmol)和四(三苯基膦)钯(92.4mg，0.080mmol)在二氧六环(15mL)和水(3mL)中的混合物在氮气气氛和微波条件下在125℃下搅拌0.5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到155-7。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由155-7制备化合物155-8。

通过手性制备-HPLC纯化化合物155-8(柱：

30％的IPA的己烷溶液)分别得到155-8-P1和155-8-P2。

155-8-P1：手性SFC分析：99.28％ee。REGIS(S，S)WHELK-O150*4.6mm 3mm色谱柱(35℃)上的保留时间2.792分钟；流动相：CO₂/甲醇(+0.1％DEA)，1.5mL/分钟，1800psi。

155-8-P2：手性SFC分析：97.32％ee。REGIS(S，S)WHELK-O150*4.6mm 3mm色谱柱(35℃)上的保留时间3.681分钟；流动相：CO₂/甲醇(+0.1％DEA)，1.5mL/分钟，1800psi。

按照实施例40中化合物128的合成方法由155-8-P1制备化合物155，为3当量的TFA盐。

155：LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝641.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.34(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.43-7.32(m,2H),5.71-5.49(m,1H),4.79-4.63(m,4H),4.35-4.23(m,2H),4.09-3.82(m,3H),3.76-3.57(m,2H),3.54-3.43(m,1H),3.05(s,1H),2.83-2.53(m,4H),2.49-2.31(m,3H),2.29-2.07(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-110.81(1F),-149.95(1F),-174.13(1F)。

按照实施例40中化合物128的合成方法由155-8-P2制备化合物156，为2当量的TFA盐。

156：LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝641.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.34(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.49-7.48(m,1H),7.41-7.32(m,2H),5.68-5.51(m,1H),4.79-4.63(m,4H),4.32-4.13(m,2H),4.09-3.82(m,3H),3.73-3.41(m,3H),3.03(s,1H),2.83-2.53(m,4H),2.49-2.12(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-110.79(1F),-149.95(1F),-174.16(1F)。

实施例54化合物165的合成

步骤1：在室温下向128-12(540mg，0.67mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入二氧化硒(127mg，1.14mmol)，然后在氮气气氛下于110℃搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到165-1。

步骤2：室温下向165-1(260mg，0.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二乙基-1,1,1-三氟-l4-硫烷胺(N,N-diethyl-1,1,1-trifluoro-l4-sulfanamine)(768mg，4.77mmol)，然后在氮气气氛下在30℃下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到165-2。

按照实施例40中化合物128的合成方法由165-2制备化合物165，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝651.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.25-6.88(m,2H),5.73-5.50(m,1H),4.85-4.82(m,1H),4.79-4.49(m,3H),4.32-4.15(m,2H),4.10-3.82(m,5H),3.54-3.41(m,1H),3.29-3.24(m,1H),2.82-2.50(m,2H),2.48-2.28(m,3H),2.26-1.73(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-82.35(2F),-111.52(1F),-136.69(1F),-174.19(1F)。

实施例55化合物数量170的合成

步骤1：2-氯-4-碘-6-三氟甲基吡啶(24.5g，80mmol)、氨基甲酸叔丁酯(11.23g，96mmol)、碳酸铯(39.12g，120mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(2.93g，3.2mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(3.7g，6.4mmol)的1,4-二氧六环(250mL)溶液在氮气气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到粗品，其用石油醚浆化，得到170-1。

步骤2：向170-1(14.8g，50mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中在-65℃在氮气气氛下滴加正丁基锂(56mL，140mmol)，然后搅拌4小时。在-78℃在氮气气氛下将N-氟苯磺酰亚胺(18.9g，60mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液滴加到上述混合物中，然后搅拌0.5小时。反应用乙酸淬灭，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到170-2。

按照实施例26中化合物81-7的合成方法由170-2制备化合物170-3。

按照实施例40中化合物128的合成方法由170-3制备化合物170，为4当量的TEA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝669.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),7.40-7.32(m,2H),7.28-7.24(m,1H),5.65-5.51(m,1H),4.82-4.63(m,4H),4.28-4.16(m,2H),4.06-3.84(m,5H),3.51-3.43(m,1H),3.36-3.32(m,1H),2.79-2.53(m,2H),2.47-2.31(m,3H),2.28-1.99(m,3H),1.96-1.57(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-64.23(3F),-111.38(1F),-134.79(1F),-174.16(1F)。

实施例56化合物176的合成

步骤1：在-78℃向(S)-2-(1-甲氧基乙烯基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(95g，360.82mmol)在四氢呋喃(400mL)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(433mL、433mmol、1M四氢呋喃溶液)，然后搅拌1小时。然后在-78℃加入4-溴丁-1-烯(97.4g，721.64mmol)。混合物在室温下搅拌10小时。然后用氯化铵水溶液淬灭混合物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到176-1。

步骤2：在0℃下向176-1(85.25g，268.6mmol)的二氯甲烷(1L)溶液中加入3-氯过苯甲酸(136.33g，85％，671.5mmol)，并将反应物在室温下搅拌4小时。将混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭并用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到176-2。

步骤3：将Pd/C(6.45g)加入176-2(64.5g，193.47mmol)的甲醇(300mL)溶液中。然后将混合物在室温下搅拌24小时。过滤混合物并浓缩得到176-3。

步骤4：在氮气气氛下于0℃下向176-3(38.55g，193.47mmol)和咪唑(39.5g，580.41mmol)在二氯甲烷(700mL)中的混合物中加入叔丁基氯二苯基硅烷(79.77g，290.21mmol)下，然后在室温下搅拌1小时。然后将混合物用冰水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到176-4-1(反式)和176-4-2(顺式)。

步骤5：在氮气气氛下于-20℃下向176-4-1(反式)(34g，77.8mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入氢化铝锂(6.1g，97％，155.6mmol)，然后搅拌1小时。然后将混合物用水、15％氢氧化钠水溶液和0℃的水淬灭。将混合物用四氢呋喃稀释，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到176-5(反式)。

176-5(反式)(32g，78.115mmol)通过制备型SFC[

用MEOH(+0.1％7.0mol/L氨的甲醇溶液)/超临界CO₂]纯化得到176-5-反式-P1和176-5-反式-P2。

176-5-反式-P1：手性SFC分析：>99.5％ee。在

100*3mm3μm色谱柱(35℃)上的保留时间为3.369分钟；流动相：CO₂中的甲醇(0.1％DEA)，1800psi，1.5mL/min。

176-5-反式-P2：手性SFC分析：98.9％ee。在

100*3mm 3μm色谱柱(35℃)上的保留时间为3.708分钟；流动相：CO₂中的甲醇(0.1％DEA)，1800psi，1.5mL/min。

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由125-3和128-10A制备化合物176-6。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由176-6和176-5-反式-P2制备化合物176-7。

按照实施例40中化合物128-15的合成方法由176-7制备化合物176-8。

步骤6：室温下向176-8(100mg，0.127mmol)和三乙胺(77mg，0.761mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入对硝基苯氯甲酸酯(77mg，0.382mmol)，并在室温下搅拌反应5小时。然后加入二甲胺(1.3mL，2M四氢呋喃溶液，2.6mmol)，在室温下搅拌15分钟。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到176-9。

按照实施例40中化合物128的合成方法由176-9制备化合物176，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝714.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.82(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.24-7.21(m,1H),4.75-4.61(m,2H),4.54-4.19(m,7H),4.06(s,3H),3.79-3.69(m,2H),3.67-3.56(m,1H),3.49-3.33(m,2H),2.98-2.82(m,6H),2.49-2.30(m,2H),2.29-2.01(m,10H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.77(1F),-150.31(1F)。

实施例57化合物179的合成

步骤1：在0℃下向丙-2-醇(1.8g，30mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(30mL，30mmol，1M四氢呋喃溶液)，然后在0℃下搅拌20分钟。在0℃下向该混合物加入81-6(2.8g，10mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液，然后在40℃下搅拌16小时。反应混合物用水稀释，用2N盐酸调节pH至～4，过滤并用水洗。将收集的固体干燥，得到179-1。

步骤2：将179-1(1.21g，4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.55g，12mmol)，三氯氧磷(1.22g，8mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在氮气气氛下于80℃下搅拌40分钟。冷却至0℃，加入N,N-二异丙基乙胺(1.55g，13mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.27g，6mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到179-2。

步骤3：在0℃下向179-2(5g，10mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入三溴化硼(30mL，30mmol，1M二氯甲烷溶液)，在室温下搅拌16小时。过滤所得混合物，滤饼用四氢呋喃(50mL)溶解。向上述混合物中加入三乙胺(5.1g，50mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol)，然后在室温下搅拌2小时。过滤所得混合物，浓缩滤液，得到179-3。

步骤4：在室温下向179-3(1.8g，3.95mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入60％氢化钠(427mg，10.66mmol)，然后加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(1.19g，6.71mmol)。将溶液在氮气气氛下于30℃下搅拌5小时。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层并且用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到179-4。

按照实施例40中化合物128的合成方法由179-4和128-10A制备化合物179，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝667.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.94-7.48(m,2H),7.39-7.28(m,2H),7.25-7.20(m,1H),5.70-5.44(m,1H),4.78-4.64(m,2H),4.62-4.47(m,2H),4.28-4.19(m,2H),4.09-3.80(m,5H),3.54-3.38(m,2H),2.84-2.53(m,2H),2.48-2.28(m,3H),2.26-2.04(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-90.74(2F),

-111.50(1F),-145.35(1F),-174.18(1F)。

实施例58化合物183的合成

步骤1：在0℃下向1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸(2.88g，19.99mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入草酰氯(6.86mL，79.93mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，反应在35℃搅拌3小时。浓缩反应物得到残余物。在0℃将残余物溶解在二氯甲烷(80mL)中并加入三乙胺(8.33mL，59.95mmol)、吡咯烷(1.97mL，23.98mmol)，以及将反应物在室温下搅拌3小时，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(用在二氯甲烷中的甲醇(1:20)洗脱)得到183-1。

按照实施例56中化合物176-5的合成方法由183-1制备化合物183-2。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由176-6和183-2制备化合物183-3。

按照实施例40中化合物128的合成方法由183-3制备化合物183，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝627.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.82(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.27-7.18(m,1H),4.61-4.54(m,1H),4.51-4.32(m,3H),4.27-4.18(m,2H),4.07(s,3H),3.93-3.67(m,4H),3.44-3.38(m,2H),3.29-3.09(m,3H),2.22-1.97(m,8H),0.98-0.84(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.8(1F),-150.6(1F)。

实施例59化合物190和211的合成

步骤1：向81-1(5.43g，30.0mmol)在乙醇(100mL)中的混合物中加入硫酸银(9.35g，30.0mmol)和碘(8.4g，33.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将混合物过滤并用乙醇洗涤。浓缩过滤物得到残余物，其用石油醚浆化得到190-1。

步骤2：向190-1(4.4g，14.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氰化亚铜(I)(1.81g，20.2mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。过滤物用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到190-2。

步骤3：在0℃下向190-2(3.65g，来自步骤2)和三乙胺(2.65g，26.2mmol)的二氯甲烷(27mL)溶液中在2分钟内加入2,2-二氟乙酸酐(3.42g，19.7mmol)。将所得混合物在氮气气氛下于室温下搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到190-3。

步骤4：190-3(2.4g，8.5mmol)和浓硫酸(13.8mL，253.9mmol)的混合物在氮气气氛下于60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将混合物加入冰水中并搅拌30分钟。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到190-4。

步骤5：在0℃下向丙-2-醇(541mg，9mmol)在二甲基乙酰胺(9mL)中的混合物中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(9mL，9mmol，1M四氢呋喃溶液)，然后在0℃下搅拌20分钟。0℃下将190-4(852mg，3mmol)的二甲基乙酰胺(9mL)溶液加入该混合物中。然后将反应物在30℃下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用2N盐酸调节至pH～4并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到190-5，其直接用于下一步。

步骤6：在氮气气氛下于0℃下向190-5(粗品，来自步骤5)、(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(1.3g，6.0mmol)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(3.2g，6.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(912mg，6.0mmol)。将所得混合物在40℃下搅拌3小时后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯＝10/1)得到190-6。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由190-6和128-10A制备化合物190-7。

按照实施例40中化合物128的合成方法由190-7分别制备化合物190和211，为2当量的TFA盐。

190：LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝552.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.87-7.83(m,1H),7.34-7.29(m,2H),7.22-7.21(m,1H),6.63(t,J＝54.4Hz,1H),5.59-5.49(m,1H),4.68-4.49(m,2H),4.26-4.14(m,2H),3.95-3.85(m,2H),3.37(s,1H),2.13-1.85(m,4H),1.42(d,J＝6.0Hz,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.81(1F),-121.34(2F),-149.12(1F)。

211：LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝510.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.91-7.86(m,1H),7.41-7.30(m,3H),6.60(t,J＝54.4Hz,1H),4.59-4.51(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.25-4.15(m,2H),3.72-3.63(m,3H),2.28-2.18(m,2H),2.11-2.03(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-110.71(1F),-121.80(2F),-160.89(1F)。

实施例60化合物198的合成

步骤1：在氮气气氛下于0℃下向4-氯-6-甲基吡啶-2-胺(2g，14.026mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(2.1g，53.300mmol，60％矿物油溶液)。搅拌30分钟后，1-氯甲基-4-甲氧基苯(4.202mL，30.858mmol)加入到溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层并通过硅胶柱色谱纯化(石油醚到石油醚/乙酸乙酯＝6/1)得到198-1。

步骤2：在室温下向198-1(500mg，1.306mmol)和乙酸(0.748mL，13.059mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(271.1mg，1.567mmol)，在室温下搅拌2小时。将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到198-2。

步骤3：198-2(2.55g，5.012mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.914mL，15.036mmol)和碘化亚铜(0.510mL，15.036mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(50mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌5小时。将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到198-3。

步骤4：198-3(1.9g，4.214mmol)、乙酸钾(1.2g，12.642mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.14g，8.428mmol)、三环己基膦(0.2g，0.843mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.4g，0.421mmol)的二氧六环(40mL)溶液在100℃下加热3小时。将所得混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到198-4。

按照实施例53中化合物155-8的合成方法由198-4和179-2制备化合物198-5。

步骤5：198-5(200mg，0.202mmol)的三氟乙酸(10mL)溶液在氮气气氛下于50℃下搅拌3小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：5％～95％)，得到198，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝649.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ6.72(s,1H),5.67-5.46(m,2H),4.69-4.63(m,2H),4.59-4.39(m,2H),4.23-4.13(m,2H),4.11-3.81(m,5H),3.51-3.40(m,1H),2.83-2.51(m,5H),2.48-2.29(m,3H),2.26-2.12(m,1H),2.11-1.88(m,4H),1.43-1.39(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-55.34(3F),-152.17(1F),-174.06(1F)。

实施例61化合物199的合成

步骤1：4-氯-6-甲基吡啶-2-胺(1400mg，9.818mmol)、乙酸钾(2890.72mg，29.455mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.088mL，19.637mmol)、三环己基膦(550.67mg，1.964mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(899.09mg，0.982mmol)的二氧六环(20mL)溶液在微波中在120℃下加热30分钟。过滤溶液并浓缩。加入甘醇二甲醚(50mL)，过滤所得固体并用二氯甲烷(30mL)冲洗。将合并的滤液浓缩得到199-1，其直接使用。

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由199-1和179-2制备化合物199-2。

步骤2：在氮气气氛下于0℃下向199-2(950mg，1.67mmol)和乙酸(1mL)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中加入N-碘琥珀酰亚胺(450mg，2mmol)，然后在室温下搅拌5小时。将所得混合物用水淬灭并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH值至8，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩并且用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到199-3。

步骤3：将199-3(660mg，0.948mmol)、(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(2968.10mg，9.483mmol)和碘化亚铜(180.6mg，0.948mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中在氮气气氛下于50℃下搅拌5小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释并过滤，滤液用水稀释并且分离有机层，用水洗涤，浓缩并用硅胶色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到199-4。

步骤4：199-4(280mg，0.439mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.207mL，0.966mmol)、三乙胺(0.214mL，1.537mmol)和4-二甲氨基吡啶(5.4mg，0.044mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。所得混合物用水淬灭并用二氯甲烷萃取。浓缩合并的有机层并且用硅胶色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝9/1)，得到199-5。

按照实施例5中化合物60的合成方法由199-5制备化合物199，为5当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝649.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ6.59(s,1H),5.73-5.43(m,2H),4.68-4.64(m,2H),4.59-4.38(m,2H),4.26-4.12(m,2H),4.09-3.75(m,5H),3.55-3.40(m,1H),2.83-2.50(m,5H),2.48-2.25(m,3H),2.25-2.10(m,1H),2.08-1.88(m,4H),1.47-1.36(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-55.23(3F),-152.42(1F),-174.09(1F)。

实施例62化合物202的合成

步骤1：在室温下向128-10(2.1g，4.3mmol)在乙腈(45mL)中的混合物中加入选择性氟试剂(1.82g，5.2mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝0～10％～20％)，得到202-1。

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由202-1和179-2制备化合物202-2。

按照实施例40中化合物128-7的合成方法由化合物202-2制备化合物202-3。

步骤2：202-3(300mg，0.31mmol)、氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.94mmol)、碳酸铯(307mg，0.94mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(28.8mg，0.03mmol)和2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(29.3mg，0.06mmol)在甲苯(15mL)中的混合物在氮气气氛下于100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，反应液用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到202-4。

按照实施例40中化合物128的合成方法由202-4制备化合物202，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝676.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.06-8.02(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.28-7.26(m,1H),5.65-5.48(m,2H),4.73-4.64(m,2H),4.59-4.44(m,2H),4.25-4.14(m,2H),4.10-3.80(m,5H),3.50-3.38(m,2H),2.78-2.52(m,2H),2.47-2.27(m,3H),2.25-1.92(m,5H),1.43-1.38(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-112.45(1F),-147.74(1F),-151.02(1F),-174.10(1F)。

实施例63化合物203的合成

步骤1：向171(90mg，0.137mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入乙酸(16mg，0.273mmol)和37％甲醛溶液(111mg，1.3mmol)，然后在室温搅拌30分钟。向上述混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，0.683mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。将混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：10％～95％)，得到203，为3.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝673.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.81(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.24-7.12(s,1H),5.67-5.47(m,2H),4.76-4.49(m,4H),4.14-3.81(m,7H),3.53-3.42(m,1H),3.40-3.34(m,1H),2.89(s,3H),2.78-2.52(m,2H),2.48-2.00(m,8H),1.46-1.36(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.8(1F)-151.4(1F),-174.2(1F)。

实施例64化合物205的合成

步骤1：向81-4(20g，76.77mmol，1.0当量)的DMF(300mL)溶液中加入NH₄Cl(12.3g，231.38mmol，3.0当量)、HOBt(15.6g，115.45mmol，1.5当量)、TEA(53.2mL，383.85mmol，5.0当量)和EDCI(22.1g，115.28mmol，1.5当量)，并且反应在60℃下搅拌3小时。用乙酸乙酯和水稀释反应物。分离有机层，用水和盐水洗涤。然后有机层用无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到205-1。

步骤2：将205-1(11g，49.10mmol，1.0当量)的原甲酸三乙酯(275mL，25V)溶液在180℃下搅拌72小时。过滤有机层，用DCM洗涤固体，得到205-2。

按照实施例57中化合物179-2的合成方法由205-2制备化合物205-3。

按照实施例39中化合物122-8的合成方法由实施例205-3制备化合物205-4。

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由205-4和128-10A制备化合物205-5。

按照实施例40中化合物128的合成方法由205-5制备化合物205，为3.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝484.3；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.70(s,1H),7.89-7.82(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.23-7.10(m,1H),4.84-4.79(m,1H),4.51-3.82(m,5H),3.22(s,1H),2.42-2.28(m,1H),2.22-1.61(m,4H),1.42-0.92(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.95(1F),-145.66(1F)。

实施例65化合物213的合成

步骤1：室温下向81-6(700mg，2.5mmol)的二甲基乙酰胺(15mL)和乙醇(2.5mL)中的的混合物中加入乙醇钠(510mg，7.5mmol)，然后搅拌2小时。混合物用水稀释，用2N盐酸调节pH至～3。过滤悬浮液并将滤饼浆化得到213-1。

按照实施例3中化合物10-5的合成方法由213-1制备化合物213-2。

步骤2：1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(4.86g，20mmol)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(5.16g，40mmol)、4,4'-二叔丁基-2,2’-联吡啶(643mg，2.4mmol)和双(1,5-环辛二烯)二甲氧基二铱(1.33g，2mmol)在四氢呋喃(60mL)中的混合物在氮气气氛下于60℃下搅拌2.5小时。除去溶剂之后，将残余物溶于四氢呋喃/水(2/1，150mL)。10℃下向上述混合物中加入乙酸(4.8g，80mmol)和30％过氧化氢(45.3g，400mmol)。所得混合物在空气气氛下于室温下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到213-3。

按照实施例1中化合物20-2的合成方法由213-3制备化合物213-4。

按照实施例5中化合物60-1的合成方法由213-4制备化合物213-5。

步骤3：将213-2(968mg，2mmol)、213-5(700mg，2mmol)、碳酸铯(1.9g，6mmol)和四(三苯基膦)钯(231mg，0.2mmol)在1,4-二氧六环(12mL)和水(3mL)中的混合物在氮气气氛和微波条件下在130℃下搅拌80分钟。反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到213-6。

步骤4：将213-6(672mg，1mmol)和0.8M盐酸的乙酸乙酯溶液(12mL，10mmol)在乙酸乙酯(87.5mL)中的混合物在氮气气氛下于室温下搅拌16小时。将混合物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中并分离。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到213-7.

按照实施例40中化合物128-7的合成方法由213-7制备化合物213-8。

按照实施例55中化合物170-1的合成方法由213-8制备化合物213-9。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由213-9制备化合物213-10。

步骤4：将213-10(170mg，0.20mmol)的三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(3mL)溶液在氮气气氛下于室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，残余物用制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：5％～95％)，得到213，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝638.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ6.54(d,J＝14.0Hz,1H),6.44(d,J＝1.6Hz,1H),5.66-5.49(m,1H),4.70-4.43(m,6H),4.21-4.15(m,2H),4.08-3.76(m,5H),3.51-3.42(m,1H),2.78-2.52(m,2H),2.47-2.30(m,3H),2.24-1.96(m,5H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-55.79(3F),-114.60(1F),-151.94(1F),-174.13(1F)。

实施例66化合物178的合成

步骤1：在-20℃在氮气气氛下向176-4-2(顺式，+/-)(4.2g，9.596mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化铝锂(0.73g，19.193mmol)，然后搅拌1小时。然后混合物用水、15％氢氧化钠水溶液和0℃的水淬灭。用四氢呋喃稀释混合物，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到178-1-cis(+/-)。

178-1-cis(顺式，+/-)(3.9g，8.911mmol)通过制备型SFC[

使用MEOH(+0.1％7.0mol/L氨的甲醇溶液)/超临界CO₂]纯化，得到178-1-cis-P1和178-1-cis-P2。

178-1-cis-P1：手性SFC分析：>99.5％ee。在

100*3mm3μm色谱柱(35℃)上保留时间4.792分钟；流动相：在CO₂中的甲醇(0.1％DEA)，1800psi，1.5mL/min。

178-1-cis-P2：手性SFC分析：95.04％ee。在

100*3mm3μm色谱柱(35℃)上保留时间5.030分钟；流动相：在CO₂中的甲醇(0.1％DEA)，1800psi，1.5mL/min

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由176-6和178-1-cis-P2制备化合物178-2。

按照实施例56中化合物176的合成方法由178-2制备化合物178，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝714.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.82(m,1H),7.38-7.27(m,2H),7.25-7.21(m,1H),4.75-4.61(m,2H),4.54-4.41(m,3H),4.35-4.16(m,3H),4.08-4.04(m,3H),3.91-3.82(m,1H),3.79-3.62(m,3H),3.59-3.47(m,1H),3.39-3.34(m,1H),2.89-2.75(m,6H),2.54-2.44(m,1H),2.33-2.04(m,11H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.74(1F),-150.31(1F)。

实施例67化合物185的合成

按照实施例58中化合物183-1的合成方法由1-(甲氧基羰基)环丙烷-1-甲酸制备化合物185-1。

按照实施例56中化合物176-5的合成方法由185-1制备化合物185-2。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由176-6和185-2制备化合物185-3。

按照实施例40中化合物128的合成方法由185-3制备化合物185，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝643.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.82(m,1H),7.38-7.29(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),4.56-4.34(m,4H),4.29-4.17(m,2H),4.14-3.96(m,5H),3.93-3.64(m,6H),3.43-3.32(m,3H),3.29-3.08(m,2H),2.22-2.06(m,4H),1.03-0.82(m,4H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.80(1F),-150.10(1F)。

实施例68化合物204的合成

步骤1：向(2S,4S)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(400mg，1.618mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中在0℃下分批加入氢化铝锂(184.2mg，4.854mmol)，并在此温度下搅拌反应1小时。然后反应在65℃搅拌30分钟。用十水合硫酸钠淬灭反应。过滤悬浮液，浓缩滤液得到目标产物204-1。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由171-2和204-1制备化合物204-2。

按照实施例40中化合物128的合成方法由204-2制备化合物204，为6当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝633.4；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.87-7.83(m,1H),7.34-7.30(m,2H),7.19(dd,J＝4.0,2.4Hz,1H),5.56-5.40(m,2H),5.00-4.96(m,1H),4.69-4.64(m,1H),4.59-4.55(m,1H),4.51-4.47(m,1H),4.22-4.19(m,2H),4.10-4.07(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.90-3.84(m,2H),3.55-3.43(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.18(s,3H),2.89-2.77(m,1H),2.43-2.32(m,1H),2.06-1.96(m,4H),1.43-1.40(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.85(1F),-151.39(1F),-173.74(1F)。

实施例69化合物217的合成

步骤1：向127-3(6.29g，15.5mmol)的四氢呋喃(58mL)溶液中在氮气气氛下于-60℃下在10分钟内滴加正丁基锂(6.83mL，17.1mmol，2.5M四氢呋喃溶液)。将混合物搅拌15分钟，并且在10分钟内加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.35g，23.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将所得混合物再搅拌20分钟并用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚)得到127-4A。

步骤2：125-3(1410mg，3.00mmol)、127-4A(1561mg，3.45mmol)、碳酸钾(829.3mg，6.0mmol)和1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(195.5mg，0.3mmol)在1,4-二氧六环/水(5/1，180mL)中的混合物在氮气气氛下于110℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到217-1。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由217-1和176-5-trans-P2制备化合物217-2。

按照实施例56中化合物176-9的合成方法由217-2制备化合物217-3。

步骤3：向217-3(260mg，0.326mmol)的乙酸乙酯4mL)溶液中加入10％Pd/C(56mg，20％w)。混合物在室温在氢气气氛下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过硅藻土垫并浓缩，得到217-4。

步骤4：向217-4(240mg，0.299mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液在0℃下加入三氟乙酸(2.0mL)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并用制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液：5％～95％)，得到217，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝702.5；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.07-7.99(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.30(m,1H),4.76-5.60(m,2H),4.57-4.41(m,3H),4.40-4.18(m,4H),4.05(s,3H),3.82-3.72(m,2H),3.65-3.57(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.99-2.79(m,6H),2.67-2.58(m,1H),2.48-2.33(m,3H),2.27-2.04(m,10H),0.91-0.81(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.60(1F),-149.35(1F)。

实施例70化合物218的合成

按照实施例59中化合物190-3的合成方法由190-2制备化合物218-1。

步骤1：将218-1(1.30g，5.24mmol)在4.0mol盐酸的乙酸乙酯(40mL)溶液中的混合物在氮气气氛下于40℃搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到218-2。

按照实施例59中化合物190-6的合成方法由218-2制备化合物218-3。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由218-3和128-10A制备化合物218-4。

按照实施例40中化合物128的合成方法由218-4制备化合物218，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝516.0；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.85(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.60-5.51(m,1H),4.71-4.58(m,2H),4.28-4.17(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.44(s,1H),2.68(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.55-1.35(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.65(1F),-150.63(1F)。

实施例71化合物219的合成

步骤1：向N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.35g，27.150mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中加入三乙胺(11.321mL，81.450mmol)。将混合物在氮气气氛下于0℃下搅拌10分钟。加入2-硝基苯-1-磺酰氯(6.62g，29.865mmol)。并将反应物在室温下搅拌1小时。用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(20g，由在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，50％到60％)得到219-1。

步骤2：在0℃下向3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(4.27g，34.125mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入氢化钠(2.10g，52.500mmol)。将混合物在氮气气氛下于0℃下搅拌10分钟。然后在0℃下将219-1(9.10g，26.348mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液加入到3-氯-2-(氯甲基)丙烯-1-烯溶液中，反应在60℃下搅拌1小时。反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，25％-30％)得到219-2.

步骤3：向219-2(3.68g，9.259mmol)的二氯甲烷(50mL)和乙腈(50mL)的溶液中加入2,6-二甲基吡啶(2.0g，18.518mmol)，高碘酸钠(7.9g，37.036mmol，在80mL水中)，混合物在氮气气氛下于室温下搅拌10分钟。然后滴加水合氯化铑(III)(5.3mg，0.020mmol，在10mL水中)。反应在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(由石油醚中的乙酸乙酯洗脱，20％到25％)得到219-3。

步骤4：在氮气气氛下于0℃下向219-3(1.5g，3.755mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(3.0g，18.777mmol)。反应在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，25％-35％)得到219-4。

步骤5：在氮气气氛下于0℃下向219-4(1.47g，3.488mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入苯硫醇钠(sodiumphenylsulfanide)(1.4g，10.465mmol)、碳酸钾(1.4g，10.465mmol)。反应在40℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(由石油醚中的乙酸乙酯洗脱，25％到35％)得到219-5。

步骤6：向179-1(450mg，1.481mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入219-5(455.02mg，1.926mmol)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(1156.4mg，2.222mmol)和三乙胺(749.6mg，7.407mmol)，反应物在60℃下搅拌1小时。将反应冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(由在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，10％到15％)得到219-6。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由219-6和128-10A制备化合物219-7。

按照实施例40中化合物128的合成方法由219-7制备化合物219，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝683.3；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),5.67-5.54(m,2H),4.73-4.63(m,2H),4.53-4.44(m,1H),4.41-4.33(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.99-3.79(m,6H),3.76-3.70(m,1H),3.54-3.46(m,1H),3.28(d,J＝2.4Hz,1H),2.74-2.60(m,2H),2.47-2.35(m,3H),2.24-2.19(m,1H),1.48-1.41(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-98.30(2F),-111.76(1F),-151.38(1F),-174.30(1F)。

实施例72化合物220的合成

步骤1：3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10g，46.236mmol)，(溴甲基)苯(9.49g，55.484mmol)和三乙胺(12.853mL，92.473mmol)在乙腈(100mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。所得溶液浓缩并用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到220-1。

步骤2：将二甲基亚砜(3.077mL，43.324mmol)加入到-78℃下的草酰氯(2.382mL，28.149mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中，然后搅拌15分钟。缓慢加入220-1(7.5g，24.477mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，在-78℃下搅拌1小时。加入三乙胺(16.331mL，117.490mmol)，反应混合物在室温下再搅拌1小时。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。浓缩有机层并在真空下干燥，得到220-2。

步骤3：在0℃下向220-2(6.7g，22.011mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(7.1g，44.022mmol)，然后在0℃下搅拌2小时。将所得混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，浓缩并且通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)，得到220-3。

步骤4：220-3(2.5g，7.660mmol)和10％Pd\C(0.3g)在甲醇(50mL)中的混合物在氢气气氛下于室温下搅拌16小时。将所得混合物过滤并用二氯甲烷/甲醇洗涤(10/1)，浓缩并真空干燥得到220-4，其直接用于下一步。

步骤5：220-4(1.8g，粗品)和4M的HCl在乙酸乙酯(20mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。得到的混合物浓缩并真空干燥，得到220-5，其直接用于下一步。

步骤6：179-1(1.78g，5.860mmol)、苯并***-1-基氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(4.6g，8.790mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.8g，11.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在0℃下搅拌10分钟。向上述溶液中加入220-5(1.2g，8.790mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.8g，11.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，在0℃下再搅拌1小时。反应用水淬灭。沉淀固体并过滤，得到220-6。

步骤7：220-6溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.6g，11.852mmol)，碳酸氢钠(1.5g，17.778mmol)，室温搅拌16小时。所得混合物用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，蒸发至干，用快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到220-7。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由220-7和128-10A制备化合物220-8。

按照实施例40中化合物128的合成方法由220-8制备化合物220，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝683.6；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.86(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.22-7.15(m,1H),6.34(t,J＝53.7Hz,1H),5.67-5.47(m,2H),4.76-4.62(m,3H),4.50-4.36(m,1H),4.07-3.82(m,4H),3.72-3.52(m,3H),3.51-3.33(m,3H),2.78-2.50(m,2H),2.47-2.27(m,3H),2.23-2.10(m,1H),1.47-1.35(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):-111.81(1F),-129.26(2F),-151.08(1F),-174.26(1F)。

实施例73化合物224的合成

步骤1：室温下向1-(甲氧基羰基)溶液环丙烷-1-甲酸(15.9g，110.3mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入草酰氯(12.3mL，145.6mmol)，将混合物搅拌2小时。将反应混合物浓缩至得到残余物，将残余物滴加到哌嗪-1-甲酸叔丁酯(26.3g，141.2mmol)和三乙胺(30.7mL，220.6mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中。将反应混合物搅拌0.5小时并用水淬灭。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝0～10％)，得224-1。

步骤2：在0℃下向224-1(15.7g，50.3mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液中加入乙酸乙酯(80mL)中的4N盐酸，反应在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，将残余物悬浮在乙酸乙酯中。混合物用三乙胺调节pH至12并过滤。减压下浓缩滤液得到224-2。

步骤3：在0℃下向224-2(4.3g，20.26mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化铝锂(1.92g，50.6mmol)，反应在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至-20℃，用乙酸乙酯(160mL)处理，然后加入十水合硫酸钠。然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。过滤悬浮液并用乙酸乙酯冲洗。有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到224-3。

步骤4：在0℃下向224-3(340mg，2.00mmol)和三乙胺(0.69mL，4.99mmol)的THF(10mL)溶液中加入十六烷酰氯(494.0mg，1.80mmol)，然后在氮气气氛下于0℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得224-4。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由176-6和224-4制备化合物224-5。

按照实施例40中化合物128的合成方法由224-5制备化合物224，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝881.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.82(m,1H),7.38-7.26(m,2H),7.26-7.15(m,1H),4.54-4.38(m,4H),4.27-4.18(m,2H),4.06(s,3H),4.00-3.46(m,6H),3.42-3.32(m,4H),3.29-3.24(m,1H),3.22-2.62(m,2H),2.44-2.35(m,2H),2.22-2.06(m,4H),1.61-1.50(m,2H),1.32-1.23(m,24H),1.02-0.94(m,2H),0.93-0.80(m,5H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.8(1F),-149.9(1F)。

实施例74化合物212的合成

步骤1：向3-苄基-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-酮(4.0g，18.58mmol)在甲醇(50mL)中的浅棕色溶液中在搅拌下在0～5℃缓慢分批加入NaBH₄(914mg，24.15mmol)。反应在0～5℃下搅拌1小时。反应用水淬灭，用DCM萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到212-1。

步骤2：在搅拌下向212-1(3.7g，17.03mmol)的DCM(25mL)/吡啶(6.73g，85.1mmol)溶液中于0～5℃滴加Tf₂O(9.62g，34.1mmol)。反应在此温度下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO₃洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到212-2。

步骤3：向212-2(1.36g，3.89mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入DMSO(8mL)，水(2mL)和TsOH·H₂O(1.1g，5.79mmol)。反应在100℃搅拌3天。将反应混合物用饱和K₂CO₃稀释，由乙酸乙酯萃取，浓缩。残余物通过硅胶柱(由在石油醚(2％TEA)中的乙酸乙酯洗脱，20分钟内从0％到35％)得到212-3。

步骤4：在室温下向212-3(1.8g，8.283mmol)和1H-咪唑(1.396mL，20.708mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.2g，1.657mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入叔丁基(氯)二苯基硅烷(3.222mL，12.425mmol)。并将反应物在60℃搅拌18小时。反应物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(用在石油醚中的乙酸乙酯洗脱，在20分钟内从0至50％)，得到化合物212-4。

步骤5：向212-4(2.50g，5.486mmol)的乙酸乙酯(20mL)溶液中加入乙酸(5mL)和钯(0.2g，0.188mmol)。将反应物在室温在氢气气氛下搅拌2.0天。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 7～8。用水稀释，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，浓缩。残余物通过硅胶柱纯化(由石油醚中的乙酸乙酯洗脱，50％到60％)得到212-5.

按照实施例53中化合物155-3的合成方法由213-1和212-5制备化合物212-6。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由212-6和128-10A制备化合物212-7。

按照实施例40中化合物128的合成方法由212-7制备化合物212，为2当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝660.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.88(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.69-5.48(m,1H),4.76-4.67(m,2H),4.62-4.49(m,3H),4.40-4.32(m,1H),4.20(s,1H),4.12-3.82(m,4H),3.68-3.41(m,3H),2.69-2.61(m,1H),2.43-2.20(m,6H),2.19-2.10(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.43(t,J＝7.20Hz,3H),1.40-1.30(m,1H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.70(1F),-152.10(1F),-174.06(1F)。

实施例75化合物230的合成

步骤1：在0℃下向224-1(1.74g，5.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入氢化铝锂(634.2mg，16.7mmol)，反应在室温下搅拌2小时，然后在60℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冷却至-20℃，用乙酸乙酯处理，然后加入水和15％氢氧化钠水溶液。然后将混合物在室温下搅拌0.5小时，然后过滤并用二氯甲烷冲洗。用二氯甲烷萃取滤液。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到化合物230-1。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由171-2和230-1制备化合物230-2。

按照实施例40中化合物128的合成方法由230-2制备化合物230，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝684.5；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.87-7.83(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.24-7.13(m,1H),5.64-5.47(m,1H),4.60-4.35(m,4H),4.25-4.14(m,2H),3.88-3.77(m,2H),3.41(s,1H),3.30-3.18(m,8H),2.78(s,3H),2.76-2.70(m,1H),2.65-2.58(m,1H),2.13-1.97(m,4H),1.46-1.38(m,6H),0.85-0.75(m,2H),0.65-0.55(m,2H).¹⁹FNMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.98(1F),-150.95(1F)。

实施例76化合物231的合成

步骤1：在0℃下向224-3(1.02g)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三乙胺(1.66mL，11.98mmol)和1-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氧基)吡咯烷-2,5-二酮(1.86g，7.19mmol)。反应在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝0～50％)，得到231-1。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由171-2和231-1制备化合物231-2。

按照实施例77中化合物246-7的合成方法由231-2制备化合物231-3。

步骤2：在0℃下向231-3(100mg，0.123mmol)和三乙胺(0.026mL，0.184mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物中加入乙酸酐(0.013mL，0.135mmol)，在0℃下搅拌1小时。将所得混合物用水洗涤，并浓缩。残余物用硅胶色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯盐＝5/1)，得到231-4。

按照实施例40中化合物128的合成方法由231-4制备化合物231，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝712.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.85(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.22-7.12(m,1H),5.63-5.44(m,1H),4.78-4.64(m,2H),4.57-4.41(m,4H),4.27-4.14(m,2H),4.05-3.67(m,5H),3.60-3.32(m,6H),2.21-1.92(m,7H),1.41(dd,J＝6.0,3.6Hz,6H),1.04-0.97(m,2H),0.91-0.85(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):-111.97(1F),-151.92(1F)。

实施例77化合物246的合成

步骤1：在0℃下向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(10g，40.770mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入咪唑(5.5g，81.539mmol)和叔丁基氯二苯基硅烷(16.8g，61.155mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应物。残余物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残余物用快速柱色谱纯化(10％-15％乙酸乙酯在石油醚中)得到246-1。

步骤2：在0℃下向246-1(4.79mg，9.903mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入氢化铝锂(1.1g，29.710mmol)。将反应混合物在70℃搅拌3小时。然后冷却混合物至室温，加入十水合硫酸钠(20g)，搅拌10分钟，然后加入硫酸钠(20g)，过滤并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(50％乙腈:50％H₂O)，得到246-2。

步骤3：在0℃下向甲胺盐酸盐(10.1g，150.28mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入三乙胺(20.5mL，147.337mmol)和十六烷酰氯(8.1g，29.47mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到246-3。

步骤4：在0℃向氢化铝锂(400mg，10.02mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入246-3(2.0g，7.42mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌3小时。然后冷却混合物至室温，并加入十水硫酸钠(20g)，搅拌10分钟，然后加入硫酸钠(20g)，过滤，浓缩得到246-4。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由179-2和127-4A制备化合物246-5。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由246-5和246-2制备化合物246-6。

步骤5：室温下向246-6(490mg，0.442mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氟化铯(1.34g，8.840mmol)，然后在氮气气氛下于50℃下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得246-7。

步骤6：室温下向246-7(107mg，0.15mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入三乙胺(0.16mL，1.125mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(105.8mg，0.53mmol)。混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。然后在室温下加入246-4(191.6mg，0.75mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤，分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化(乙腈/0.05％的TFA水溶液＝5％-95％)，得到246-8。

按照实施例40中化合物128的合成方法由246-8制备化合物246，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺/2＝448.9；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.12-8.08(m,2H),7.66-7.61(m,2H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),5.57-5.51(m,1H),5.35-5.30(m,1H),4.98-4.91(m,1H),4.76-4.69(m,1H),4.55-4.52(m,2H),4.22-4.06(m,4H),3.88-3.85(m,2H),3.53-3.40(m,2H),3.28-3.25(m,2H),3.15(s,3H),2.94-2.90(m,3H),2.54-2.43(m,2H),2.06-2.0(m,4H),1.60-1.50(m,2H),1.42-1.40(m,6H),1.32-1.24(m,26H),0.89-0.86(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-107.03(1F),-151.42(1F)。

实施例78化合物232的合成

步骤1：在室温下向231-3(150mg，0.184mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(21mg，0.369mmol)和氯甲酸甲酯(21mg，0.221mmol)，然后在氮气气氛下搅拌0.5小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩得232-1。

按照实施例40中化合物128的合成方法由232-1制备化合物232，为3当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝728.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.88-7.81(m,1H),7.34-7.27(m,2H),7.21-7.17(m,1H),5.59-5.48(m,1H),4.66-4.28(m,4H),4.25-4.15(m,2H),3.88-3.81(m,2H),3.75-3.68(s,3H),3.45-3.38(m,2H),3.34-3.32(m,1H),3.31-3.28(m,8H),2.16-1.94(m,4H),1.46-1.35(m,6H),1.05-0.92(m,2H),0.92-0.84(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.93(1F),-150.10(1F)。

实施例79化合物234的合成

按照实施例53中化合物155-7的合成方法由213-2和128-10制备化合物234-1。

按照实施例47中化合物142-1的合成方法由234-1制备化合物234-2。

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由234-2和185-2制备化合物234-3。

按照实施例40中化合物128的合成方法由234-3制备化合物234，为4当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝657.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.81(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,1H),4.65-4.35(m,6H),4.26-4.15(m,2H),4.11-3.64(m,8H),3.44-3.33(m,3H),3.28-3.08(m,2H),2.15-2.03(m,4H),1.43(t,J＝7.2Hz 3H),1.05-0.93(m,2H),0.92-0.83(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.87(1F),-150.43(1F)。

实施例80化合物240的合成

步骤1：在0℃下向(R)-2-氨基-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐(1.2g，10.33mmol)的THF(60mL)溶液中加入LiAlH₄(784.1mg，20.66mmol)。将反应物在70℃下搅拌8小时。混合物冷却至0℃，用水、15％氢氧化钠溶液和水淬灭。过滤混合物，并向滤液加入浓盐酸(1mL)。浓缩滤液，得到240-1。

步骤2：在室温在氮气气氛下向2-丙醇(1409.003mL，18.403摩尔)中加入叔丁醇钾(29.6g，263.787mmol)，然后在室温下搅拌1小时，室温下将2,6-二氯吡啶-4-胺(100g，613.459mmol)加入混合物中。将反应物在100℃在氮气气氛下搅拌36小时。然后冷却混合物至室温，在室温下向混合物中加入叔丁醇钾(29.6g，263.787mmol)，反应在氮气气氛下于100℃搅拌36小时。然后冷却混合物至室温，过滤。浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释。然后用H₂O和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用甲基叔丁基醚和石油醚研磨，过滤并干燥固体，得到240-2。

步骤3：将240-2(65g，348.264mmol)的乙酸酐(294.378mL，3134.376mmol)溶液在90℃下搅拌1.5小时。冷却混合物至室温，然后过滤。滤饼用乙酸乙酯和NaHCO₃水溶液溶解。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到240-3.

步骤4：在室温在氮气气氛下向240-3(20g，87.458mmol)的DMF(200mL)溶液中加入选择性氟试剂(43.4g，122.442mmol)，然后在100℃下搅拌9小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。有机层用H₂O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到240-4.

步骤5：在室温在氮气气氛下向240-4(6g，24.324mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入NaOH(2.9g，72.972mmol)的H₂O(36.5mL)溶液，然后在室温下搅拌16小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。然后用H₂O和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，得到240-5。

步骤6：在室温在氮气气氛下向240-5(5.5g，26.87mmol)的EtOH(70mL)溶液中加入硫酸银(8.38mg，26.87mmol)和碘(7.5mg，29.56mmol)，然后在室温下搅拌2小时。然后过滤悬浮液，浓缩滤液并用乙酸乙酯稀释。然后有机层用Na₂S₂O₃和NaHCO₃水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到240-6。

步骤7：向240-6(2.8g，8.47mmol)的甲苯(60mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(3.67g，10.16mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(988.7mg，1.27mmol)，然后在氮气气氛下于100℃下搅拌10小时。然后冷却混合物至室温，用乙酸乙酯稀释。然后有机层用H₂O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩,得到240-7，其直接用于下一步。

步骤8：在室温下在氮气气氛下向240-7(4g，8.74mmol)的THF(50mL)溶液中加入1N的HCl(22mL)，然后在室温下搅拌16小时。然后用NaHCO₃水溶液调节混合物至pH＝8，用乙酸乙酯稀释。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到240-8。

步骤9：在室温下在氮气气氛下向240-8(1.3g，5.27mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入甲醇钠(1.4g，26.35mmol)和草酸二甲酯(2.73mL，26.35mmol)，然后在氮气气氛下于70℃下搅拌5小时。然后冷却混合物至室温，过滤，干燥滤饼，得到240-9。

步骤10：向240-9(640mg，2.03mmol)的DMF(30mL)溶液中加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(1017.1mg，2.84mmol)，然后在室温在氮气气氛下搅拌2小时，然后在室温在氮气气氛下再加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(855.32mg，4.029mmol)，然后在室温下搅拌2小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。然后用H₂O和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥和浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/3)得到240-10.

步骤11：在0℃下在氮气气氛下向240-10(400mg，0.786mmol)在THF(50mL)和H₂O(12.5mL)中的溶液中加入LiOH(82.4mg，1.965mmol)，然后在室温下搅拌2小时。然后用1N的HCl调节混合物至pH＝4，用乙酸乙酯稀释。然后用H₂O和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩得到240-11。

步骤12：在室温下在氮气气氛下向240-11(360mg，0.72mmol)和240-1(111.48mg，1.09mmol)的DMF(15mL)溶液中加入DIPEA(375.3mg，2.9mmol)和HATU(553.1mg，1.45mmol)。然后反应物在室温搅拌2小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释。然后有机层用H₂O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱纯化(DCM至DCM/甲醇/NH₄OH＝10/1/0.05)得到240-12。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由240-12和128-10A制备化合物240-13。

按照实施例40中化合物128的合成方法由240-13制备化合物240，为3.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝630.2；¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.89-7.84(m,2H),7.34-7.31(m,2H),7.29-7.24(m,1H),5.67-5.62(m,1H),4.71-4.70(m,1H),4.24-4.20(m,2H),4.05-3.90(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.51-3.49(m,1H),3.31-3.28(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.99-2.93(m,6H),2.38-2.15(m,4H),1.46-1.43(m,6H),1.37-1.35(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-111.9(1F),-148.5(1F)。

实施例81化合物242的合成

步骤1：在0℃下在氮气气氛下向2-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.16g，9.98mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(2.02g，19.97mmol)、氯甲酸苄酯(1.70g，9.98mmol)，然后在室温下搅拌3小时。然后将混合物用1N的HCl稀释。然后用NaHCO₃水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到242-1。

步骤2：在0℃下在氮气气氛下向242-1(2.1g，5.99mmol)的DCM(50mL)溶液中加入TEA(1.2g，11.98mmol)和MsCl(1.02g，8.98mmol)，然后在0℃搅拌2小时。然后将混合物用H₂O稀释。有机层用1N的HCl、NaHCO₃水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到242-2，其直接用于下一步。

步骤3：在室温下在氮气气氛下向242-2(2.4g，5.6mmol)的THF(30mL)溶液中加入TBAF(28mL，28mmol，1M THF中)，然后在70℃下搅拌3小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释。然后有机层用H₂O和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)得到242-3。

步骤4：向242-3(390mg，1.1mmol)的甲醇(30mL)溶液加入10％Pd/C(70.7mg)，然后在室温在氢气气氛下搅拌3小时。然后反应混合物通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到242-4，其直接用于下一步。

步骤5：在室温下在氮气气氛下向179-1(270mg，0.889mmol)，242-4(194mg，0.889mmol)的DMF(20mL)溶液中加入PyBOP(693.9mg，1.333mmol)和DBU(406mg，2.667mmol)，然后在室温下搅拌16小时。然后将所得混合物用乙酸乙酯稀释。然后有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，残余物用硅胶柱色谱纯化(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝1/4)，得到242-5。

按照实施例69中化合物217-1的合成方法由242-5和128-10A制备化合物242-6。

按照实施例40中化合物128的合成方法由240-6制备化合物242，为2.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝665.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ7.90-7.84(m,1H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.21(m,1H),5.62-5.53(m,2H),4.89-4.40(m,5H),4.08-3.70(m,4H),3.66-3.51(m,3H),3.50-3.38(m,3H),2.72-2.50(m,2H),2.48-2.32(m,3H),2.25-2.10(m,1H),1.44(d,J＝5.2Hz,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):-111.80(1F),-151.12(1F),-174.31(2F)。

实施例82化合物244的合成

按照实施例5中化合物60-10的合成方法由246-5和176-5-trans-P2制备化合物244-1。

按照实施例40中化合物128-15的合成方法由244-1制备化合物244-2。

步骤1：室温下向244-2(150mg，1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(0.5mL，7.5mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(103.0mg，3.5mmol)。将混合物在室温在氮气气氛下搅拌过夜。然后室温下将四氢呋喃(2.0mL)中的二乙胺(100mg，10.0mmol)加入到所得混合物中。将混合物搅拌20分钟，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，分离。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇＝0～10％)得到244-3.

按照实施例40中化合物128的合成方法由244-3制备化合物244，为3.0当量的TFA盐。LCMS(ESI,m/z):[M+H]⁺＝754.4；¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄,ppm):δ8.19-8.06(m,2H),7.72-7.60(m,2H),7.51-7.41(m,1H),5.64-5.48(m,1H),4.77-4.69(m,3H),4.68-4.62(m,2H),4.61-4.47(m,3H),4.46-4.36(m,1H),4.34-4.17(m,3H),3.97-3.83(m,2H),3.67-3.57(m,1H),3.51-3.39(m,2H),3.30-3.24(m,1H),2.51-2.33(m,2H),2.32-2.22(m,2H),2.22-1.95(m,8H),1.50-1.37(m,6H),1.23-1.04(m,6H).¹⁹F NMR(376MHz,甲醇-d₄,ppm):δ-107.01(1F),-151.21(1F)。

本公开化合物通常可以由本领域技术人员根据本公开来准备。表1中的化合物可以使用如本文实施例1-82所示类似的程序/方法制备。下表1还展示了本文制备的本公开的代表性化合物的一些示例性表征。

表1.本公开的代表性化合物的示例性表征

生物实施例1.细胞测定

Ba/F3_KRAS^G12D细胞(中国KYinno)是通过用重组KRAS^G12D慢病毒转导Ba/F3亲本细胞，然后进行1ug/mL嘌呤霉素选择和IL3缺失而生成的。细胞在补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基中在37℃在空气中含5％CO₂的气氛中生长。将细胞以每孔5×10³的密度接种到96孔板中并孵育过夜。将梯度稀释的化合物添加到每个孔中。用化合物处理细胞3天，之后使用细胞滴度(cell-titer)Glo试剂(Promega#G7572)评估细胞增殖。然后在Tecan Spark读板器上收集发光信号。抑制率用以下公式计算：％抑制＝100*(对照-孔)/(对照–空白)。细胞生长抑制率IC₅₀用以下公式计算：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。

在下面的表2中，IC₅₀水平被描述为I、II、或III，其中I表示IC₅₀值小于或等于500nM；II表示IC₅₀值介于500nM至5000nM之间；和III表示IC₅₀值超过5000nM。

表2.代表性化合物对Ba/F3KRAS^G12D细胞增殖的抑制

生物实施例2.KRAS^G12D蛋白结合检测

采用温度依赖性荧光(TdF)测定法分析化合物与重组人KRAS^G12D蛋白的结合亲和力。TdF测定在96孔实时荧光板读数器(ABI 7500或Roche LightCycler 480)上进行。荧光染料Sypro Orange(Sigma)用于监测蛋白质折叠-解折叠转变。蛋白质-化合物结合是通过在有和没有化合物的情况下获取的解折叠转变温度的位移(ΔTm)来衡量的。每个反应样品由在20μL反应缓冲液(25mM HEPES pH 7.5，150mM NaCl，10mM MgCl₂)中的6μM KRAS^G12D蛋白，10μM化合物，以及Sypro Orange染料(1％在DMSO中)组成。将样品板从30℃加热至95℃，热升温率为0.5％，用与Sypro Orange的激发和发射波长(λex 470nm；λem 570nm)匹配的CY3通道每0.4℃采集一次荧光读数。结合亲和力(K_d值)根据结合和未结合化合物的蛋白质的荧光位移程度来计算。

在下表3中，K_d水平被描述为I、II、或III，其中I表示K_d值小于或等于500nM；II表示K_d值在500nM至5000nM范围内；和III表示K_d值大于5000nM。

表3.代表性化合物的结合亲和力

概述与摘要部分可以阐述由发明人所设想的本发明的一个或多个但不是全部的示例性实施方式，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。

上面已经借助于功能构建块说明了本发明，这些功能构建块说明了特定功能的实现及其相互关系。为了方便起见，在本文中已经任意定义了这些功能构建块的边界。只要所述特定功能及其关系能够恰当执行，那么就可以定义替代边界。

关于以属(genus)描述的本发明的方面，所有个体物种被单独地视为本发明的独立方面。如果本发明的方面被描述为“包括”一个特征，则实施方式也被设想为“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”。

特定实施方式的前述描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用本领域技术内的知识，在不脱离本发明的一般概念的情况下，为各种应用容易地修改和/或调整这些特定实施方式，而无需过度实验。因此，基于本文呈现的教导和指引，此类修改和调整旨在处于所公开实施方式的等效物的含义和范围内。应当理解，本文中的措辞或术语是为了描述的目的而非限制性的，因此本说明书的术语或措辞由本领域技术人员根据教导和指引来解释。

本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方式的限制。

本文描述的所有各个方面、实施方式和选项可以以任何和所有变化组合。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示通过引用并入一样。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则应以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

Claims

1.式I或式A的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J²是CR¹⁰或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

J⁵是CR^12A或N；

前提是式I中，J¹和J²中的至少一个是N，并且当J¹和J²都是N时，那么J³、J⁴和J⁵中的至少一个是N；

R¹是氢，-(L¹)_m1-OR²⁰，卤素，-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹，或任选取代的杂环或杂芳环；

R²是具有共轭酸的pKa为约5或更高的碱性官能团的环或环链结构，或其酰化衍生物(即，所述碱性官能团，如碱性NH，与酰基键合)；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁸为氢，任选取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或任选取代的C_3-10环烷基，

R⁹和R¹⁰在每次出现时独立地为氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹，R¹²和R^12A在每次出现时独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(例如甲基、乙基、CF₃等)，环丙基，环丁基，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、-O-CH₂-环丙基)，环丙氧基，或环丁氧基；以及

其中：

m1为0或1，并且当m1为1时，L¹是任选取代的亚烷基，任选取代的亚碳环基，

任选取代的亚杂环基；

R²⁰是氢，氧保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，

任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；

R³⁰和R³¹独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或

任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环，或R³⁰和

R³¹之一连同L¹的合适原子和任何居间原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基

环。

2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有下式中的一种：

3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹⁰为氢，卤素(例如，Cl)，任选用1-3个F取代的C_1-4烷基，例如，甲基，乙基，CF₃等，环丙基，环丁基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基，如吡唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等，其中所述杂芳基任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自卤素，CN，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、CF₃等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，和任选被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、-OCF₃等。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹⁰是氢，F，Cl，甲基，乙基，异丙基，CF₃，环丙基或环丁基。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹⁰是

其中R¹⁰⁰在每次出现时独立为卤素，CN，任选地被1-3个F取代的C_1-4烷基，例如甲基、乙基、CF₃等，任选地被一个或多个独立选自甲基、F、OH和甲氧基的取代基取代的C_3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)，和任选被1-3个F取代的C_1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、-OCF₃等；以及n为0、1、2或3，优选地，n为0、1或2。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹¹是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹¹是氢、F或Cl，或者式I或A中的R¹¹是甲基。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I或A中的R¹²是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，以及其中当存在时，式I中的R^12A是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，优选地，当存在时，式I中的R^12A是氢，甲基，Cl，或甲氧基，或者式I中的R^12A是Cl，-OH，甲氧基，二氟甲氧基，乙氧基，异丙氧基，-O-CH₂-环丙基，-O-CH₂-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，-O-CH₂-C(O)NHMe，-O-CH₂-CF₃，-O-CH₂-CH₂，甲基，CHF₂、CF₃、乙基、异丙基或环丙基。

9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式I中的R¹²是氢、F或Cl，以及其中当存在时，式I中的R^12A是氢或任选用F取代的C_1-4烷基，如甲基，或者式I的R^12A是Cl或甲氧基，或者在式A的情况下，R⁸是氢或任选用F取代的C_1-4烷基，如甲基。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹是-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，C_1-6亚烷基是任选取代的，例如，用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，NR³⁴R³⁵和任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，或者所述亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³²和R³³独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³²和R³³连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；以及

R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或者R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环，例如，R¹⁰¹是NH₂，NH(C_1-30烷基)，N(CH₃)(C_1-30烷基)，

11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³独立地是氢，C_1-4烷基，或R³²和R³³连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的4-8元单环杂环。

12.根据权利要求10或11所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹是NR³²R³³，其中R³²和R³³连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环

其各自任选用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

13.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹是具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

14.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰¹是选自以下的单环：

其各自任选地被用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基，和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

15.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中，R¹⁰¹是选自以下的双环：

16.根据权利要求10-15中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元选自-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、

或者在R²⁰中的-C_1-6亚烷基-单元是

17.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹是

或者式I或A中的R¹是

或者式I或A中的R¹是甲氧基，

NH₂，NH(CH₃)，或N(CH₃)₂，

或者式I或A中的R¹是

或者式I或A中的R¹是

并且R¹⁰¹是NH₂，NH(C_1-30烷基)，N(CH₃)(C_1-30烷基)，

18.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹是OR²⁰，其中R²⁰为任选取代的C_3-6碳环或4-10元杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²⁰是选自以下的单环：

其各自任选地被被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立地选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F、甲基、乙基、异丙基、环丙基、四氢吡喃基、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

20.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹选自：

21.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹是NR³⁰R³¹或-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，

其中R³⁰和R³¹独立地是氢，任选取代的C_1-6烷基或任选取代的杂环；或者R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环。

22.根据权利要求21所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成选自以下的环：

其各自任选地被被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个F取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x是0、1、2或3，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

23.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹选自

24.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代，例如，用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹选自

其每一个任选用一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

26.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹选自

27.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹具有F-1的结构：

其中：

R¹³和R¹⁴在每次出现时独立地是氢或C_1-4烷基，

q是0-6的整数，

28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为1。

29.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为2。

30.根据权利要求27-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹³和R¹⁴在每次出现时独立地是氢或甲基。

31.根据权利要求27-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵、R¹⁶、R³⁶和R³⁷连同居间的碳和氮原子一起，形成任选取代的6-10元稠合双环

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

32.根据权利要求27-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁵、R¹⁶、R³⁶和R³⁷，连同居间的碳和氮原子一起形成

其任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自F，-OH，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)，环丙基、环丁基和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基、-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

33.根据权利要求27-30中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R¹选自

34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²是-(L²)_m2-R¹⁰²，其中

m2是0或1，并且当m2是1时，L²是CH₂，O，NH，或NCH₃，

35.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。

36.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰²选自以下环结构：

其中G⁴为-(L³)_m3-NH₂，-(L³)_m3-NH(C_1-4烷基)，其中m3为0或1，并且当m3为1时，L³为C_1-4亚烷基，或G⁴和环上的一个取代基连接在一起形成具有一个或两个环氮原子的4-6元杂环；

以及其中所述环结构各自任选地被1-3个(通常为1或2个)取代基取代，所述取代基独立选自C_1-4烷基，氟取代的C_1-4烷基，羟基取代的C_1-4烷基，烷氧基取代的C_1-4烷基，氰基取代的C_1-4烷基，和CONH₂，或两个取代基结合形成氧代、亚氨基或环结构。

37.根据权利要求35所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰²选自：

或者R¹⁰²是

或者R¹⁰²是

38.根据权利要求34所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m2是1，L²是CH₂或NH，并且R¹⁰²是任选取代的4-8元杂环。

39.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²选自

40.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²是-(L²)_m2-R¹⁰²，其中m2为0或1，并且当m2为1时，L²为CH₂、O、NH或NCH₃，其中R¹⁰²是任选取代的C_3-7碳环，任选取代的苯基，或任选取代的5元或6元杂芳基环，其各自具有至少一个含氮取代基，例如，NH₂，NH(C_1-4烷基)或N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)。

41.根据权利要求40所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²选自

42.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²是

其中：

G¹是CR¹⁷或N；

G²和G³每次出现独立地是CR¹⁸R¹⁹、O或NR³⁸，前提是G²和G³的至少一个实例是NR³⁸；

n1和n2各自独立为1、2、3或4的整数；

A¹和A²各自独立为键，CR¹⁸R¹⁹，O或NR³⁸，前提是A¹和A²中至少一个不是O或NR³⁸，

其中：R¹⁷、R¹⁸或R¹⁹每次出现独立为氢，F，-OH，或任选取代的C_1-6烷基，或R¹⁸和R¹⁹连同它们都连接的碳一起连接形成氧代或亚氨基或环；以及

43.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G¹为CH或N。

44.根据权利要求42或43所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹和A²各自独立地为键或CH₂。

45.根据权利要求42或43所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中A¹和A²同时为键或同时为CH₂。

46.根据权利要求42-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G²每次出现独立地为CR¹⁸R¹⁹。

47.根据权利要求42-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n1是1、2或3。

48.根据权利要求42-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中G³的一个实例是NH或N-(C_1-4烷基)。

49.根据权利要求42-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n2是1、2或3。

50.根据权利要求42所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式I或A中的R²选自以下：

或者式I或A中的R²是

51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中式I或A中的R³是(1)苯基，吡啶基，萘基或双环杂芳基(例如苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用具有1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)，CF₃、-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂；或者是(2)任选地被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或丙炔基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。

52.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物，其中式I或A中的R³选自：

或者式I或A中的R³选自：

或者式I或A中的R³是：

或者式I或A中的R³是：

或者式I或A中的R³是：

53.式II的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中：

J¹是CR⁹或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

J⁵是CR^12A或N；

R¹是氢，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，任选取代的芳基，-(L¹)_m1-OR²⁰，-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹，或任选取代的杂环或杂芳基环；

R²是具有共轭酸的pKa为约6或更高的碱性官能团的环或环链结构，或其酰化衍生物(即，所述碱性官能团，如碱性NH，与酰基键合)，

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹是氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹、R¹²和R^12A在每次出现时独立地是氢，F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、CF₃等)，环丙基，环丁基，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基)，环丙氧基，或环丁氧基；以及

其中：

任选取代的亚杂环基；

任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；

任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；或R³⁰和

R³¹之一，连同L¹的合适原子和任何居间原子一起形成任选取代的杂环或杂芳基环。

54.根据权利要求53所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式II中的R¹¹是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。

55.根据权利要求53或54所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式II中的R¹²是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，并且其中当存在时，式II中的R^12A是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，优选地，当存在时，式II中的R^12A是氢，甲基，Cl，或甲氧基。

56.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中式II中的R¹是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，

其中R³⁰和R³¹独立地是氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连同它们都连接的N一起连接形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环，或R³⁰和R³¹之一连同所述C_1-6亚烷基的CH₂单元和任何居间原子一起形成具有一个或两个环杂原子的任选取代的杂环或杂芳基环。

57.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

58.根据权利要求57所述的化合物，其中R³¹为-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_p环丙基，-(CH₂)_p-环丁基，或(CH₂)_p(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为1、2或3，以及p为0、1、2或3。

59.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是-C_1-6亚烷基-NR³⁰R³¹，

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

60.根据权利要求53-55中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是

61.根据权利要求53-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²选自

或者R²是

或者R²是

62.根据权利要求53-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是(1)苯基，吡啶基，萘基或双环杂芳基(例如苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用具有1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)，CF₃、-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂；或者是(2)任选地被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或丙炔基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。

63.根据权利要求53-61中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³选自：

或者R³选自：

或者R³是：

或者R³是：

或者R³是：

64.式III的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中：

J¹是CR⁹或N；

J³是CR¹¹或N；

J⁴是CR¹²或N；

R¹是氢，-(L¹)_m1-OR²⁰，卤素，-(L¹)_m1-NR³⁰R³¹，或任选取代的杂环或杂芳基环；

R³是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，

R⁹是氢，卤素，氰基，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、CF₃等)，任选取代的C_1-4烷氧基，任选取代的C_3-6环烷基，任选取代的芳基，具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-8元杂环基，或具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的任选取代的5-10元杂芳基，

R¹¹和R¹²在每次出现时独立地为氢，F，Cl，Br，I，CN，-OH，-C(O)NH₂，-C(O)NH(C_1-6烷基)，-C(O)N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)，任选取代的C_1-4烷基(如甲基、乙基、CF₃等)，环丙基，环丁基，任选取代的C_1-4烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、-O-CH₂-环丙基)，环丙氧基，或环丁氧基；以及

其中：

任选取代的亚杂环基；

任选取代的杂芳基，或任选取代的杂环；

R³⁰和R³¹独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或R³⁰和R³¹连接形成任选取代的杂环或杂芳基环；或R³⁰和

65.根据权利要求64所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中当存在时，式III中的R¹¹是氢，F，Cl，Br，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基，并且当存在时，式III中的R¹²是氢，F，Cl，-CN，-OH，甲氧基，乙氧基，-O-CH₂-环丙基，-C(O)NHMe，CF₃，甲基，乙基，异丙基，或环丙基。

66.根据权利要求64或65所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是任选取代的杂环，优选地，具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的单环4-8元杂环，或具有一至三个独立地选自N、O和S的环杂原子的稠合、桥接或螺接双环6-10元杂环，其中所述单环或双环任选地被取代。

67.根据权利要求66所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-(CH₂)_x-OH，-(CH₂)_x-任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选地被1-3个氟取代的C_1-4烷基，-(CH₂)_x-NH₂，-(CH₂)_x-NH(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，-(CH₂)_x-环丙基，-(CH₂)_x-环丁基，和-(CH₂)_x-(具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环)，其中x为0、1、2或3，优选地，所述取代基独立选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-(CH₂)-N(CH₃)₂，-N(CH₃)₂、-OH和-OCH₃。

68.根据权利要求64或65所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹是-OR²⁰，其中R²⁰是-C_1-6亚烷基-R¹⁰¹，其中R¹⁰¹是NR³²R³³或任选取代的4-10元杂环，

其中，所述C_1-6亚烷基是任选取代的，例如，用一个或多个取代基取代，所述取代基独立选自F，OH，NR³⁴R³⁵和任选地用1-3个氟取代的C_1-4烷基，或者所述亚烷基的两个取代基连接形成环；

R³⁴和R³⁵独立地是氢，氮保护基团，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的碳环，或任选取代的杂环；或者R³⁴和R³⁵连接形成任选取代的杂环或杂芳基环。

69.根据权利要求68所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹是选自以下的单环：

其各自任选地被一个或多个(例如，1或2个)取代基取代，所述取代基独立地选自F，-OH，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷氧基，氧代，任选用1-3个氟取代的C_1-4烷基，NH₂，NH(C_1-4烷基)，N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，环丙基，环丁基，和具有1或2个独立选自O、N和S的环杂原子的4-6元杂环，优选地，所述取代基独立地选自F，甲基，乙基，异丙基，环丙基，-N(CH₃)₂，-OH，和-OCH₃。

70.根据权利要求68所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰¹是选自以下的双环：

71.根据权利要求64或65所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹选自：

72.根据权利要求64-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R²是-(L²)_m2-R¹⁰²，其中

m2是0或1，并且当m2是1时，L²是CH₂，O，NH，或NCH₃，

73.根据权利要求72所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m2是0，以及R¹⁰²是具有一个或两个环氮原子的任选取代的4-10元杂环。

74.根据权利要求72或73所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰²选自：

或者R¹⁰²是

或者R¹⁰²是

75.根据权利要求64-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³是(1)苯基，吡啶基，萘基或双环杂芳基(例如苯并噻唑基、吲唑基或异喹啉基)，其各自任选地被取代，例如，用具有1-3个取代基取代，所述取代基独立选自F，Cl，Br，I，-OH，C_1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)，CF₃、-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂；或者是(2)任选地被一个或多个(通常为1-3个)取代基取代的萘基，所述取代基独立地选自F，Cl，Br，I，-OH，任选取代的C_1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、CH₂CH₂-CN、CF₂H或CF₃)，任选取代的C_2-4烯基，任选取代的C_2-4炔基(例如乙炔基或丙炔基)，环丙基，-NH₂，-CN，受保护的-OH和受保护的-NH₂。

76.根据权利要求64-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R³选自：

或者R³选自：

或者R³是：

或者R³是：

或者R³是：

77.选自化合物编号1-247的化合物，或其药学上可接受的盐。

78.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。

79.一种抑制癌细胞中的KRAS突变体蛋白的方法，所述方法包括使癌细胞与根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

80.一种治疗受试者癌症的方法，所述包括向受试者给药治疗有效量的根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求78所述的药物组合物。

81.根据权利要求80所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、结直肠癌、肺癌、子宫内膜癌、阑尾癌、胆管肿瘤、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌和/或血液***恶性肿瘤。

82.根据权利要求80或81所述的方法，进一步包括用另外的疗法(组合疗法)治疗受试者。

83.根据权利要求82所述的方法，其中所述另外的疗法(组合疗法)是靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法、基因疗法和/或免疫疗法。

84.根据权利要求80-83中任一项所述的方法，其中所述受试者具有KRAS、HRAS和/或NRAS突变。

85.一种抑制细胞群增殖的方法，所述方法包括使细胞群与根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。

86.根据权利要求85所述的方法，其中抑制增殖被测量为癌细胞群的细胞活力降低。

87.一种治疗有此需要的受试者的由Ras(KRAS、HRAS和/或NRAS)突变体蛋白介导的疾病或病症的方法，所述方法包括：确定受试者是否具有KRAS、HRAS和/或NRAS突变；如果受试者被确定为具有KRAS、HRAS和/或NRAS突变，则向受试者给药根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求78所述的药物组合物。

88.根据权利要求87所述的方法，其中所述疾病或病症是癌症，例如胰腺癌、结直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、子宫内膜癌、阑尾癌、胆管肿瘤、膀胱尿路上皮癌、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、胆管癌和/或血液***恶性肿瘤。

89.一种抑制癌症转移或肿瘤转移的方法，所述方法包括向有此需要的受试者给药根据权利要求1-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求78所述的药物组合物。

90.根据权利要求88或89所述的方法，进一步包括用另外的疗法(组合疗法)治疗受试者，其中所述另外的疗法是靶向治疗剂、化疗剂、治疗性抗体、放射、细胞疗法、基因疗法和/或免疫疗法。