CN117813306A - 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 - Google Patents

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Abstract

一种式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或立体异构体和溶剂化物，这类化合物可用于治疗哺乳动物中癌症和炎症，以及式(I)和(II)化合物的制备方法以及包含所述化合物的药物组合物。

Description

作为KRAS抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途 技术领域
本发明涉及某些新型杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可用于治疗或预防与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症。本发明还涉及包含所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及用于制备所述化合物的中间体，以及使用所述化合物或其药学上可接受的盐治疗与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症的方法。
背景技术
1982年Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH 3T3细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA则无此种作用。随后，Santos与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒ras基因的人类同源基因，命名为H2ras。同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为K-ras。另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA感染NIH 3T3细胞时发现的与ras类似的基因，称为N2ras，此种基因和病毒无关。
ras基因在进化中相当保守，广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，提示它有重要的生理功能.哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras、K-ras、N-ras，其中K-ras的第四个外显子有A、B两种变异体。各种ras基因具有相似的结构，均由四个外显子组成，分布于全长约30kb的DNA上。它们的编码产物为相对分子质量2.1万的蛋白质，故称为P21蛋白。已证明，H-ras位于人类11号染色体短臂上(11p15.1～p15.3)，K-ras位于12号染色体短臂上(12p1.1～pter)，N-ras位于1号染色体短臂上(1p22-p32)，除了K-ras第四个外显子有变异外，每个ras基因编码P21的序列都平均分配在四个外显子上，而内含子的序列及大小相差很大，因而整个基因也相差很大，如人K-ras有35kb长，而N-ras长为3kb。由于有两个第四号外显子，K-ras可以两种方式剪接，但编码K-ras-B的mRNA含量高。除K-ras-B含有188个氨基酸外，其他两种Ras蛋白均含有189个氨基酸。
Ras(P21)蛋白位于细胞膜内侧，它在传递细胞生长分化信号方面起重要作用。它属于三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白(一种细胞信息传递的耦联因子)，通过GTP与二磷酸鸟苷(GDP)的相互转化来调节信息的传递。P21与GTP和GDP有很强的亲和性，而且有较弱的GTP酶活性。正常情况下P21和GDP结合处于失活状态，当细胞外的生长分化因子把信号传导到胞膜内侧的P21时，可增强P21与GTP结合活性，使P21和GTP结合成为激活状态，信号***开放。因为P21有GTP酶活性，可使GTP水解成GDP，P21和GDP结合后P21失活，信号***关闭。正常情况下P21的GTP酶活性很弱，当和GTP酶激活蛋白(GAP)结合后其水解速度可提高1万倍而使P21失活。P21和GDP结合后可以激活鸟苷酸释放蛋白(GNRP)，GNRP使P21释放GDP结合GTP，因此通过GTP和GDP的相互转化可以有节制地调节P21对信号***的开启和关闭，完成生长分化信号传入细胞内的过程。
超过1/5的癌症患者都伴有Ras基因突变，这些突变多发生在G12、G13及Q61残基上，突变导致GAP蛋白介导失灵，Ras信号持续处于激活状态。
RAS基因家族是人类癌症中最常见的突变基因。在90％的胰腺癌、45％的结肠癌和35％的肺癌中都存在RAS突变。在三个Ras基因中，Kirsten-RAS(KRAS)是最常发生突变的亚型，比例高达86％，其他两个亚型神经母细胞瘤-RAS(NRAS)和哈维-RAS(HRAS)突变率较低(11％和3％)。KRAS蛋白，有以下几个突变。KRAS-G12C突变在NSCLC(突变KRAS-G12C约占45-50％)中占主导地位。另一方面，KRAS-G12D(其中在密码子-12位点的甘氨酸突变为天冬氨酸)，这一突变在胰腺癌(61％)、结肠癌(42％)和NSCLC(22％) 中显得非常重要。
治疗KRAS-G12C突变的药物研究已经取得了令人兴奋的结果，AMG510和MRTX849在临床上的结果让癌症患者看到了希望。但是KRAS G12D突变目前也尚无对应的靶向药物，在第32届MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS SYMPOSIUM(国际分子靶点与癌症治疗学研讨会)上，Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS-G12D选择性抑制剂MRTX1133的研究进展，目前处于临床前阶段。因此需要开发新的KRAS-G12D抑制剂。
本发明设计合成了一系列化学分子，具有很强的抑制ras的生物活性，提供了通过抑制H-ras、K-ras或者N-ras来治疗相关癌症的方法。
发明内容
本发明提供能够调节G12D突变体KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质的化合物，包括其立体异构体、药学上可接受的盐、互变异构体及前药。还提供使用这种化合物治疗不同疾病或病状(诸如癌症)的方法。
在本发明一方面，提供具有式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体、立体异构体或前药，其中所述式(I)和(II)化合物为：
其中：
为是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环或-X 1(R 1aR 1b)C 1-4X 2，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R 1取代，X 1选自N和CR 4；X 2选自NR 4、CR 4和S(O) 0,1,2R 4，
其中，
R 1选自氢、卤素、任选被卤素或羟基或-NR 1aR 1b取代的C 1-6烷基、CN、-OR 1a、-SR 1a、-NR 1aR 1b、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-NR 1aC(O)R 1b、-C(O)NR 1aR 1b、-S(O) 2N(R 1aR 1b) 2和5-至6-元杂芳基，其中R 1a和R 1b各自独立地为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烷基；
R 4选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、CN、-OR 4a、-SR 4a、-S(O)R 4a、-S(O) 2R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)OR 4a、-NR 4aC(O)R 4b、-C(O)NR 4aR 4b和-S(O) 2N(R 4aR 4b) 2，其中R 4a和R 4b各自独立地为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-；
L为单键、-O-、-S-、-NR La-、-O-(CR LaR Lb) t-、-S-(CR LaR Lb) t-、-NR c-(CR LaR Lb) t-、-(CR LaR Lb) t-O-、-(CR LaR Lb) t-S-、-(CR LaR Lb) t-NR Lc-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR Lc-或-N LcC(O)-，其中R La、R Lb和R Lc各自独立地选自氢和C 1-6烷基，或者连接于同一个碳原子上的R La和R Lb与所连接的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基，以及其中t为1至6的整数；
R 2为C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6 烷基-、氧代、-OR 2a、-C(O)R 2a、-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d、-CO 2R 2a、-CONR 2cR 2d、-NR 2cR 2d、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基-、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R 2a、R 2b、R 2c和R 2d各自独立为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-，或者连接于同一个氮原子上的R 2c和R 2d与所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，所述杂环含有0、1或2个选自氮、氧、硫的额外杂原子作为环成员，以及其中m为1至6的整数；
R 3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地被一个或多个R 8取代；每个R 8独立的选自卤素、氰基、氧代(oxo)、任选被卤素、氰基、羟基和氘代取代的C 1-6烷基、任选被羟基或氘代取代的C 2-C 6烯基、任选被羟基或氘代取代的C 2-C 6炔基、-OR 8a、-SR 8a、-S(O) 2R 8a、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-C(O)NR 8aR 8b、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基、C 3-C 8环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中R 8a和R 8b各自独立氢、任选被卤素取代的C 1-6烷基以及C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-；或者同一个碳原子上的两个R 8形成C 3-C 8环烷基；或者两个相邻碳原子上的R 8连同它们所连接的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基；
Q 1、Q 2和Q 3各自独立地为N或CR 6，M 1和M 2各自独立地为N或CR 7，条件是Q 1和M 1中至少一个为N；
其中R 6和R 7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR 6a、-C(O)R 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b或-NR 6aR 6b，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、硝基、氰基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立为氢、C 3-6烷基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-；
或者M 2上的R 7与R 3上的取代基R 8与它们所连接的部分一起形成环状结构。
在一些实施方案中， 为
其中R 4各自独立选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、CN、-OR 4a、-SR 4a、-S(O)R 4a、-S(O) 2R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)OR 4a、-NR 4aC(O)R 4b、-C(O)NR 4aR 4b和-S(O) 2N(R 4aR 4b) 2，其中R 4a和R 4b各自独立地为氢、C 1-6烷基和羟基C 1-6烷基；优选地R 4各自独立地选自氢、-C(O)CH 2OH、-C(O)NH 2、-C(O)N(CH 3) 2、F、Br、Cl、-OH、-SCH 3、-S(O)CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2N(CH 3) 2、-S(O) 2NH 2、CF 3和CN。
在一实施方案中， 为
在一些实施方案中，L为-O-CH 2-或-O-。
在一些实施方案中，L为-O-CH 2-，以及R 2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH 2-，以及R 2为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的4-至8-元的单环杂环，或者为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的6-至12-元的二环杂环(优选为桥环二环)，所述单环或二环杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH 2-，以及R 2为单环杂环，其为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述环是未取代的或被一个或两个卤素或C 1-6烷基取代。在进一步实施方案中，L为-O-CH 2-，以及R 2为二环杂环，其为八氢并环戊二烯，其中至少一个碳原子被氮原子代替，以及其它碳原子中的一个任选被氧原子代替；优选为R 2四氢-1H-吡咯嗪基(例如四氢-1H-吡咯嗪-7-基 优选为(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)、四氢-1H-呋喃并吡咯基(例如四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基 四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基 四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基 )和八氢环戊并吡咯基(例如八氢环戊并[b]吡咯-6a-基 八氢环戊并[c]吡咯-3a-基 八氢环戊并[b]吡咯-3a-基 )；以及优选为R 2为氮杂二环[3.1.0]己烷基，例如3-氮杂二环[3.1.0]己烷基(3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)、2-氮杂二环[3.1.0]己烷基(2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)，其中所述二环杂环是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
在进一步优选实施方案中，L-R 2为
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R 3为
d.单环芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
e.二环芳基或杂芳基，选自萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基、萘-5-基、萘-6-基、萘-7-基、萘-8-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基)、四氢异喹啉(例如5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基和5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)、四氢化萘(例如5,6,7,8-四氢化萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-2-基、5,6,7,8-四氢化萘-3-基、5,6,7,8-四氢化萘-4-基)；
f.三环芳基或杂芳基，选自
所述芳基或杂芳基被1至3个取代基R 8取代，R 8各自独立选自：卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R 3为萘-1-基(其中R 3作为萘基，与母体结构连接的位置为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OR 8a、-P(＝O)R 8aR 8b或-NR 8aR 8b取代，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基，优选地所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH 2取代，以及所述萘-1-基的5、6、7和8位中有1个或2个位置被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。在一些优选的实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R 3为萘-1-基(其中R 3作为萘基，与母体结构连接的位置为为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH 2取代，以及所述萘-1-基的7和8位中至少有一个被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。在一些优选的实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R 3为萘-1-基(其中R 3作为萘基，与母体结构连接的位置为为1位)，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OH或-NH 2取代，以及所述萘-1-基的7和8位中至少有一个被取代(例如，在萘基的7位和8位均被取代，在萘基的7位被取代，或在萘基的8位被取代)，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基；优选地所述取代基独立选自F、Cl、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、乙炔基、-P(＝O)(CH 3) 2和环丙基。
在一些实施方案中，式(I)和(II)化合物中的R 3为
在一些实施方案中，式(I)化合物为
其中：
为
其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-1-1)
其中：
L-R 2为
其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-1-1)所示：
其中：
L-R 2为
R 3为
R 7为氢、氟、氯、三氟乙氧基、环丙基氧基或羟基，其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)和(I-6)所示：
其中：
L-R 2为
R 3为
其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为 其中
R 3为
，以及
L-R 2为
更优选为
R 6和R 7各自独立地为氢、烷基乙炔基、氰基、环丙基氧基、三氟乙氧基、羟基、氟或卤素，其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为如式(I-1-2)、(I-1-3)和(I-1-4)所示：
其中R 9为氢、卤素、取代或未取代C 1-C 3烷基、C 3-C 6环烷基，其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物中的Q2和Q3的取代基连接形成为一个饱和、部分饱和的5-6元脂肪环或芳杂环，如式(I-7)、(I-8)、(I-9)、(I-10)、(I-11)、(I-12)、(I-13)、(I-15)、(I-16)、(I-17)和(I-18)所示：
在一些实施方案中，式(II)化合物为如式(II-1)所示：
其中：
L-R 2为
R 3为
其余变量如对式(I)或(II)所定义。
在一些实施方案中，式(I)化合物为
本发明的另一方面提供了所述式(I)和(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体的例示性的制备方法：
制备方法1：
其中，R 1，R 2，R 3，R 7，L，W，如上文中所定义。化合物1在与NIS在对甲苯磺酸催化下发生碘代反应得到化合物2，化合物2在钯催化下(如Pd(PPh 3) 4)与Zn(CN) 2反应得到化合物3，化合物3在50％的H 2SO 4加热至120℃下水解反应得到化合物4，化合物4先与POCl 3作用得到酰氯，然后在与NH 4SCN环化得到化合物5，化合物5在甲醇钠条件下硫甲基化得到化合物6，化合物6在与POCl 3作用得到氯代物7，化合物7在碱性条件(如三乙胺，二异丙基乙基胺等)下发生取代反应得到化合物8，化合物8在氧化剂(如间氯过氧苯甲酸等)条件下发生氧化反应得到中间体亚砜9，化合物9在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体10，化合物10与芳基硼酸酯或芳基锡试剂发生Suzuki Coupling反应或Stille reaction得到(I)式化合物；其中，X 2为N-PG时，用氢化或酸等条件脱除保护基(PG)得到式(I)化合物。
制备方法2：
化合物11在缩合剂(如TBTU)条件下与NH 4Cl发生缩合反应得到化合物12，化合物12与CDI在碱性(如K 2CO 3)条件下环化反应得到化合物13，化合物13与POCl 3作用得到二氯代物14，化合物14碱性条件(如三乙胺，二异丙基乙基胺等)下发生取代反应得到化合物15，化合物15在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体16，化合物16与芳基硼酸酯或芳基锡试剂发生Suzuki Coupling反应或Stille reaction得到(I)式化合物；其中，X 2为N-PG时，用氢化或酸等条件脱除保护基
(PG)得到式(I)化合物。
制备方法3：
化合物7与硼酸酯试剂发生Suzuki Coupling反应得到化合物17，化合物17在氧化剂(如间氯过氧苯甲酸等)条件下发生氧化反应得到中间体亚砜18，化合物18在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体19，化合物19与芳基硼酸酯或芳基锡试剂发生Suzuki Coupling反应或Stille reaction得到(I)式化合物；其中，X 2为N-PG时，用氢化或酸等条件脱除保护基(PG)得到式(I)化合物。
制备方法4：
化合物20在碱性条件(MeONa等)与硫脲环化后硫甲基化得到化合物21，化合物21在酸性条件下脱除保护基得到化合物22，化合物22在碱性(TEA,DIEA等)条件下与Cbz-Cl反应得到化合物23，化合物23在在碱性(TEA,DIEA等)条件下与三氟甲磺酸酐反应得到化合物24，化合物24在碱性条件(如三乙胺，二异丙基乙基胺等)下发生取代反应得到化合物25，化合物25在氧化剂(如间氯过氧苯甲酸等)条件下发生氧化反应得到中间体亚砜26，化合物26在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体27，化合物27在钯催化氢化下去保护得到化合物28，化合物28与芳基卤代物发生Buchwald反应得到化合物(II)，其中，X 2为N-PG时，用氢化或酸等条件脱除保护基(PG)得到式(II)化合物。
制备方法5：
化合物29与氰基乙酸或氰基乙酰氯酰基化反应后得到化合物30，化合物30在碱性(MeONa、t-BuONa、NaH等)条件下发生环化反应得到化合物31，化合物31与POCl 3作用得到二氯代物32，化合物32在碱性条件(如三乙胺，二异丙基乙基胺等)下发生取代反应得到化合物33，化合物33在碱性条件(三乙胺、氢化钠、叔丁醇钠等)下发生取代反应得到目标中间体34，化合物34与芳基硼酸酯或芳基锡试剂发生Suzuki Coupling反应或Stille reaction得到(I)式化合物；其中，X 2为N-PG时，用氢化或酸等条件脱除保护基(PG)得到式(I)化合物。
实施例中提供其他一般合成方法。一般本领域普通技术人员显而易知，式(I)和(II)的化合物可根据一种或多种方法或以此项技术中已知的其他方式制备。显而易见的是，在一般情况下，当依循本文所述的一般路线时，需要使用经不同取代的起始物质和/或保护基来获得所要的化合物。还可在合成路线中的不同点添加不同取代基以制备所要的化合物。
本发明涉及式(I)和(II)的化合物或其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的药物组合物。
本发明的又一方面提供使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病状的方法，疾病病状包括但步限于与G12KRAS、HRAS或NRAS突变的病状(例如癌症)。癌症是由G12D突变所介导的胰腺癌、肺癌、结直肠癌等。
本发明涉及式(I)和(II)的化合物具有较好的物理化学性质和安全毒性参数，可用于哺乳动物的癌症和炎症的治疗。
在其他实施例中，还提供抑制细胞群增殖的方法，该方法包括使细胞群与结构(I)和(II)的化合物中的任意一个接触。
其他实施方式涉及药物组合物。药物组合物包含任一种(或多种)前述化合物及药物可接受的载剂。在一些实施方式中，药物组合物系针对经口施用而配制。在其他实施方式中，药物组合物系针对注射而配制。在更多实施方式中，药物组合物包含本文公开的化合物及另一种治疗剂(例如抗癌剂)。这种治疗剂的非限制性实例描述于下文中。
适合给药途径包括但不限于经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼、肺、经黏膜、经皮、***、耳、鼻及局部给药。另外，仅举例而言，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、***内及鼻内注射。
具体实施方式
如果没有另外指出，本发明全部公开内容采用以下术语定义：
术语“前药”是指可在生物体内转化为相应的活性药物化合物的任何衍生物。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，包括可存在于本发明化合物中的酸性基团的盐(例如，但不限于，钾盐、钠盐、镁盐、钙盐等)或碱性基团的盐(例如，但不限于，甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐或硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、碳酸盐等)。
术语“溶剂化物”是指在溶液中，溶质分子或离子通过库伦力、范德瓦尔斯力、电荷传递力、氢键等分子间力吸引相邻的溶剂分子形成的复合分子化合物。在一个实施方案中， 溶剂为水，即本发明化合物形成水合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个步对称中心，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其他立体异构形式，就氨基酸的绝对立体化学构型二言，其定义为(R)-或(S)-，或定义为(D)-或(L)-构型。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋及光学纯形式。光学活性(+)及(-)、(R)-及(S)-或(D)-及(L)-异构体可使用手性合成或手性制备，或使用常规技术(例如层析及分步结晶)解析而得。制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适合光学纯前驱物进行手性合成，使用例如手性高压液相层析(HPLC)解析外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。本发明提供了纯异构体和异构体混合物，及其制备方法和用途，以及包括它们的组合物。为简便起见，下文中将其称为式(I)和(II)化合物，其既指纯的旋光异构体，如果合适也指不同比例的异构体混合物。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。
本文的术语“烷基”是指选自直链饱和烃基和支链饱和烃基的烃基，其包含1至18个(如1至12个，进一步如1至10个，更进一步如1至8个或1至6个或1至4个)碳原子。含有1至6个碳原子的烷基(即C 1-6烷基)的例子包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
本文的术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
本文的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被一个或多个卤素原子(如氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I))替代的烷基。卤代烷基的例子包括卤代C 1-8烷基、卤代C 1-6烷基或卤代C 1-4烷基，但不限于-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2CF 3、-CCl 2、CF 3等。
本文的术语“烯基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其包含至少一个C＝C双键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。烯基的例子例如C 2-6烯基包括但不限于乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基和己-1,3-二烯基。
本文的术语“炔基”是指选自直链烃基和支链烃基的烃基，其含有至少一个C≡C三键和2至18个(如2至8个，进一步如2至6个)碳原子。炔基的例子例如C 2-6炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
本文中的术语“烷氧基”是指与氧键合的如上定义的烷基，由-O烷基表示。烷氧基的例子例如C 1-6烷氧基或C 1-4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基等。
本文的术语“环烷基”是指选自饱和的和部分不饱和的环状烃基的烃基，其包含单环和多环(例如双环和三环)基团。例如，环烷基可含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，进一步如3至6个、3至5个或3至4个)碳原子。甚至进一步例如，环烷基可选自含有3至12个(如3至10个，进一步如3至8个，3至6个)碳原子的单环基团。单环环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。特别地，饱和单环环烷基的例子例如C 3-8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在优 选的实施方案中，环烷基是含有3至6个碳原子的单环(缩写为C 3-6环烷基)，其包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。双环环烷基的例子包括具有7至12个环原子的那些，其排列成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的双环，或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥接双环。双环环烷基的其他例子包括排列为选自[5,6]和[6,6]环体系的双环的那些双环环烷基，如 其中波浪线表示附接点。环可以是饱和的或具有至少一个双键(即部分不饱和的)，但不是完全共轭的，并且不是芳香族的，因为本文中定义了芳香族。
单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下各项的基团：
a.5和6元碳环芳香环，例如苯基；
b.双环体系，如7至12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如萘基；以及
c.三环体系，如10至15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳香族的，例如芴基。
术语“芳香烃环”和“芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香烃环具有5至10个成环碳原子(即，C 5-10芳基)。单环或双环芳香烃环的例子包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳香烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯环。在一些实施方案中，芳香烃环是苯环。
本文的术语“杂芳基”是指选自以下项的基团：
a.5、6或7元芳香族单环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，在一些实施方案中包含1至2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)和氧(O)(作为一个或多个环原子)，其余的环原子是碳；
b.7至12元双环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香族环中存在至少一个杂原子；以及
c.11至14元三环，其包含至少一个杂原子例如1至4个杂原子，或在一些实施方案中包含1至3个杂原子，或在其他实施方案中包含1或2个杂原子，这些杂原子选自N、O和S(作为一个或多个环原子)，其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳香族的且芳香环中存在至少一个杂原子。
在优选的实施方案中，杂芳基是包含一个氮原子和选自N、O和S的0或1个额外杂原子的5至6元杂芳基，包括但不限于吡啶基、异噁唑基和噁唑基。
当杂芳基中S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不大于2。在一些实施方案中，芳香族杂环中S和O原子的总数不大于1。当杂芳基含有多于一个杂原子环成员时，杂原子可以相同或不同。杂芳基的一个或多个环中的氮原子可被氧化形成N-氧化物。
术语“芳香族杂环”和“杂芳基”在本文的公开内容中可互换使用。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)，其余的环成员是碳。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是5至6元杂芳基环，其为单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施方案中，单环或双环芳香族杂环是8至10元杂芳基环，其为双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
杂芳基或单环或双环芳香族杂环的例子包括但不限于(从指定优先级1的连接位置编 号)吡啶基(如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基、吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(如1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基或1,3,4-噻二唑基)、四唑基、噻吩基(如噻吩-2-基、噻吩-3-基)、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl或furanyl)、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、噁二唑基(如1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、***基(如1,2,3-***基、1,2,4-***基或1,3,4-***基)、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋咱基(如呋咱-2-基、呋咱-3-基)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
本文的术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”是指选自3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元单环、双环和三环饱和环和部分不饱和环的环，其包含至少一个碳原子以及至少一个杂原子，如1至4个杂原子，进一步如1至3个杂原子或进一步如1或2个杂原子，这些杂原子选自氮(N)、硫(S)、氧(O)、-SO-或-SO 2(作为一个或多个环原子)。
在一些实施方案中，杂环基是具有选自N、O和S的至少一个杂原子的4、5、6、7或8元单环。在一些优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮杂原子的4、5、6、7或8元饱和单环。示例性杂环基是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基。在其他实施方案中，杂环基是5、6、7或8元饱和单环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或–SO 2-的1个额外杂原子。示例性的杂环基是吗啉代、吗啉基或哌嗪基环。在一些实施方案中，杂环基是7至12元饱和双环，其包含一个氮原子和选自-NH、-O-、-S-、-SO-或-SO 2-的0或1或2个额外杂原子。在一些优选的实施方案中，杂环基是双环桥接环或螺环。
本文的“杂环”还指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族环或杂芳族环稠合的包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环，前提条件是整个环结构是非芳香性的。杂环不是如本文所定义的杂芳基。在一个优选的实施方案中，杂环基是包含一个氮原子和0或1个选自N、O和S的额外杂原子的5至6元杂环基，包括但不限于吡咯基、二氢吡啶、吗啉代、吗啉基和四氢吡喃基。
杂环的例子包括但不限于(从指定为优先次序1的连接位置开始编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、吗啉基、吗啉代、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基、吖丙啶基、环硫乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、1,4-氧硫杂环己烷基(1,4-oxathianyl)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环己烷基(1,4-dithianyl)、1,4-氮硫杂环己烷基(1,4-azathianyl)、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯嗪基、2-吡咯嗪基、3-吡咯嗪基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫戊环基(dithiolanyl)、吡唑烷基、咪唑啉基、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、四氢-1H-吡咯嗪-7-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基\八氢环戊并[b]吡咯-6a-基、八氢环戊并[c]吡咯-3a-基、八氢环戊并[b]吡咯-3a-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基或2-氮杂二环 [3.1.0]己烷-1-基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代基部分取代的环系，诸如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
在一些实施方案中，杂环基是非芳香性的稠合二环杂环基，例如以上列举的稠合二环杂环；以及例如以下非芳香性的稠合二环杂环基。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本文公开的术语“一个或多个…以下的基团取代”包括例如1至5个(如1至4个，进一步如1、2或3个)取代基，条件是化合价允许。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子，或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-C 6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C 1-C 3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH 2(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-NHCH 3、-N(CH 3) 2、-NHCH 2CH 3、-N(CH 3)(CH 2CH 3)、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-SCH 2CH 2CH 3、-SCH 2(CH 3) 2、-CH 2-SCH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(＝O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(＝O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和-CH＝CHNCCH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有指出，本文所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基等部分可各自独立地被一个或多个选自以下的基团任选取代：羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、氨基、羧基、巯基。
合成
有机反应中常用的合适溶剂均可在以下本发明制备方法的各步反应中使用，例如，但不限于：脂肪族和芳香族的、任选烃或者卤化的烃(例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷、石油醚、汽油、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯和邻二氯苯)，脂肪族和芳香族的、任选的醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇等)、醚(例如***和二丁醚，乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚、四氢呋喃和二噁烷等)、酯(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯等)、腈(例如乙腈或丙腈等)、酮(例如丙酮、丁酮等)、酰胺(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等)，以及二甲基亚砜、四亚甲基砜和六甲基磷酰三胺和N,N-二甲基丙撑脲(DMPU)等。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；CHCl 3代表三氯甲烷；EA代表乙酸乙酯；THF代表四氢呋喃；MeCN代表乙腈；MeOH代表甲醇；EtOH代表乙醇；i-PrOH代表异丙醇；PE代表石油醚；Toulene代表甲苯；DMSO代表二甲基亚砜；DMF代表 N,N-二甲基甲酰胺；DMA代表N,N-二甲基乙酰胺；CDCl 3代表氘代氯仿；D 2O代表重水；(CD 3) 2SO代表氘代DMSO；CD 3OD代表氘代甲醇；CuI代表碘化亚铜；DIPEA代表二异丙基乙基胺；TEA代表三乙胺；K 2CO 3代表碳酸钾；Cs 2CO 3代表碳酸铯；Na 2CO 3代表碳酸钠；NaHCO 3代表碳酸氢钠；NaOH代表氢氧化钠；KOH代表氢氧化钾；LiHMDS代表六甲基二硅基胺基锂；CDI代替1,1’-羰基咪唑；MS代表质谱；NMR代表核磁共振；TFA代表三氟乙酸；BINAP代表(2R,3S)-2.2'-二苯膦－1.1'-联萘；BOC代表叔丁氧羰基；Cbz代表苄氧羰基；DBU代表二环-1,5-二氮-5-十一烯；DCC代表1，3－二环己基碳化二亚胺；DCE代表1,2-二氯乙烷；DMAP代表4-二甲氨基吡啶；dppf代表双(二苯基膦基)二茂铁；LiAlH4代表氢化铝锂；LDA代表二异丙基胺基锂；m-CPBA代表间氯过氧苯甲酸；MTM代表二甲硫醚；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；NIS代表N-碘代丁二酰亚胺；PCC代表吡啶二铬酸盐；TBAF代表氟化四丁基胺；THP代表四氢吡喃基；TMEDA代表四甲基乙二胺；TMS代表三甲基硅烷基；TMP代表2,2,6,6-四甲基哌啶；Ts代表对甲苯磺酰基；Pd(PPh 3) 4代表四三苯基膦钯；PdCl 2(dppf)代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯；Pd 2(dba) 3代表三二亚苄基丙酮二钯；HOBT代表1-羟基苯并***；HATU代表2-(7-氧化 苯并三氮唑)-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸酯；TBTU代表O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯；Tf 2O代表三氟乙酸酐；Pd(OAc) 2代表二乙酸钯；RuPhos代表2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯；Pd(PPh 3) 2Cl 2代表双三苯基膦二氯化钯；Sphos代表3，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联；XantPhos代表4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；MeONa代表甲醇钠；n-BuLi代表正丁基锂；t-BuONa代表叔丁醇钠；t-BuOK代表叔丁醇钾；KSCN代表硫***；CuBr代表溴化亚铜；NaNO 2代表亚硝酸钠；Urea代表尿素；POCl 3代表三氯氧磷；BBr 3代表三溴化硼；NH 4Cl代表氯化铵；MeI代表碘甲烷；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；K 3PO 4代表磷酸钾；柱层析代表柱色谱分离；Ac代表乙酰基；Bn代表苄基；Fmoc代表芴甲氧羰基；Cy代表环己基；Tf代表三氟甲磺酰基；PDC代表重铬酸吡啶。
合成实施例：
中间体的制备：
步骤1：5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘的合成
将化合物1-溴-3-氯-2,4-二氟苯(5.0g,21.98mmol)和呋喃(2.99g,43.97mmol)溶于无水甲苯(50mL)中，在氮气氛围下，将反应液冷却到-15℃后，向反应液中滴加n-BuLi(10.6mL,26.38mmol)，滴加完毕后，缓慢升至室温，搅拌反应12个小时，反应完毕后，用饱和氯化铵淬灭反应，用甲基叔丁基醚萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色的油状物直接用于下一步。(4.3g，收率：100％)。
步骤2：8-氯-7-氟萘-1-醇的合成
将上一步得到的粗品化合物8-氯-7-氟萘-1-醇的合成5-氯-6-氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘(4.3g,21.98mmol)溶于乙醇(10ml)和浓盐酸(8mL)中，加热至80℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕色油状物，将次油状物放置在冰箱中24个小时，析出固体，用石油醚稀释，过滤并用石油醚洗，干燥得到类白色固体。1.3g，收率：30％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91(s,1H),7.75(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.08(d,J＝7.1Hz,1H).
步骤3：三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯的合成
将化合物8-氯-7-氟萘-1-醇(1.0g,5.08mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，加入DIEA(3.94g,30.51mmol)和分子筛(1g)，室温下搅拌10分子后，冷却至-40℃，向反应液中滴加三氟甲磺酸酐(1.86g,6.61mmol)，搅拌反应20分钟后，用水淬灭反应，用二氯甲烷 萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体。(1.65g,收率：98.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H).
步骤4：2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成将化合物三氟甲磺酸8-氯-7-氟萘-1-基酯(1.65g,5.02mmol)、频哪醇硼酸酯(2.53g,10.04mmol)溶于无水DMF(20mL)中，加入醋酸钾(2.44g,24.85mmol)和Pd(dppf)Cl 2(366mg,0.50mmol)，置换氮气，在氮气氛围下搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。1.25g，收率：82％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.83(t,J＝10.4Hz,1H),7.75(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.32(t,J＝8.7Hz,1H),1.45(s,12H).
三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷的合成：
步骤1：8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成
将化合物萘-1,3-二醇(10.0g,62.43mmol)，2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(19.58g,74.92mmol)，二氯(对甲基异丙苯)钌(II)二聚体(3.82g,6.24mmol)和醋酸钾(12.26g,124.86mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)中，氮气氛围下加热至110℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝50/1)得到类白色固体。(14.0g，收率：66％). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.30(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(dd,J＝7.1,1.1Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,7.3Hz,1H),6.74(d,J＝2.5Hz,1H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),4.91(s,1H),1.25–1.14(m,21H).
步骤2：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇的合成
将化合物8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1,3-二醇(14g,41.11mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(16.99mL,102.78mmol)和溴甲基甲醚(4.03mL,49.33mmol)，在冰水浴冷却下搅拌10分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝100/1)淡黄色的油状物。(13.6g，收率：86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.25(s,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.51–7.45(m,1H),7.33–7.28(m,1H),6.97(d,J＝2.4Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.26(s,2H),3.50(s,3H),1.20–1.12(m,21H).
步骤3：3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
将化合物3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(13g,33.80mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冷却至-40℃后加入DIEA(13.11g,101.41mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(14.30g,50.70mmol)，然后搅拌反应30分钟。反应完毕后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝20/1)得到黄色的油状物。(16.23g,收率：93％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.74(dd,J＝10.5,4.3Hz,2H),7.46–7.40(m,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),5.29(s,2H),3.52(s,3H),1.21–1.11(m,21H).
步骤4：三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷的合成
将化合物3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(16.0g,30.97mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(15.73g,61.94mmol)、醋酸 钾(10.64g,108.40mmol)和Pd(dppf)Cl 2(2.26g,3.09mmol)溶于无水甲苯(160mL)，置换氮气，在氮气氛围下加热至110℃反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到浅黄色固体。(6.2g,收率：41％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70-7.67(m,2H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),5.28(s,2H),3.50(s,3H),1.43(s,12H),1.15(s,21H).
中间体(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇的合成：
将化合物(1-(氨基甲基)环丙基)甲醇(500mg,4.94mmol)和1,4-二溴丁烷(1.12g,5.19mmol)溶于乙腈(20mL)中，然后加入碳酸钾(1.78g,12.85mmol)，室温下搅拌反应12个小时。反应完毕后，过滤除去固体。浓缩有机相，柱层析分离(DCM/7M NH3 in MeOH＝100/1)得到无色油状物。(390mg,收率：50.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.55(s,2H),2.70–2.53(m,6H),1.83–1.69(m,4H),0.49(q,J＝4.6Hz,2H),0.36(t,J＝5.2Hz,2H).
中间体2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成：
步骤1：5-(2-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成
将化合物2-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酸(1.5g,5.98mmol)和米氏酸(947mg,6.57mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入DMAP(73mg,0.60mmol)和DIEA(1.66g,12.86mmol)，然后将新戊酰氯(792mg,6.57mmol)慢慢滴加到反应液中，室温搅拌反应3小时。反应完毕后，在冰水浴冷却下加入1N盐酸(35mL)，析出固体，抽滤，固体用水洗，真空干燥得到白色固体。(2.2g,收率：97％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ15.51(s,1H),7.44(dd,J＝9.5,7.4Hz,1H),7.15(dd,J＝10.5,8.0Hz,1H),4.56(s,2H),1.78(s,6H).
步骤2：4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的合成
将化合物5-(2-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(2.2g,5.83mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，加热至90℃反应16个小时。反应完毕后，浓缩反应液除去叔丁醇得到油状物直接用于下一步。(2.0g,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(dd,J＝9.5,7.5Hz,1H),7.09(dd,J＝10.6,8.1Hz,1H),3.96(s,2H),3.46(s,2H),1.48(s,9H).
步骤3：4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-氧代丁酸的合成
将化合物4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯2.0g,5.73mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(10mL)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，得到类白色固体。(1.6g,收率：100％)。
步骤4：5-溴-7,8-二氟萘-1,3-醇的合成
将化合物4-(2-溴-4,5-二氟苯基)-3-氧代丁酸1.6g,5.73mmol)溶于三氟甲磺酸(20mL)中，加热至100℃搅拌反应24个小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢加入冰水中，析出固体，过滤得到粗产物，用石油醚打浆，过滤，得到类白色固体。(1.2g,收率：76％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.53(d,J＝2.2Hz,1H),10.14(s,1H),7.94(dd,J＝10.0,7.0Hz,1H),6.90(s,1H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H).
步骤5：7,8-二氟萘-1,3-醇的合成
将化合物5-溴-7,8-二氟萘-1,3-醇(1.2g,4.36mmol)溶于甲醇(20mL)中，在氮气氛围下加入10％Pd/C(0.2g)，置换氢气，在氢气氛围下室温搅拌反应2小时。反应完毕后，过滤除去Pd/C，用甲醇洗。浓缩有机相得到类白色固体。(800mg,收率：93％)。
步骤6：7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-醇的合成
将化合物7,8-二氟萘-1,3-醇(0.80g,4.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(791mg,6.12mmol)和溴甲基甲醚(535mg,6.12mmol)，在冰水浴冷却下搅拌10分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝100/1)淡黄色的油状物。(0.9g，收率：92％)。
步骤7：7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
将化合物3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-醇(0.9g,3.75mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-40℃后加入DIEA(1.45g,11.24mmol)，然后滴加三氟甲磺酸酐(1.59g,5.62mmol)，然后搅拌反应30分钟。反应完毕后，用水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，浓缩，柱层析分离(PE/EA＝20/1)得到白色固体。(1.25g,收率：90％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58-7.52(m,2H),7.46–7.44(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.29(d,J＝2.0Hz,1H),5.30(s,2H),3.54(s,3H).
步骤8：2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
将化合物7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(1.25g,3.36mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(1.71g,6.72mmol)、醋酸钾(1.65g,16.80mmol)和Pd(dppf)Cl 2(249mg,0.34mmol)溶于DMF(10mL)，置换氮气，在氮气氛围下加热至80℃反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释反应液，过滤除去不溶物，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到浅黄色固体。(0.9g,收率：76％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.44(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.41-7.38(m,1H),5.29(s,2H),3.51(s,3H),1.45(s,12H).
中间体((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成：
步骤1：5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的合成：
2-(4-氟苯基)乙酸(20g,130mmol)，米氏酸(20.6g,143mmol)与DMAP(1.58g,13mmol)溶于乙腈(100mL)中，控温45℃以下，加入DIPEA(36g,280mmol)，然后滴加特戊酰氯(17.2g,143mmol)，室温反应4小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)检测反应完全，冰浴下滴加2N盐酸(100mL)，析出大量黄色固体，过滤，水洗，干燥得白色固体。(32g,收率：88.1％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.45–7.32(m,2H),7.16(t,J＝8.9Hz,2H),4.36(s,2H),1.70(s,6H).
步骤2：4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯的合成：
5-(2-(4-氟苯基)乙酰基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(32g,114mmol)溶于叔丁醇(300mL)中，加热至90℃反应2小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)检测反应完全，浓缩至干，直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26–7.08(m,4H),3.86(s,2H),3.54(s,2H),1.40(s,9H).
步骤3：4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸的合成：
4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸叔丁酯(29g,114mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三氟乙 酸(150mL)，室温反应1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)检测反应完全，浓缩至干，直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.78(s,1H),7.18(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.08–7.02(m,2H),3.83(s,2H),3.54(s,2H).
步骤4：7-氟萘-1,3-二醇的合成：
4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸(22.4g,114mmol)溶于三氟甲磺酸(150mL)中，室温反应17小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)检测反应完全，滴加到冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩至少量溶剂，加入石油醚(500mL)，析出大量固体，过滤，干燥得淡黄色固体。(19.2g,收率：92.3％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.18(s,1H),9.48(s,1H),7.63(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.56(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),7.24(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),6.55(d,J＝2.1Hz,1H).
步骤5：7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇的合成：
7-氟萘-1,3-二醇(5g,27.5mmol)，(溴乙炔基)三异丙基硅烷(7.53g,28.8mmol)和乙酸钾(5.39g,55mmol)溶于二氧六环(100mL)中，加入二氯化钌与1-异丙基-4-甲苯二聚物(1.68g,2.75mmol)，氩气保护，加热至110℃反应20小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)检测反应完全，冷却至室温，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得黑色油状物。(7.4g,收率：75.2％)。
步骤6：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-醇的合成：
7-氟-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1,3-二醇(7.4g,20.6mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下加入DIPEA(7.99g,61.9mmol)与MOMBr(2.58g,20.6mmol)，室温反应15分钟，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)检测反应完全，加水，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化得黄色固体。(4.9g,收率：59％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.12(s,1H),7.65(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.50(s,3H),1.18(d,J＝5.3Hz,21H).
步骤7：7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成：
7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-醇(4.9g,12.2mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入DIPEA(4.7g,36.6mmol)，冷却至-60℃，加入三氟甲磺酸酐(5.15g,18.3mmol)，反应1小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)检测反应完全，加冰水，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化得黄色油状物。(6.0g,收率：92.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(dd,J＝9.1,5.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.37–7.28(m,2H),5.27(s,2H),3.51(s,3H),1.17(d,J＝6.0Hz,21H).
步骤8：((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷的合成：
7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(5.0g,9.35mmol)，联硼酸频那醇酯(4.75g,18.7mmol)和乙酸钾(2.75g,28.1mmol)溶于甲苯(200mL)中，加入[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(684mg,0.935mmol)，氩气保护，加热至130℃反应5小时，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)检测反应完全，冷却至室温，过滤，滤液浓缩至干，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得类白色固体。(2.4g,收率：50.1％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(dd,J＝9.0,5.6Hz,1H),7.50(d,J＝2.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.6Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),5.26(s,2H),3.50(s,3H),1.43(s,12H),1.15(d,J＝2.4Hz,21H).
中间体2-(4-(苄氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚满-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成：
步骤1：6-溴-4-氯-1H-茚的合成
将浓硫酸(8mL)与水(40mL)混匀。加入5-溴-7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-醇(5g,20.2mmol)。反应混合物在回流下搅拌12小时。冷却至室温后，加入水(150mL)和甲基叔丁基醚(150mL)。摇震、分层后，水相被甲基叔丁基醚(50mL)萃取。合并后的有机相被饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，饱和食盐水洗(50mL)，硫酸钠干燥，减压旋蒸。剩余物经柱层析(硅胶,石油醚)纯化得到无色油状物(4.2g,收率：90％)。
步骤2：4-溴-2-氯-1,1a，6,6a-四氢环丙烷[a]茚的合成
二乙基锌/正己烷(2M，18.3mL)的无水二氯甲烷(20mL)溶液在冰水浴中冷却。缓慢滴加三氟乙酸(2.72mL，36.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。在此温度下搅拌20分钟后，加入二碘甲烷(2.96mL，36.6mmol)的无水二氯甲烷(20mL)溶液。继续搅拌20分钟后，缓慢滴加6-溴-4-氯-1H-茚(4.2g，18.3mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。移走冰水浴，搅拌24小时。在搅拌下缓慢加入稀盐酸(1N，150mL)。所得混合物被石油醚(200mL×2)萃取。合并有机相，经饱和食盐水洗(100mL)，硫酸钠干燥，真空浓缩得到黄色油状物。柱层析(硅胶，石油醚)得到4-溴-2-氯-1,1a，6,6a-四氢环丙烷[a]茚为无色油状物(3.79g，收率85％)
步骤3：4-(苄氧基)-2-氯-1,1a，6,6a-四氢环丙烷[a]茚的合成
在氮气氛围下，向装有4-溴-2-氯-1,1a，6,6a-四氢环丙烷[a]茚(3.79g,15.6mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(2.75g,3.0mmol)、苄醇(2.05g，19mmol)和碳酸铯(7.86g，30mmol)的烧瓶中倒入预先除氧的1，4-二氧六环(100mL)。反应混合物在100℃下搅拌15小时。待反应冷却至室温后，加入甲基叔丁基醚(200mL)和水(200mL)萃取。分液后，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，再使用硫酸钠进行干燥，减压蒸馏条件下获得粘稠物。经柱层析(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1：20)得到产品为黄色固体(1.9g,收率：45％)。
步骤4：2-(4-(苄氧基)-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚满-2-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
氩气保护下，将4-(苄氧基)-2-氯-1,1a,6,6a-四氢环丙烷[a]茚(1.9g,7.0mmol)、双联频哪醇硼酸酯(3.05g，12mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(1.3g，1.4mmol)、三环己基膦(0.785g，2.8mmol)、乙酸钾(1.39g,14mmol)和乙二醇二甲醚(25mL)在微波中加热至150℃反应2小时。反应冷却至室温后，加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)萃取。水相被乙酸乙酯(50mL)萃取。合并后的有机相经饱和食盐水(30mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋蒸得到粘稠物。通过柱层析(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1：20)分离得到黄色固体产物(1.72g,产率68％)。
中间体(1S,5R)-2-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成：
步骤1：(1S，5R)-2-氧代-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成：
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-酮的盐酸盐(97mg,0.6mmol)和碳酸钾(165mg,1.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(157mg,0.72mmol)。混合物搅拌过夜。反应结束后，过滤固体，滤液浓缩后柱层析分离得到白色固体。(116mg,收率：85％)。MS m/z:227.33[M+H]+.
中间体2-(8-甲氧基-3-甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的合成
步骤1：8-溴-6-甲氧基甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇的合成
氩气氛围下，8-溴-6-甲氧基甲氧基-3,4-二氢萘-1-酮(146mg,0.5mmol)溶解于甲醇(2mL)中，在0℃条件下加入硼氢化钠(38mg,1mmol)。温度缓慢升值室温，搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩。在瓶中加入饱和氯化铵溶液(2mL)，并用环己烷萃取(2mL×3)。萃取完的有机相用饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色油状产物(约150mg)。无需进一步纯化。
步骤2：8-溴-1-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-1,2,3,4-四氢萘的合成
氩气氛围下，8-溴-6-甲氧基甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(150mg,0.5mmol)溶解在干燥的DMF中，加入氢化钠(320mg，4mmol,60％混合在矿物油中)和碘甲烷(0.62mL,5mmol)。悬浊液在常温条件搅拌2小时。在反应转化完全后，减压浓缩，石油醚打浆，过滤，所得滤液进行浓缩，得到的粗产物进行硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1).得到无色油状产品100mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(s,2H),4.39(t,J＝2.8Hz,1H),3.46(d,J＝15.2Hz,7H),2.92–2.73(m,1H),2.65(ddd,J＝17.2,12.1,5.8Hz,1H),2.38–2.25(m,1H),1.90(tdq,J＝13.4,8.3,2.8Hz,1H),1.70(dh,J＝13.0,3.1Hz,1H),1.49(tt,J＝13.8,3.3Hz,1H).
步骤3：2-(8-甲氧基-3-甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷的合成
氩气氛围下，8-溴-1-甲氧基-6-甲氧基甲氧基-1,2,3,4-四氢萘(98mg,0.33mmol)溶解在四氢呋喃中(2mL)，并使用干冰乙醇浴，使得温度降至低温。之后，在溶液中加入正丁基锂(0.2mL,2.5M在THF)。保持低温，搅拌40分钟，加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(89mg,0.48mmol)。之后缓慢升温到室温。在反应结束后，减压浓缩，石油醚打浆，所得滤液浓缩，直接进行制备TLC分离。得到无色油状产物39mg.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝2.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.8Hz,1H),5.28–5.07(m,2H),4.84(t,J＝4.0Hz,1H),3.52–3.35(m,6H),2.87–2.58(m,2H),2.15(d,J＝13.9Hz,1H),1.91(d,J＝13.0Hz,1H),1.78–1.61(m,2H),1.43–1.26(m,12H).
应用中间体2-(8-甲氧基-3-甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的制备方法得到2-(3-甲氧基-6-甲氧基甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷m/z：334.72[M+H] +
中间体2-(3-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
步骤1：化合物5-溴-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-1，2-二氢萘的合成
将MePPh 3I(1.78g,5mmol)溶于40ml超干甲叔醚中，在氩气氛围下加入t-BuOK/THF(5ml,5mmol),反应体系呈橙黄色，反应体系继续搅拌小时后，加入8-溴-6-甲氧基甲氧基-3,4-二氢萘-1-酮(284mg,1mmol),反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应体系加入20ml水淬灭，用100ml乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥 后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离(EA:PET/1:10)得淡黄色液体(221mg,收率：78％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.08(d,J＝2.6Hz,1H),6.79–6.69(m,1H),5.91(td,J＝5.2,1.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.40(s,3H),2.55(dd,J＝8.7,6.2Hz,2H),2.25(q,J＝1.6Hz,3H),1.98(dtt,J＝9.1,5.4,1.7Hz,2H).
步骤2：化合物7-溴-5-甲氧基甲氧基-7b-甲基-1a，2，3，7b-四氢环丙烷的合成
氩气氛围下，二乙基锌溶液(0.23mL,2M在正己烷中)溶解在3mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(34mg,0.3mmol)。混合物在0℃条件下搅拌20分钟，接着二碘甲烷(120mg,0.45mmol)加入到反应中。20分钟后，5-溴-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-1，2-二氢萘(42mg,0.15mmol)加入反应中。缓慢提高温度到室温，搅拌过夜。反应结束后，饱和氯化铵溶液(4mL)淬灭反应。接着乙酸乙酯(3mL×3)萃取反应液。有机相用饱和食盐(3mL)洗涤，之后用硫酸钠干燥，减压浓缩，制备TLC分离最终产物(20mg,收率：44.8％)。
步骤3：化合物2-(3-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
化合物7-溴-5-甲氧基甲氧基-7b-甲基-1a，2，3，7b-四氢环丙烷(20mg,0.067mmol)、B 2Pin 2(25mg,0.1mmol)、KOAc(16mg,0.16mmol)和Pd(dppf)Cl 2(11mg,0.013mmol)溶于1ml DMF中，抽换氩气后反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得无色油状液体(4mg,收率：17％).
中间体1-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘的合成：
步骤1：1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘的合成
将4-溴萘-2-酚(1.0g,4.48mmol)和DIEA(1.49mL,8.96mmol)溶于20ml DCM中，冰水浴条件下缓慢滴加MOMBr(0.44mL,5.4mmol),滴加完毕后体系变为淡黄色，反应体系继续搅拌5min。TLC监测反应完成后将反应体系加入10ml水淬灭后，加入50mLDCM萃取、分液。有机相用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂的粗产物，粗产物经柱色谱分离(洗脱剂：EA:PET/1：10)得无色油状液体(1.1g,收率：91.7％)。MS m/z:267[M+H] +. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.10-8.05(m,2H),7.77(s,1H),7.50-7.40(m,2H)，7.30(s,1H),6.12(s,2H),3.30(s,3H)。
步骤2：三异丙基((3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)硅烷的合成
将化合物1-溴-3-(甲氧基甲氧基)萘(534mg,2mmol)和二乙胺(2mL)溶于2mLTHF溶剂中,抽换氩气后加入CuI和Pd(PPh 3) 4催化剂，再次抽换氩气后加入1mL三异丙基硅炔。将反应体系加热到65℃搅拌过夜，反应完成后减压除去有机溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得(洗脱剂：EA:PET/1：10)得无色油状液体(420mg,收率：57％)。MS m/z:369[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.15(m,1H),7.97-7.65(m,1H),7.50-7.40(m,2H)，7.30(s,1H),6.12(s,2H),3.30(s,3H)，1.50-1.40(m,3H),0.97(d,J＝4.2Hz,18H)。
步骤3：1-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘的合成
将化合物三异丙基((3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(420mg,1.14mmol)溶于3ml DMF溶剂中，加入CsF(866mg,5.70mmol)后在氩气保护的条件下室温搅拌过夜。待反应结束后加入100mL EA和10mL水萃取，分液后有机相用10mL水洗涤两次，饱和 氯化钠溶液100mL洗涤三次。将洗涤后的有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂的粗产物，粗产物经PLC分离(洗脱剂：EA:PET/1：5)得淡红色油状液体(200mg,收率：88％)。MS m/z:213[M+H]+.
中间体2-(3-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
步骤1：化合物(E/S)-7-溴-1-亚乙基-5-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚的合成
将EtPPh 3I(2.09g,5mmol)溶于40mL超干甲叔醚中，在氩气氛围下加入t-BuOK/THF(5mL,5mmol),反应体系呈橙黄色，反应体系继续搅拌1后，加入7-溴-5-甲氧基甲氧基-2,3-二氢-1H-吲哚-1-酮(271mg,1mmol)的THF溶液,反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后将反应体系加入20mL水淬灭，用100mL乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离(EA:PET/1:10)得淡黄色液体(180mg,收率：64％)。MS m/z:283[M+H] +. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.01(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H),6.82(dd,J＝12.5,2.2Hz,1H),6.74–6.63(m,1H),5.07(d,J＝5.9Hz,2H),3.40(d,J＝4.2Hz,3H),2.86(dd,J＝9.1,5.6Hz,1H),2.77–2.64(m,2H),2.60(t,J＝6.9Hz,1H),1.83(dt,J＝7.3,1.6Hz,1H),1.74(dt,J＝7.0,1.6Hz,2H)。
步骤2：化合物(E/S)-2-(3-亚乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
将化合物(E/S)-7-溴-1-亚乙基-5-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚(180mg,0.64mmol)、B 2Pin 2(324mg,1.28mmol)、KOAc(126mg,1.28mmol)和Pd(dppf)Cl 2(47mg,0.064mmol)溶于10mLdioxiane中，抽换氩气后反应体系加热到100℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得无色油状液体(130mg,收率：61％)。MS m/z:331[M+H] +. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),5.13–5.03(m,3H),3.40(s,4H),2.95–2.75(m,1H),2.72–2.61(m,1H),2.17–1.91(m,2H),1.84(ddt,J＝12.7,8.0,1.5Hz,1H),1.32–1.27(m,1H),1.23–1.14(m,5H),0.88(t,J＝7.3Hz,4H)。
步骤3：化合物2-(3-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
将化合物(E/S)-2-(3-亚乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(130mg,0.39mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，向反应体系中加入120mg Pd/C(10％)后，置换氢气。反应体系在室温下搅拌过夜，反应结束后，将反应体系直接抽滤，减压除去溶剂得油状固体(100mg,收率：80％)。MS m/z:331[M+H] +. 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16(d,J＝2.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.02(s,2H),3.40(s,3H),3.33–3.22(m,2H),2.72–2.61(m,1H),2.17–1.52(m,6H),,1.25(s,12H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例1：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
步骤1：2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺
将化合物2-氯-3-氟吡啶-4-胺(4.22g,28.80mmol)溶于乙腈(50mL)中，然后加入NIS(7.77g,34.55mmol)和对甲基苯磺酸(248mg,1.44mmol)，加热至70℃搅拌反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，用水稀释反应液，析出固体，过滤，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗，水洗，真空干燥得到目标化合物直接用于下一步。(7.5g，收率：98％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.17(s,1H),4.83(s,2H).
步骤2：4-氨基-6-氯-5-氟烟腈的合成
将化合物2-氯-3-氟-5-碘吡啶-4-胺(7.7g,28.26mmol)和Zn(CN) 2(4.32g,36.74mmol)溶于无水DMF(150mL)中，然后加入Pd(PPh 3) 4(1.63g,1.41mmol)和4A分子筛(2.5g)，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应3个小时。反应完毕后，过滤除去固体，溶液冷却至室温，加入300mL水稀释反应液，析出固体，过滤，固体用水洗，真空干燥得到粗产品直接用于下一步。(4.85g,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),7.66(s,2H).
步骤3：4-氨基-6-氯-5-氟烟酸的合成
将化合物4-氨基-6-氯-5-氟烟腈(4.85g,28.26mmol)溶于50％H 2SO 4(50mL)中，加热至120℃搅拌反应6个小时。反应完毕后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入碎冰中，析出固体，过滤，固体用水洗。用乙酸乙酯溶解固体，加入饱和碳酸钠水溶液洗，收集水相，水相用10％盐酸调节PH至2-3，析出固体，过滤，真空干燥得到类白色固体。(4.62g，收率：85.8％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),7.59(s,2H).
步骤4：7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮的合成
将化合物4-氨基-6-氯-5-氟烟酸加入反应瓶中，然后加入POCl 3(50mL)，加热至90℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩反应液得到油状物溶于无水四氢呋喃(20mL)中，然后滴加到硫氰酸铵(3.67g,48.28mmol)的四氢呋喃(80mL)中，室温搅拌反应24个小时。反应完毕后，用水稀释反应液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和使用水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体。然后加入10ml乙酸乙酯打浆，过滤，得到淡黄色固体。(4.52g,收率：80.8％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.29(s,1H),12.85(s,1H),8.64(s,1H).
步骤5：7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-硫酮(4.52g,19.51mmol)溶于无水DMF(50mL)中，然后加入甲醇钠(1.06g,19.51mmol)，室温下搅拌10分钟后，滴加碘甲烷(2.77g,1.21mL,19.51mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，加入冷水稀释反应液，析出固体，过滤，固体用水洗，真空干燥得到黄色固体。(3.0g,收率：66％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.24(s,1H),8.81(s,1H),2.62(s,3H).
步骤6：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(420mg,1.71mmol)溶于三氯氧磷(4mL)中，然后加入DIEA(442mg,3.42mmol)，加热至90℃反应3个小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩除去过量的三氯氧磷。然后溶于乙酸乙酯中，依次饱和食盐水和水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(450mg,收率：100％)。
步骤7：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(120mg,0.46mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(107mg,0.50mmol)溶于无水DMF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(89mg,0.69mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(200mg,收率：99％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(s,1H),4.57–4.28(m,4H),3.65(s,2H),2.62(s,3H),2.08–1.84(m,4H),1.69(d,J＝7.4Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤8：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.45mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用冰水浴冷却至0℃-10℃后，加入85％m-CPBA(116mg,0.54mmol)，在0℃-10℃搅拌反应20分钟。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体直接用于下一步。(200mg,收率：99％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.91(s,1H),4.77–4.35(m,4H),3.77(s,2H),2.98(s,3H),2.08–1.84(m,4H),1.69(d,J＝7.4Hz,2H),1.52(s,9H).
步骤9：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(和(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇(200mg,0.44mol)和(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇(82mg,0.53mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(55mg,0.57mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(150mg，收率：62.5％)
步骤10：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(50mg,0.09mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(57mg,0.11mmol)和碳酸铯(74mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环\水＝5\1(3ml)中，然后加入Pd(dppf)Cl 2(13mg,0.02mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应8个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(35mg，收率：42％)
步骤11：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(35mg,0.04mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(30mg,0.20mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(0.5mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1)得到淡黄色固体。(15mg,收率64％).MS m/z:597.6[M+H] +
应用实施例1的制备方法得到实施例2-77化合物
实施例78：4-(4-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的合成：
步骤1：(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(500mg,1.89mmol)、(1S,5R)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯(826mg,2.46mmol)、碳酸钾(653mg,4.73mmol)和Pd(dppf)Cl 2(138mg,0.19mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(10mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(300mg,收率：36.3％)。MS m/z:437[M+H] +.
步骤2：(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯(300mg,0.69mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的m-CPBA(168mg,0.82mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应10分钟。反应完毕后，用饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(310mg,收率：99％)。
步骤3：(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(甲基亚磺酰基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯(310mg,0.68mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(142mg,0.89mmol)溶于无水甲苯(10mL)中，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(79mg,0.82mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(243mg,收率：64％)。MS m/z:548[M+H] +.
步骤4：(1S,5R)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1S,5R)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯((50mg,0.09mmol)、2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(46mg,0.13mmol)、 碳酸铯(82mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl 2(8mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(30mg，收率：44％)。MS m/z:736[M+H] +。
步骤5：(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1S,5R)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛基-2-烯-8-羧酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)溶于甲醇(5mL)中，在氮气氛围下加入10％Pd\C(50mg)，置换氢气，在室温下搅拌反应3个小时。反应完毕后，过滤除去Pd\C，浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(30mg，收率：100％)。MS m/z:738[M+H] +。
步骤6：4-(4-((1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg,0.04mmol)溶于乙腈(1mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH 3)＝10/1)得到淡黄色固体。(15mg,收率62％)。MS m/z:594[M+H] +.
应用实施例78的制备方法得到实施例79-88化合物
实施例89：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
步骤1：化合物2-氨基-3-氟-4-溴苯甲酰胺的合成
将化合物2-氨基-3-氟-4-溴苯甲酸(5.0g，20mmol)溶于50ml DMF中，搅拌溶解后在室温下一次加入TBTU(16.0g,50mmol)，NH 4Cl(27.0g,50mmol),DIEA(14ml，80mmol)，反应体系在室温下搅拌3小时。反应结束后，向反应体系中加入约300ml的水，有大量固体析出。待固体不在析出时，抽滤得到淡黄色固体直接用于下一步。(3.7g，收率：74％)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.92(s,2H),7.66(s,1H),6.94(s,1H),6.25(s,2H).
步骤2：化合物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇的合成
将化合物2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酰胺(3.6g，14.4mmol)溶于40ml DMF中，搅拌溶解后在室温下一次加入CDI(9.3g,57.7mmol)，K 2CO 3(8.0g,50mmol),反应体系加热到80℃搅拌过夜。反应结束后，向反应体系中加入约300ml的水，有大量固体析出。待固体不在析出时，抽滤得到淡黄色固体直接用于下一步。(3.9g，收率：90％)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),11.40(s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H).
步骤3：化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成
将化合物7-溴-6-氯喹唑啉-2,4-二醇(3.9g,14mmol)溶于50ml的POCl 3中，室温下加入约5ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压出去溶剂得粗产物。粗产物经柱层析分离(石油醚)得到黄色的固体。(2.62g,60％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.93(s,1H).
步骤4：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(1.0g,3.38mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(789mg,3.72mmol)溶于无水DMF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(655mg,0.83mL,5.07mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(1.5g,收率：94％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57–7.42(m,2H),4.37(s,4H),3.68(d,J＝71.0Hz,2H),1.99–1.88(m,2H),1.73(s,2H),1.52(s,9H).
步骤5：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(220mg,1.38mmol)溶于无水THF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(51mg,1.27mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应20分钟后，将(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(500mg,1.06mmol)加入反应液中，继续搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(260mg,收率：41％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),5.28(d,J＝52Hz,1H),4.33(s,4H),4.24(d,J＝10.3Hz,1H),4.12(d,J＝10.3Hz,1H),3.54(s,2H),3.20(d,J＝28.1Hz,3H),3.03–2.93(m,1H),2.33–2.11(m,3H),1.76(d,J＝7.2Hz,2H),1.63(s,2H),1.51(s,9H).
步骤6：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg,0.10mmol)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(65mg,0.13mmol)、碳酸铯(82mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl 2(8mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(20mg,收率：23％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(d,J＝7.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.24–7.19(m,1H),7.15(d,J＝2.6Hz,1H),5.31(s,3H),4.36(s,4H),4.06(s,2H),3.52(s,3H),3.31–3.17(m,2H),3.05–2.90(m,1H),2.23(s,3H),1.94(d,J＝31.1Hz,8H),1.51(d,J＝3.3Hz,9H),1.25(d,J＝5.3Hz,21H).
步骤7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(20mg,0.02mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(17mg,0.11mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(0.5mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1)得到淡黄色固体。(8mg,收率61％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(dd,J＝12.8,6.0Hz,2H),7.35–7.24(m,3H),7.19–7.08(m,2H),5.37(t,J＝29.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.35(s,1H),3.81(s,2H),3.76–3.65(m,4H),3.10(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),2.45–2.17(m,11H).MS m/z:582.6[M+H] +
实施例90：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚的合成
步骤1：8-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(150mg,0.51mmol)和1,8-二氮杂-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯(128mg,0.53mmol)溶于DMF(3mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(98mg,0.76mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应15分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(240mg,收率：95％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64–7.42(m,2H),4.44(s,2H),3.47(s,2H),3.26(t,J＝13.0Hz,2H),2.98(d,J＝13.7Hz,1H),2.76(s,1H),2.04(d,J＝29.8Hz,2H),1.84(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),1.55-1.53(m,2H),1.48–1.34(m,9H).
步骤2：8-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(84mg,0.53mmol)溶于无水THF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(21mg,0.53mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应20分钟后，将8-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯(240mg,0.48mmol)加入反应液中，继续搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(160mg，收率：54％)。 1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),5.33(d,J＝54.0Hz,1H),4.53-4.47(m,2H),4.34-4.19(m,2H),3.46(t,J＝6.7Hz,2H),3.39-3.31(m,4H),3.08-3.04(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.77–2.72(m,1H),2.45–1.78(m,11H),1.53(d,J＝13.0Hz,2H),1.39(d,J＝33.8Hz,9H).
步骤3：8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将化合物8-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(50mg, 0.10mmol)、碳酸铯(50mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl 2(9mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(55mg,收率：59％)。MS m/z:928[M+H] +
步骤4：5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚的合成
将化合物8-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(41mg,0.27mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(2mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH 3)＝10/1)得到淡黄色固体。(25mg,收率74％)。MS m/z:628.64[M+H] +应用实施例89的制备方法得到实施例91-156化合物
实施例157：4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(200mg,0.68mmol)和(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(112mg,0.74mmol)溶于无水DMF(5mL)中，然后加入DIEA(262mg,2.03mmol)，室温搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入冰水稀释反应液，析出固体，过滤，真空干燥得到类白色固体。(250mg,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56–7.44(m,2H),4.47(d,J＝2.0Hz,2H),4.34(d,J＝12.8Hz,2H),3.69(d,J＝11.8Hz,2H),2.06–1.91(m,2H),1.87–1.76(m,2H).
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(139mg,0.87mmol)溶于无水THF(5ml)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(34mg,0.81mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应15分钟后，将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(250mg,0.67mmol)加入反应液中，冰水浴冷却下搅拌反应4个小时。反应液完毕后，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制 备TLC分离纯化得到类白色固体。(162mg,收率：49％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.41(dd,J＝9.1,1.3Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),5.30(dd,J＝34.3,19.6Hz,1H),4.44(d,J＝1.9Hz,2H),4.32–4.19(m,3H),4.12(d,J＝10.3Hz,1H),3.61(ddd,J＝12.9,5.0,1.9Hz,2H),3.22(dd,J＝27.4,14.3Hz,3H),3.03–2.91(m,1H),2.35–2.11(m,3H),2.04–1.77(m,7H).
步骤3：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(30mg,0.06mmol)、三异丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)硅烷(33mg,0.07mmol)、碳酸铯(50mg,0.15mmol)和Pd(dppf)Cl 2(9mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(40mg,收率：83.6％)。MS m/z:783.7[M+H] +
步骤4：(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷的合成
将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(40mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(39mg,0.26mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(32mg,收率100％)
步骤5：4-(4-((1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷(32mg,0.05mmol)溶于乙腈(1mL)中，然后加入4N HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌反应1小时。反应完毕后，有饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(18mg,收率：61％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(t,J＝6.8Hz,1H),7.30-7.20(m,4H),7.06(dd,J＝15.0,7.1Hz,1H),5.39(d,J＝11.3Hz,0.5H),5.27(d,J＝13.6Hz,0.5H),4.44-4.20(m,6H),3.63-3.56(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.27-3.12(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.41(d,J＝2.8Hz,1H),2.31–2.09(m,3H),2.07–1.73(m,5H).MS m/z:583.57[M+H] +.
应用实施例157的制备方法得到实施例158-169化合物
实施例170：4-(((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
步骤1：4-溴-2-(2-氰基乙酰胺基)苯甲酸甲酯的合成
将化合物2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10g,43.47mmol)和氰基乙酸(4.44g,52.16mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，在冰水浴冷却下加入EDCI(12.5g,65.10mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入水稀释反应液，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物。(12.9g，收率：100％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ11.73(s,1H),8.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.61(s,2H).
步骤2：7-溴-2,4-二羟基喹啉-3-甲腈
将化合物4-溴-2-(2-氰基乙酰胺基)苯甲酸甲酯(12.9g,43.42mmol)溶于无水甲醇(100mL)中，在冰水浴冷却下滴加30％的甲醇钠溶液(11.73g,65.13mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用10％盐酸水溶液调PH至2-3，加入100mL水稀释反应液，析出固体，过滤，真空干燥得到类白色固体。(11.18g,收率：97％)。 1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H).
步骤3：7-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈的合成
将化合物7-溴-2,4-二羟基喹啉-3-甲腈(11.0g,41.50mmol)溶于乙腈(10mL)和POCl 3(40mL)中，加热至90℃搅拌反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩得到淡黄色固体直接用于下一步。(12.53g,收率：100％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.87(dd,J＝9.0,1.9Hz,1H).
步骤4：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯喹啉-3-甲腈(5.00g,16.56mmol)溶于无水DMF(50mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(12.84g,16.42mL,99.36mmol)，然后加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.87g,18.22mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应10分钟。反应完毕后，搅拌下加入100mL冷水稀释反应液，析出固体，过滤，固体用水洗，真空干燥得 到淡黄色固体直接用于下一步。(7.2g,收率：88.59％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.18(d,J＝1.9Hz,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.90(d,J＝49.2Hz,2H),3.41(s,2H),2.24–2.06(m,4H),1.53(s,9H).
步骤5：(1R,5S)-3-(7-溴-3-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(44mg,0.27mmol)溶于无水THF(3ml)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(11mg,0.27mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应15分钟后，将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-3-氰基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)加入反应液中，冰水浴冷却下搅拌反应4个小时。反应液完毕后，加入冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(120mg,收率：95％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95(dd,J＝9.4,5.5Hz,2H),7.47(dd,J＝8.9,2.0Hz,1H),5.37(d,J＝52.7Hz,1H),4.34(d,J＝41.9Hz,4H),3.90(s,1H),3.76–3.62(m,1H),3.28(s,5H),3.03(s,1H),2.13(dd,J＝34.9,7.1Hz,10H),1.52(s,9H).
步骤6：(1R,5S)-3-(7-(8-氯-7-f氟萘-1-基)-3-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-3-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg,0.08mmol)、2-(8-氯-7-氟萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(31mg,0.10mmol)、碳酸铯(68mg,0.21mmol)和Pd(PPh 3) 4(28mg,0.02mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应6个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(43mg,收率：73％)。
步骤7：4-(((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)-7-(8-氯-7-氟萘-1-基)-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-3-甲腈的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-(8-氯-7-f氟萘-1-基)-3-氰基-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(43mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌反应1小时。反应完毕后，浓缩反应液，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，分离有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(30mg,收率：81％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.76(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.46(t,J＝6.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),5.37(d,J＝45.4Hz,1H),4.32(d,J＝12.0Hz,2H),3.95–3.74(m,2H),3.70(s,2H),3.50(ddd,J＝31.9,21.2,11.7Hz,6H),3.25(s,1H),3.03(s,1H),2.44–2.14(m,5H),2.12-2.06(m,3H).MS m/z:600.5[M+H] +。
应用实施例170的制备方法制备得到实施例171-198化合物
实施例199：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的合成
步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将7-溴-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.85g,3.05mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.72g,3.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在冰水浴中冷却。滴加N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.1mmol)。反应液在此温度下搅拌2小时。加入乙酸乙酯(120mL)和水(100mL)，摇震、分层后，水相被乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，用水(40mL×3)洗，饱和食盐水(30mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋蒸。剩余物经柱层析(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝1：4)纯化浅褐色固体(1.25g,收率：90％)。
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成
在冰水浴中，向((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.525g，3.3mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中分批加入钠氢(77mg,3.2mmol)。反应液在室温下搅拌40min后，在冰水浴中冷却，加入(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯吡啶[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.25g，2.75mmol)。移走冰水浴，搅拌6小时。在搅拌下加水(100mL)淬灭。加入乙酸乙酯(100mL)萃取，摇震、分层后，水相被乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋蒸。所得粘稠物经柱层析(硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：20)得到(1R,5S)-3-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯，为黄色固体(0.95g，收率60％)。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成
在氩气保护下，加热(1R,5S)-3-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(120mg,0.208mmol)、2-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(131mg，0.374mmol)、Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.02mmol)、碳酸钾(58mg,0.42mmol)和1,4-二氧六环(3mL)、水(0.6mL)的混合物至90℃反应4小时。加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，摇震、分层后，水相被乙酸乙酯(10mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋蒸。剩余物经柱层析(硅胶,甲醇：二氯甲烷＝1：20)纯化浅褐色固体(75mg,收率：50％)。MS m/z:721.4[M+H] +。
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶基[3,2-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的合成
在冰浴冷却下向(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(75mg,0.104mmol)的乙腈(1.5mL)溶液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)。反应保持在此温度搅拌0.5小时。减压浓缩反应液，加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸钠水溶液(10mL)萃取。有机相经饱和食盐水(10mL)洗，硫酸钠干燥，减压旋蒸。剩余物经制备TLC(氨水：甲醇：二氯甲烷＝1：10：80)纯化得到黄色固体(29mg,产率48％)。MS m/z:577.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.46-7.35(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),5.44-5.20(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.40-4.20(m,2H),3.80-3.54(m,4H),3.27-3.12(m,3H),3.08-2.94(m,1H),2.41-2.09(m,3H),2.07-1.66(m,7H)
应用实施例199的方法制备得到实施例200和201化合物
实施例202：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物将化合物3-氧哌啶-1,4-二羧酸1-(叔丁基)4-甲基酯(20g,77.73mmol)溶于无水甲醇(160mL)中，加入30％甲醇钠溶液(42.0g,233.20mmol)和硫脲(8.88g,116.60mmol)，加热至80℃反应2个小时。反应完毕后，冷却至室温，向反应液中滴加碘甲烷(13.79g,6.10mL,97.17mmol)，在室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液，将残留物溶于水中，用冰醋酸调节PH至6-7，析出固体，过滤得到白色固体。(22g,收率：95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.40(s,1H),4.33(s,2H),3.60(t,J＝5.5Hz,2H),2.56(s,5H),1.49(s,9H).
步骤2：2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸叔丁酯(22g,73.98mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三氟乙酸(50mL)，室温下搅拌反应3个小时，反应完毕后。凝缩反应液，得到的残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物直接用于下一步。(14.6g,收率：100％)
步骤3：4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成：
将化合物2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-醇(14.5g,73.51mmol)溶于无水四氢呋喃(150mL)中，在冰水浴冷却下加入三乙胺(15.37mL,110.26mmol)，然后慢慢滴加苄氧羰基氯(13.79g,80.86mmol)，冰水浴下搅拌反应1个小时。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到目标化合物。(24g,98.5％)
步骤4：2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧 酸苄酯的合成：
将化合物4-羟基-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(24.0g,72.42mmol)溶于二氯甲烷(300mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(14.04g,108.63mmol)，然后慢慢滴加三氟甲磺酸酐(22.48g,79.66mol)，滴加完毕后，继续在冰水浴条件下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩反应液得到油状粗产物直接用于下一步。
步骤5：4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成
将上一步得到的2-(甲硫基)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(72.42mmol)溶于无水DMF(300mL)中，加入DIEA(14.04g,108.63mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(15.38g,72.42mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。加入饱和食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(26.6g，收率：70％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.36(d,J＝9.9Hz,5H),5.17(s,2H),4.54(s,2H),4.29(s,2H),3.78(s,2H),3.61(d,J＝4.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.62(s,2H),2.49(s,3H),1.85(dd,J＝43.2,5.8Hz,4H),1.49(s,9H).
步骤6：4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成
将化合物(4-((1R,5S)-8-(叔丁氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(甲硫基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(26.6g,50.60mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，在冰水浴冷却下加85％的入间氯过氧苯甲酸(12.32g,60.72mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(27.4g，收率：100％). 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.37(s,5H),5.19(s,2H),4.71(s,2H),4.31(s,2H),3.92(s,2H),3.65(s,2H),3.30-3.27(m,2H),2.88(s,3H),2.72(s,2H),2.02–1.85(m,2H),1.75(d,J＝7.4Hz,2H),1.49(s,9H).
步骤7：4-((1R,5S)-8-(叔丁基氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯的合成
将化合物4-((S)-4-(叔丁基氧羰基)-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(甲基亚磺酰基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(2.0g,3.69mmol)溶于无水甲苯(20mL)中，在冰水浴冷却下，加入((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(0.76g,4.80mmol)，分批加入叔丁醇钠(0.53g,5.54mmol)，冰水浴冷却下搅拌反应20分钟。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(1.53g，收率：65％)。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.38(s,5H),5.26(d,J＝38.3Hz,3H),4.55(s,2H),4.29(s,2H),4.14–3.91(m,2H),3.82(d,J＝12.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.34–3.05(m,5H),3.03–2.87(m,1H),2.63(s,2H),2.13(s,3H),1.87(ddd,J＝23.6,10.7,6.0Hz,7H),1.51(s,9H).
步骤8：(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物4-((1R,5S)-8-(叔丁基氧羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸苄酯(1.53g,2.40mmol)溶于甲醇(30mL)和氨甲醇溶液(6M,4mL)中，在氮气氛围下加入10％湿Pd/C(300mg)，置换氢气，室温搅拌反应5个小时。反应完毕后，用硅藻土过滤，并用甲醇洗，收集甲醇相，浓缩得到类白色固体。(1.1g,收率：91％)。 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ5.38–5.11(m,1H),4.29(s,2H),4.06(t,J＝8.7Hz,1H),3.94(t,J＝5.0Hz,2H),3.85(d,J＝12.1Hz,2H),3.31–3.09(m,5H),3.09–2.91(m,3H),2.69–2.51(m,2H),2.37–2.06(m,3H),1.89(dt,J＝11.8,8.1Hz,8H),1.51(s,9H).
步骤9：(1R,5S)-3-(7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2- (((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg,0.10mmol)和8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(46mg,0.12mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(93mg,0.25mmol)、RuPhos(5mg,0.01mmol)和Pd 2(dba) 3(10mg,0.01mmol)，置换氮气三次，加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释反应液，过滤，浓缩滤液，柱层析分离得到类白色固体。(30mg,收率：34％)
步骤10：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg,0.06mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(42mg,0.28mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(2mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1)得到淡黄色固体。(20mg,收率：60％)。MS m/z:587.6[M+H] +。
应用实施例202的制备方法制备得到实施例203-211化合物
实施例212：4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成：
步骤1：(2-(1-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
将化合物(2-(氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(107mg,0.5mmol)和7-溴-2，4-二氯-8-氟喹唑啉(167mg,0.55mmol)溶于DMF(1.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(193mg,0.75mmol),置换氮气，在氮气氛围下常温搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(112mg,收率：47.5％)。MS m/z:473.44,475.45[M+H] +。
步骤2：(2-(1-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
氮气氛围下，将化合物(2-(1-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(110mg,0.24mmol)和2-氟四氢吡咯嗪-7a甲醇(56mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(1mL)和二氯甲烷(1mL)中，0℃条件下加入氢化钠(15mg,0.36mmol,60％含量在矿物油中),反应缓慢升温至室温。反应完毕后，饱和氯化铵溶液(2mL)淬灭，二氯甲烷萃取(2mL×3)，饱和食盐水洗涤所得的有机相，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，制备TLC分离纯化得到浅黄色固体。(92mg,收率：42.9％)。MS m/z:596.62,598.66[M+H] +.
步骤3：(2-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
氮气氛围下，将化合物(2-(1-(7-溴-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(92mg,0.15mmol)和(2-氟-6-甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(118mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.8mL)中，加入cataCXium A Pd G4(11mg，0.015mmol)、磷酸钾(97mg,0.45mmol),反应缓慢升温至70℃。反应完毕后，饱和氯化铵溶液(3mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(2mL×3)，饱和食盐水洗涤所得的有机相，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，制备TLC分离纯化得到浅黄色固体。(77mg,收率：56.9％)。
步骤4：(2-(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的合成
将(2-(1-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(77mg,0.086mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入四丁基氟化铵溶液(0.21mmol,1M in THF),置换氮气，在氮气氛围下常温搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，制备TLC分离纯化得到白色固体。(56mg,收率：91％)。MS m/z:746.96[M+H] +。
步骤5：4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
0℃条件下将(2-(1-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(56mg,0.077mmol)溶于乙腈(1mL)中，加入氯化氢溶液(1mL,4M in 1,4-dioxane),缓慢升温，常温搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，用碳酸氢钠溶液中和盐酸，并用乙酸乙酯萃取(2mL×3),饱和食盐水洗涤有机相，硫酸钠干燥，再减压浓缩，制备TLC分离纯化得到白色固体。(38mg,收率：81.9％)。MS m/z:602.79[M+H] +。
应用实施例212的制备方法得到实施例213-219化合物
实施例220：7-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-乙基-2,3-二氢-1H-茚-5-酚
步骤1：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(5.0g,23.1mmol)溶解于50mL的三氯氧磷(POCl 3)溶剂中，室温条件下再加入5mL的N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃，搅拌过夜。反应结束后将反应体系减压除去有机溶剂得粗产物。粗产物经柱色谱分离(洗脱剂：DCM)得类白色固体(5.28g,收率：91％)。MS m/z:252[M+H]+.
步骤2：(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.5g,10mmol)溶于50mL超干THF中，加入DIEA(2.8ml,20mmol)后在冰水浴条件下加入(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(2.23g,10.5mmol).反应体系继续搅拌2h，反应结束后将反应体系减压除去溶剂得粗产物。粗产物用200mL乙酸乙酯溶解后，用50mL饱和氯化钠溶液洗涤后分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，用石油醚200mL打浆1h后，抽滤得白色固体(4.0g,收率：93％)。MS m/z:428[M+H] +.
步骤3:化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(482mg,3.03mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(51mg,1.27mmol)，在冰水浴冷却下搅 拌反应30分钟后，将(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.0g,2.33mmol)加入反应液中，继续搅拌反应过夜。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(700mg,收率：55％)。
步骤4：化合物(1R，5S)-3-(7-(3-乙基-6-(甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1h-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)吡哆[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]-8-羧酸叔丁基酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶[4，3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(45mg,0.13mmol)、2-(3-乙基-6-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1h-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(55mg,0.1mmol)、Cs 2CO 3(65.16mg,0.2mmol)溶于5mL/1mL1,4-二氧六环/水的共溶剂中，反应体系抽换氩气后加入Pd(PPh 3) 4(57.18mg,0.05mmol)催化剂，反应体系继续抽换氩气后，加热到100℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离得目标产物淡黄色固体。(59mg,收率：82％)MS m/z:721[M+H]+.
步骤5：化合物7-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R，7as)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-乙基-2,3-二氢-1h-吲哚-5-酚
将化合物(1R，5S)-3-(7-(3-乙基-6-(甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-8-氟-2-((2R，7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)-甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂环[3.2.1]-8-羧酸叔丁基酯溶于5ml HCl/dioxiane(4M/L)的溶剂中，室温搅拌2h。反应结束后将反应体系减压除去溶剂后，加入100mLDCM溶解后，用10mL饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤后，萃取分液。有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离得目标产物类白色固体(35mg,收率：48％).MS m/z:577[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.07(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.67(d,J＝1.8Hz,1H),5.33(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.49(d,J＝12.3Hz,2H)，4.27(d,J＝12.1Hz,1H),4.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.02(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(d,J＝12.1Hz,1H),3.50(t,J＝14.2Hz,1H),3.16–3.05(m,1H),3.01(s,1H),2.94–2.72(m,3H),2.24–1.92(m,4H),1.93–1.71(m,3H),1.63(s,3H),1.24(s,2H),1.11–0.92(m,3H),0.53(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例278：7-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇的合成
步骤1：N-(2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺
将化合物2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯胺(2g,8.1mmol)溶于TFAA(20mL)中，18℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩除去TFAA。然后溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(2.8g,收率：100％)。
步骤2：N-(2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
将化合物N-(2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺(2.8g,8.1mmol)溶于无水THF(50mL)中，在冰水浴冷却下加入NaH(356mg,8.9mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应15分钟。滴加EtI(2.5g,16.2mmol)，在60℃搅拌反应20小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体。(1.7g，收率：56％)。
步骤3：2-溴-N-乙基-4-甲氧基-6-硝基苯胺的合成
将化合物N-(2-溴-4-甲氧基-6-硝基苯基)-N-乙基-2,2,2-三氟乙酰胺(1.7g,4.6mmol)溶于MeOH/水/THF(10mL/5mL/10mL)中，然后加入LiOH·H 2O(966mg,23mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，用乙酸乙酯和饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到橘黄色色固体，粗品直接用于下一步。(1g,收率：79％)。
步骤4：6-溴-N 1-乙基-4-甲氧基苯-1,2-二胺的合成
将化合物2-溴-N-乙基-4-甲氧基-6-硝基苯胺(1g,3.6mmol)和铁粉(613mg,10.9mmol)溶于AcOH(10mL)中，60℃搅拌反应2个小时。反应完毕后，过滤，浓缩。然后溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(780mg,收率：88％)。
步骤5：7-溴-1-乙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑的合成
将化合物6-溴-N 1-乙基-4-甲氧基苯-1,2-二胺(780mg,3.2mmol)，原甲酸三甲酯(1.01g,9.6mmol)和TsOH(55mg,0.32mmol)溶于无水THF(10mL)中，70℃搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩。然后溶于乙酸乙酯中，加入饱和碳酸钠，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(700mg,收率：86％)。
步骤6：7-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇的合成
将化合物7-溴-1-乙基-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(700mg,2.7mmol)溶于无水DCM(25mL)中，在冰水浴冷却下加入BBr 3(27mL,27mmol,1M)，在冰水浴冷却下搅拌反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(660mg,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),8.19(s,1H),7.06–6.89(m,2H),4.44(d,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤7：1-乙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二恶硼烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇的合成
将化合物7-溴-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇(200mg,0.83mmol)、B 2Pin 2(316mg,1.24mmol)、KOAc(244mg,2.5mmol)、PCy 3(46mg,0.16mmol)和Pd(OAc) 2(19mg,0.08mmol)溶于DMSO(5mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到棕色固体。(84mg,收率：35％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,1H),8.10(s,1H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(d,J＝2.2Hz,1H),4.50(q,J＝7.0Hz,2H),1.35(s,12H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤8至步骤9：7-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-醇的合成
使用实施例220的合成中步骤4至步骤5的方法，得到黄色固体。(5mg，两步总收率：3％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.11(s,1H),6.80(s,1H),5.35(s,1H),5.22(s,1H),4.41(d,J＝11.5Hz,2H),4.12(d,J＝10.1Hz,1H),4.02(d,J＝10.2Hz,1H),3.87(d,J＝7.2Hz,1H),3.72-3.50(m,3H),3.05(d,J＝30.5Hz,2H),2.83(s,1H),2.20–1.93(m,2H),1.81(d,J＝36.3Hz,2H),1.60(s,2H),1.23(s,2H),0.92–0.71 (m,3H).
应用实施例266的方法制备得到实施例267
实施例280：4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成：
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(8-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成
将化合物2-(8-甲氧基-3-甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(20mg,0.057mmol)和(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(34mg,0.057mmol)溶于1,4-二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)中，加入cataCXium A Pd G4(8mg，0.01mmol)、磷酸钾(36mg,0.16mmol),置换氮气，并且在氮气氛围下70℃搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(29mg,收率：69％)。MS m/z:736.69[M+H] +。
步骤2：4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-甲氧基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚的合成
氮气氛围下，将(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(8-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(29mg,0.039mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，0℃条件下加入TFA(0.5mL)。搅拌1小时后，减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液(2mL×3)洗涤，饱和食盐水洗涤(2mL),之后用硫酸钠干燥。减压浓缩，制备TLC分离纯化得到浅黄色固体。(1mg,收率：4.8％)。MS m/z:592.4[M+H] +.
实施例281：7-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-7-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-5-醇的合成：
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-7b-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧 酸叔丁基酯的合成
将2-(5-甲氧基甲氧基)-7b-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(4mg,0.0116mmol)和(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(7mg,0.0116mmol)溶于1,4-二氧六环(0.8mL)和水(0.2mL)中，加入cataCXium A Pd G4(2mg，0.002mmol)、磷酸钾(7mg,0.033mmol),置换氮气，并且在氮气氛围下70℃搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(4.2mg,收率：50％)。
步骤2：7-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-7-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-5-醇的合成
氮气氛围下，将(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(5-(甲氧基甲氧基)-7b-甲基-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙烷[a]萘-7-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(4.2mg,0.005mmol)溶解在乙腈(1mL)中，0℃条件下加入氯化氢溶液(1mL，4M在1，4-二氧六环中)。搅拌8小时后，减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液(2mL×3)洗涤，饱和食盐水洗涤(2mL),之后用硫酸钠干燥。减压浓缩，制备TLC分离纯化得到浅黄色固体。(1mg,收率：35％)。MS m/z:588.3[M+H] +.
实施例282：4-(3-(2-氨基丙烷-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成：
步骤1：(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成
将化合物2-(3-甲氧基甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(40mg,0.125mmol)和(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(75mg,0.125mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)和水(0.5mL)中，加入cataCXium A Pd G4(18mg，0.025mmol)、磷酸钾(80mg,0.375mmol),置换氮气，并且在氮气氛围下70℃搅拌过夜。反应完毕后，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(69mg,收率：76％)。MS m/z:720.65[M+H] +。
步骤2：4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5-甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-酚的合成
氮气氛围下，将(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(30mg,0.04mmol)溶解在乙腈(1mL)中，0℃条件下加入氯化氢(1mL，4M在1，4-二氧六环中)。搅拌1小时后，减压浓缩，加入10mL乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液(2mL×3)洗涤，饱和食盐水洗涤(2mL),之后用硫酸钠干燥。减压浓缩，制备TLC分离纯化得到浅黄色固体。(18mg,收率：76％)。MS m/z:576.7[M+H] +.
应用实施例270的方法制备得到实施例271-292
实施例305：4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-7，8-二氢萘-2-酚的合成：
氮气氛围下，将(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)-7-(8-甲氧基-3-(甲氧基甲氧基)-5,6,7,8-四氢萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(17mg,0.023mmol)溶解在乙腈(1mL)中，0℃条件下加入盐酸溶液(1mL，4M在1，4-二氧六环中)。搅拌4小时后，减压浓缩，加入碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，之后有机相用饱和食盐水洗涤(2mL),之后用硫酸钠干燥。减压浓缩，得到浅黄色固体。(11mg,收率：87％)。MS m/z:560.9[M+H] +.
应用实施例293的制备方法得到实施例294化合物
实施例307：(1R,5S)-3-(7-(3-乙基-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-4-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酰氧基甲基酯的合成
将7-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-基)-1-乙基-2，3-二氢-1H-茚-5-酚(29mg，0.05mmol)和氮，氮-二异丙基乙基胺(0.025mL，0.15mmol)的二氯甲烷溶液(1.5mL)冷却至-40℃。滴加((氯羰基)氧基)乙酸甲酯(9.2mg，0.06mmol)的二氯甲烷(0.5mL)。在此温度下搅拌15分钟后，将反应液升至室温，加入二氯甲烷(5mL)稀释并减压旋蒸除去溶剂。残余物经制备薄层色谱板(甲醇：二氯甲烷＝1:10)分离得到黄色固体(4.5mg，0.0065mmol，13％yield)。MS m/z:693.4[M+H] +。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.31(s,1H),9.07(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.72(d,J＝2.3Hz,1H),6.67(d,J＝1.8Hz,1H),5.84(s,2H),5.33(d,J＝9.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.49(m,2H)，4.27(d,J＝12.1Hz,1H),4.11(d,J＝10.4Hz,1H),4.02(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(d,J＝12.1Hz,1H),3.50(t,J＝14.2Hz,1H),3.16–3.05(m,1H),3.01(s,1H),2.94–2.72(m,3H),2.24–1.92(m,7H),1.93–1.71(m,3H),1.63(s,3H),1.24(s,2H),1.11–0.92(m,3H),0.53(t,J＝7.3Hz,3H).
应用实施例295的方法制备得到实施例296-314
实施例327：化合物4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-环丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-环丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成：
将环丙醇(99mg,1.68mmol)溶于5ml超干THF中，冰水浴条件下滴加KHMDS(1.7ml,1M/L),滴加完毕后，反应体系在冰水浴条件下继续搅拌30min后，加入化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.337mmol)。继续反应1小时后，向反应体系中加入20ml饱和氯化胺溶液淬灭反应，随后加入约50ml乙酸乙酯萃取，分液。有机相经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离得目标产物类白色固体(210mg,收率：95％)MS m/z:632.22[M+H] +。
步骤2：化合物(1R,5S)-3-(8-环丙氧基-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯的合成：
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-环丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(70mg,0.11mmol),(2-氟-6-甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(73mg,0.14mmol)、碳酸钾(31mg,0.22mmol)和Pd(dppf)Cl 2(8mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(6mL)中，置换氩气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离纯化得到类白色固体。(33mg,收率：36％)。MS m/z:938.5[M+H] +。
步骤3：化合物4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-环丙氧基-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)喹唑啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成：
将化合物(1R,5S)-3-(8-环丙氧基-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(30mg,0.031mmol)溶于5ml 4M/L的HCl/dioxiane溶液中，室温搅拌1h。反应结束后将反应体系减压除去溶剂得粗产物。粗产物用100ml DCM溶剂，加入20ml饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，分液后有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物。粗产物经PLC分离得淡黄色固体(15mg,收率：80％)MS m/z:638.3[M+H] +。
应用实施例315的方法制备得到实施例316-322化合物
实施例335：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：2-乙酰氨基-4-溴-3-氟苯甲酸的合成
2-氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(1g,4.27mmol)溶于乙酸酐(10mL)中，加热至80℃反应5个小时。浓缩至干得灰白色固体。(1.2g，收率：100％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.86(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,5.9Hz,1H),2.54(s,3H).
步骤2：2-乙酰氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯的合成
2-乙酰氨基-4-溴-3-氟苯甲酸(200mg,0.8mmol)，EDCI(183mg,0.96mmol)，DMAP(4.88mg,0.04mmol)，溶于二氯甲烷(10mL)中，加入甲醇(1mL)，室温反应10小时，加水，二氯甲萃取，浓缩后柱层析纯化得白色固体。(200mg，收率：86.5％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.98(s,1H),7.62(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.25(s,3H).
步骤3：7-溴-8-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
KHMDS(12.4mL,12.4mmol)加入至单口瓶中，氩气保护，冷却至-78℃，加入2-乙酰氨基-4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(1.2g,4.1mmol)的四氢呋喃溶液，升至室温反应1小时，倒入冰水中，用6N盐酸调至pH＝2.0，析出白色固体，过滤干燥得白色固体。(800mg，收率：75.4％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.71(s,1H),11.42(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),5.80(s,1H).
步骤4：7-溴-8-氟-3-硝基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮的合成
7-溴-8-氟喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(280mg,1.08mmol)溶于乙酸(10mL)中，加入浓硝酸(201mg,2.17mmol)，加热至80℃反应1个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩得黄色固体。(200mg，收率：60.9％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.66(s,1H),7.73(dd,J＝8.8,1.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H).
步骤5：7-溴-2,4-二氯-8-氟-3-硝基喹啉的合成
7-溴-8-氟-3-硝基喹啉-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,0.66mmol)溶于三氯氧磷(10mL)中，加入DIPEA(170mg,1.32mmol)，加热至100℃反应10个小时，浓缩除去三氯氧磷，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(100mg，收率：44.6％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(dd,J＝9.1,6.3Hz,1H),8.11(dd,J＝9.1,1.4Hz,1H).
步骤6：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
7-溴-2,4-二氯-8-氟-3-硝基喹啉(50mg,0.147mmol)溶于无水DMF(5mL)中，加入DIPEA(28.5mg,0.22mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(31.2mg,0.147mmol)，室温反应2小时。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩后制备板纯化得淡黄色固体。(36mg,收率：47.5％)。
步骤7：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟二苯二亚二甲基-1H-吡咯嗪-7a(5H)-甲基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(14.4mg,0.09mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冰水浴冷却下加入钠氢(3.3mg,0.84mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(36mg,0.07mmol)和反应完毕后，加入冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到淡黄色固体。(35mg,收率：78.6％)。MS m/z:638.1[M+H] +
步骤8：(1R,5S)-3-(3-氨基-7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯烷嗪-7a(5H)-甲基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.313mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入水(2mL)，铁粉(87.7mg,1.56mmol)，乙酸(131.5mg,2.19mmol)，室温反应2小时，过滤铁粉，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(150mg，收率：78.9％)。
步骤9：(1R,5S)-3-(7-溴-3,8-d二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
(1R,5S)-3-(3-氨基-7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg,0.247mmol)溶于氟化氢吡啶(5mL)中，冰浴下加入亚硝酸钠(22mg,0.321mmol)，加热至80℃反应10个小时，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(100mg，收率：66.7％)。
步骤10：(1R,5S)-3-(3,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲酰基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
(1R,5S)-3-(7-溴-3,8-d二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(100mg,0.163mmol)，((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(125.8mg,0.245mmol)、碳酸铯(159mg,0.489mmol)和Pd(dppf)Cl 2(11.9mg,0.0163mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(80mg,收率：53.7％)。MS m/z:917.5[M+H] +步骤11：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
(1R,5S)-3-(3,8-二氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲酰基)乙炔基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛 烷-8-羧酸叔丁酯(80mg,0.087mmol)溶于DMF(3mL)中，加入CsF(66mg,0.435mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(2mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH 3)＝10/1)得到淡黄色固体。(25mg,收率46.6％)。MS m/z:617.2[M+H] +
实施例336：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-(甲基硫基)萘-2-酚的合成
步骤1：(Z)-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-O-甲基肟的合成
6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.1g,11.9mmol)与O-甲基羟胺盐酸盐(1.19g,14.3mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入吡啶(1.41g,17.8mmol)，室温搅拌5小时，浓缩除乙醇，加水，二氯甲烷萃取，浓缩得棕色液体，直接用于下一步反应。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92(d,J＝8.8Hz,1H),6.75(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),6.63(d,J＝2.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.81(s,3H),2.71(t,J＝6.4Hz,4H),1.88–1.78(m,2H).
步骤2：(Z)-8-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮-O-甲基肟的合成
(Z)-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-O-甲基肟(2.0g,9.74mmol)与NCS(1.56g,11.7mmol)溶于乙酸(50mL)中，加入醋酸钯(218mg,0.97mmol)，氩气保护，加热至90℃反应1个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色油状物。(2g，收率：85.8％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ6.86(d,J＝2.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.79(s,3H),2.74(t,J＝6.9Hz,2H),2.64–2.53(m,2H),1.79–1.67(m,2H).
步骤3：8-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成
(Z)-8-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮-O-甲基肟(7.6g,31.7mmol)溶于二氧六环(100mL)中，加入6N盐酸(100mL)，加热至90℃反应2个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(6.0g，收率：90.9％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ6.86(d,J＝2.6Hz,1H),6.65(d,J＝2.6Hz,1H),3.85(d,J＝6.0Hz,3H),2.93(t,J＝6.1Hz,2H),2.70–2.59(m,2H),2.12–2.01(m,2H).
步骤4：8-氯-2-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成
8-氯-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.8g,27.5mmol)溶于甲醇(150mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸)盐(11.7g,33.0mmol)与浓硫酸(0.5mL)，加热至50℃反应5个小时，浓缩除大部分甲醇，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(5.2g，收率：82.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.90(d,J＝2.5Hz,1H),6.64(dd,J＝2.5,1.1Hz,1H),5.04(ddd,J＝48.7,11.8,4.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.11(dt,J＝6.6,4.1Hz,2H),2.50(ddt,J＝13.0,8.3,4.8Hz,1H),2.41–2.26(m,1H).
步骤5：2-溴-8-氯-2-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的合成
8-氯-2-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(5.2g,22.8mmol)溶于乙腈(100mL)中，加 入三溴化吡啶(8.02g,25mmol)，氩气保护，加热至60℃反应1个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(6.8g，收率：97.1％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.96(d,J＝2.5Hz,1H),6.66(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),3.32(ddd,J＝17.4,12.2,5.0Hz,1H),3.13–3.02(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.66–2.54(m,1H).
步骤6：8-氯-2-氟-6-甲氧基萘-1-酚的合成
2-溴-8-氯-2-氟-6-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(6.6g,21.5mmol)溶于DMF(100mL)中，加入溴化锂(4.1g,47.2mmol)，氩气保护，加热至100℃反应1个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(4.6g，收率：94.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(dd,J＝10.0,9.0Hz,1H),7.25–7.20(m,1H),7.19–7.16(m,1H),7.01(d,J＝2.5Hz,1H),3.89(s,3H).
步骤7：8-氯-2-氯-6-甲氧基萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
8-氯-2-氟-6-甲氧基萘-1-酚(250mg,1.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入DIPEA(426mg,3.3mmol)，氩气保护，冷却至-60℃，加入三氟甲磺酸酐(467mg,1.65mmol)，升至室温，反应10个小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(350mg，收率：89.7％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.09(d,J＝2.5Hz,1H),3.92(s,3H).
步骤8：8-氯-2-氟-6-羟基萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
8-氯-2-氯-6-甲氧基萘-1-基三氟甲磺酸酯(50mg,0.139mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入三溴化硼(0.418mL,0.418mmol)，升至室温，反应10个小时，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(40mg，收率：83.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.70(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H).
步骤9：8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯的合成
8-氯-2-氟-6-羟基萘-1-基三氟甲磺酸酯(40mg,0.116mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入DIPEA(44.8mg,0.348mmol)，冰浴下溴(甲氧基)甲烷21.7mg,0.174mmol)，升至室温，反应10分钟，倒入冰水中，二氯甲烷萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(40mg，收率：88.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3))δ7.77(dd,J＝9.2,5.2Hz,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),5.28(s,2H),3.52(s,3H).
步骤10：2-((8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙基3-乙基己酸乙酯的合成
8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(40mg,0.102mmol)，3-巯基-2-丙酸乙基己酯(45mg,0.204mmol)，Pd 2(dba) 3(4.7mg,0.005mmol)，Xantphos(5.95mg,0.01mmol)，DIPEA(39.8mg,0.308mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，加热至100℃反应15个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(20mg，收率：42.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.72(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.47–7.41(m,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,2H),5.27(s,2H),3.94(dd,J＝5.9,2.5Hz,2H),3.52(s,3H),3.14(t,J＝7.4Hz,2H),2.53(t,J＝7.5Hz,2H),1.50(d,J＝5.7Hz,1H),1.25(m,8H),0.88–0.80(m,6H).
步骤11：8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-甲硫基萘的合成2-((8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙基3-乙基己酸乙酯(100mg,0.219mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冰浴下加叔丁醇钠(31.5mg,0.328mmol)，室温反应1小时，冰浴下加入碘甲烷(31.5mg,0.328mmol)，室温反应2小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(45mg，收率：71.7％)。
步骤12：2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲硫基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-甲硫基萘(45mg,0.157mmol)、双联频哪醇硼酸酯(59.8g，0.235mmol)、Pd 2(dba) 3(14.3mg，0.0157mmol)、Sphos(10.4mg，0.0254mmol)、乙酸钾(46.2mg,0.471mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，加热至110℃反应12小时。反 应冷却至室温后，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得白色固体(45m g,收率76.2％)。
步骤13：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基-8-(甲硫基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.336mmol)、2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲硫基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(190mg,0.504mmol)、碳酸铯(328mg,1.008mmol)和Pd(dppf)Cl 2(24.6mg,0.0336mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(15mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(90mg,收率：35％)。MS m/z:765.3[M+H] +
步骤14：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-(甲基硫基)萘-2-酚的合成
(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基-8-(甲硫基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(90mg,0.117mmol)溶于乙腈(3mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1)得到淡黄色固体。(30mg,收率41％)。MS m/z:622.2[M+H] +
实施例337：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-(甲基磺酰基)萘-2-酚的合成
步骤1：8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基磺酰基)萘的合成
8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-甲硫基萘(200mg,0.697mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用冰水浴冷却至0℃-10℃后，加入85％m-CPBA(708mg,3.48mmol)，室温搅拌反应2小时。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体直接用于下一步。
步骤2：2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基磺酰基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷的合成
8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-1-(甲基磺酰基)萘(50mg,0.157mmol)、双联频哪醇硼酸酯(59.8g，0.235mmol)、Pd 2(dba) 3(14.3mg，0.0157mmol)、Sphos(10.4mg，0.0254mmol)、乙酸钾(46.2mg,0.471mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，加热至110℃反应12小时。反应冷却至室温后，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得白色固体(47m g,收率73.0％)。
步骤3：(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基磺酰基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.336mmol)、2-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基磺酰基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(206.6mg,0.504mmol)、碳酸铯(328mg,1.008mmol)和Pd(dppf)Cl 2(24.6mg,0.0336mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(15mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后， 冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(95mg,收率：36.2％)。MS m/z:780.3[M+H] +
步骤4：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-6-氟-5-(甲基磺酰基)萘-2-酚的合成
(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(甲基磺酰基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(95mg,0.122mmol)溶于乙腈(3mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1)得到淡黄色固体。(35mg,收率45.4％)。MS m/z:654.7[M+H] +
实施例338：(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-羟基萘-1-基)二甲基氧膦的合成
步骤1：(8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)二甲基膦氧化物的合成
8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(40mg,0.102mmol)，二甲基氧膦(15.9mg,0.204mmol)，Pd 2(dba) 3(4.7mg,0.005mmol)，Xantphos(5.95mg,0.01mmol)，DIPEA(39.8mg,0.308mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，加热至100℃反应15个小时，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得淡黄色固体。(25mg，收率：78.1％)。
步骤2：(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)二甲基氧膦的合成
(8-氯-2-氟-6-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)二甲基膦氧化物(49.7mg,0.157mmol)、双联频哪醇硼酸酯(59.8g，0.235mmol)、Pd 2(dba) 3(14.3mg，0.0157mmol)、Sphos(10.4mg，0.0254mmol)、乙酸钾(46.2mg,0.471mmol)溶于二氧六环(10mL)中，氩气保护，加热至110℃反应12小时。反应冷却至室温后，加水，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析纯化得白色固体(48m g,收率75.0％)。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-(8-(二甲基氧磷)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,0.336mmol)、(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)二甲基氧膦(205.6mg,0.504mmol)、碳酸铯(328mg,1.008mmol)和Pd(dppf)Cl 2(24.6mg,0.0336mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(15mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(98mg,收率：36.7％)。MS m/z:796.3[M+H] +步骤4：(8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氟-6-羟基萘-1-基)二甲基氧膦的合成(1R,5S)-3-(7-(8-(二甲基氧磷)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(98mg,0.123mmol)溶于乙腈(3mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH3)＝10/1) 得到淡黄色固体。(35mg,收率43.7％)。MS m/z:652.2[M+H] +
实施例339：8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)嘧啶并[4,3-d]吡啶-7-基)-1-乙炔基异喹啉-6-醇的合成：
步骤1：8-溴异喹啉-6-基特戊酸酯的合成
将化合物8-溴异喹啉-6-醇(1.13g,5.04mmol)和DIEA(1.3g,10.08mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴冷却下滴加特戊酰氯(608mg,5.04mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应15分钟。反应完毕后，浓缩反应液，然后用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色的油状物。(1.32g,收率：84.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.62(s,1H),8.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.72(d,J＝5.8Hz,1H),7.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(s,1H),1.41(s,9H).
步骤2：8-溴-6-(特戊酰氧基)异喹啉2-氧化合物的合成：
将化合物8-溴异喹啉-6-基特戊酸酯(1.32g,4.28mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，在冰水浴冷却下分批加入85％间氯过氧苯甲酸(2.18g,10.71mmol)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，用亚硫酸钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相一次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(1.4g,收率：100％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.23(s,1H),8.26(d,J＝6.6Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.58(s,1H),1.40(s,9H).
步骤3：1,8-二溴异喹啉-6-基特戊酸酯的合成
将化合物8-溴-6-(特戊酰氧基)异喹啉2-氧化合物(1.4g,4.31mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，在冰水浴冷却下加入POBr 3(3.71g,12.96mmol)，然后滴加DMF(0.5mL,6.46mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，将反应液慢慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得到淡黄色固体。(360mg,收率：21.6％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.31(d,J＝4.6Hz,1H),7.83(dd,J＝15.6,2.2Hz,1H),7.70–7.58(m,2H),1.40(s,9H).
步骤4：8-溴-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-6-基特戊酸酯的合成
将化合物1,8-二溴异喹啉-6-基特戊酸酯(100mg,0.26mmol)溶于THF/iPr2NH＝1/1(5mL)中，加入碘化亚铜(3mg,0.013mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4mg,0.005mmol)和乙炔基三异丙基硅烷(52mg,0.28mmol)，在氮气氛围下加热至60℃搅拌反应2个小时。反应完毕后，浓缩反应液，制备TLC分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到白色固体。(65mg,收率：51.5％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(d,J＝4.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝4.6Hz,1H),7.64(s,1H),1.40(s,9H),1.21(d,J＝6.5Hz,21H).
步骤5：8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-6-醇的合成
将化合物8-溴-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-6-基特戊酸酯(30mg,0.06mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(3mg,0.003mmol)、三乙胺(31mg,0.307mmol)溶于二氯乙烷(5mL)中，然后加入频那醇硼烷(24mg,0.184mmol)，置换氮气，加热至90℃搅拌反应6个小时。反应完毕后，浓缩反应液，制备TLC分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到黄色固体。(18mg,收率：65.3％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),7.36 (s,1H),1.42(s,12H),1.16(d,J＝7.4Hz,21H).
步骤6：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(6-羟基-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(14mg,0.025mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-6-醇(15mg,0.033mmol)、碳酸铯(16mg,0.05mmol)和四三苯基膦钯(14mg,0.013mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到类白色固体。(17mg,收率：79％)
步骤7：8-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)嘧啶并[4,3-d]吡啶-7-基)-1-乙炔基异喹啉-6-醇的合成
将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(6-羟基-1-((三异丙基硅基)乙炔基)异喹啉-8-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(16mg,0.019mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入CsF(15mg,0.095mmol)，室温下搅拌反应4个小时。TLC显示反应完毕后，加入食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体，溶于乙腈(3mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/4N氨甲醇＝15/1)得到类白色固体。(7mg,收率：62.9％)。MS m/z:584.6[M+H] +
应用实施例327的制备方法得到实施例328-350
实施例363：4-((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢化-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)乙炔基)萘-2-酚的合成：
步骤1：化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉的合成
将化合物7-溴-6-氯喹唑啉-2,4-二醇(4.3g,20mmol)溶于50ml的POCl 3中，室温下加入约5ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物。粗产物经柱层析分离(石油醚)得到黄色的固体。(3.8g,75％)。 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.12(s,1H),7.93(s,1H).
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(1.0g,3.38mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(3.5g,13.9mmol)溶于无水DMF(40mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(4.6mL,27.8mmol)，反应体系在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(5.3g,收率：90％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57–7.42(m,2H),4.37(s,4H),3.68(d,J＝71.0Hz,2H),1.99–1.88(m,2H),1.73(s,2H),1.52(s,9H)。
步骤3：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(1.45g,9.1mmol)溶于无水THF(50mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(336mg,8.4mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟后，将(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(3.0g,7mmol)加入反应液中，继续搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(2.9g,收率：41％)。
步骤4：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-7-((3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成：
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg,0.1mmol)、乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘(60mg,0.25mmol)、CuI(4mg,0.02mmol)、Pd(PPh 3) 4溶于三乙胺/THF(2ml/2ml)的共溶剂中，抽换氩气后，将反应体系加热到75℃搅拌过夜。反应结束后将反应体系减压除去溶剂的粗产物，粗产物经PLC分离得淡黄色固体(35mg,收率：20％)。MS m/z:726[M+H] +.
步骤5：化合物4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基甲氧基)喹唑啉-7-基)乙炔基)萘-2-酚的合成：
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-7-((3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯溶于5ml HCl/dioxiane(4M/L)的溶剂中，室温搅拌2h。反应结束后将反应体系减压除去溶剂后，加入100ml DCM溶解后，有机相用10ml饱和碳酸氢钠溶液中和洗涤后，萃取分液。有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离得目标产物黄色固体(25mg,收率：48％).MS m/z:582[M+H]+.
应用实施例351的制备方法得到实施例352-356化合物
实施例369：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚的合成
步骤1：(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹唑啉(1.0g,2.37mmol)溶于DMF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(460mg,3.55mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(553mg,2.60mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应10分钟。反应完毕后，加入食盐水稀释反应液，析出固体，过滤，固体用水洗，干燥得到黄色固体。(1.4g,收率：98％)。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,2H),4.24(s,2H),3.62(d,J＝12.4Hz,2H),1.77(s,2H),1.60(d,J＝7.6Hz,2H),1.46(s,9H).
步骤2：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(484mg,3.04mmol)溶于无水THF(15mL)中，加入60％氢化钠(113mg,2.81mmol)，在冰水浴冷却下搅拌20分钟，然后加入化合物(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.4g,2.34mmol)，在室温下搅拌反应8个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(500mg,收率：30％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.09(s,1H),5.28(d,J＝54.4Hz,1H),4.22(dd,J＝43.6,33.5Hz,6H),3.57(d,J＝47.0Hz,2H),3.20(d,J＝26.7Hz,3H),2.98(s,1H),2.37–2.07(m,3H),1.93(s,5H),1.80–1.59(m,4H),1.52(s,9H).
步骤3：(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-碘喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(75mg,0.104mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(2mg,0.002mmol)、CuI(1mg,0.005mmol)溶于二异丙胺/四氢呋喃＝1/1(3mL)中，然后加入乙炔基三异丙基硅烷(23mg,0.13mmol)，置换氮气，加热至50℃搅拌反应两个小时。反应完毕后，浓缩反应液，制备TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到类白色固体。(60mg,收率：74％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(s,1H),5.28(d,J＝53.3Hz,1H),4.22(dd,J＝44.6,34.5Hz,7H),3.58(d,J＝84.3Hz,3H),3.23(s,4H),2.37–2.09(m,3H),1.92(s,5H),1.63(s,4H),1.52(s,8H),1.17(s,21H).
步骤4：(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg,0.08mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(32mg,0.10mmol)、Pd(dppf)Cl 2(12mg,0.02mmol)和碳酸钾(22mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应4个小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到类白色固体。(53mg,收率：78％)。MS m/z:882.9[M+H] +
步骤5：(1R,5S)-3-(6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-6-((三异丙基硅基)乙炔基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(53mg,0.06mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入CsF(46mg,0.30mmol)，室温下搅拌反应6个小时。TLC显示反应完毕后，加入食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体。(43mg,收率：100％)。MS m/z:726.7[M+H] +。
步骤6：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)萘-2-酚的合成将化合物(1R,5S)-3-(6-乙炔基-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-4-基)-3,8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(43mg,0.06mmol)溶于乙腈(1mL)中，然后加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/4N氨甲醇＝15/1)得到类白色固体。(20mg,收率：62.9％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.82(d,J＝7.4Hz,1H),7.73–7.57(m,1H),7.33(dt,J＝15.3,7.7Hz,2H),7.24–7.07(m,3H),5.21(dd,J＝54.6,12.7Hz,1H),4.61–4.06(m,4H),3.80–3.11(m,7H),2.99(s,1H),2.75(s,1H),2.45–2.06(m,3H),2.04–1.82(m,3H),1.75–1.48(m,4H).MS m/z:582.6[M+H] +。
应用实施例357的制备方法得到实施例358-366化合物
实施例379：化合物4-(1-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-3-((2R，7as)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基甲氧基)-8,9-二氢-7H-环戊基喹唑啉-6-基)-5-乙炔基 -6-氟萘酚-2-基的合成
步骤1：化合物4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚的合成
将化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚酮(4.58g,20mmol)溶于100mlTFA中，室温下加入SiHEt 3(8.4ml,50mmol),反应体系搅拌过夜。反应结束后将反应提下减压除去溶剂得粗产物，粗产物经谱分离(洗脱剂：石油醚/EA 10/1)得无色油状液体(4.1g,收率：95％)。MS m/z:215[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.14(m,1H),6.80(t,1H,J＝1.3Hz),2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤2：化合物4-溴-5-氟-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚的合成
将化合物4-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚(4.1g,19mmol)溶于40ml浓硫酸中，冰水浴条件下缓慢加入KNO 3(2.3g,22.8mmol)后，继续搅拌半个小时，反应结束后，将反应体系缓慢的倒入冰上，有大量固体析出，加入200ml EA溶解萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物。粗产物经柱色谱分离得类白色固体(3.9g,收率：79％)。MS m/z:260[M+H] +.MS m/z:215[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ7.61(m,1H),2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤3：化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-5-胺的合成
将化合物4-溴-5-氟-6-硝基-2,3-二氢-1H-茚(3.9g,15mmol)溶于50ml冰醋酸中，在室温条件下加入Fe粉(1.85g,33mmol)，反应体系在氩气保护下搅拌过夜。反应结束后将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入500ml乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂溶剂得粗产物淡黄色固体(2.3g，收率：67％)。淡黄色固体未经任何处理，直接用于下一步反应。MS m/z:230[M+H] +. 1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ6.33(m,1H),5.32(m,4H)2.85-2.80(m,4H),2.02-1.92(m,2H).
步骤4：化合物7-溴-6-氟-4-碘-2，3-二氢茚-5-胺的合成
将化合物7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-5-胺(2.3g,10mmol)溶于20ml DMF中，室温下加入NIS(2.7g,12mmol),反应体系加热到70℃搅拌过夜，待反应完成后，用油泵减压除去反应体系中的DMF，随后加入200ml乙酸乙酯溶解粗产物，有机相依次用100ml水，100ml饱和氯化钠溶液各洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得黄色固体(2.1g,收率：60％)。MS m/z:355[M+H] +.
步骤5：化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-4-甲腈的合成
将化合物7-溴-6-氟-4-碘-2,3-二氢茚-5-胺(2.1g,6mmol)、二氰基锌(914mg.7.8mmol)、4A分子筛(100mg)溶于10ml DMF中,抽换氩气后加入四三苯基膦钯(693mg,0.6mmol)催化剂，继续抽换氩气后，将反应体系加热到100℃搅拌过夜。反应结束后将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离得类黄色固体(581mg,收率：38％)MS m/z:255[M+H] +.
步骤6：化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢-4-甲酰胺的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢茚-4-甲腈(581mg,2.28mmol)溶于10ml叔丁醇中，室温下加入叔丁醇钾(1.3g,11.4mmol)后将反应体系加热到70℃搅拌过夜。反应完成后将反应体系减压除去溶剂，加入50ml DCM溶解后用30ml水洗涤分液，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂白色固体(546mg，收率：88％)MS m/z:273[M+H] +.
步骤7：化合物6-溴-5-氟-8，9-二氢环戊烷-1，3-二醇的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟-2，3-二氢-4-甲酰胺(546mg,2mmol),CDI(1.3g,8mmol),碳酸钾(1.1g,8mmol)溶于10ml DMF中,将反应体系加热到80℃，搅拌过夜。反应结束后将反应体系加入100ml饱和的氯化钠溶液，用500ml EA萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂得粗产物白色固体，粗产物未经任何处理直接用于下一步反应。
步骤8：化合物6-溴-1，3-二氯-5-氟-8，9-二氢环戊烷的合成
将上一步得到得化合物6-溴-5-氟-8，9-二氢环戊烷-1，3-二醇直接溶于10ml三氯氧磷中，室温条件下加入1mlN,N-二乙基苯胺，反应体系加热回流搅拌过夜，反应结束后将反应体系减压除去三氯氧磷溶剂得粗产物，粗产物经柱色谱分离(洗脱剂：DCM)得黄色固体(510mg,收率：76％)MS m/z:336[M+H] +。
步骤9：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-溴-3-氯-5-氟-8，9-二氢-7H-环戊基-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成：
将化合物6-溴-1，3-二氯-5-氟-8，9-二氢环戊烷(510mg,1.52mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(354mg,1.67mmol)溶于无水DMF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(0.43mL,3mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(715mg,收率：92％)。MS m/z:511[M+H] +。
步骤10：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-溴-5-氟-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-8，9-二氢-7H-环戊烷[并]喹唑啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(315mg,1.98mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(73mg,1.8mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟后，将6-溴-1，3-二氯-5-氟-8，9-二氢环戊烷(510mg,1.52mmol)加入反应液中，继续搅拌反应过夜。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(626mg,收率：65％)。MS m/z:634[M+H] +。
步骤11：化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-8，9-二氢-7H-环戊烷-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的合成
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-溴-5-氟-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-8，9-二氢-7H-环戊烷[并]喹唑啉-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(63mg,0.10mmol)、(2-氟-6-甲氧基甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(70mg,0.13mmol)、碳酸铯(82mg,0.25mmol)和Pd(dppf)Cl 2(8mg,0.01mmol)溶于1,4-二氧六环/水＝5/1(3mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得粗产物，粗产物经PLC分离纯化得到类白色固体。(30mg,收率：33％)。MS m/z:940[M+H] +。
步骤12：化合物4-(1-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-8，9-二氢-7H-环戊烷-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成：
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(三异丙基硅基)乙炔基)萘-1-基)-3-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)基)甲氧基)-8，9-二氢-7H-环戊烷-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.032mmol)溶于DMF(3mL)中，然后加入CsF(15mg,0.095mmol)，室温下搅拌反应4个小时。TLC显示反应完毕后，加入食盐水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体，溶于乙腈(3mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/4N氨甲醇＝15/1)得到淡黄色固体(18mg,收率：88％)MS m/z:640[M+H] +。
应用实施例367的制备方法得到实施例368-371化合物
实施例384：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)呋喃[2,3-f]喹唑啉-4-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1至步骤4：应用实施例367步骤9至步骤12的方法制备得到类白色固体(1.1mg，0.0056mmol，总产率12％)。MS m/z:622.4[M+H] +。
应用实施例372的方法制备得到实施例373-376化合物
实施例389：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-4-基)萘-2-酚的合成
步骤1：4-溴-5-氟苯并[d][1,3]二噁唑的合成
将化合物3-溴-4-氟苯-1,2-二醇(1.0g,4.83mmol)溶于DMA(20mL)中，然后加入碳酸铯(3.96g,12.08mmol)和二碘甲烷(1.42g,5.31mmol)，加热至60℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到类白色固体。(0.82g，收率：77.5％)
步骤2：4-溴-5-氟-6-硝基苯并[d][1,3]二噁唑的合成
将化合物4-溴-5-氟苯并[d][1,3]二噁唑(0.82g,3.74mmol)溶于冰乙酸(10mL)中，在冰水浴冷却下加入硝酸钾(378mg,3.74mmol)，在相同温度下继续搅拌反应1小时。反应液完毕后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到淡黄色固体。(0.8g,收率：81％)
步骤3：7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺的合成
将化合物4-溴-5-氟-6-硝基苯并[d][1,3]二噁唑(0.8g,3.03mmol)溶于50ml冰醋酸中，在室温条件下加入Fe粉(0.38g,6.67mmol)，反应体系在氩气保护下搅拌过夜。反应结束后将反应体系用饱和碳酸氢钠溶液中和，加入50ml乙酸乙酯萃取分液后，有机相经无水硫酸钠干燥后减压除去溶剂溶剂得粗产物淡黄色固体(0.6g，收率：84.6％)。淡黄色固体未经任何处理，直接用于下一步反应。
步骤4：7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-[二(叔丁氧基羰基)]胺
将化合物7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-胺(0.6g,2.56mmol)溶于无水THF(10mL)中，加入Boc 2O(1.4g,6.41mmol)和DMAP(16mg,0.13mmol)，在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，浓缩，甲醇打浆纯化，得到白色固体。(1.0g,收率：89.8％)。
步骤5：7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸叔丁酯的合成
将化合物7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-[二(叔丁氧基羰基)]胺(1.0g,2.3mmol)溶于无水THF(10mL)中，在-70℃下加入到LDA(2.3mL,4.6mmol,2M)的THF(20mL)溶液 中。在-70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(1g，收率：100％)。
步骤6：5-氨基-7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸的合成
将化合物7-溴-5-(叔丁氧羰基)氨基)-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸叔丁酯(1g,2.3mmol)溶于二氯甲烷(15ml)中，然后加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌反应3小时。反应完毕后，浓缩反应液得到粗品直接用于下一步。
步骤7：4-溴-5-氟-7-巯基-[1,3]二氧杂环噁并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮的合成
将化合物5-氨基-7-溴-6-氟苯并[d][1,3]二恶唑-4-羧酸(0.64g,2.30mmol)溶于SOCl 2(5mL)中，50℃下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩，用丙酮(10mL)稀释后加入到NH 4SCN(0.53g,6.91mmol)的丙酮(10mL)溶液中,室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(0.5g,收率：68％)。
步骤8：4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.5g,1.57mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加入40％甲醇钠甲醇溶液(1mL)和MeI(245mg,1.72mmol)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(0.5g,收率：95％)。
步骤9：(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成：
将化合物4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二氧噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9(8H)-酮(500mg,1.5mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入DIEA(291mg,2.25mmol)和三氯氧磷(277mg,1.8mmol)，加热至80℃搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至0-10℃，加入DIEA(291mg,2.25mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(319mg,1.5mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，用石油醚打浆得到类白色固体。(720mg,收率：91％).MS m/z:527.4[M+H] +
步骤10：(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(甲基亚磺酰基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(甲硫基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(700mg,1.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的间氯过氧苯甲酸(275mg,1.59mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(721mg,收率：100％)。
步骤11：(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(275mg,1.32mmol)溶于无水THF(5mL)中，加入60％氢化钠(39mg,1.59mmol)，在冰水浴冷却下搅拌20分钟，然后加入化合物(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(甲基亚磺酰基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(720mg,1.72mmol)，在室温下搅拌反应8个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(450mg,收率：53.1％)。MS m/z:838.4[M+H] +
步骤12：(1R,5S)-3-(5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(4-溴-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(30mg,0.047mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(18mg,0.056mmol)、Cs 2CO 3(31mg,0.094mmol)溶于5ml/1ml 1,4-二氧六环/水的共溶剂中，反应体系抽换氩气后加入Pd(PPh 3) 4(27mg,0.023mmol)，反应体系继续抽换氩气后，加热到100℃搅拌4小时。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗产物经制备TLC分离得类白色固体。(25mg,收率：71.3％)。MS m/z:746.8[M+H] +。
步骤13：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-4-基)萘-2-酚的合成：
将化合物(1R,5S)-3-(5-氟-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-[1,3]二噁唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(25mg,0.034mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/4N氨甲醇＝15/1)得到类白色固体。(14mg,收率：69.4％)。MS m/z:602.6[M+H] +
应用实施例377的制备方法得到实施例378-385化合物
实施例398：4-(1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺的合成
将化合物2,6-二氯吡啶-4-胺(5g,30.5mmol)溶于MeOH/H 2O(50mL/10mL)中，加入selectfluor(11.3g,33.5mmol)，在50℃下搅拌反应24小时。反应完毕后，反应液加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体。(2.5g,收率：45％)。
步骤2：3-氟-4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氯吡啶的合成
将化合物2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺(2.5g,13.8mmol)溶于无水THF(25mL)中，加入Boc 2O(7.53g,34.5mmol)和DMAP(84mg,0.7mmol)，在60℃下搅拌反应12小时。反应完毕后，浓缩，甲醇打浆纯化，得到白色固体。(5.1g,收率：97％)。
步骤3：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯的合成
将化合物3-氟-4-[二(叔丁氧基羰基)氨基]-2,6-二氯吡啶(5.1g,13.6mmol)溶于无水THF(20mL)中，在-70℃下加入到LDA(20.5mL,40.9mmol,2M)的THF(80mL)溶液中。在-70℃搅拌反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(5.2g，收率：100％)。
步骤4：4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸的合成
将化合物4-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯(5.2g,13.6mmol)溶于1,4-二氧六环(42mL)中，加入浓盐酸(13mL)，室温下搅拌反应18个小时。反应完毕后，浓缩得到粗品直接用于下一步。(3g，收率：100％)。
步骤5：5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将化合物4-氨基-2,6-二氯-5-氟烟酸(3g,13.6mmol)溶于SOCl 2(30mL)中，50℃下搅拌反应3个小时。反应完毕后，浓缩，用丙酮(10mL)稀释后加入到NH 4SCN(3.1g,40.8mmol)的丙酮(40mL)溶液中,室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(3.6g,收率：100％)。
步骤6：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-巯基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(3.6g,13.6mmol)溶于甲醇(272mL)中，加入NaOH溶液(272mL,27.2mmol,0.1M)和MeI(3.9g,27.2mmol)，室温下搅拌反应1个小时。反应完毕后，浓缩，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(1.7g,收率：45％)。
步骤7：7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲腈的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g,3.6mmol)、Zn(CN) 2(626mg,5.4mmol)、DPPF(199mg,0.36mmol)和Pd 2dba 3(330mg,0.36mmol)溶于DMF(5mL)中，置换氮气，在氮气氛围下加热至90℃搅拌反应8个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(750mg,收率：78％)
步骤8：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲腈的合成
将化合物7-氯-8-氟-4-羟基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲腈(750mg,2.8mmol)溶于9ml的POCl 3中，室温下加入约1ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗品直接用于下一步。(800mg,收率：100％)
步骤9：(4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)甲胺的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-甲腈(800mg,2.8mmol)溶于无水THF(10mL)中，在冰水浴冷却下加入NaBH 4(106mg,2.8mmol)，在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步。(810mg,收率：100％)。
步骤10：1,6-二氯-5-氟-3-(甲硫基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物(4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)甲胺(810mg,2.8mmol)溶于无水甲酸乙酯(10mL)中，在65℃搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩。用DCM稀释，加入POCl 3(638mg,4.2mmol)和TEA(848mg,8.4mmol)，在室温下搅拌反应2小时。反应完毕后，加水稀释反应，用DCM萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(470mg,收率：56％)。
步骤11：叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-5-氟-3-(甲硫基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成
将化合物1,6-二氯-5-氟-3-(甲硫基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶(470mg,1.6mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(360mg,1.7mmol)溶于无水DMF(8mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(310mg,2.4mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(510mg,收率：69％)。
步骤12：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(甲硫基)咪唑)[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(6-氯-5-氟-3-(甲硫基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(48mg,0.1mmol)、((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(57mg,0.11mmol)和碳酸铯(74mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环\水＝5\1(3ml)中，然后加入Pd(dppf)Cl 2(13mg,0.02mmol)，置换氮气3次，在氮气氛围下加热至100℃搅拌反应5个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(32mg，收率：43％)。
步骤13：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(甲基亚磺酰基)咪唑[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(甲硫基)咪唑)[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(32mg,0.043mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，用冰水浴冷却至0℃-10℃后，加入85％m-CPBA(11mg,0.052mmol)，在0℃-10℃搅拌反应20分钟。反应完毕后，加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体直接用于下一步。(32mg,收率：100％)。
步骤14：叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(((2R),7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(甲基亚磺酰基)咪唑[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(32mg,0.042mmol)和((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(7mg,0.046mmol)溶于无水甲苯(2mL)中，在冰水浴冷却下加入叔丁醇钠(5mg,0.05mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离纯化得到类白色固体。(25mg,收率：69％)。
步骤15：4-(1-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-氟-3-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-6-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
将化合物叔丁基(1R,5S)-3-(5-氟-6-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-3-(((2R),7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',5':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(25mg,0.03mmol)溶于DMF(1mL)中，加入CsF(30mg,0.20mmol)，室温下搅拌反应2个小时。反应完毕后，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物溶于乙腈(0.5mL)中，然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(DCM/MeOH(7N NH 3)＝10/1)得到淡黄色固体。(13mg,收率70％). 1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.69(d,J＝2.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.85(d,J＝0.6Hz,1H),7.68(ddd,J＝15.0,10.0,3.0Hz,1H),7.57(t,J＝3.0Hz,1H),6.89(dd,J＝15.9,15.0Hz,1H),5.17–4.87(m,2H),4.87–4.77(m,2H),4.49(q,J＝24.8Hz,2H),3.84–3.75(m,2H),3.59(ddd,J＝50.4,24.7,14.9Hz,1H),3.37–3.18(m,4H),2.65–2.18(m,3H),2.15–2.00(m,2H),1.76–1.63(m,2H),1.51(ddd,J＝26.0,13.9,12.0Hz,1H),1.43–1.19(m,4H),1.06(s,1H).
实施例399：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：7-氯-8-氟-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(1g,3.6mmol)、PMBNH 2(1.5g,10.7mmol)和Cs 2CO 3(3.5g,10.7mmol)溶于DMA(5mL)中，加热至100℃搅拌反应24个小时。反应完毕后，冷却至室温，加水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(1.1g,收率：81％)。
步骤2：4,7-二氯-8-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺的合成
将化合物7-氯-8-氟-5-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.1g,2.9mmol)溶于9ml的POCl 3中，室温下加入约1ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗品直接用于下一步。(1.2g,收率：100％)
步骤3：4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-N-(4-甲氧基苄基)-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(1.2g,2.9mmol)溶于TFA(10mL)中，在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，浓缩，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品直接用于下一步。(805mg,收率：100％)。
步骤4：5,10-二氯-6-氟-8-(甲硫基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶的合成
将化合物4,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-胺(805mg,2.9mmol)溶于异丙醇(10mL)和氢溴酸(1mL)中，在90℃搅拌反应3小时。反应完毕后，冷却至室温，浓缩。用DCM和饱和碳酸氢钠萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得到黄色固体。(610mg,收率：70％)。
步骤5至步骤9：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚的合成
使用实施例387的合成中步骤11至步骤15的方法，得到黄色固体(13mg)。 1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.69(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(d,J＝15.0Hz,1H),7.68(ddd,J＝15.0,10.0,3.0Hz,1H),7.57(t,J＝3.0Hz,1H),7.45(d,J＝15.0Hz,1H),6.89(dd,J＝16.0,15.1Hz,1H),5.82(tt,J＝13.9,8.4Hz,1H),5.64(tt,J＝13.7,8.3Hz,1H),5.11(dd,J＝24.8,11.1Hz,2H),5.00(s,1H),4.56(d,J＝24.9Hz,1H),4.26(d,J＝24.7Hz,1H),3.95–3.71(m,3H),3.34–3.15(m,3H),3.01–2.82(m,2H),2.65(ddd,J＝50.4,24.7,8.3Hz,1H),2.21–2.05(m,2H),1.91(ddd,J＝50.4,24.8,13.8Hz,1H),1.78–1.63(m,2H),1.57–1.18(m,5H),1.05(s,1H).
实施例400：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-4-基)-6-氟萘-2-酚的合成
步骤1：7-溴-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈的合成
将化合物7-溴-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(1g,4.1mmol)溶于DMF(10mL)中，加入MeI(1.16g,8.2mmol)和碳酸铯(2.67g,8.2mmol)，在室温下搅拌反应24小时。反应完毕后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(1.1g,收率：100％)。
步骤2：5-叠氮基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈的合成
将化合物7-溴-5-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(1.1g,4.1mmol)溶于DMA(10mL)中，加入NaN 3(320mg,4.9mmol)，在90℃下搅拌反应8小时。反应完毕后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(750mg,收率：63％)。
步骤3：5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈的合成
将化合物5-叠氮基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(750mg,2.7mmol)溶于无水THF(20mL)中，在冰水浴冷却下加入NaBH 4(103mg,2.7mmol)，在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离纯化得到黄色固体。(620mg,收率：91％)。
步骤4：5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺的合成
将化合物5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(620mg,2.5mmol)溶于DMSO(10mL)中，在冰水浴冷却下加入K 2CO 3(1g,7.5mmol)和双氧水(2mL)，在室温下搅拌反应5小时。反应完毕后，加入冷水稀释反应液，析出固体，过滤，固体用水洗，真空干燥得到黄色固体。(640mg,收率：96％)。
步骤5：4-溴-3-甲基-3,6-二氢-7H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-7,9(8H)-二酮的合成
将化合物5-氨基-7-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(640mg,2.4mmol)溶于DMF(10mL)中，加入K 2CO 3(662mg,4.8mmol)和CDI(778mg,4.8mmol)，在90℃下搅拌反应4小时。反应完毕后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，收集水相，水相用10％盐酸调节PH至2-3，析出固体，过滤，真空干燥得到黄色固体。(620mg，收率：88％)。
步骤6：4-溴-7,9-二氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉的合成
将化合物4-溴-3-甲基-3,6-二氢-7H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-7,9(8H)-二酮(620mg,2.1mmol)溶于9ml的POCl 3中，室温下加入约1ml N,N-二乙基苯胺。将反应体系加热到110℃搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压出去溶剂得粗产物。粗产物经柱层析分离(石油醚)得到黄色的固体。(530mg,76％)。
步骤7：叔丁基(1R,5S)-3-(4-溴-7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成
将化合物4-溴-7,9-二氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉(530mg,1.6mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-8-羧酸叔丁酯(360mg,1.7mmol)溶于无水DMF(8mL)中，在冰水浴冷却下加入DIEA(310mg,2.4mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕 后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，然后用石油醚洗，过滤，真空干燥得到淡黄色固体。(570mg,收率：70％)。
步骤8：叔丁基(1R,5S)-3-(4-溴-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐的合成的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(220mg,1.38mmol)溶于无水THF(5mL)中，在冰水浴冷却下加入60％NaH(51mg,1.27mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应20分钟后，将叔丁基(1R,5S)-3-(4-溴-7-氯-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-9-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸盐(570mg,1.1mmol)加入反应液中，继续搅拌反应4个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体。(360mg,收率：51％)。
步骤9至步骤10：4-(9-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H))-基)甲氧基)-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-f]喹唑啉-4-基)-6-氟萘-2-酚的合成
使用实施例327的合成中步骤6至步骤7的方法，得到黄色固体。(15mg，两步总收率：4.8％)。 1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.85–7.77(m,2H),7.49(t,J＝3.0Hz,1H),7.32(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H),6.90(ddd,J＝15.8,15.2,2.9Hz,1H),5.40(p,J＝4.7Hz,1H),5.21(p,J＝4.7Hz,1H),5.02(s,1H),4.57–4.38(m,3H),4.23(d,J＝24.7Hz,1H),3.92–3.73(m,7H),3.32–3.07(m,2H),2.90(ddd,J＝50.4,24.8,4.7Hz,1H),2.70(dt,J＝24.6,12.1Hz,1H),2.50–2.34(m,2H),2.13(ddd,J＝50.4,24.8,4.6Hz,1H),1.91–1.75(m,2H),1.68–1.43(m,2H),1.33–1.19(m,3H),1.02(s,1H).
实施例401：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)萘-2-酚的合成
步骤1：7-氯-8-氟-5-(2-羟乙基)氨基-2-甲硫基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将化合物5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(200mg,0.71mmol)和2-氨基乙烷-1-醇(66mg,1.07mmol)溶于DMA(10mL)中，加入碳酸铯(698mg,2.14mmol)，加热至100℃搅拌反应12个小时。反应完毕后，冷却至室温，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗3次，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品直接用于下一步。(160mg,收率：73.5％)。MS m/z:305.6[M+H] +
步骤2：5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-四氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-醇的合成
将化合物7-氯-8-氟-5-(2-羟乙基)氨基-2-甲硫基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(160mg,0.53mmol)溶于氯仿(6mL)中，然后加入氯化亚砜(2mL)，加热至70℃搅拌反应12个小时，反应完毕后，浓缩反应液出去过量的氯化亚砜，得到的残留物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，过滤，收集固体，固体用水洗，真空干燥得到类白色固体。(130mg,收率：86.3％)。MS m/z:287[M+H] +
步骤3：(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-四氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-醇 (120mg,0.42mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入DIEA(81mg,0.63mmol)和三氯氧磷(77mg,0.50mmol)，加热至80℃搅拌反应1.5小时。反应完毕后，冷却至0-10℃，加入DIEA(81mg,0.63mmol)和(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(89mg,0.42mmol)，室温下搅拌反应30分钟。反应完毕后，加入水稀释反应液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到淡黄色固体，用石油醚打浆得到类白色固体。(160mg,收率：81.9％)
步骤4：(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(甲基亚磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(甲硫基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(160mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在冰水浴冷却下加入85％的间氯过氧苯甲酸(102mg,0.50mmol)，在冰水浴冷却下搅拌反应30分钟。反应完毕后，用饱和亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取，有机相用饱和碳酸氢钠和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到类白色固体直接用于下一步。(165mg,收率：100％)。
步骤5：(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲醇(67mg,0.42mmol)溶于无水THF(5mL)中，加入60％氢化钠(10mg,0.39mmol)，在冰水浴冷却下搅拌20分钟，然后加入化合物(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(甲基亚磺酰基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(160mg,0.32mmol)，在室温下搅拌反应8个小时。反应完毕后，用冷水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)得到类白色固体。(100mg,收率：52.5％)。
步骤6：(1R,5S)-3-(6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的合成
将化合物(1R,5S)-3-(5-氯-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg,0.03mmol)、2-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(13mg,0.04mmol)、Cs 2CO 3(22mg,0.07mmol)溶于5ml/1ml 1,4-二氧六环/水的共溶剂中，反应体系抽换氩气后加入Pd(PPh 3) 4(20mg,0.02mmol)，反应体系继续抽换氩气后，加热到100℃搅拌4小时。反应结束后，将反应体系减压除去溶剂得粗产物，粗产物经制备TLC分离得目标产物淡黄色固体。(20mg,收率：79.6％)。MS m/z:744.3[M+H] +。
步骤7：4-(10-((1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)萘-2-酚的合成
将化合物(1R,5S)-3-(6-氟-8-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2,3-二氢咪唑并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-d]嘧啶-10-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(20mg,0.026mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1mL)，室温下搅拌反应30分钟，反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH至7-8，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，制备TLC分离(二氯甲烷/4N氨甲醇＝15/1)得到类白色固体。(10mg,收率：62.02％)。MS m/z:600.6[M+H] +
应用实施例386、387、388、389的制备方法得到实施例390-426化合物
细胞活性实验：
1.细胞
细胞株名称 培养基配方 细胞突变位点
AGS F12K+10％FBS KRAS G12D
上述细胞培养于含有10％的胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的完全培养基中。培养环境为相对湿度95％，CO 2浓度5％的无菌培养箱中。
2.试剂：F12K，D-PBS，FBS，青链霉素，Tryple，MTT(5mg/ml)
实验方法
1.化合物配制
称取适量化合物粉末于1.5ml离心管中，加入相应体积的二甲基亚砜(DMSO)配成20mM浓度的储备液并分装，避光保存于-20℃冰箱中备用。
2.肿瘤细胞培养
将细胞接种于细胞培养瓶中，加入适量完全培养基，置于无菌培养箱培养，当细胞汇合度达到80％以上，进行传代培养。
3.体外培养细胞增殖的MTT/MTS法检测
胰酶消化对数生长期的贴壁细胞或者离心收集悬浮细胞，计数，按1000个/孔的细胞接种密度接种90μl细胞悬液于96孔板，24小时后加入培养基稀释的10倍终浓度化合物10μl/孔。以加入同样体积的5％DMSO的孔作为对照，DMSO终浓度为0.5％。药物处理3天后，MTT检测细胞活力。具体方法如下：每孔加入10μl MTT放入培养箱继续培养4小时后，弃上清并加入150ul DMSO溶解结晶甲瓒，利用酶标仪检测490nM吸光度，或者每孔加入10ul MTS，培养箱中孵育4小时后，直接利用酶标仪检测490nM吸光度。GraphPad Prism 6软件制作量效曲线并计算IC50。
式(I)和(II)化合物活性数据IC 50值如表1所示：
实施例化合物编号 AGS IC 50((nM) 实施例化合物编号 AGS IC 50((nM)
1 8.1 2 3.0
3 4.5 4 11
5 3.8 6 14
7 2584 8 >1000
9 >1000 10 17
11 390 12 316
13 320 14 330
15 320 16 315
17 4134 18 >1000
19 >1000 20 271
21 269 22 3948
23 6952 24 280
25 290 26 300
27 295 28 >1000
29 >2500 30 >2500
31 >2500 32 >2500
33 >2500 34 >2500
35 >2500 36 >2500
37 >2500 38 >2500
39 >2500 40 >2500
41 >2500 42 109
43 31 44 47
45 39 46 13
47 4535 48 5158
49 >10000 50 >10000
51 1655 52 >2500
53 >2500 54 >2500
55 >2500 56 >2500
57 >2500 58 >2500
59 >2500 60 >2500
61 >2500 62 >2500
63 1575 64 >10000
65 >10000 66 >10000
67 >10000 68 1288
69 411 70 >2500
71 >2500 72 >2500
73 16.9 74 >2500
75 >2500 76 >2500
77 >2500 78 >2500
79 >2500 80 >2500
81 >2500 82 >2500
83 >2500 84 >10000
85 >1000 86 >10000
87 >10000 88 >10000
89 1.5 90 8922
91 1.3 92 2.7
93 10.1 94 1.5
95 13.5 96 7.9
97 18 98 129
99 8.8 100 21
101 9.4 102 33
103 29 104 57
105 80 106 120
107 105 108 40.5
109 >2500 110 >2500
111 >2500 112 >2500
113 >2500 114 >2500
115 >2500 116 >2500
117 >2500 118 >2500
119 >2500 120 >2500
121 >2500 122 >2500
123 >2500 124 >2500
125 >2500 126 >2500
127 >2500 128 >2500
129 >2500 130 >2500
131 >2500 132 >2500
133 >2500 134 586
135 1202 136 >2500
137 >2500 138 >2500
139 >2500 140 >2500
141 >2500 142 >2500
143 >2500 144 >2500
145 >2500 146 >2500
147 >2500 148 318
149 320 150 330
151 335 152 318
153 190 154 195
155 215 156 40
157 330 158 235
159 >2500 160 >2500
161 236 162 >2500
163 >2500 164 300
165 >2500 166 >2500
167 310 168 >2500
169 >2500 170 1040
171 1238 172 1230
173 1450 174 1460
175 1330 176 1344
177 530 178 535
179 550 180 556
181 536 182 533
183 >2500 184 >2500
185 1350 186 1420
187 1410 188 1550
189 152 190 150
191 120 192 121
193 125 194 150
195 >2500 196 >2500
197 >2500 198 >2500
199 >2500 200 >2500
201 >2500 202 7.5
203 17 204 11
205 18 206 20
207 25 208 20
209 35 210 65
211 55 212 419
213 >2500 214 >10000
215 >2500 216 3482
217 835 218 980
219 >2500 220 5.0
221 875 222 2.5
223 14 224 4.8
225 668 226 2.4
227 5.0 228 1090
229 2.5 242 34
243 18 244 59
245 25 246 109
247 6.1 248 6.7
249 >2500 250 >2500
251 >2500 252 >2500
253 42 254 462
255 157 256 303
257 1848 258 >10000
259 2630 260 417
261 1930 262 305
263 >10000 264 >10000
265 >10000 266 52
267 1049 268 3997
269 30 270 20
271 11 272 70
273 >2500 274
275 276
277 278 >10000
279 >10000 280
281 537 282 15
283 14 284 2200
285 7.0 286 29
287 2137 288 7.2
289 15 290 3406
291 7.2 292 40
293 121 294 65
295 183 296 >2500
297 >2500 298
299 945 300 177
301 28 302 22
303 22 304 35
305 102 306 366
307 308
309 310
311 312
313 314
315 316
317 318
319 320
321 322
323 324
325 326
327 230 328 8906
329 260 330 195
331 823 332 >2500
333 455 334 125
335 20.7 336 9.9
337 338
339 15 340 20
341 25 342
343 17 344 35
345 346
347 348 85
349 350
351 30 352
353 354 25
355 20 356 21
357 358
359 35 360 10
361 362
363 753 364 811
365 3638 366 2100
367 194 368 55
369 180 370 130
371 85 372 65
373 30 374 32
375 376 100
377 120 378 160
379 90 380 95
381 75 382 45
383 50 384 212
385 459 386 508
387 481 388 493
389 180 390 150
391 100 392 110
393 70 394 75
395 396
397 70 398 50
399 65 400 >2500
401 100 402 56
403 60 404
405 406 120
407 35 408 41
409 45 410 75
411 412 35
413 414 45
415 60 416 28
417 35 418 75
419 14 420 60
421 26 422 35
423 55 424 30
425 426 15
427 55 428 70
429 75 430 35

Claims (20)

  1. 式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体，其中所述式(I)和(II)化合物为：
    其中：
    为是4至12元的饱和或部分饱和的单环、桥环或螺环或-X 1(R 1aR 1b)C 1-4X 2，其中所述饱和的或部分饱和的单环任选地额外地被一个或多个R 1取代，X 1选自N和CR 4；X 2选自NR 4、CR 4和S(O) 0,1,2R 4，
    其中，
    R 1选自氢、卤素、任选被卤素或羟基或-NR 1aR 1b取代的C 1-6烷基、CN、-OR 1a、-SR 1a、-NR 1aR 1b、-S(O)R 1a、-S(O) 2R 1a、-C(O)R 1a、-C(O)OR 1a、-NR 1aC(O)R 1b、-C(O)NR 1aR 1b、-S(O) 2N(R 1aR 1b) 2和5-至6-元杂芳基，其中R 1a和R 1b各自独立地为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烷基；
    R 4选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、CN、-OR 4a、-SR 4a、-S(O)R 4a、-S(O) 2R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)OR 4a、-NR 4aC(O)R 4b、-C(O)NR 4aR 4b和-S(O) 2N(R 4aR 4b) 2，其中R 4a和R 4b各自独立地为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-；
    L为单键、-O-、-S-、-NR La-、-O-(CR LaR Lb) t-、-S-(CR LaR Lb) t-、-NR c-(CR LaR Lb) t-、-(CR LaR Lb) t-O-、-(CR LaR Lb) t-S-、-(CR LaR Lb) t-NR Lc-、-C(O)-、-SO 2-、-SO-、-C(O)-O-、-OC(O)-、-C(O)-NR Lc-或-N LcC(O)-，其中R La、R Lb和R Lc各自独立地选自氢和C 1-6烷基，或者连接于同一个碳原子上的R La和R Lb与所连接的碳原子一起形成C 3-C 6环烷基，以及其中t为1至6的整数；
    R 2为C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立地是未取代的或被卤素、氰基、C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基-、氧代、-OR 2a、-C(O)R 2a、-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d、-CO 2R 2a、-CONR 2cR 2d、-NR 2cR 2d、C 3-8环烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基-、芳基、杂芳基和杂环基中的一个或多个取代，其中R 2a、R 2b、R 2c和R 2d各自独立为氢、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-，或者连接于同一个氮原子上的R 2c和R 2d与所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，所述杂环含有0、1或2个选自氮、氧、硫的额外杂原子作为环成员，以及其中m为1至6的整数；
    R 3为芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选地被一个或多个R 8取代；每个R 8独立的选自卤素、氰基、氧代(oxo)、任选被卤素、氰基、羟基和氘代取代的C 1-6烷基、任选被羟基或氘代取代的C 2-C 6烯基、任选被羟基或氘代取代的C 2-C 6炔基、-OR 8a、-SR 8a、-S(O) 2R 8a、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-C(O)NR 8aR 8b、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基、C 3-C 8环烷基、杂环基、杂芳基和芳基，其中R 8a和R 8b各自独立氢、任选被卤 素取代的C 1-6烷基以及C 1-6烷氧基-C 1-6烷基-；或者同一个碳原子上的两个R 8形成C 3-C 8环烷基；或者两个相邻碳原子上的R 8连同它们所连接的碳原子一起形成C 3-C 8环烷基；
    Q 1、Q 2和Q 3各自独立地为N或CR 6，M 1和M 2各自独立地为N或CR 7，条件是Q 1和M 1中至少一个为N；
    其中R 6和R 7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基、-OR 6a、-C(O)R 6a、-CO 2R 6a、-CONR 6aR 6b或-NR 6aR 6b，其中所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、芳基、杂芳基和杂环基各自独立被氧代、卤素、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、硝基、氰基和-NR dR e中的一个或多个取代，其中R 6a、R 6b、R 6c和R 6d各自独立为氢、C 3-6环烷基、C 1-6烷基、羟基C 1-6烷基、卤代C 1-6烷基和C 1-6烷氧基C 1-6烷基-；
    或者M 2上的R 7与R 3上的取代基R 8与它们所连接的部分一起形成环状结构；或者Q2和Q3上的取代基相连形成一个饱和的或部分饱和的5-6元脂肪环、芳环或芳杂环。
  2. 权利要求1的化合物，其中 为
    ，其中R 4各自独立选自氢、卤素、任选被卤素或羟基取代的C 1-6烷基、CN、-OR 4a、-SR 4a、-S(O)R 4a、-S(O) 2R 4a、-C(O)R 4a、-C(O)OR 4a、-NR 4aC(O)R 4b、-C(O)NR 4aR 4b和-S(O) 2N(R 4aR 4b) 2，其中R 4a和R 4b各自独立地为氢、C 1-6烷基和羟基C 1-6烷基。
  3. 权利要求1的化合物，其中 为
  4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中L为-O-CH 2-或-O-。
  5. 权利要求1的化合物，其中L为-O-CH 2-，以及R 2为杂环基，所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  6. 权利要求1-5中任一项的化合物，其中L为-O-CH 2-，以及R 2为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的4-至8-元的单环杂环，或者为含有1、2或3个选自氧、氮、硫的杂原子作为环成员的6-至12-元的二环杂环，所述单环或二环杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义。
  7. 权利要求6的化合物，其中所述杂环基是未取代的或被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地所述杂环基是未取代的或被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  8. 权利要求6的化合物，其中L为-O-CH 2-，以及R 2为单环杂环，其为氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，所述环是未取代的或被一个或两个卤素或C 1-6烷基取代；或者L为-O-CH 2-，以及R 2为二环杂环，其为八氢并环戊二烯，其中至少一个碳原子被氮原子代替，以及其它碳原子中的一个任选被氧原子代替。
  9. 权利要求6的化合物，其中L为-O-CH 2-，以及R 2为二环杂环，其为四氢-1H-吡咯嗪基、四氢-1H-呋喃并吡咯基、八氢环戊并吡咯基、氮杂二环[3.1.0]己烷基，其中所述基团是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  10. 权利要求9的化合物，其中所述二环杂环为四氢-1H-吡咯嗪-7-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-3a-基、四氢-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯-6a-基\八氢环戊并[b]吡咯-6a-基、八氢环戊并[c]吡咯-3a-基、八氢环戊并[b]吡咯-3a-基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基或2-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基，其中所述基团是未取代的或被卤素、C 1-6烷基、-OR 2a和-(CR 2aR 2b) m-OC(O)NR 2cR 2d中的一个或多个取代，其中各变量如式(I)所定义；优选地被卤素、C 1-6烷基和-OR 2a中的一个或多个取代；更优选地被卤素、甲基和甲氧基中的一个或两个取代。
  11. 权利要求1的化合物，其中L-R 2为
  12. 权利要求1的化合物，其中R 3为
    a.单环芳基或杂芳基，选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
    b.二环芳基或杂芳基，选自萘基(例如萘-1-基、萘-2-基、萘-3-基、萘-4-基、萘-5-基、萘-6-基、萘-7-基、萘-8-基)、异喹啉基(例如异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基)、四氢异喹啉(例如5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-3-基和5,6,7,8-四氢异喹啉-4-基)、四氢化萘(例如5,6,7,8-四氢化萘-1-基、5,6,7,8-四氢化萘-2-基、5,6,7,8-四氢化萘-3-基、5,6,7,8-四氢化萘-4-基)；
    c.三环芳基或杂芳基，选自
    所述芳基或杂芳基被1至3个取代基R 8取代，R 8各自独立选自：卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。
  13. 权利要求12的化合物，其中R 3为萘-1-基，所述萘-1-基的3位是未取代的或者被-OR 8a、-P(＝O)R 8aR 8b或-NR 8aR 8b取代，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。
  14. 权利要求13的化合物，其中所述萘-1-基的5、6、7和8位中有1个或2个位置被取代，所述取代基独立选自卤素、任选被卤素取代的C 1-6烷基、C 2-C 6炔基、-P(＝O)R 8aR 8b、-NR 8aR 8b、-OR 8a、-SR 8a、任选被卤素或C 1-6烷基取代的C 3-C 6环烷基，其中R 8a和R 8b各自独立氢和C 1-6烷基。
  15. 权利要求1的化合物，其中R 3为
  16. 权利要求1的化合物，其中所述化合物为本发明所披露的具体化合物。
  17. 一种包含如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、前药或立体异构体的药物组合物。
  18. 一种如权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、 前药或立体异构体在制备治疗与H-ras、K-ras或者N-ras抑制相关的癌症中的用途。
  19. 如权利要求18所述的用途，其所述癌症为由G12D突变所介导的癌症。
  20. 权利要求19所述的用途，其中所述癌症为肺癌、结直肠癌或胰腺癌。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115141215B (zh) * 2021-03-30 2023-09-15 上海德琪医药科技有限公司 Kras g12d蛋白抑制剂和其用途
WO2023061294A1 (zh) * 2021-10-13 2023-04-20 再鼎医药(上海)有限公司 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法及应用
WO2023114733A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2023125627A1 (en) * 2021-12-28 2023-07-06 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and application thereof
CN116262759B (zh) * 2021-12-31 2023-12-08 华润医药研究院（深圳）有限公司 嘧啶三环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2023138662A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 南京明德新药研发有限公司 苯并嘧啶类化合物及其应用
WO2023138583A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 上海湃隆生物科技有限公司 杂环类化合物、药物组合物及其应用
WO2023154766A1 (en) 2022-02-09 2023-08-17 Quanta Therapeutics, Inc. Kras modulators and uses thereof
WO2023179703A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Beigene , Ltd. Heterocyclic compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
WO2023198191A1 (zh) * 2022-04-15 2023-10-19 杭州多域生物技术有限公司 一种六元并六元化合物、制备方法、药物组合物和应用
WO2023213269A1 (en) * 2022-05-06 2023-11-09 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Amide-substituted heterocyclic compounds as kras g12d modulators and uses thereof
WO2023246777A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. K-ras mutant protein inhibitors
WO2024012456A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 哌嗪桥取代的杂环并嘧啶类化合物
CN116969977A (zh) * 2022-07-13 2023-10-31 北京华森英诺生物科技有限公司 Pan-kras抑制剂
WO2024040109A2 (en) * 2022-08-16 2024-02-22 Bristol-Myers Squibb Company Kras inhibitors
WO2024051852A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2024061333A1 (zh) * 2022-09-21 2024-03-28 甘李药业股份有限公司 一种kras突变蛋白抑制剂、及其制备方法和应用
CN116120315B (zh) * 2023-04-19 2023-06-09 山东绿叶制药有限公司 一种kras g12c抑制剂及其应用

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7015059B2 (ja) * 2015-11-16 2022-02-15 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換複素環式基を含む２－置換キナゾリン化合物およびその使用方法
WO2017172979A1 (en) * 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US10646488B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JOP20190186A1 (ar) * 2017-02-02 2019-08-01 Astellas Pharma Inc مركب كينازولين
WO2018218071A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CA3063440A1 (en) * 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
US11639346B2 (en) * 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
EP3710439B1 (en) * 2017-11-15 2023-02-15 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
KR102587544B1 (ko) * 2018-11-09 2023-10-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 축합 고리 화합물
MX2021005924A (es) * 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
EA202190630A1 (ru) * 2018-12-05 2021-10-11 Мирати Терапьютикс, Инк. Способы комбинированной терапии
EP3908283A4 (en) * 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
CN111499634B (zh) * 2019-01-31 2023-05-12 贝达药业股份有限公司 一种喹唑啉化合物及其在医药上的应用
WO2020177629A1 (zh) * 2019-03-01 2020-09-10 劲方医药科技(上海)有限公司 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
EP3978490A4 (en) * 2019-05-29 2023-04-19 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. HETEROCYCLIC DERIVATIVE REGULATOR CONTAINING NITROGEN, METHOD FOR PREPARATION AND APPLICATION
CN112390797A (zh) * 2019-08-15 2021-02-23 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂
JP2022546043A (ja) * 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
CN112851663B (zh) * 2019-11-12 2023-07-18 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种并杂环化合物及其用途
CN113045570A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉化合物
CN113045565A (zh) * 2019-12-27 2021-06-29 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型K-Ras G12C抑制剂
WO2021139678A1 (zh) * 2020-01-07 2021-07-15 广州百霆医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类kras g12c突变蛋白抑制剂
EP4077328A4 (en) * 2020-02-20 2023-11-29 Beta Pharma, Inc. PYRIDOPYRIMIDE DERIVATIVES AS KRAS INHIBITORS
WO2021190467A1 (zh) * 2020-03-25 2021-09-30 微境生物医药科技(上海)有限公司 含螺环的喹唑啉化合物
KR20230019101A (ko) * 2020-04-29 2023-02-07 상하이 린진 바이오파마 씨오., 엘티디. 벤조티아졸릴 비아릴 화합물, 제조 방법 및 용도
CN113754653A (zh) * 2020-06-05 2021-12-07 明慧医药（上海）有限公司 一种kras g12c抑制剂化合物及其用途
CN115916194A (zh) * 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
EP4204412A1 (en) * 2020-08-26 2023-07-05 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
US20230081426A1 (en) * 2020-09-18 2023-03-16 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
WO2022066646A1 (en) * 2020-09-22 2022-03-31 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
CN116323624A (zh) * 2020-09-30 2023-06-23 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
CN114380827A (zh) * 2020-10-22 2022-04-22 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
US20240034733A1 (en) * 2020-11-03 2024-02-01 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
CN113999226B (zh) * 2020-12-22 2023-01-06 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
CN114057776A (zh) * 2021-10-31 2022-02-18 南京碳硅人工智能生物医药技术研究院有限公司 一种具有抗癌活性的嘧啶并哌啶衍生物的新合成方法

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