CN115197245A - 一种Kras抑制剂及其制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Abstract
本公开涉及一种Kras抑制剂及其制备方法。具体而言，本公开涉及一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，本公开还涉及组合物及其医药用途，具体取代基的定义如说明书中所述。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种Kras抑制剂及其制备方法、组合物和医药用途。
背景技术
Kirsten Rat Sarcoma 2病毒癌基因同源物(“kras”)是一个小的GTP酶和RAS系列的癌症组织。KRAS用作循环的分子开关循环在无活性(GDP键)和活性(GTP结合)状态之间,以将从多个酪氨酸激酶接收到下游效应器的上游细胞信号,以调节各种过程,包括细胞增殖。KRA的异常表达占所有癌症和致癌的癌症的20％,稳定GTP结合,并导致克拉斯和下游信号的组成型激活,在25-30％的肺腺癌中报告。在KRAS伯氨基酸序列的密码子12和13处导致密码突变的单核苷酸取代包含肺腺癌中的约40％的KRAS驱动突变。KRAS G12D突变中的25.0％占胰腺导管腺癌患者的25.0％,占所有结直肠癌患者的13.3％,占全直肠癌患者的10.1％,占所有非小细胞肺癌患者的4.1％,占所有小细胞肺的1.7％癌患者。KRAS在恶性肿瘤中的众所周知的作用以及各种肿瘤类型中KRAS频繁突，使KRAS成为癌症治疗的制药行业的高度吸引力的目标，现有技术WO2021041671公开了一类KRA G12D抑制剂。
发明内容
本公开提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为至少含1个N原子的杂环基，所述的至少含1个N原子的杂环基选自B-1、B-2、B-3、B-4、B-5或B-6，
所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10各自独立地选自-CRaRb-、-O-、-S-、-NRc-；
n，p，q，r，s，t，u，v，w，y，z各自独立的选自0，1，2，3或4；
其中R1不为
所述至少含1个N原子的杂环基任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代；
X选自N或者CRe；
L1选自-CH2Rf-，-ORf-，-SRf-，-RfNRgRh-，-CORf-，-CONRgRh，-SO2NRgRh，所述Rf选自-CRf1Rf2-、-CRf1Rf2-CRf3Rf4-或-CRf1Rf2-CRf3Rf4-CRf5Rf6-；
R2没有，或为选自至少含1个氮原子的3-12元的杂环基、至少含1个氮原子的5-10元杂芳基；所述3-12元的杂环基或5-10元杂芳基任选独立地被0，1，2，3，4，5或6个Ri取代；
Cy与其连接的原子形成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳香基、5-7元含氮杂芳基；
m选自0，1，2，3，4，5或6；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、氧代、C3-8环烷基、3-8元的杂环基；或者两个R3与其连接的碳原子形成3-6元的环烷基；
L2选自键、-S-、-C(O)-、-CRf1Rf2-；
Ar选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述Ar任选被1-6个Rj取代；
Ra、Rb、Rc、Ri、Rj各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、-B(OH)2、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、＝NRa1，-SRa1、-ORa1、-NRa1Ra2、-CORa2、-CONRa1Ra2、-C(O)ORa2、-N(Ra2)-C(O)Ra2、-N(Ra2)-C(O)NRa1Ra2、-N(Ra2)-C(O)ORa2、-N(Ra2)-SO2Ra2、-SO2Ra2、-SO2ORa2、-SO2NRa1Ra2、-O-SO2NRa1Ra2、-O(CO)NRa1Ra2、C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基、C6-10芳基取代-C1-4烷基、5-10元杂芳基取代-C1-4烷基；
所述C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基、C6-10芳基取代-C1-4烷基、5-10元杂芳基取代-C1-4烷基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基，所述的5-10元杂芳基含有1-5个杂原子，各自独立的选自S，N和O；
或所述Rj为
其中R4或R5各自独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基；
X11选自-O-或-NRa1-；
R6选自-ORa1或-NRa1Ra2；
或所述Ri为
其中，L3选自含有1-6个碳的亚烷基或亚杂烷基；
X12选自-O-或-NRa1-；
X13选自氧或硫；
R7选自-ORa1或-NRa1Ra2；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NRa1Ra2、-SRa1、-ORa1、-CORa2；
Re选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NRa1Ra2、C(O)NH2；
Rg选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C(O)NH2；
Rh选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基的取代基取代；
Ra1选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C(O)NH2；
Ra2选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基取代；或
Ra1与Ra2与其连接的氮原子组成3-8元的杂环基；
所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基，或者任选Rf1与Rf2、Rf3与Rf4、Rf5与Rf6与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基或3-6元的杂环基，所述3-6元的环烷基或3-6元的杂环基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代。
可选的实施方案中，本公开提供的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为至少含1个N原子的杂环基，所述的至少含1个N原子的杂环基选自B-1、B-2、B-3、B-4、B-5或B-6，
所述X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10各自独立地选自-CRaRb-、-O-、-S-、-NRc-；
n，p，q，r，s，t，u，v，w，y，z各自独立的选自0，1，2，3或4；
其中R1不为
所述至少含1个N原子的杂环基任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代；
X选自N或者CRe；
L1选自-CH2Rf-，-ORf-，-SRf-，-RfNRgRh-，-CORf-，-CONRgRh，-SO2NRgRh，所述Rf选自-CRf1Rf2-、-CRf1Rf2-CRf3Rf4-或-CRf1Rf2-CRf3Rf4-CRf5Rf6-；
R2没有，或为选自至少含1个氮原子的3-12元的杂环基、至少含1个氮原子的5-10元杂芳基；所述3-12元的杂环基或5-10元杂芳基任选独立地被0，1，2，3，4，5或6个Ri取代；
Cy与其连接的原子形成5-7元环烷基、5-7元杂环基、5-7元芳香基、5-7元含氮杂芳基；
m选自0，1，2，3，4，5或6；
R3选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、氧代、C3-8环烷基、3-8元的杂环基；或者两个R3与其连接的碳原子形成3-6元的环烷基；
L2选自键、-S-、-C(O)-、-CRf1Rf2-；
Ar选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述Ar任选被1-6个Rj取代；
Ra、Rb、Rc、Ri、Rj各自独立的选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、＝NRa1，-SRa1、-ORa1、-NRa1Ra2、-CORa2、-CONRa1Ra2、-C(O)ORa2、-N(Ra2)-C(O)Ra2、-N(Ra2)-C(O)NRa1Ra2、-N(Ra2)-C(O)ORa2、-N(Ra2)-SO2Ra2、-SO2Ra2、-SO2ORa2、-SO2NRa1Ra2、-O-SO2NRa1Ra2、-O(CO)NRa1Ra2、C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基、C6-10芳基取代-C1-4烷基、5-10元杂芳基取代-C1-4烷基；
所述C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基、C6-10芳基取代-C1-4烷基、5-10元杂芳基取代-C1-4烷基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基，所述的5-10元杂芳基含有1-5个杂原子，各自独立的选自S，N和O；
Rd选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、叠氮基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NRa1Ra2、-SRa1、-ORa1、-CORa2；
Re选自氢、氘、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、-NRa1Ra2、C(O)NH2；
Rg选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C(O)NH2；
Rh选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基，所述C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基的取代基取代；
Ra1选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C(O)NH2；
Ra2选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，C6-10芳香基、5-10元杂芳基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氨基、羟基-C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基取代；
所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6各自独立的选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基，或者任选Rf1与Rf2、Rf3与Rf4、Rf5与Rf6与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基或3-6元的杂环基，所述3-6元的环烷基或3-6元的杂环基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代。
一些实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构为式II-1或II-2，
一些实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，结构为式III-1到III-58,
所述Rk同式I所示化合物或其药学上可接受的盐的Rc。
一些实施方案中，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，结构为
一些实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐，其中L1选自-CH2Rf-，-ORf-，-SRf-，-CORf-，-CONRgRh，可选-CH2Rf-，-ORf-，-SRf-，-CONRgRh。
可选的实施方案中，所述Rf选自-CRf1Rf2-、-CRf1Rf2-CRf3Rf4-，可选-CRf1Rf2-。
可选的实施方案中，所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或者任选Rf1与Rf2、Rf3与Rf4、Rf5与Rf6与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基或3-6元的杂环基，所述3-6元的环烷基或3-6元的杂环基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代。
可选的实施方案中，所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基，可选氢、氘、氟、甲基或乙基。
可选的实施方案中，所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基，所述3-6元的环烷基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代，可选所述Rf1、Rf2、Rf3、Rf4、Rf5、Rf6与其连接的碳原子组成3元、4元、五元的环烷基。
一些实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐，所述R2选自至少含1个氮原子的3-12元的杂环基、至少含1个氮原子的5-10元杂芳基，所述至少含1个氮原子的3-12元的杂环基、至少含1个氮原子的5-10元杂芳基选自六氢-1H-吡咯嗪基、六氢-1H-吡咯嗪-3-酮基、六氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噁嗪基、八氢吲哚嗪基、六氢吡咯嗪-4-1H-氧化物、氮杂环丁烷、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷基、哌啶基、l-氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基-5-基、硫吡喃基或2'，3'-二氢螺[环丙烷-1,1'-茚基]，可选六氢-1H-吡咯嗪基，可选六氢-1H-吡咯嗪基或吡咯烷基。
可选的实施方案中，所述Ri选自氢、卤素、氘、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基
或
其中，L3选自含有1-6个碳的亚烷基或亚杂烷基；
X12选自-O-或-NRa1-；
X13选自氧或硫；
R7选自-ORa1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，或Ra1与Ra2与其连接的氮原子组成3-8元的杂环基；
可选的实施方案中，Ri选自氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或
可选的实施方案中，所述Ri选自氢、卤素、氘、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，可选氘、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
可选的实施方案中，所述-L1-R2选自
可选的实施方案中，所述-L1-R2选自
一些实施方案中，所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐，所述Ar选自选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基选自苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异恶唑基、噻吩基、***基、吡唑基、苯并噻唑基、吡啶酮基团、喹啉酮基，异喹啉酮基、喹唑啉二酮基、吡嗪酮基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、哒嗪酮基、喹唑啉酮基、苯并呋喃基、苯并二恶唑基、萘啶酮基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基，所述Ar任选被1-6个Rj取代。
可选的实施方案中，所述Ar选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基选自
可选的实施方案中，所述Ar选自C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基选自
所述Ar任选被1-6个Rj取代。
可选的实施方案中，所述Rj选自卤素、氘、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基、-B(OH)2、二氟甲基、羟甲基或Rj为
其中R4或R5各自独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基；
X11选自-O-或-NRa1-；
R6选自-ORa1或-NRa1Ra2；
Ra1和Ra2各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基，或Ra1与Ra2与其连接的氮原子组成3-8元的杂环基；
可选的实施方案中Rj选自氘、羟基、氟、氯、溴、C2-6烯基、C2-6炔基、-B(OH)2、二氟甲基、羟甲基或
可选的实施方案中，所述Rj选自卤素、氘、羟基、C2-6烯基、C2-6炔基，优选氘、羟基、氟、氯、溴、C2-6烯基、C2-6炔基。
一些实施方案中，式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为IV-1,
各个取代基如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐中定义。
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述Ar选自
可选的实施方案中，所述R1为
B-1任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代，所述X1选自-NRc-。
可选的实施方案中，所述R1为
B-2任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代，所述X2选自-NRc-。
可选的实施方案中，所述R1为
B-3任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代，所述X2、X4选自-NRc-、-CRaRb-。
可选的实施方案中，所述R1选自
所述B-4、B-5、B-6各自独立地任选被选自0，1，2，3，4，5或6个Rd取代，所述X5、X6、X7、X8、X9、X10各自独立的选自-NRc-、-CRaRb-。
可选的实施方案中，所述Rd选自氢、卤素、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、-SRa1、-ORa1、-NRa1Ra2、-CORa2、C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基；
所述C3-8环烷基、3-8元的杂环基、C3-8环烷基取代-C1-4烷基、3-8元的杂环基取代-C1-4烷基任选被1-3个选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基；
可选的实施方案中，所述Rd选自氢、卤素、氘、C1-6烷基、C3-8环烷基；
可选的实施方案中，所述Rd选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
可选的实施方案中，所述Rc选自氢、氘、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元的杂环基，可选氢、氘甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷。
可选的实施方案中，所述Ra、Rb各自独立的选自氢、氘、羟基、氨基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元的杂环基。
可选的实施方案中，所述Ra、Rb各自独立的选自氢。
一些实施方案中，所述B-2选自
一些实施方案中，所述B-3选自自
一些实施方案中，所述B-4、B-5、B-6选自
一些实施方案中，所述R1选自
一些实施方案中，所述R3选自选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
可选的实施方案中，所述L2选自键。
可选的实施方案中，所述L2选自-S-。
可选的实施方案中，所述L2选自-C(O)-。
可选的实施方案中，所述L2选自-CRf1Rf2-；所述Rf1、Rf2各自独立的选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或者任选Rf1与Rf2与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基或3-6元的杂环基，所述3-6元的环烷基或3-6元的杂环基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代，可选地，所述Rf1、Rf2各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基；或者所述Rf1、Rf2与其连接的碳原子组成3-6元的环烷基，所述3-6元的环烷基任选被1-3个选自氘、卤素、羟基、C1-6烷基的取代基取代，可选所述Rf1、Rf2与其连接的碳原子组成3元、4元、五元的环烷基。
一些实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
各个取代基如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐中定义、IV-1所示化合物或其药学上可接受的盐中定义。
一些实施方案中，所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为
各个取代基如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、式II-1或II-2所示化合物或其药学上可接受的盐、式III-1到III-54所示化合物或其药学上可接受的盐中定义、IV-1所示化合物或其药学上可接受的盐中定义。
可选的实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为
可选的实施方案中，所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开提供一种所述的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物，同位素原子为氘。
可选的实施方案中，所述氘原子的丰度大于20％，可选所述氘原子的丰度大于50％，可选所述氘原子的丰度大于90％，可选所述氘原子的丰度大于95％。
另一方面，本公开提供一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述前述化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述式前述化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本公开提供一种预防和/或治疗患有与KRAS G12D相关疾病或病症的患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。
另一方面，本公开提供一种预防和/或治疗患有癌症患者的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。
另一方面，本公开提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物制备用于预防和/或治疗与KRAS G12D相关疾病或病症的药物中的用途。
另一方面，本公开提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
另一方面，本公开提供一种使用上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物抑制细胞中KRA G12D活性的方法。
另一方面，本公开提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物用于医药治疗的用途。
另一方面，本公开提供一种上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物作为KRAS G12D抑制剂的用途。
本公开中所述的癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
另一方面，本公开中所述化合物可药用盐选自无机盐或有机盐。
“KRAS G12D”是指哺乳动物KRA蛋白的突变体形式,其含有在氨基酸位置12的甘氨酸的氨基酸取代。氨基酸密码子和人类KRA的残留位置的分配是基于Uniprotkb/Swiss-prot P01116:Variantp.gly12ax鉴定的氨基酸序列。
“KRAS G12D抑制剂”是指通过如本文所述的式(I)表示的本发明化合物。这些化合物能够负调节或抑制KRAS G12D的全部或一部分酶活性。
“KRAS G12D相关疾病或病症”与患有或具有KRAS G12D突变相关或介导的疾病或病症。KRAS G12D相关疾病或病症的非限制性典范是KRAS G12D相关癌症。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键
可以为
或
或者同时包含
和
两种构型。键
表示未指定构型，包括顺式(E)或反式(Z)构型。
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语解释：
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
“杂烷基”指烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所取代；其中所述的烷基如上所定义；杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
“亚杂烷基”指亚烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所替代；其中所述的亚烷基如上所定义；亚杂烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
“烯基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链烯烃或含有脂族烃基团的烯烃。例如“C2-6烯基”表示具有2、3、4、5或6个碳原子的烯基。烯基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、1-戊烯基、3-戊烯基及4-己烯基。烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
“炔基”包括具有2至12个碳原子的支链和直链炔基或含有脂族烃基的烯烃，或若规定指定碳原子数，则意指该特定数目。例如乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)、3-丁炔基、戊炔基、己炔基及1-甲基戊-2-炔基。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等，优选苯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为6至12元，更优选为5元或6元。例如。其非限制性实例包括：咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪，
等等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自卤素、羟基、氧代、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基、3-12元杂环基等。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代”指＝O取代基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上药学上可接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
本公开实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Shimadzu 2010Mass Spectrometer或Agilent 6110A MSD质谱仪。
HPLC的测定使用Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C182.1*30mm色谱柱)。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mmI.D.,3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.,3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.,5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.,3um色谱柱；薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，E:四氢呋喃/石油醚，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
下述实验中所用缩写代表的含义如下:
DCM:二氯甲烷；DIEA:N,N-二异丙基乙胺Boc：叔丁氧羰基；Pd(dppf)Cl2：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；1，4-dioxane：1，4-二氧六环；Cs2CO3：碳酸铯；NIS:氮碘代丁二酰亚胺；DAST:二乙胺基三氟化硫；Tf2O：三氟甲磺酸酐
实施例1
4-(4-(2,5-二氮双环[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟代-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物1)
第一步：化合物1c的制备
化合物1a的制备方法参考(WO 2021/041671 A1)。在-40℃下,向溶有化合物1a(300.0mg,1.19mmol)和DIEA(921.5mg,7.13mmol)的DCM(5mL)溶液中加入化合物1b(252.3mg,1.19mmol),在此温度下搅拌0.5小时。向反应液中加入水(20mL),用DCM(15mL×3)萃取，合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品1c(450.0mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝428.0[M+H]+
第二步：化合物1e的制备
向溶有化合物1c(450.0mg,粗品)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入化合物1d(334.5mg,2.10mmol)和DIEA(921.5mg,7.13mmol)。加热反应液至80℃并搅拌16小时，反应液真空减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10-100％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物1e(400.0mg)。
MS(ESI):m/z＝551.1[M+H]+
第三步：化合物1g的制备
在Ar气保护下，向溶有化合物1e(150.0mg,0.27mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液加入化合物1f(95.6mg,0.35mmol),Pd(dppf)Cl2(20.2mg,0.03mmol),Cs2CO3(266.1,0.82mmol)及H2O(2mL)。加热至100℃搅2小时。反应液减压真空浓缩给出粗品，粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：5％甲醇的二氯甲烷，得到化合物1g(80.0mg,收率44.6％)。
MS(ESI):m/z＝659.3[M+H]+
第四步：化合物1的制备
向溶有化合物1g(80.0mg,0.12mmol)的CH3CN(1.0mL)溶液中加入HCl/1，4-dioxane(4M,8mL)。在室温下搅拌0.5小时。反应液通过真空减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备级HPLC(碱性流动相)得到化合物1(17.10mg,收率25.2％)。
MS(ESI):m/z＝559.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.27(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.30(d,J＝2.5Hz,1H),7.28-7.21(m,2H),5.40-5.17(m,1H),4.98(s,1H),4.34-4.22(m,2H),4.21-4.14(m,1H),4.10-4.03(m,1H),3.27-3.25(m,1H),3.26-3.25(m,2H),3.11-3.09(m,2H),3.02(s,1H),2.88-2.77(m,1H),2.21-2.10(m,2H),2.09-1.95(m,4H),1.89-1.74(m,4H)
实施例2
4-(8-氟代-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((1R,5S)-8-甲基-3,8-二氮双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(化合物2)
第一步：化合物2b的制备
在-40℃下,向溶有化合物1a(200.0mg,0.79mmol)和DIEA(614.2mg,4.75mmol)的DCM(5mL)溶液中加入化合物2a(100.0mg,0.79mmol),在此温度下搅拌0.5小时。向反应中加入水(10mL),用DCM(10mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品2b(278.0mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝341.9[M+H]+
第二步：化合物2c的制备
向溶有化合物2b(278.0mg,粗品)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中加入化合物1d(258.7mg,1.63mmol)和DIEA(226.6mg,1.75mmol)。加热反应液至95℃并搅拌12小时，反应液减压真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：1-30％四氢呋喃的石油醚，得到化合物2c(280.0mg)。
MS(ESI):m/z＝465.1[M+H]+
第三步：化合物2的制备
在Ar气保护下，向溶有化合物2c(280.0mg,0.60mmol)的1,4-二氧六环(7.5mL)溶液加入化合物1f(211.5mg,0.78mmol),Pd(dppf)Cl2(44.7mg,0.06mmol),Cs2CO3(588.6mg,1.81mmol)及H2O(2mL)。加热至110℃搅拌1.5小时。反应液真空减压浓缩得到粗品，粗产品经过制备级HPLC(酸性流动相)得到化合物2(28.2mg,收率8.18％)。
MS(ESI):m/z＝573.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.43(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),5.62-5.42(m,1H),4.74(dd,J＝5.9,11.6Hz,2H),4.60(q,J＝11.8Hz,2H),3.93-3.85(m,2H),3.83-3.66(m,3H),3.62(s,2H),3.41-3.34(m,1H),2.69-2.46(m,5H),2.42-2.34(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.12(m,3H),1.86-1.81(m,2H)
实施例3
4-(4-(3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(化合物3)
化合物3的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料化合物1a(200.0mg,0.79mmol)和3a(157.1mg,0.79mmol)经四步反应得到化合物3(11.3mg)。
m/z＝545.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.34(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.1Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),5.52-5.17(m,1H),4.60-4.37(m,5H),4.24(d,J＝5.4Hz,2H),3.64-3.43(m,3H),2.97-2.80(m,1H),2.54-2.33(m,2H),2.28-2.07(m,3H),2.0-1.92(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.31–1.19(m,2H)
实施例4
4-(8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2，7-偶氮螺[3.5]壬烷-7-基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物4)
化合物4的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料化合物1a(200.0mg,0.79mmol)和4a(179.3mg,0.792mmol)经四步反应得到化合物4(29.34mg)。
m/z＝573.3[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.36(br,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),5.38-5.18(m,1H),4.15(d,J＝10.4Hz,1H),4.05(d,J＝10.4Hz,1H),3.89(s,4H),3.76(s,4H),3.15-2.99(m,4H),2.87-2.79(m,1H),2.15-1.92(m,7H),1.90-1.72(m,3H)
实施例5
4-(4-(3,5-二甲基哌嗪-1-基)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物5)
化合物5的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料化合物1a(200.0mg,0.79mmol)和5a(169.8mg,0.79mmol)经四步反应得到化合物5(13.0mg)。
m/z＝561.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.21(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.20(m,3H),5.42-5.16(m,1H),4.47(d,J＝11.6Hz,2H),4.47(d,J＝12Hz,1H),4.16(d,J＝12Hz,1H),3.15-2.77(m,9H),2.19-1.99(m,3H),1.92-1.73(m,3H),1.11-1.09(m,6H)
实施例6
4-(4-((1R,5S)-3,9-偶氮双环[3.3.1]壬烷-3-基)-8-氟代-2-(((2R，7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇(化合物6)
化合物6的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料化合物1a(200.0mg,0.79mmol)和6a(169.8mg,0.79mmol)经四步反应得到化合物6(13.0mg)。
MS(ESI):m/z＝573.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.23(s,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.4Hz,1H),7.32-7.21(m,3H),5.38-5.20(m,1H),4.70–4.67(m,2H),4.18(d,J＝10.4Hz,1H),4.10(d,J＝10.4Hz,1H),3.81(d,J＝12.6Hz,2H),3.34(s,2H),3.16-3.00(m,3H),2.87-2.79(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.11-1.91(m,3H),1.89-1.71(m,8H),1.52(s,1H)
实施例7
4-(4-((1R,5S)-3,8-偶氮双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟代-2-(1-((S)-1-甲基吡咯-2-基)环丙基氧基吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇甲酸盐(化合物7)
化合物7的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料化合物7a(200.0mg,0.79mmol,采用专利申请“WO2021041671A1中说明书第82页的中间体5”公开的方法制备而得)和7b(179.3mg,0.79mmol)经四步反应得到化合物7(4.7mg)。
MS(ESI):m/z＝565.4[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.74(s,1H),8.48(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(d,J＝6.2Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝2.4Hz,1H),4.60–4.56(m,3H),4.16(s,2H),3.76(d,J＝12.0Hz,4H),3.43(s,1H),3.26(s,3H),3.06(s,2H),2.87–2.85(m,1H),2.26-2.08(m,5H),1.83-1.61(m,4H)
实施例8
4-(4-((1R,5S)-3,8-偶氮双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-甲氧基萘基-1-基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮(化合物8)
第一步：化合物8b的制备
在15℃下,向溶有化合物8a(10.0g,44.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入K2CO3(18.6g,134.5mmol)。在此温度下搅拌3小时。向反应中加入水(10mL),用AcOEt(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品8b(278.0mg,粗品)。粗品直接用于下一步反应。
第二步：化合物8d的制备
在Ar气保护下，向溶有化合物8b(6.00g)的H2O(7.5mL)溶液加入t-BuONa(4.86g,50.6mmol),t-BuBrettPhos Pd G3(2164.7mg,2.5mmol),及化合物8c(2mL)。加热至45℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液真空减压浓缩得到粗品8d(6.51g,粗品)。
MS(ESI):m/z＝288.9[M+H]+
第三步：化合物8e的制备
将化合物8d(6.00g,20.8mmol)溶于HCl/1，4-dioxane(4M,10mL)。在室温下搅拌0.5小时。反应液通过真空减压浓缩得到粗产品8e(3.91g)，粗产品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝188.9[M+H]+
第四步/第五步：化合物8i的制备
在20℃下,向溶有化合物8e(3.00g)的DMF(30mL)溶液中加入化合物8f(3.56g,15.9mmol)。在此温度下搅拌4小时。然后想反应液中加入化合物8h(2.70g,12.7mmol)andDIEA(4.11g,31.8mmol),继续搅拌3小时。向反应中加入水(100mL),用AcOEt(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10％的石油醚的乙酸乙酯，得到化合物8i(5.81g)。
MS(ESI):m/z＝569.3[M+H]+
第六步：化合物8j的制备
室温下,向溶有化合物8i(5.00g,8.80mmol)的MeOH溶液中加入TEA(2.4mL,17.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(651.7mg,0.88mmol)。在CO(2M Pa)氛围下，加热至100℃,搅拌12个小时。反应液经真空减压浓缩得到粗品，粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10％的石油醚的乙酸乙酯，得到化合物8j(1.31g)。MS(ESI):m/z＝593.2[M+H]+
第七步：化合物8k的制备
盛有化合物8j(500.0mg,0.84mmol)的AcOH(20mL)溶液，在110℃下搅拌15min。向反应液中加入饱和Na2CO3水溶液(20mL),用AcOEt(20mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品8k(461.3mg)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝561.2[M+H]+
第八步：化合物8l的制备
向溶有化合物8k(500.0mg,0.89mmol)的DCM(20mL)溶液中加入m-CPBA(384.7mg,2.23mmol)，在0℃下搅拌40min。向反应液中加入饱和NaHCO3(30mL)，用AcOEt(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品8l(431.1mg)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝577.1[M+H]+
第九步：化合物8m的制备
向溶有化合物8l(400mg)的THF(20mL)溶液中加入化合物1d(220.9mg,1.39mmol)。在0℃,Ar气保护下，向反应液中加入LiHMDS(0.14mL,0.76mmol)。反应液在0℃下搅拌30min，升温至室温，继续搅拌1个小时。向反应液中加入饱和NH4Cl(30mL)，用AcOEt(30mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品8m(219.5mg)。
MS(ESI):m/z＝672.3[M+H]+
第十步：化合物8的制备
将化合物8m(100.0mg,)溶解在HCl/1,4-二氧六环(4M,8.0mL)中。在室温下搅拌0.5小时。反应液通过真空减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备级HPLC得到化合物8(4.29mg)。
MS(ESI):m/z＝572.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3CN)δ8.28(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),7.57-7.43(m,3H),7.39-7.31(m,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),5.38-5.16(m,1H),4.34(s,2H),4.21(d,J＝10.8Hz,1H),4.13(d,J＝10.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.61-3.50(m,4H),3.24-3.11(m,3H),3.96-2.85(m,1H),2.15-2.03(m,4H),1.92-1.81(m,2H),1.76-1.63(m,4H)
实施例9
4-((1R,5S)-3,8-偶氮双环[3.2.1]壬烷-3-基)-N-((R)-1-(二甲基氨基)丙烷-2-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-2-甲酰胺甲酸盐(化合物9)
第一步：化合物9c的制备
在室温下，向反应瓶中加入化合物9a(10.0g,72.4mmol)和化合物9b((20.2g,17.38mmol)，搅拌10min。向反应液中缓慢加入POCl3(150mL)，加热至100℃,搅拌1h。向反应液中加入水(25mL)，用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：25％的石油醚的乙酸乙酯，得到化合物9c(3.00g,17.5％收率)。
MS(ESI):m/z＝236.9[M+H]+
第二步：化合物9d的制备
向溶有化合物9c(3.30g)的1,4-dioxane(60mL)溶液中加入化合物8h(3.55g,16.7mmol),Ruphos-Pd-G3(1.17g,1.39mmol)和Cs2CO3(11.3g,34.9mmol)。在80℃,Ar气保护下，搅拌16个小时。反应液经过滤后，滤液真空减压浓缩的到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：25-40％的石油醚的乙酸乙酯，得到化合物9d(2.8g)。
MS(ESI):m/z＝399.1[M+H]+
第三步：化合物9e的制备
向溶有化合物9d(1.60g,4.02mmol)的AcOH(10mL)溶液中加入化合物NaBH3CN(720.6mg,12.0mmol)。在20℃,Ar气保护下，搅拌10min。向反应液中加入水(10mL)，用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品9e(1.20g)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝403.2[M+H]+
第四步：化合物9h的制备
向溶有化合物9e(400mg)的1,4-dioxane(60mL)溶液中加入化合物9f(318.6mg,1.19mmol),Ruphos-Pd-G3(3.1mg,0.10mmol)和Cs2CO3(971.4mg,2.98mmol)。在80℃,Ar气保护下，搅拌10个小时。反应液经过滤后，滤液真空减压浓缩的到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：8-15％的石油醚的乙酸乙酯，得到化合物9h(200mg,0.34mmol)。
MS(ESI):m/z＝589.5[M+H]+
第五步：化合物9i的制备
向溶有化合物9h(200.0mg,0.34mmol)的THF/H2O(1:1,4mL)溶液中加入LiOH-H2O(28.2mg,0.67mmol)。在20℃下，搅拌0.5小时。反应液真空减压浓缩，加入H2O(15mL),并用1N HCl调节pH到3-4。溶液用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品9i(180mg)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝575.4[M+H]+
第六步：化合物9k的制备
向溶有化合物9i(180.0mg)的DMF(3mL)溶液中加入化合物9j(82.2mg,0.47mmol),DIEA(0.26mL,1.57mmol)和HATU(178.6mg,0.47mmol)。在20℃下，搅拌1个小时。反应液真空减压浓缩，加入饱和Na2CO3(15mL),用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品9k(190mg)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝659.6[M+H]+
第七步：化合物9的制备
向溶有化合物9k(100.0mg)的CH3CN(1mL)加入HCl/1,4-二氧六环(4M,6.0mL)中。在室温下搅拌15min。反应液通过真空减压浓缩得到粗产品，粗产品经过制备级HPLC得到化合物9(41.96mg)。
MS(ESI):m/z＝515.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.59(m,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(d,J＝2.0Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),4.40(s,2H),4.11(s,2H),3.44–3.40(m,4H),3.29-3.20(m,2H),3.16(s,2H),3.11-3.01(m,1H),2.85–2.82(m,1H),2.63(s,6H),2.31(d,J＝7.5Hz,2H),2.14(s,2H),1.30(d,J＝6.6Hz,3H)
实施例10
4-(4-(2,5-二氮双环[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟代-2-(((2R)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-酚(化合物10)
化合物10c的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料1e(300mg,0.54mmol)和10a(334.8mg,0.65mmol,采用专利申请“采用专利申请“WO2021041671A1中说明书第96页中间体15”公开的方法制备而得)经两步反应得到化合物10c(320.0mg)。
化合物10的制备：
在室温下，向溶有化合物10c(310.0mg,0.410mmol)的DMF(6.0mL)溶液中加入CsF(311.0mg,2.05mmol)。反应液升温至85℃,搅拌1.5h。反应液过滤后，真空减压浓缩得到粗品经制备级HPLC分离纯化得到化合物10(36.7mg,收率15.1％)
化合物10通过手性HPLC拆分得到化合物10-1和化合物10-2
单一构型化合物10-1：
MS(ESI)m/z＝601.4[M+H]+
手性HPLC分析：保留时间1.975分钟，手性纯度：100％(色谱柱：ChiralCel IC-3100*4.6mm,3um带保护柱；流动相：A:CO2；B:Methanol(0.05％DEA)
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ9.13(br s,1H),8.23(br s,1H),7.98(dd,J＝6.0,9.2Hz,1H),7.47(t,J＝8.9Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.18(br s,1H),5.37-5.18(m,1H),4.91(s,1H),4.14-4.01(m,4H),3.44-3.43(m,1H),3.26-3.19(m,2H),3.09(br d,J＝7.6Hz,2H),3.02(br s,1H),2.86-2.82(m,1H),2.25-1.72(m,10H)
单一构型化合物10-2：
MS(ESI):m/z＝601.4[M+H]+
手性HPLC分析：保留时间4.088分钟，手性纯度：94.5％(色谱柱：ChiralCel IC-3100*4.6mm,3um带保护柱；流动相：A:CO2；B:Methanol(0.05％DEA)
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(s,1H),8.23(s,1H),7.98(dd,1H),7.47(t,1H),7.40(d,1H),7.18(s,1H),5.37-5.18(m,1H),4.91(s,1H),4.14-4.01(m,4H),3.44-3.19(m,3H),3.09(m,2H),3.02(s,1H),2.86-2.82(m,1H),2.25-1.72(m,10H)
实施例11
4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-8-腈(化合物11)
第一步：化合物11b的制备
在室温下,向溶有化合物11a(12.0g,57.8mmol)的DMSO(100mL)中加入CuCN(15.5g,173.5mmol)。反应液加热至130℃并搅拌10-12h。反应液降温至15℃,向反应液中加入NH4OH(250mL)，搅拌10min,用EtOAc(200mL×2)萃取。合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品11b(2.2g,粗品)。粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝154.3[M+H]+
第二步：化合物11c的制备
在室温下，向溶有化合物11b(2.00g,粗品)的CH3CN(20mL)中加入NIS(4.40g,19.5mmol)和TsOH(123.9mg,0.65mmol)。反应液升温至70℃，搅拌10-12h。反应液真空减压浓缩后，加入水(50mL),EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品11c(2.20g,粗品)。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物11c(2.10g)。
MS(ESI):m/z＝279.8[M+H]+
第三步：化合物11d的制备
在室温下，向乙醇(10mL)中加入化合11c(1.00g,3.58mmol)，TEA(1.09g,10.7mmol)和PdCl2(PPh3)2(251.1mg,0.36mmol),在CO(50psi)氛围下加热至80℃搅拌16h。反应液经过滤后，减压浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：20％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物11d(440.0mg,收率54.5％)。
第四步：化合物11f的制备
在室温下，向1,4-dioxane/H2O(4mL,3:1)中加入化合物11d(300mg,1.33mmol)，化合物11e(439.3mg,1.73mmol),Cs2CO3(1.30g,3.99mmol)和Pd(dppf)Cl2。在Ar气氛围下升温至100℃，搅拌2h。向反应液中加入水(10mL)，EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：30％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物11f(300.0mg,收率71.1％)。
MS(ESI):m/z＝318.2[M+H]+
第五步：化合物11g的制备
在室温下，向溶有化合物11f(250.0mg,0.79mmol)的THF(3mL)加入三氯乙酰羰基异氰酸酯(0.19mL,1.58mmol)。反应液在室温下搅拌12h。反应液真空减压浓缩得到粗产品。向粗产品磨细并加入MTBE(10.0mL)，搅拌10min,过滤，给出化合物11g(346.0mg,收率86.8％)。
MS(ESI):m/z＝505.1[M+H]+
第六步：化合物11h的制备
在25℃,将化合物11g(340.0mg,0.67mmol)加入4M NH3/MeOH(5mL)搅拌1h。反应液真空减压浓缩得到粗产品。加入MTBE(10.0mL)搅拌10min,过滤，得到化合物11h(170.0mg,收率80.5％)
MS(ESI):m/z＝314.9[M+H]+
第七步：化合物11i的制备
将化合物11h(160.0mg,0.51mmol)溶到POCl3(2mL)，向其中滴加DIEA(0.25mL,1.53mmol)。升温至110℃,搅拌2h。向反应液中加入水(20mL)，EtOAc(15mL×2)萃取。合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品11i(130.0mg,粗品)。
MS(ESI):m/z＝351.1[M+H]+
第八步：化合物11j的制备
在-40℃下，向溶有化合物11i(120.0mg,粗品)的DCM(0.5mL)中加入DIEA(294.9mg,2.282mmol)和化合物8h(72.5mg,0.34mmol)，在此温度下搅拌30min。向反应液中加入水(20mL),EtOAc(15mL×2)萃取。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：乙酸乙酯，得到化合物11j(170.0mg)。
MS(ESI):m/z＝527.3[M+H]+
第九步：化合物11k的制备
在室温下，向溶有化合物11j(120.0mg,0.23mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)中加入DIEA(88.3mg,0.683mmol)和化合物1d(72.5mg,0.34mmol)。升温至80℃,搅拌12h。向反应液中加入水(10mL),EtOAc(15mL×3)萃取。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10％甲醇的二氯甲烷，得到化合物11k(60.0mg,收率40.5％)。
MS(ESI):m/z＝650.2[M+H]+
第十步：化合物11的制备
在0℃下，向溶有化合物11k(45.0mg,0.07mmol)的CH3CN(2.5mL)加入4M HCl/dioxane(2mL),搅拌1h。反应液减压浓缩得到粗产品，粗产品经制备级HPLC得到化合物11(10.8mg,收率28.4％)。
MS(ESI):m/z＝550.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.13(d,1H),8.06(d,1H),7.75-7.65(m,3H),7.63-7.57(m,1H),7.54-7.48(m,1H),5.45-5.07(m,1H),4.56(m,2H),4.27-4.06(m,2H),4.02-3.52(m,3H),3.16-2.98(m,3H),2.89-2.74(m,1H),2.21-1.95(m,3H),1.90-1.65(m,7H)
实施例12
4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-(二氟甲基)萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶(化合物12)
第一步：化合物12b-2的制备
在室温下，向溶有化合物12b-1(500.00mg,2.13mmol)的DCM(5.0mL)溶液中缓慢加入DAST(3.43g,21.3mmol)，在此温度N2保护下，搅拌12h。将反应液倒进0℃的冰水中(30mL)，DCM(20mL×3)萃取。合并的有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：10％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物12b-2(430.0mg,收率78.6％)。
第二步：化合物12b的制备
在室温下，向溶有化合物12b-2(380.0mg,1.48mmol)的1,4-二氧六环(5.0mL)中加入联硼酸频那醇酯(563.0mg,2.22mmol)，KOAc(290.1mg,2.95mmol)和Pd(dppf)Cl2(109.6mg,0.148mmol)。反应液升温至110℃,搅拌12h。向反应液中加入水(10mL)，EtOAc(15mL×2)萃取。合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：20％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物12b(340.0mg,收率75.6％)。
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(s,2H),7.98-7.92(m,1H),7.63-7.51(m,2H),7.08-6.74(m,1H),1.44(s,12H)
化合物12的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料12a(200.0mg,0.38mmol，采用专利申请“WO2021041671A1中说明书第83页中间体6”公开的方法制备而得)和12b(148.3mg,0.49mmol)经两步反应得到化合物12(26.5mg)。
MS(ESI):m/z＝575.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.21-8.17(m,2H),7.82-7.77(m,2H),7.73-7.60(m,2H),7.45-7.14(m,1H),4.53–4.50(m,2H),4.21(d,2H),3.70(s,4H),3.09(s,2H),2.77-2.67(m,2H),1.99-1.94(m,2H),1.93-1.77(m,4H),1.71(s,6H)
实施例13
4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)氘代甲氧基-d2)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物13)
化合物13a的制备：
在0℃下，向溶有化合物7a(1g,5.91mmol)的THF(10mL)中加入LiAlD4(744.2mg,17.7mmol),升温至20℃,搅拌16h。降温至0℃,向反应液中缓慢加入D2O(1.0mL)淬灭反应。减压浓缩得到粗品，粗品直接用于下一步反应。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ3.05-2.93(m,2H),2.69-2.57(m,2H),1.88-1.64(m,6H),1.61-1.50(m,2H)
化合物13的制备参考化合物10的合成方法。由起始原料7a(500.0mg,1.17mmol,采用专利申请“WO2021041671A1中说明书第82页中间体5”公开的方法制备而得)和13a(334.4mg,2.34mmol)经四步反应得到化合物13(4.7mg)。(化合物7d采用专利申请“WO2021041671A1中说明书第102页中间体17”公开的方法制备而得)
MS(ESI):m/z＝567.3[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.27(s,1H),7.88(dd,1H),7.49-7.38(m,2H),7.34(d,1H),7.12(d,1H),4.52(d,1H),4.35(d,2H),3.71-3.57(m,6H),3.11-2.99(m,2H),2.71-2.67(m,2H),1.99-1.63(m,12H)
实施例14
4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-氯萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-8(7H)-酮化合物14)
第一步：化合物14b的合成
在室温及CO2氛围下，将化合物加入到离子液体[HDBU+][TFE-](6mL)中搅拌8h。向反应液中加入水(5mL),过滤，滤饼用MTBE(10mL)洗涤处理得到化合物14b。
MS(ESI):m/z＝339.9[M+H]+
第二步：化合物14c的合成
在室温下，将化合物10(600.0mg,339.7mmol)溶入POCl3(4mL)中，缓慢加入DIEA(1.46mL,8.83mmol)。反应液升温至100℃，搅拌12h。将反应液缓慢倒入冰水中(10mL),过滤，真空减压干燥化合物14c(600.0mg,收率90.2％)
MS(ESI):m/z＝377.8[M+H]+
化合物14的制备参考化合物10的合成方法。由起始原料14c(600.0mg,1.59mmol)和8h(507.3mg,2.39mmol)经三步反应得到化合物14(400.0mg)。
MS(ESI):m/z＝575.1[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,1H),8.11(d,1H),7.74(t,1H),7.68-7.63(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.29(d,1H),6.57(d,1H),5.41-5.11(m,1H),4.21-3.94(m,4H),3.65(s,1H),3.47-3.36(m,4H),3.15-3.03(m,2H),3.01(s,1H),2.86-2.77(m,1H),2.18-1.93(m,3H),1.88-1.67(m,7H)
实施例15
4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟代四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6氟萘-2-基)硼酸(化合物15)
化合物15a的合成参考“WO2021041671A1中说明书第456页实施例252”公开的方法制备而得。
第一步：化合物15b的制备
在-40℃，向溶有化合物15a(540.0mg,0.63mmol)的DCM(2mL)中加入DIEA(244.3mg,1.89mmol)和Tf2O(244.2mg,0.95mmol)，搅拌2h。反应液真空减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：25-50％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15b(400.0mg,收率64.2％)。
MS(ESI):m/z＝989.3[M+H]+
第二步：化合物15c的制备
在室温N2氛围下，向溶有化合物15b(400.0mg,0.40mmol)的1，4-二氧六环(2.0mL)中加入联硼酸频那醇酯(205.4mg,0.81mmol),Pd(dppf)Cl2(30.0mg,0.04mmol)和KOAc(138.9mg,1.42mmol)。反应液加热至120℃，搅拌12h。反应液真空减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：25-50％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物15c(260.0mg,收率66.5％)。
MS(ESI):m/z＝967.9[M+H]+
第三步：化合物15d的制备
在室温下，向溶有化合物15c(400.0mg,0.40mmol)的DCM(7.0mL)中加入甲基硼酸(80.5mg,1.34mmol)和TFA(0.33mL)。在N2氛围下，该温度下搅拌2h。反应液真空减压浓缩得到粗品15d。
MS(ESI):m/z＝885.6[M+H]+
化合物15(12.26mg)的合成参考化合物10的方法由化合物15d制备而来。
MS(ESI):m/z＝629.1[M+H]+δ10.90(s,1H),9.41(s,1H),9.22-9.08(m,2H),8.46(s,1H),8.23(dd,1H),7.60(t,1H),5.68-5.47(m,1H),4.70(d,1H),4.66-4.52(m,3H),4.26-4.19(m,2H),3.96(d,1H),3.93-3.82(m,4H),3.76(m,4H),2.29-2.09(m,3H),2.06-1.89(m,5H)
实施例16
9-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)-9H-咔唑(化合物16)
化合物16的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料12a(200.0mg,0.38mmol)和16a(75.3mg,0.45mmol)经两步反应得到化合物16(83.5mg)。
MS(ESI):m/z＝564.2[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.17(d,2H),7.51-7.44(m,4H),7.37-7.32(m,2H),4.76(d,2H),4.67(s,2H),3.93(s,2H),3.86(d,2H),3.70(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.28-2.15(m,4H),2.15-2.06(m,2H),2.04-1.87(m,4H)
实施例17
(4-(4-(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-基)甲醇(化合物17)
第一步：化合物17a-1的制备
在室温N2氛围下，向溶有化合物12a(400.0mg,1.70mmol)的1，4-二氧六环(1.0mL)中加入联硼酸频那醇酯(648.1mg,2.55mmol),Pd(dppf)Cl2(126.2mg,0.17mmol)和KOAc(333.9mg,3.40mmol)。反应液加热至110℃，搅拌12h。反应液真空减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：20％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物17a-1(160.0mg,收率33.3％)。
MS(ESI):m/z＝282.9[M+H]+
第二步：化合物17a的制备
在0℃下，向溶有化合物17a-1(400.0mg,1.42mmol)的MeOH(5mL)中加入NaBH4(95.8mg,2.84mmol),搅拌1h。向反应液中加入水(10mL)，EtOAc(15mL×3)萃取。合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤，真空减压浓缩得到化合物粗品。粗品通过硅胶色谱法快速柱层析纯化，淋洗剂为：20％乙酸乙酯的石油醚，得到化合物17a(120.0mg,收率29.8％)。
化合物17的制备参考化合物1的合成方法。由起始原料12a(200.0mg,0.38和17a(138.6mg,0.488mmol)经两步反应得到化合物17(21.8mg)。
MS(ESI):m/z＝555.5[M+H]+
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.70-7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.43(m,1H),4.74(s,2H),4.50(d,2H),4.17(d,2H),3.67(s,4H),3.06(s,2H),2.68(s,2H),2.02-1.62(m,12H)
实施例18
(4-(4-(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((四氢-1H-双稠吡咯啶-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶骈[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-酚(化合物18)
化合物18的制备参考化合物10的合成方法。由起始原料1a(300.0mg,1.19mmol)和18a(142.2mg,0.95mmol)经五步反应得到化合物18(15.2mg)。
MS(ESI):m/z＝566.3[M+H]+
1H NMR:(400MHz,CD3OD)δ9.04(s,1H),7.83(d,1H),7.51(d,1H),7.44-7.37(m,1H),7.34(d,1H),7.16(d,1H),4.71-4.43(m,5H),3.83-3.82(m,2H),3.40-3.33(m,2H),3.01(s,1H),3.00-2.92(m,2H),2.22-2.13(m,2H),2.12-1.96(m,6H),1.96-1.82(m,5H)
试验例1、活性测试
实验方案
1.化合物准备
根据化合物孔板分布图，使用ECHO进行加样，最高浓度10000nM，3倍稀释，10个剂量，使用0.5％DMSO作为溶剂，复孔。
2.实验操作
1)使用缓冲溶液配制160nM的His-K-RasG12D母液；
2)在Plate 1中加入5uL His-K-RasG12D蛋白母液到相应板孔中；封板，1000rpm快速离心1分钟；室温孵育120min；
3)冰上利用缓冲溶液制备SOS-1和GTP的混合液；
4)加5Ul SOS-1和GTP的混合液到相应板孔中；封板，1000rpm离心一分钟；室温孵育60min；
5)加5uL GST c-Raf和受体珠子的混合液到相应板孔中；封板，1000rpm离心一分钟；室温孵育60min；
6)加5uL供体珠子混合液到相应的板孔(供体珠子需避光)；封板，1000rpm离心一分钟；室温孵育60min。
3.使用Envision 3读板
| 滤光片 | AlphaScreen emission 570-Em Slot 8 |
| 镜像 | AlphaScreen-Slot 4 |
| 总测试时间(ms) | 600 |
| 激发时间(ms) | 150 |
| 测试模式 | By rows,bi-directional |
| 测试模式 | Optiplate-384 |
表1.
Claims (15)
1.一种式III-2所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，R1为至少含1个N原子的杂环基，所述的至少含1个N原子的杂环基选自
所述R3选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基；
m选自0，1，2，3或4；
L2为键；
所述Ar选自C6-10芳基，所述Ar任选被1-6个Rj取代，Rj各自独立的选自氘、卤素、氰基、羟基、-B(OH)2、硝基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-4羟基烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
所述L1-R2选自
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，-L1-R2为
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Ar选自C6-10芳基，所述C6-10芳基选自
所述Ar任选被1-6个Rj取代；优选地，所述C6-10芳基为
所述Ar任选被1-6个Rj取代；
所述Rj如权利要求1定义。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Rj选自氘、羟基、氟、氯、溴、C2-6烯基、C2-6炔基、-B(OH)2、二氟甲基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Rj选自卤素、氘、羟基、C2-6烯基或C2-6炔基，优选氘、羟基、氟、氯、溴、C2-6烯基或C2-6炔基。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述Ar选自
7.根据权利要求1-32任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述R3选自选自氘、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
8.如下所示的化合物或其药学上可接受的盐，其为
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其为
10.根据权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物，同位素原子为氘。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐的同位素取代物，其中所述氘原子的丰度大于20％，优选所述氘原子的丰度大于50％，更优选所述氘原子的丰度大于90％，最优选所述氘原子的丰度大于95％。
12.一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的权利要求1-11任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与KRAS G12D相关疾病或病症的药物中的用途。
14.权利要求1-11任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求12所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌或胰腺癌。
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