JP2023540228A - ヘテロアリール基化合物、その製造方法および使用 - Google Patents

ヘテロアリール基化合物、その製造方法および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、新たな化合物、例えば、式（Ｉ）、式（Ａ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）または式（Ｖ）を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。本発明は、さらに、前記化合物の製造方法、ならびに、例えば、癌細胞中のＫＲＡＳＧ１２Ｄを抑制、および／または、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌または子宮内膜癌のような様々な癌を治療するための前記化合物の使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互引用
本願は、２０２０年８月２６日付き提出した出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１１３０２である国際出願、および、２０２１年２月７日付き提出した出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７５７８１である国際出願の優先権を要求し、その全ての内容が参照として本願に取り組まれる。
様々な実施形態では、本開示は、一般的に、例えば、ＲＡＳを抑制するおよび／または癌のような複数の疾患または病症を治療するための新たなヘテロアリール基化合物、当該ヘテロアリール基化合物を含む組成物、その製造方法および使用方法に関する。
ＲＡＳ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳ）タンパク質は、細胞膜受容体から受信したシグナルを下流分子（例えば、Ｒａｆ、ＭＥＫ、ＥＲＫおよびＰＩ３Ｋ）へ伝送する肝要な細胞経路を調節し、細胞増殖および生存にとって重要である。ＲＡＳは、不活性のＧＤＰ結合形式と活性のＧＴＰ結合形式との間に循環する。ＲＡＳは、癌で変異を起こし、そのうち、ＫＲＡＳが全てのＲＡＳ変異の約８０％を占める。おおよそ８６％の膵臓癌、４１％の結腸直腸癌、３６％の肺腺癌および２０％の子宮内膜癌には、ＫＲＡＳ変異が発生する（Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，２０１７，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２１： １７９７－１８０１． Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ ＡｔｌａｓＮｅｔｗｏｒｋ，２０１７，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ３２： １８５－２０３）。ＲＡＳホットスポット変異は、コドン１２、１３および６１に発生し、７５％のＫＲＡＳ変異は、コドン１２（グリシン）に発生する（Ｄ．Ｋ． Ｓｉｍａｎｓｈｕ、Ｄ．Ｖ．Ｎｉｓｓｌｅｙ および Ｆ．ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ、２０１７、Ｃｅｌｌ、１７０：１７－３３）。ＫＲＡＳＧ１２Ｄ（コドン１２でのグリシンがアスパラギン酸に変異する）は、膵臓腺癌、結腸腺癌および肺腺癌でよく変異が発生する。しかしながら、小分子でＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を標的することは、そのポケットが浅いため、挑戦的なものである。
ＲＡＳ変異を有する癌患者の治療への介入には、大きな未満足の医療需要がある。
様々な実施形態では、本開示は、新たな化合物、医薬組成物、それらの製造方法および使用方法を提供する。一般的に、本願の化合物は、ＲＡＳ阻害剤、例えば、変異型ＫＲＡＳ（例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２ＶまたはＧ１２Ａ、さらに特にＧ１２Ｄ）阻害剤である。本願の化合物および組成物は、癌または癌転移のような、様々な疾患または病症を治療するために用いられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ、式Ａ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶまたは式Ｖの化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５は、本願で定義される。
本開示の特定の実施形態は、一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）、１－２４７番の化合物のいずれかの化合物、またはその薬理学的に許容される塩）と、任意の薬理学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。本願に係る医薬組成物は、経口投与、非経口投与または吸入等のような、異なる投与経路のために調製されてもよい。
特定の実施形態は、ＲＡＳ（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）に関連する疾患または病症を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある受験者に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）、１－２４７番の化合物のいずれかの化合物、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む。当該方法で治療することに適するＲＡＳ、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄに関連する疾患または病症は、本願に記載されたものを含む。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある受験者に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）、１－２４７番の化合物のいずれかの化合物、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む。様々な実施形態では、癌は、膵臓癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌または肺癌（例えば、非小細胞肺癌）であってもよい。いくつかの実施形態では、癌は、血液癌（例えば、本願に記載されたもの）である。いくつかの実施形態では、癌は、虫垂癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌または胆道癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）であってもよい。
いくつかの実施形態では、癌転移または腫瘍転移を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、その必要がある受験者に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）、１－２４７番の化合物のいずれかの化合物、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む。
本願方法中の投与は、いずれかの特定の投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内および非経口であってもよい。
本開示の化合物は、単独療法または併用療法として使用されることができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、標的治療剤、化学治療剤、治療用抗体、放射線、細胞療法および／または免疫療法で受験者を治療することを含む。
なお、上記の概要および以下の詳細な記載は、示例的および説明的にすぎず、本願にかかる本発明に対する制限ではないと理解されるべきである。
Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｔｄ．が２０２０年６月３０日に提出した国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０９９１０４号（その内容の全体が参照として本願に取り組まれる）には、特定のキナゾリン化合物がＲＡＳ（例えばＫＲＡＳＧ１２Ｄ）を抑制するおよび／または複数の疾患または病症（例えば、癌）を治療するための有用な医薬であると記載されている。現在、キナゾリン母核がＲＡＳの抑制に必要なものではないと発見された。様々な実施形態では、本願は、新たなヘテロアリール基化合物、医薬組成物、製造方法および使用方法を提供する。
化合物
本開示のいくつかの実施形態は、新たな化合物に関する。本願における化合物ｈは、一般的に、ＫＲＡＳタンパク質（特に、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異タンパク質）の阻害剤であってもよく、各種の疾患または病症、例えば、癌のような本願に記載されるものを治療するために用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ化合物またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000003
ここで、
Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
Ｊ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｊ５が、ＣＲ１２ＡまたはＮであり；
ただし、Ｊ１とＪ２中の少なくとも一つがＮであり、かつＪ１とＪ２がいずれもＮである場合、Ｊ３とＪ４とＪ５中の少なくとも一つがＮであり；
あるいは、Ｊ４とＪ５が連結して置換されてもよいフェニル基または置換されてもよい５または６員ヘテロアリール基を形成し、ただし、この場合、例えば、Ｊ４とＪ５が連結してトリアゾール環を形成する場合、Ｊ４とＪ５の間の結合が単結合であってもよく；
Ｒ１が、水素、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、ハロゲン、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０Ｒ３１、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
Ｒ２が、環または環鎖構造であり、例えば、共役酸のｐＫａが約５またはそれ以上である塩基性官能基を有するような環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導基（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり；
Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ９とＲ１０が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、それぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、置換されてもよいＣ３－６シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロポキシ基またはシクロブトキシ基）、置換されてもよい４－７員複素環、または置換されてもよい４－７員ヘテロシクロアルコキシ基であり；
あるいは、Ｒ１２とＲ１２Ａが連結して５－７員環構造を形成し；および
ここで、
ｍ１が０または１であり、そしてｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成するか、あるいはＲ３０とＲ３１の一つがＬ１の適切な原子および任意のその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
式Ｉの化合物（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）は、単一のエナンチオマー、ジアステレオーマ、アトロプ異性体および／または幾何異性体（適用する場合）または立体異性体の混合物（ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が豊富である混合物を含む）の形式として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式Ｉの化合物（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）は、アトロプ異性体の任意の比例（約１：１を含む）の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式Ｉ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単離の単一のエナンチオマーとして存在することができ、当該単一のエナンチオマーが、基本的にその他のエナンチオマーを含まない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを含有する）。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ１が、ＣＲ９である。各種のそれぞれの基がＲ９に適切であるが、式Ｉにおいて、Ｒ９が、一般的に、Ｈである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ１が、Ｎである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ２が、ＣＲ１０、例えば、ＣＨである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ２が、Ｎである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ３が、ＣＲ１１、例えばＣＨまたはＣ－Ｆである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ３が、Ｎである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ４が、ＣＲ１２、例えば、ＣＨまたはＣ－ＣＮである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ４が、Ｎである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ５が、ＣＲ１２Ａ、例えば、ＣＨまたはＣ－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＪ５が、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｊ４とＪ５が連結して置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基を形成し、ただし、この場合、Ｊ４とＪ５の間の結合が単結合であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｊ４とＪ５が連結してトリアゾール環を形成し、例えば以下の式Ｉ－２４を参照する。
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５の組み合わせには、特に、制限されていない。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉ化合物は、以下のサブ式の一つを有することができる。
Figure 2023540228000004
Figure 2023540228000005
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１２Ａが、本願で定義されるもののいずれかの任意の組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－８、Ｉ－１２またはＩ－１４）におけるＲ１０が、水素、ハロゲン（例えばＣｌ）、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、シクロプロピル基、シクロブチル基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する５員または６員ヘテロアリール基（例えば、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等）であり、前記ヘテロアリール基が１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してハロゲン、ＣＮ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、一つまたは複数の独立してメチル基、Ｆ、ＯＨおよびメトキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基）、および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ３等）からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－８、Ｉ－１２またはＩ－１４）におけるＲ１０が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、シクロプロピル基またはシクロブチル基である。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－８、Ｉ－１２またはＩ－１４）におけるＲ１０が、
Figure 2023540228000006
であり、
Ｒ１００が、現れる度に独立して、ハロゲン、ＣＮ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、一つまたは複数の独立してメチル基、Ｆ、ＯＨおよびメトキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基）、および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ３等）；および、ｎが０、１、２または３であり、好ましくは、ｎが０、１または２である。
式Ｉ（例えば、式Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－８、Ｉ－１２またはＩ－１４）に用いられる適切なＲ１０は、さらに、本願において具体的な例で挙げられるものを含む。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、Ｆである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、メチル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、シクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）におけるＲ１１が、水素である。式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３またはＩ－２４）に用いられる適切なＲ１１は、さらに、本願において具体的な例で挙げられるものを含む。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－２、Ｉ－４、Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４、またはＩ－２３）におけるＲ１２が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－２、Ｉ－４、Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４またはＩ－２３）におけるＲ１２が、Ｆである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－２、Ｉ－４、Ｉ－６、Ｉ－１３、Ｉ－１４またはＩ－２３）におけるＲ１２が、Ｃｌである。式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－３、Ｉ－５、Ｉ－１３、Ｉ－１４またはＩ－２３）に用いられる適切なＲ１２は、さらに、本願において具体的な例で挙げられるものを含む。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、水素である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、ハロゲン、例えば、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＨＦ２、ＣＦ３等）であり、置換される場合、Ｃ１－４アルキル基が、一般的に、１－３個の独立してＦ、ＯＨ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）および１または２個の独立してＯ、ＮまたはＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－７員複素環からなる群より選ばれる置換基で置換される。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基）であり、置換される場合、前記Ｃ３－６シクロアルキル基が、一般的に、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロエトキシ基、トリフルオロエトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）であり、置換される場合、前記Ｃ１－４アルコキシ基が、一般的に、１－３置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）および１または２個の独立してＯ、ＮまたはＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－７員複素環からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよいＣ３－６シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロポキシ基またはシクロブトキシ基）であり、置換される場合、前記Ｃ３－６シクロアルコキシ基が、一般的に、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよい４－７員複素環、例えば、本願に係る単環式４－７員複素環であり、置換される場合、前記４－７員複素環が、一般的に、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、オキソ基、ＯＨ、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、置換されてもよい４－７員ヘテロシクロアルコキシ基であり、置換される場合、前記４－７員ヘテロシクロアルコキシ基が、一般的に、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、オキソ基、ＯＨ、メチル基、ヒドロキシメチル基、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。本願で使用されるように、ヘテロシクロアルコキシ基とは、－Ｏ－Ｒを意味し、Ｒが、ここで定義される複素環である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）または－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）であってもよい。
いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩにおけるＲ１２とＲ１２Ａが、連結して５－７員環構造を形成してもよい。
いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、ＨまたはＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、Ｃｌまたはメトキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、エチル基またはジフルオロメチル基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、ＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、ハロゲン、－ＯＨ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、または１－３個のＦで置換されてもよいシクロプロピル基で置換されるＣ１－４アルコキシ基である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１、またはＩ－１２）におけるＲ１２Ａが、Ｃｌ、－ＯＨ、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨＦ２、メチル基、ＣＨＦ２、ＣＦ３、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。式Ｉ（例えば、式Ｉ－９、Ｉ－１１またはＩ－１２）に用いられる適切なＲ１２Ａは、さらに、本願において具体的な例で挙げられるものを含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物が、以下のサブ式の一つを有することができる。
Figure 2023540228000007
Figure 2023540228000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１０が、本願で定義されるもののいずれかの任意の組み合わせを含む。
各種の基が、式ＩにおけるＲ１として適切である。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、水素であってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌであってもよい。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）に用いられる適切なＲ１は、さらに、本願において具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、置換されてもよいアルキル基、例えば置換されてもよいＣ１－４アルキル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、メチル基、ＣＨＦ２またはＣＦ３であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０Ｒ３１、例えばＣＯＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）であってもよく、前記Ｃ１－４アルキル基が、置換されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、
Figure 2023540228000009
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０であってもよい。いくつかの実施形態では、ｍ１が０であり、即ち、Ｒ１が－ＯＲ２０である。いくつかの実施形態では、ｍ１が１であり、かつＬ１が、置換されてもよいＣ１－４アルキレン基、置換されてもよいＣ３－６カルボシクリレン基、置換されてもよい３－７員ヘテロシクリレン基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ１が１であり、Ｌ１が、Ｃ１－４アルキレン基、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、前記Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３が、モノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、無置換のＣ１－４アルキレン基（直鎖または分岐鎖）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、１、２または３個の置換基、好ましくは１または２個の置換基で置換されてもよいＣ１－４アルキレン基であり、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、メチル基、エチル基およびＣＦ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、Ｃ１－４アルキレン基であり、その中、二つの置換基（例えば、相同の炭素上の）が連結してシクロプロピル基、シクロブチル基、または５－６員複素環、例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン環を形成し、当該環が、置換基で置換されてもよく、前記置換基が、例えば、Ｆ、－ＯＨ、メチル基、エチル基およびＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2023540228000010
または
Figure 2023540228000011
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における前記－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、
Figure 2023540228000012
である。本願で用いられるように、特に限定されない限り、２価の構造が、いずれかの方向で分子のその他の部分に連結されることができる。いくつかの実施形態では、Ｒ２０が－ＣＨ２－Ｒ１０１、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｒ１０１、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｒ１０１、
Figure 2023540228000013
または
Figure 2023540228000014
であり、Ｒ１０１は、本願で定義される。いくつかの実施形態では、Ｒ２０における前記－Ｃ１－６アルキレン基－単位が、
Figure 2023540228000015
であり、Ｒ１０１は、本願で定義される。
Ｒ１０１が、一般的に、ＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる１－３個の環形成複素原子を有する４－１０員複素環である。一般的に、前記複素環が、置換されてもよい飽和複素環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素または置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）である。本願で用いられるように、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）における二つのＣ１－４アルキル基が、同じても異なってもよく、例えば、Ｎ（ＣＨ３）２およびＮ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）等を含む。その他の類似する表現も、同じように理解されるべきである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３中の一つが、水素または置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基であり、Ｒ３２とＲ３３中のもう一つが、本願で定義されるものであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３２とＲ３３中のもう一つが、水素、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基またはＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３、Ｒ３２とＲ３３中の一つが、水素または置換されてもよい４－８員複素環、例えば、１または２個の独立してＯおよびＮからなる群より選ばれる複素原子を有する複素環であり、好ましくは、当該環が、一つ以下の酸素を有し、かつＲ３２とＲ３３中のもう一つは、本願で定義されるものであり、例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３２とＲ３３中のもう一つが、水素またはＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３の一つが、水素またはＣ１－４アルキル基であり、Ｒ３２とＲ３３中のもう一つが、Ｃ１－３０アルキル基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）またはＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－３０アルキル基）、例えば、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３、Ｒ３２とＲ３３が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して置換されてもよい４－８員単環式複素環を形成し、それが、一つまたは二つの環形成複素原子、例えば、一つの環形成窒素原子、二つの環形成窒素原子、一つの環形成窒素原子および一つの環形成硫黄原子、または一つの環形成窒素原子および一つの環形成酸素原子等を有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３が、それらと共に連結するＮと一緒になって以下のものからなる群より選ばれる環を形成し
Figure 2023540228000016
それらが、それぞれ置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。前記置換基が、例えば利用可能な環形成窒素原子を含む、環上のいずれかの利用可能な位置にも連結することができる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３が、それらと共に連結するＮと一緒になって環
Figure 2023540228000017
を形成し、それが、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、アシル基、アミド、エステル、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれる。例えば、いくつかの実施形態では、前記ピペラジン環が、その中の一つの環形成窒素に連結する置換基を有することができ、前記置換基が、Ｃ１－４アルキル基、アシル基、例えば、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－３０アルキル基）、エステル（例えば、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－（Ｃ１－３０アルキル基）、またはアミド、例えば、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）または－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－３０アルキル基）であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、
Figure 2023540228000018
または
Figure 2023540228000019
であってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であってもよく、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。前記単環式または二環式が、いずれかの利用可能な位置を介して－Ｃ１－６アルキレン基部分に連結してＲ２０を形成することができる。前記二環式の場合、連結点が、二つの環のいずれかにあってもよく、適用可能の場合、架橋原子および橋原子を含むことができる。
例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であってもよい。
Figure 2023540228000020
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であってもよい。
Figure 2023540228000021
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。より明確にするため、上記の二つのスピロ二環式構造の連結点が、シクロブチル基環またはアゼチジンまたはピロリジン環由来の環原子であってもよい。いくつかの実施形態では、連結点が、シクロブチル基環由来の環原子であり、例えば、スピロ中心に隣接しない炭素にある。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、架橋二環式構造であってもよく、例えば、１または２個の独立して窒素および酸素からなる群より選ばれる環形成複素原子を含むような架橋二環式構造であり、例えば、１つの環形成窒素を有するような架橋二環式構造であり、または１つの環形成窒素および１つの環形成酸素を有するような架橋二環式構造であり、または２つの環形成窒素を有するような架橋二環式構造であり、その中、架橋二環式系が、例えば、［２，２，１］、［２，２，２］、［３，１，１］または［３，２，１］架橋二環式系であってもよい。架橋二環式構造が、置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１、２または３）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
Figure 2023540228000022
Figure 2023540228000023
または
Figure 2023540228000024
であってもよい。
いずれかのＲ１０１が、本願に記載されるいずれかの－Ｃ１－６アルキレン基部分と組み合わせてＲ１が－ＯＲ２０である式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）のＲ２０に適用することができる。例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000025
からなる群より選ばれてもよく、
あるいは、Ｒ１が、
Figure 2023540228000026
である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、メトキシ基、
Figure 2023540228000027
ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000028
または
Figure 2023540228000029
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000030
であってもよく、Ｒ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
Figure 2023540228000031
または
Figure 2023540228000032
である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、－ＯＲ２０であってもよく、Ｒ２０が、置換されてもよいＣ３－６炭素環または４－１０員複素環である。酸素が、いずれかの利用可能な連結点を介して炭素環または複素環に連結することができるが、一般的に、複素原子または複素原子に隣接する炭素原子を介して連結しない。いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、一つの環形成複素原子、環形成窒素を有する４－８員単環式飽和環である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２０が、以下のものからなる群より選ばれる単環式飽和環である。
Figure 2023540228000033
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラニル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、－ＯＲ２０であってもよく、Ｒ２０が、置換されてもよいアリール基またはヘテロアリール基環である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、以下のものからなる群より選ばれてもよい。
Figure 2023540228000034
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１であってもよい。いくつかの実施形態では、ｍ１が０であり、即ち、Ｒ１が、ＮＲ３０Ｒ３１である。いくつかの実施形態では、ｍ１が１であり、かつＬ１が、置換されてもよいＣ１－６アルキレン基、置換されてもよいＣ３－６カルボシクリレン基、置換されてもよい３－７員ヘテロシクリレン基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ１が１であり、かつＬ１が、Ｃ１－４アルキレン基、例えば、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－であってもよい。
例えば、いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、ＮＲ３０Ｒ３１または－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環を形成し、あるいは、Ｒ３０とＲ３１中の一つが前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３０とＲ３１中の一つが、置換されてもよい４－８員単環式飽和複素環、例えば、１または２個の独立してＯおよびＮからなる群より選ばれる複素原子を有する複素環であり、好ましくは、当該環が、一つ以下の酸素を有する。いくつかの実施形態では、前記４－８員単環式飽和複素環が、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記４－８員単環式飽和複素環が、一つの環形成複素原子を有し、それが環形成窒素原子（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン等）である。一般的に、連結点が、環形成窒素原子または当該環形成窒素に隣接する炭素原子ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ３０とＲ３１中のもう一つが、水素または置換されてもよいＣ１－６アルキル基、例えば、Ｃ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはイソプロピル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であってもよく、Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して以下のものからなる群より選ばれる環を形成する。
Figure 2023540228000035
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であってもよく、Ｒ３０が前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一緒になって以下のものからなる群より選ばれる環（Ｒ３１を示す）を形成する。
Figure 2023540228000036
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ３１が－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｐ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｐ－シクロブチル基、または－（ＣＨ２）ｐ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）である、ｘが１、２または３であり、ｐが０、１、２または３である。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000037
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、置換されてもよい複素環、好ましくは１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、置換されてもよい４－８員単環式飽和複素環、例えば、１または２個の独立してＯおよびＮからなる群より選ばれる複素原子を有するような４－８員単環式飽和複素環であり、好ましくは、当該環が、一つ以下の酸素を有する。いくつかの実施形態では、前記４－８員単環式飽和複素環一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記４－８員単環式飽和複素環が一つの環形成複素原子を有し、一つの環形成窒素原子（例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン等）である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、置換されてもよい縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であってもよく、１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000038
からなる群より選ばれ、
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000039
からなる群より選ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１も、架橋二環式構造、例えば、１または２個の独立して窒素および酸素からなる群より選ばれる環形成複素原子を含有するような架橋二環式構造、例えば、１つの環形成窒素を有するような架橋二環式構造、または１つの環形成窒素および１つの環形成酸素を有するような架橋二環式構造、または２つの環形成窒素を有するような架橋二環式構造であってもよく、その中、前記架橋二環式系が、例えば、［２，２，１］、［２，２，２］、［３，１，１］または［３，２，１］架橋二環式系であってもよい。前記架橋二環式構造が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１、２または３個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、Ｆ－１の構造を有することができる。
Figure 2023540228000040
ここで、
Ｒ１３とＲ１４が、現れる度に独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
ｑが、０－６の整数であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって、置換されてもよい６－１０員縮合二環式を形成する。
一般的に、ｑが１－３である。いくつかの実施形態では、ｑが１である。いくつかの実施形態では、ｑが２である。Ｒ１３とＲ１４が、一般的に、水素またはメチル基である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が、現れる度に独立して、水素またはメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３とＲ１４が、現れる度に、いずれも水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって、置換されてもよい６－１０員縮合二環式を形成し、前記６－１０員縮合二環式が、
Figure 2023540228000041
からなる群より選ばれ、
それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって
Figure 2023540228000042
を形成し、それが一つまたは二つの環に置換されてもよい。いくつかの実施形態では、
Figure 2023540228000043
が、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、一つのみのピロリジン環が置換され、例えば、一つのフッ素で置換される。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000044
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000045
または
Figure 2023540228000046
の構造を有することができ、Ｇ１０が、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、または４－１０員複素環であり、好ましくは、Ｇ１０が複素環である場合、当該複素環がカルバミン酸エステルを形成するように、当該部分のカルボニル基に結合する環形成窒素を有する。当該部分の立体化学には、特に制限されておらず、４つの可能な立体異性体のいずれかまたはそれらの任意の比例の混合物であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000047
または
Figure 2023540228000048
であってもよく、Ｇ１０が、本願で定義される。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000049
または
Figure 2023540228000050
であってもよく、Ｇ１０が、本願で定義される。いくつかの実施形態では、Ｇ１０が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）またはＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－３０アルキル基）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ１０が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）またはＮ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ１０が、一つまたは二つの独立してＮ、ＯまたはＳである環形成複素原子を有する４－７員単環式複素環であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ１０が、
Figure 2023540228000051
または
Figure 2023540228000052
であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000053
または
Figure 2023540228000054
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000055
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000056
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000057
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000058
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000059
または
Figure 2023540228000060
の構造を有することができる。当該部分の立体化学には、特に制限されていなく、４つの可能な立体異性体のいずれかまたはそれらの任意の比例の混合物であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000061
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000062
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000063
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000064
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000065
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000066
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000067
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１が、
Figure 2023540228000068
であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000069
および
Figure 2023540228000070
からなる群より選ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、（１）１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、例えば、メトキシ基、（２）ヒドロキシ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、ヒドロキシエトキシ基、（３）アルコキシ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、メトキシエトキシ基、または（４）アミノ基またはアルキルアミノ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ基であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、メトキシ基、
Figure 2023540228000071
または
Figure 2023540228000072
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１も、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）またはＮ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２であってもよい。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000073
であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000074
であってもよい。
いくつかの特定の実施形態では、式ＩにおけるＲ１が、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）の化合物が以下の式の一つを有するようにしてもよい。
Figure 2023540228000075
式中、ｑ１が１または２であり、ｑ２が０、１または２であり、Ｒ１１０が、現れる度に独立して、Ｆまたはヒドロキシ基であり；および、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｒ２及びＲ３が、本願で定義されるようないずれかを含み、式Ｉのサブ式（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）で具体的に限定されるものを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ－１９におけるｑ２が０である。いくつかの実施形態では、式Ｉ－１９におけるｑ２が１であり、Ｒ１１０がＦまたはヒドロキシ基である。式Ｉ－１６における「トランス型（ｔｒａｎｓ）」の名称とは、Ｆ置換がエーテル結合部分に対してトランス型である。疑問を避けるために、式Ｉ－１６が、単独の立体異性体（エナンチオマー等）および任意の比例の立体異性体の混合物（ラセミ混合物を含む）を含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ－１６の化合物は、Ｉ－１６－Ｅ１またはＩ－１６－Ｅ２による構造式を有することができる。
Figure 2023540228000076
式中、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｒ２及びＲ３が、本願で定義されるようないずれかを含み、式Ｉのサブ式で具体的に限定されるものを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ－１６－Ｅ１またはＩ－１６－Ｅ２の化合物が、主に描かれているエナンチオマー（立体化学図に示す二つの不斉中心に対して）として存在してもよく、例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを有する。当該エナンチオマーは、例えば、本願で例示されるように、立体異性体は、通常、キラルＨＰＬＣにより分割されることができる。
各種の基が式ＩのＲ２として適し、本願の具体的な化合物で挙げられる基のいずれかを含む。一般的に、式ＩにおけるＲ２が、マイケル付加アクセプター、例えばα－β不飽和カルボニル基構造部分を含まない。いくつかの実施形態では、Ｒ２が、－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２で示されてもよく、ｍ２が０－３であり、一般的に０または１であり、かつｍ２が０でなく、例えば、ｍ２が１である場合、Ｌ２が、現れる度に独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、Ｒ１０２が、置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環であり、例えば、一つまたは二つの環形成窒素原子を有するような複素環またはヘテロアリール基環である。明確にするために、複素環またはヘテロアリール基環が一つまたは二つの環形成窒素原子を有するといわれる場合、前記複素環またはヘテロアリール基環が、別の環形成複素原子、例えば、環形成酸素または環形成硫黄原子を含むことができる。但し、いくつかの実施形態では、前記複素環またはヘテロアリール基環が、前記環形成窒素原子のみを環形成複素原子として有する。いくつかの実施形態では、ｍ２が０である。いくつかの実施形態では、ｍ２が１である。
いくつかの実施形態では、ｍ２が０であり、かつＲ１０２が一つまたは二つの環形成窒素原子の置換されてもよい４－１０員複素環を有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１０２が、以下の環構造からなる群より選ばれ、
Figure 2023540228000077
それらのそれぞれが置換されてもよく、
Ｇ４が－（Ｌ３）ｍ３－ＮＨ２、－（Ｌ３）ｍ３－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）であり、ｍ３が０または１であり、ｍ３が１である場合、Ｌ３がＣ１－４アルキレン基（例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基等）であり、
あるいは、Ｇ４が、環上の一つの置換基と連結して一緒になって一つまたは二つの環形成窒素原子を有する４－６員複素環を形成する。いくつかの実施形態では、上記で描かれているそれぞれの環構造が、１－３個の（通常１または２個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＣ１－４アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、フッ素で置換されるＣ１－４アルキル基（例えば、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦまたはＣＦ３）、ヒドロキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、アルコキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、シアノ基で置換されるＣ１－４アルキル基、およびＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、あるいは、二つの置換基が組み合わせてオキソ基、イミノ基または環構造（好ましくは３－５員環、例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基環）を形成する。置換が、環形成窒素原子を含む、前記環のいずれかの利用可能な位置に発生することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ１０２またはＲ２が、
Figure 2023540228000078
からなる群より選ばれ
あるいは、
Figure 2023540228000079
または
Figure 2023540228000080
（例えば、
Figure 2023540228000081
）からなる群より選ばれ、
あるいは、
Figure 2023540228000082
または
Figure 2023540228000083
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、ｍ２が１であり、Ｌ２がＣＨ２またはＮＨであり、かつＲ１０２が一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環である。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ２が１であり、Ｌ２が、ＣＨ２またはＮＨであり、かつＲ１０２が、置換されてもよい４－８員複素環、例えば、単環式飽和４－８員環であり、それらが置換されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、ｍ２が１であり、Ｌ２が、ＣＨ２またはＮＨであり、かつＲ１０２が、
Figure 2023540228000084
からなる群より選ばれ、
それらが、それぞれ置換されてもよく、例えば、１－３（一般的に、１または２）子の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、フッ素で置換されるＣ１－４アルキル基（例えば、ＣＦ３）、ヒドロキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、アルコキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、シアノ基で置換されるＣ１－４アルキル基、およびＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、あるいは、二つの置換基が組み合わせてオキソ基、イミノ基または環構造を形成する。置換が、環形成窒素原子を含む、前記環のいずれかの利用可能な位置に発生することができる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）中、Ｒ２が、
Figure 2023540228000085
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）中、Ｒ２も、－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であってもよく、ｍ２が０または１であり、ｍ２が１である場合、Ｌ２がＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、Ｒ１０２が、置換されてもよいＣ３－７炭素環（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）、置換されてもよいフェニル基、または置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基環であり、それらのそれぞれが、いずれも、少なくとも一つの窒素含有置換基を有し、例えば、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）を有する。いくつかの実施形態では、ｍ２が１である。いくつかの実施形態では、ｍ２が０であり、かつＲ２が、Ｃ３－７炭素環、フェニル基または５または６員ヘテロアリール基環であってもよく、それらのそれぞれが、少なくとも一つの窒素含有置換基を有し、例えば、塩基性窒素を含有する置換基、例えば、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）を有する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２が、
Figure 2023540228000086
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）中、Ｒ２が、Ｆ－２の構造を有することができる。
Figure 2023540228000087
ここで、
Ｇ１が、ＣＲ１７またはＮであり；
Ｇ２とＧ３が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９、ＯまたはＮＲ３８であり、ただし、Ｇ２とＧ３の少なくとも一つの例がＮＲ３８であり；
ｎ１とｎ２が、それぞれ独立して、１、２、３または４の整数であり；
Ａ１とＡ２が、それぞれ独立して、結合、ＣＲ１８Ｒ１９、ＯまたはＮＲ３８であり、ただし、Ａ１とＡ２中の少なくとも一つがＯまたはＮＲ３８ではなく、
ここで、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９が、現れる度に独立して、水素、Ｆ、－ＯＨ、または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、あるいは、Ｒ１８とＲ１９が、それらと共に連結する炭素と一緒になって連結してオキソ基またはイミノ基または環を形成し；および、
Ｒ３８が、現れる度に独立して、水素、窒素保護基、または置換されてもよいＣ１－６アルキル基である。
いくつかの実施形態では、Ｆ－２におけるＧ１が、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｆ－２におけるＧ１が、ＣＲ１７である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７が、水素、Ｆ、－ＯＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であってもよく、それらが置換されてもよく、例えば、Ｆ、－ＯＨ、メトキシ基等で置換されてもよい。一般的に、Ｇ１がＣＲ１７である場合、Ｒ１７が水素である。
Ｆ－２におけるＡ１とＡ２が、独立して、結合、炭素系のリンカー、酸素系または窒素系のリンカーであってもよい。一般的に、Ｆ－２におけるＡ１とＡ２が、独立して、結合またはＣＲ１８Ｒ１９であってもよい。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２中の一つが結合である。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２が、いずれも結合であり、そのため、二つの架橋点がいずれも直接的にＧ１に連結する。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２中の一つが、ＣＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１８とＲ１９が、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であってもよく、前記Ｃ１－６アルキル基が置換されてもよく、例えば、Ｆ、－ＯＨ、メトキシ基等で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２の一つが、ＣＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１８とＲ１９が、それらと共に連結する炭素と一緒になってオキソ基またはイミノ基または環（例えば、シクロプロピル基）を形成し、例えば、Ａ１が、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＮＨ等であってもよい。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２が、いずれも独立して選ばれるＣＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１８とＲ１９は、本願で定義される。例えば、いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２が、いずれもＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２中の一つが、ＣＨ２、Ａ１とＡ２のもう一つが、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１とＡ２が、いずれもＣ＝Ｏである。
いくつかの実施形態では、Ｆ－２におけるＧ２が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよい。このような実施形態では、Ｇ３の少なくとも一つの例がＮＲ３８である。いくつかの実施形態では、Ｇ２が、現れる度に同じであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ２が、現れる度に異なってもよく、あるいは、一部のＧ２が同じであり、その他が異なってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ２が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよく、Ｒ１８とＲ１９が、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であってもよく、前記Ｃ１－６アルキル基が置換されてもよく、例えば、Ｆ、－ＯＨ、メトキシ基等で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ２の一つまたは二つの例が、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよく、Ｒ１８とＲ１９が、それらが共に連結する炭素と一緒になって連結してオキソ基またはイミノ基または環（例えばシクロプロピル基）を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ２の一つの例が、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＮＨであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｇ２の一つまたは二つの例が、ＯまたはＮＲ３８であってもよい。一般的に、一つ以下のＧ２が、複素原子系の部分であり、例えば、ＯまたはＮＲ３８であり、Ｇ２のその他の例が、独立して、ＣＲ１８Ｒ１９である。
いくつかの実施形態では、Ｆ－２におけるＧ３が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよい。このような実施形態では、Ｇ３の少なくとも一つの例がＮＲ３８である。いくつかの実施形態では、Ｇ３が、現れる度に同じであってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ３が、現れる度に異なってもよく、あるいは、Ｇ３中の一部が同じであり、その他が異なってもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ３が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよく、Ｒ１８とＲ１９が、独立して、水素、Ｆ、－ＯＨまたはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）であってもよく、前記Ｃ１－６アルキル基が置換されてもよく、例えば、Ｆ、－ＯＨ、メトキシ基等で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｇ３の一つまたは二つの例が、ＣＲ１８Ｒ１９であってもよく、Ｒ１８とＲ１９が、それらが共に連結する炭素と一緒になって連結してオキソ基またはイミノ基または環（例えばシクロプロピル基）を形成する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｇ３の一つの例が、Ｃ＝ＯまたはＣ＝ＮＨであってもよい。
いくつかの実施形態では、Ｇ３の一つまたは二つの例が、ＯまたはＮＲ３８であってもよい。一般的に、一つ以下のＧ３が、複素原子系の部分であり、例えば、ＯまたはＮＲ３８であり、Ｇ３のその他の例が、独立して、ＣＲ１８Ｒ１９である。
一般的に、Ｆ－２が、１、２または３個のＧ２（例えば、本願で定義されるもの）を含み、即ち、ｎ１が、１、２または３である。いくつかの実施形態では、Ｆ－２が、１、２または３個のＧ３（例えば、本願で定義されるもの）を含み、即ち、ｎ２が、１、２または３である。
本願で前記されるように、すべてのＧ２とＧ３中、少なくとも一つの例がＮＲ３８である。いくつかの実施形態では、すべてのＧ２とＧ３中の一つの例、即ち、すべてのＧ２とＧ３中の一つのＧ２または一つのＧ３が、ＮＲ３８である。例えば、いくつかの実施形態では、すべてのＧ２とＧ３中、一つのＧ２または一つのＧ３がＮＲ３８であり、Ｒ３８が、水素またはＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基）である。いくつかの実施形態では、Ｒ３８が、現れる度に独立して、水素、窒素保護基（例えば本願前記）、またはＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等）であってもよく、前記Ｃ１－６アルキル基が置換されてもよく、例えば、１、２または３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、保護されるヒドロキシ基、オキソ基、ＮＨ２、保護されるアミノ基、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはその保護される誘導基、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、フェニル基、１、２または３個の独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する５または６員ヘテロアリール基、１または２個の独立してＯ、ＳおよびＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する３－７員複素環基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基および複素環基中のそれぞれが、いずれも、１、２または３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、オキソ基（例えば、適用する場合）、Ｃ１－４アルキル基、シクロプロピル基、フッ素で置換されるＣ１－４アルキル基（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１－４アルコキシ基およびフッ素で置換されるＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－２０、Ｉ－２１またはＩ－２２を有することを特徴とする。
Figure 2023540228000088
式中の変数は、本願で定義され、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４、Ｊ５、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３８、Ｇ２及びｎ１が、本願で定義されるようないずれかのものを含み、式Ｉのサブ式（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）で詳細に説明されるものを含む。例えば、いくつかの実施形態では、ｎ１が１、２または３であり、かつそれぞれのＧ２が、ＣＨ２であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３８が、水素であってもよい。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ２が、
Figure 2023540228000089
または
Figure 2023540228000090
からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ２も、
Figure 2023540228000091
であってもよい。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ２が、
Figure 2023540228000092
または
Figure 2023540228000093
からなる群より選ばれ、好ましくは、
Figure 2023540228000094
である。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ２が、
Figure 2023540228000095
または
Figure 2023540228000096
（例えば、
Figure 2023540228000097
）である。
いくつかの特定の実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ２が、
Figure 2023540228000098
または
Figure 2023540228000099
である。
本願では、式Ｉに適用するＲ３の各種の基を記載する。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、フェニル基または５または６員ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基であってもよく、それが置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されるフェニル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、１－３個の置換基で置換されるピリジル基であり、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記置換基中の一つ以下が、ＯＨ、－ＮＨ２、保護される－ＯＨまたは保護される－ＮＨ２である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023540228000100
または
Figure 2023540228000101
であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023540228000102
であってもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）中のＲ３が、ナフチル基であってもよく、それが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記置換基中の一つ以下が、ＯＨ、－ＮＨ２、保護される－ＯＨ、または保護される－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、以下である。
Figure 2023540228000103
ここで、
１）ＧＢがＯＨであり、ＧＡがＨであり、およびＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基であり；
２）ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、ＧＡがＨであり、ＧＢがＨまたはＯＨであり、かつＧＤがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基であり；または
３）ＧＡがＣｌであり、ＧＢがＨ、Ｆまたはメチル基であり、ＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３であり、好ましくは、ＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆまたはメチル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）中のＲ３が、置換されてもよいナフチル基であってもよく、例えば、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されるナフチル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、－ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記置換基中の一つ以下のがＯＨ、－ＮＨ２、保護される－ＯＨ、または保護される－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023540228000104
であり、ＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３、シクロプロピル基またはＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ａ中、ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、ＧＤが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えばメチル基、エチル基またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ａ中、ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、かつＧＤが、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023540228000105
であり、ＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３、シクロプロピル基またはＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基であり、ＧＡ１が、現れる度に独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、シクロプロピル基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基、または置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基であり、かつｋが１、２または３である。なお、Ｆ－１－Ｂ中のＧＡ１が、ナフチレン環のいずれかの利用可能な位置に置換されてもよく、好ましくは一つまたは二つのＧＡ１が、ＯＨ基に隣接する。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｂ中、ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、かつＧＤが、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えばメチル基、エチル基またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｂにおいて、ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、ＧＤが、ＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ｋが１であり、ＧＡ１がＯＨ基に隣接し、かつＧＡ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、ｋが２であり、二つのＧＡ１がいずれもＯＨ基に隣接し、かつそれぞれのＧＡ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、置換されてもよいナフチル基であってもよく、例えば、一つまたは複数の（一般的に、１－４個の、より一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基等）、置換されてもよいＣ３－５シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、置換されてもよいＣ３－５シクロアルコキシ基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ３が、
Figure 2023540228000106
であり、ＧＣとＧＤが独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３、シクロプロピル基またはＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基であり、ＧＡ１が、現れる度に独立して、ハロゲン（例えばＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、シクロプロピル基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基、または置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基であり、ｋが０、１、２または３である。なお、存在する場合、Ｆ－３－ＣにおけるＧＡ１が、ナフチレン環のいずれかの利用可能な位置に置換されてもよく、好ましくは、一つまたは二つのＧＡ１がＮＨ２基に隣接する。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｃ中、ＧＣがＣｌ、メチル基、エチル基、エチニル基、プロパルギル基、またはＣＮであり、およびＧＤがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｃ中、ＧＣがＣｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、およびＧＤがＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ｋが０である。いくつかの実施形態では、ｋが１であり、ＧＡ１がＮＨ２基に隣接し、かつＧＡ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、ｋが２であり、二つのＧＡ１がいずれもＮＨ２基に隣接し、かつそれぞれのＧＡ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩにおけるＲ３が、
Figure 2023540228000107
であり、ＧＣとＧＤが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基等）、シクロプロピル基またはＣ２－４アルキニル基（例えば、エチニル基またはプロパルギル基）であり、好ましくは、ＧＤがＨ、Ｆまたはメチル基であり、ＧＡ１が、現れる度に独立して、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ＯＨ、ＣＮ、シクロプロピル基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基、または置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基であり、かつｋが０、１、２または３である。なお、存在する場合、Ｆ－３－ＤにおけるＧＡ１が、ナフチレン環のいずれかの利用可能な位置に置換されてもよく、好ましくは、一つまたは二つのＧＡ１が、ＯＨ基に隣接する。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｄ中、ＧＣが、Ｃｌ、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルオロメトキシ基、エチニル基、プロパルギル基またはＣＮであり、ＧＤがＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基、エチル基またはＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｆ－３－Ｄ中、ＧＣがＣｌ、メチル基、エチル基、エチニル基またはＣＮであり、かつＧＤがＨまたはＦである。いくつかの実施形態では、ｋが０である。いくつかの実施形態では、ｋが１であり、ＧＡ１がＯＨ基に隣接し、かつＧＡ１が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。いくつかの実施形態では、ｋが２であり、二つのＧＡ１がいずれもＯＨ基に隣接し、かつそれぞれのＧＡ１が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたは１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基である。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、二環式ヘテロアリール基（例えば、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であってもよく、それが置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えば、エチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、前記置換基における一つ以下が、ＯＨ、－ＮＨ２、保護される－ＯＨ、または保護される－ＮＨ２である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ３が、
Figure 2023540228000108
であり、ここで、ｑ３が０、１または２であり、ＧＥが、現れる度に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ｑ３が０、１または２であり、かつＧＥが、現れる度にが、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３または－ＣＮである。
式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）に用いられる適切なＲ３が、さらに、本願が具体的な例で挙げられるそれらの基のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000109
からなる群より選ばれてもよい。
いくつかの実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000110
からなる群より選ばれてもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000111
からなる群より選ばれてもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000112
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000113
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000114
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000115
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000116
であってもよい。
いくつかの好ましい実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000117
であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000118
Figure 2023540228000119
または
Figure 2023540228000120
であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000121
または
Figure 2023540228000122
であってもよい。
いくつかの具体的な実施形態では、式Ｉ（例えば、サブ式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000123
または
Figure 2023540228000124
であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下のような例示的実施形態１－５７を提供する：
実施形態１．式Ｉ－９で示される化合物：
Figure 2023540228000125
または、その薬理学的に許容される塩。
ここで、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、とＲ１２Ａが、本願で式Ｉ－９にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
実施形態２．Ｒ１１がＦである、実施形態１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３．Ｒ１２ＡがＨである、実施形態１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ１２Ａが、ハロゲン、－ＯＨ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、またはシクロプロピル基で置換される１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基である、実施形態１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１２ＡがＣｌ、－ＯＨ、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨＦ２、メチル基、ＣＨＦ２、ＣＦ３、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である、実施形態１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態６．式Ｉ－９が以下のサブ式の一つを有することを特徴とする、実施形態１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
Figure 2023540228000126
実施形態７．Ｒ１がＨである、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ１が１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ１がメチル基またはＣＨＦ２である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ１が、
Figure 2023540228000127
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ１が、
Figure 2023540228000128
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ１が、
Figure 2023540228000129
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ１が、
Figure 2023540228000130
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ１が、
Figure 2023540228000131
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ１が、
Figure 2023540228000132
である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ１が、
Figure 2023540228000133
である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ１が、
Figure 2023540228000134
または
Figure 2023540228000135
からなる群より選ばれ、
Ｇ１０が、アミノ基、モノアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基または４－１０員複素環であり、好ましくは、Ｇ１０が複素環である場合、前記複素環カルバミン酸エステルを形成するように、当該部分のカルボニル基に結合する環形成窒素を有する、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｇ１０が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
Figure 2023540228000136
または
Figure 2023540228000137
である、実施形態１７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｒ１が、
Figure 2023540228000138
および
Figure 2023540228000139
からなる群より選ばれる、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｒ１が、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、例えば、メトキシ基、ヒドロキシ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、ヒドロキシエトキシ基、アルコキシ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、メトキシエトキシ基、またはアミノ基またはアルキルアミノ基で置換されるＣ１－６アルコキシ基、例えば、ジメチルアミノエトキシ基である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｒ１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）またはＮ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ１が、メトキシ基、
Figure 2023540228000140
ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）またはＮ（ＣＨ３）２である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１が、ＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、前記Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３がモノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒ２０が－ＣＨ２－Ｒ１０１、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｒ１０１、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｒ１０１、
Figure 2023540228000141
または
Figure 2023540228000142
である、実施形態２２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ２０が
Figure 2023540228000143
である、実施形態２２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
Figure 2023540228000144
Figure 2023540228000145
または
Figure 2023540228000146
である、実施形態２２－２４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ１が、
Figure 2023540228000147
である、実施形態１－６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ２が、
Figure 2023540228000148
からなる群より選ばれる、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｒ２が、
Figure 2023540228000149
からなる群より選ばれる、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｒ２が、
Figure 2023540228000150
からなる群より選ばれる、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｒ２が、
Figure 2023540228000151
または
Figure 2023540228000152
である、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３１．Ｒ２が、
Figure 2023540228000153
である、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３２．Ｒ２が、
Figure 2023540228000154
である、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３３．Ｒ２が、
Figure 2023540228000155
または
Figure 2023540228000156
（例えば、
Figure 2023540228000157
）である、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３４．Ｒ２が、
Figure 2023540228000158
または
Figure 2023540228000159
である、実施形態１－２６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ３が、
Figure 2023540228000160
からなる群より選ばれる、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ３が、
Figure 2023540228000161
からなる群より選ばれる、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ３が、
Figure 2023540228000162
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ３が、
Figure 2023540228000163
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態３９．Ｒ３が、
Figure 2023540228000164
または
Figure 2023540228000165
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｒ３が、
Figure 2023540228000166
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４１．Ｒ３が、
Figure 2023540228000167
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４２．Ｒ３が、
Figure 2023540228000168
Figure 2023540228000169
または
Figure 2023540228000170
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４３．Ｒ３が、
Figure 2023540228000171
または
Figure 2023540228000172
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４４．Ｒ３が、
Figure 2023540228000173
または
Figure 2023540228000174
である、実施形態１－３４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４５．式Ｉ－１１で示される化合物：
Figure 2023540228000175
または、その薬理学的に許容される塩。
ここで、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、とＲ１２Ａが、本願で式Ｉ－１１にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
実施形態４６．Ｒ１１が、Ｆである、実施形態４５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４７．Ｒ１２Ａが、実施形態３－５で定義されるもののいずれかである、実施形態４４または４５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４８．Ｒ１が、実施形態７－２６で定義されるもののいずれかである、実施形態４４－４７のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態４９．Ｒ２が、実施形態２７－３４で定義されるもののいずれかである、実施形態４４－４８のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５０．Ｒ３が、実施形態３５－４４で定義されるもののいずれかである、実施形態４４－４９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５１．以下の式で示される一つの化合物：
Figure 2023540228000176
または、その薬理学的に許容される塩。
式中、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、本願で各式にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
実施形態５２．存在する場合、Ｒ１１が、Ｆである、実施形態５１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５３．存在する場合、Ｒ１２Ａが、実施形態３－５で定義されるもののいずれかである、実施形態５１または５２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５４．Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である、実施形態５１または５２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５５．Ｒ１が、実施形態７－２６で定義されるもののいずれかである、実施形態５１－５４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５６．Ｒ２が、実施形態２７－３４で定義されるもののいずれかである、実施形態５１－５５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
実施形態５７．Ｒ３が、実施形態３５－４４で定義されるもののいずれかである、実施形態５１－５６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ａの化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000177
ここで、
Ｒ８が、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）、または置換されてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり、および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｊ１、Ｊ２とＪ３が、本願で式Ｉ（例えば、そのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
疑問を避けるために、式Ａの変数が本願で式Ｉにかかるいずれかの定義を有するまたは含むと記載される場合、当該変数が、同じ標識を有する変数の定義を有するまたは含むことができる、例えば、式ＡにおけるＲ２が、本願で式ＡにかかるＲ２の定義を有するまたは含むことができる、と理解されべきである。本願におけるその他の類似する表現は、同じように理解されるべきである。式Ａに用いられる適切なＪ１、Ｊ２とＪ３の定義も、本願で式Ｉ（またはそのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＡにおけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、Ｊ１が、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｊ２が、ＣＨまたはＮである。
式Ａ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオーマ、アトロプ異性体および／または幾何異性体（適用する場合）または立体異性体の混合物（ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が豊富である混合物を含む）の形式として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式Ａ（本願に係るいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、アトロプ異性体の任意の比例（約１：１を含む）の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式Ａ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単離の単一のエナンチオマーとして存在することができ、当該単一のエナンチオマーが、基本的にその他のエナンチオマーを含まない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを有する）。
いくつかの実施形態では、式Ａの化合物は、式Ａ－１を有することを特徴とする。
Figure 2023540228000178
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１とＲ８が、本願で式Ｉ（例えば、そのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８が、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ８が、置換されてもよいＣ１－６アルキル基（例えばメチル基）であり、適切な置換基が、本願でＣ１－６アルキル基にかかるいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ１が、置換されてもよい複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000179
であり、
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
前記Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３がモノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および
Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
適切な「－Ｃ１－６アルキレン基－」とＲ１０１が、本願で式Ｉ（サブ式を含む）で定義されるＲ２０にかかる同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、前記「－Ｃ１－６アルキレン基－」が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2023540228000180
または
Figure 2023540228000181
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり
Figure 2023540228000182
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
Figure 2023540228000183
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000184
からなる群より選ばれる。
一般的に、式ＡにおけるＲ２が、マイケル付加アクセプター、例えばα－β不飽和カルボニル基構造部分を含まない。いくつかの実施形態では、式ＡにおけるＲ２が、－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２を示すことができ、ｍ２が０－３であり、一般的に０または１であり、ｍ２が０ではなく、例えば、ｍ２が１である場合、Ｌ２が、現れる度に独立して、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、Ｒ１０２が、置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環、例えば、一つまたは二つの環形成窒素原子を有するような複素環またはヘテロアリール基環である。いくつかの実施形態では、ｍ２が０である。いくつかの実施形態では、ｍ２が１である。いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、
ｍ２が０または１であり、ｍ２が１である場合、Ｌ２がＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、
Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環である。
適切なＲ１０２が、本願で式Ｉ（例えば、そのいずれかのサブ式）にかかるいずれかを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環である。いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ１０２またはＲ２が、
Figure 2023540228000185
からなる群より選ばれ、
あるいは、
Figure 2023540228000186
または
Figure 2023540228000187
（例えば、
Figure 2023540228000188
）からなる群より選ばれ、
あるいは、
Figure 2023540228000189
または
Figure 2023540228000190
からなる群より選ばれる。
式Ａ（例えば、式Ａ－１）に用いられる適切なＲ３が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ３が、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えば、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式Ａ（例えば、式Ａ－１）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000191
Figure 2023540228000192
または
Figure 2023540228000193
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩの化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000194
ここで、
Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｊ５が、ＣＲ１２ＡまたはＮであり；
あるいは、Ｊ４とＪ５が連結して置換されてもよいフェニル基または置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基を形成し、ただし、この場合、例えば、Ｊ４とＪ５が連結してトリアゾール環を形成する場合、Ｊ４とＪ５の間の結合が単結合であってもよく；
Ｒ１が、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０Ｒ３１、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
Ｒ２が、環または環鎖構造であり、例えば、共役酸のｐＫａが約６またはそれ以上である塩基性官能基を有するそれらの環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導基（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり；
Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、現れる度に、いずれも独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ－２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、置換されてもよいＣ３－６シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロポキシ基またはシクロブトキシ基）、置換されてもよい４－７員複素環、または置換されてもよい４－７員ヘテロシクロアルコキシ基であり；あるいは、Ｒ１２とＲ１２Ａが連結して５－７員環構造を形成し；および
ここで、
ｍ１が０または１であり、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
式ＩＩ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオーマ、アトロプ異性体および／または幾何異性体（適用する場合）または立体異性体の混合物（ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が豊富である混合物を含む）の形式として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩＩ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、アトロプ異性体の任意の比例（約１：１を含む）の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩＩ（本願に記載されるいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単離の単一のエナンチオマーとして存在することができ、当該単一のエナンチオマーが、基本的にその他のアトロプ異性体を含まない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを有する）。
式ＩＩに用いられる適切なＲ２とＲ３基が、本願で式Ｉ（例えば、そのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。疑問を避けるために、式ＩＩの変数が本願で式Ｉにかかるいずれかの定義を有するまたは含むと記載される場合、当該変数が、同じ標識を有する変数の定義を有するまたは含むことができる、例えば、式ＩＩにおけるＲ２が、本願で式ＩにかかるＲ２の定義を有するまたは含むことができる、と理解されべきである。本願におけるその他の類似する表現は、同じように理解されるべきである。式ＩＩに用いられる適切なＪ１、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５の定義も、本願で式Ｉ（またはそのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２Ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基、例えば水素、Ｃｌまたはメチル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２Ａが、水素、メチル基、Ｃｌまたはメトキシ基である。いくつかの実施形態では、Ｊ４とＪ５が連結して置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基を形成し、ただし、この場合、Ｊ４とＪ５の間の結合が単結合であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｊ４とＪ５が連結してトリアゾール環を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物が、以下のサブ式の一つを有することができる。
Figure 2023540228000195
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１及びＲ１２が、本願で定義されるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ１が、－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１の式を有する置換アルキル基であり、Ｒ１０１が、ＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
前記Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３がモノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および
Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
適切な「－Ｃ１－６アルキレン基－」とＲ１０１が、本願で式Ｉ（例えば、そのいずれかのサブ式）で定義されるＲ２０にかかる同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、前記「－Ｃ１－６アルキレン基－」が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2023540228000196
または
Figure 2023540228000197
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
Figure 2023540228000198
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
Figure 2023540228000199
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ１が－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環を形成し、あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一緒になって一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ１が－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であり、
Ｒ３０が、前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一緒になって以下のものからなる群より選ばれる環（Ｒ３１を示す）を形成し：
Figure 2023540228000200
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ３１が－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｐ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｐ－シクロブチル基、または－（ＣＨ２）ｐ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）であり、ｘが１、２または３であり、好ましくは２または３であり、およびｐが０、１、２または３である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ１が－Ｃ１－６アルキレン基－ＮＲ３０Ｒ３１であり、
Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して以下のものからなる群より選ばれる環を形成し、
Figure 2023540228000201
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの特定の実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000202
からなる群より選ばれる。
式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）に用いられる適切なＲ２が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。一般的に、式ＩＩにおけるＲ２が、マイケル付加アクセプター、例えばα－β不飽和カルボニル基構造部分を含まない。例えば、いくつかの実施形態では、ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）に用いられる式Ｒ２が、
Figure 2023540228000203
からなる群より選ばれ
あるいは、
Figure 2023540228000204
または
Figure 2023540228000205
（例えば、
Figure 2023540228000206
）からなる群より選ばれ、
あるいは、
Figure 2023540228000207
または
Figure 2023540228000208
からなる群より選ばれる。
式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）に用いられる適切なＲ３が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ３が、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えばベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ３が、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000209
Figure 2023540228000210
または
Figure 2023540228000211
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000212
ここで、
Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｒ１が、水素、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、ハロゲン、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０Ｒ３１、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
Ｒ２が、環または環鎖構造であり、例えば、共役酸のｐＫａが約６またはそれ以上である塩基性官能基を有するそれらの環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導基（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり；
Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１とＲ１２が、現れる度に独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ－２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、置換されてもよいＣ３－６シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロポキシ基またはシクロブトキシ基）、置換されてもよい４－７員複素環、または置換されてもよい４－７員ヘテロシクロアルコキシ基であり；
および
ここで、
ｍ１が０または１であり、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
式ＩＩＩ（本願に係るいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオーマ、アトロプ異性体および／または幾何異性体（適用する場合）または立体異性体の混合物（ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が豊富である混合物を含む）の形式として存在することができる。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（本願に係るいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、アトロプ異性体の任意の比例（約１：１を含む）の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩＩＩ（本願に係るいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単離の単一のエナンチオマーとして存在することができ、当該単一のエナンチオマーが、基本的にその他のエナンチオマーを含まない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを有する）。
式ＩＩＩに用いられる適切なＲ１、Ｒ２とＲ３基が、本願で式Ｉ（例えば、そのサブ式）にかかる同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。式ＩＩＩに用いられる適切なＪ１とＪ３定義が、さらに、本願で式Ｉ（またはそのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１１が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１１が、水素である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１１がＢｒである。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ９が、水素である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物が、以下のいずれかのサブ式を有することができる。
Figure 2023540228000213
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ１１が、本願で定義されるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１が、置換されてもよい複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、単環式または二環式が置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000214
からなる群より選ばれ、
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５、および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３がモノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および、
Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
適切な「－Ｃ１－６アルキレン基－」とＲ１０１が、本願で式Ｉ（サブ式を含む）で定義されるＲ２０にかかる同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、「－Ｃ１－６アルキレン基－」が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2023540228000215
または
Figure 2023540228000216
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、単環式または二環式が置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
Figure 2023540228000217
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
Figure 2023540228000218
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000219
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000220
である。
式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）に用いられる適切なＲ１が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。
式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）に用いられるＲ２が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。一般的に、式ＩＩＩにおけるＲ２が、マイケル付加アクセプター、例えばα－β不飽和カルボニル基構造部分を含まない。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、
ｍ２が０または１であり、ｍ２が１である場合、Ｌ２がＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり
Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環である。
適切なＲ１０２が、本願で式Ｉ（例えば、そのいずれかのサブ式）にかかるいずれかを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ１０２またはＲ２が、
Figure 2023540228000221
からなる群より選ばれ
あるいは、
Figure 2023540228000222
または
Figure 2023540228000223
（例えば、
Figure 2023540228000224
）からなる群より選ばれ
あるいは、
Figure 2023540228000225
または
Figure 2023540228000226
からなる群より選ばれる。
式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）に用いられる適切なＲ３が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ３が、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えば、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ３が、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩ（例えば、サブ式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000227
Figure 2023540228000228
または
Figure 2023540228000229
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＶまたはＶの化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000230
ここで、
Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
Ｊ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｊ５が、ＣＲ１２ＡまたはＮであり；
あるいは、Ｊ４とＪ５が連結して置換されてもよいフェニル基または置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基を形成し、ただし、この場合、例えば、Ｊ４とＪ５が連結してトリアゾール環を形成する場合、Ｊ４とＪ５の間の結合が単結合であってもよく；
Ｒ１が、水素、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、ハロゲン、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ３０Ｒ３１、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
Ｒ２が、環または環鎖構造であり、例えば、共役酸のｐＫａが約６またはそれ以上である塩基性官能基を有するそれらの環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導基（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり；
Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
Ｒ９とＲ１０が、現れる度に独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する５－１０員ヘテロアリール基であり、
Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、現れる度に独立して、Ｆ、クロロ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基またはシクロブチル基）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、置換されてもよいＣ３－６シクロアルコキシ基（例えば、シクロプロポキシ基またはシクロブトキシ基）、置換されてもよい４－７員複素環、または置換されてもよい４－７員ヘテロシクロアルコキシ基であり；
あるいは、Ｒ１２とＲ１２Ａが連結して５－７員環構造を形成し；および、
ここで、
ｍ１が０または１であり、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
式ＩＶまたはＶ（例えば、本願で記載されるようにいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単一のエナンチオマー、ジアステレオーマ、アトロプ異性体および／または幾何異性体（適用する場合）または立体異性体の混合物（ラセミ混合物および一つまたは複数の立体異性体が豊富である混合物を含む）の形式として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩＶまたはＶ（本願に記載の適用可能なサブ式のいずれかを含む）の化合物は、アトロプ異性体の任意の比例（約１：１を含む）の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、式ＩＶまたはＶ（本願に係るいずれかの適用されるサブ式を含む）の化合物は、単離の単一のエナンチオマーとして存在することができ、当該単一のエナンチオマーが、基本的にその他のエナンチオマーを含まない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他のエナンチオマーを有する）。
式ＩＶまたはＶに用いられる適切なＲ１、Ｒ２とＲ３基が、任意の組み合わせの本願で式Ｉ（例えば、そのサブ式）にかかる同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。式ＩＶまたはＶに用いられる適切なＪ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５定義が、さらに、本願で式Ｉ（またはそのサブ式）にかかるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、Ｊ１とＪ２が、Ｎである。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＶまたはＶにおけるＲ９が、水素である。いくつかの実施形態では、式ＶにおけるＪ３が、ＣＲ１１、Ｒ１１が、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶの化合物が、以下のサブ式の一つを有することができる。
Figure 2023540228000231
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１２Ａが、本願で定義されるものの任意の組み合わせのいずれかを含む。
例えば、いくつかの実施形態では、存在する場合、式Ｖ（例えば、サブ式Ｖ－１）におけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌまたはメチル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１）におけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、存在する場合、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１２Ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１２Ａが、ＨまたはＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１２Ａが、Ｃｌまたはメトキシ基であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１２Ａが、エチル基またはジフルオロメチル基であってもよい。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１２Ａが、ＯＨである。式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）に用いられる適切なＲ１２Ａは、さらに、本願において具体的な例で挙げられるものを含む。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１が、置換されてもよい複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が、置換されてもよい。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000232
からなる群より選ばれ、
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン基－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
前記Ｃ１－６アルキレン基が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、ＮＲ３２Ｒ３３がモノアルキルーまたはジアルキルーアミンを示し；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および、
Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する。
適切な「－Ｃ１－６アルキレン基－」とＲ１０１が、本願で式Ｉ（サブ式を含む）で定義されるＲ２０の同じ対応する表記を有するもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、「－Ｃ１－６アルキレン基－」が－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
Figure 2023540228000233
または
Figure 2023540228000234
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が、置換されてもよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
Figure 2023540228000235
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
Figure 2023540228000236
それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000237
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１が、
Figure 2023540228000238
である。
式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）に用いられる適切なＲ１が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。
式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）に用いられる適切なＲ２が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。一般的に、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ２が、マイケル付加アクセプター、例えばα－β不飽和カルボニル基構造部分を含まない。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、
ｍ２が０または１であり、ｍ２が１である場合、Ｌ２がＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、
Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環である。
適切なＲ１０２が、本願で式Ｉ（例えば、そのいずれかのサブ式）にかかるいずれかを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環である。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ１０２またはＲ２が、
Figure 2023540228000239
からなる群より選ばれ
あるいは、
Figure 2023540228000240
または
Figure 2023540228000241
（例えば、
Figure 2023540228000242
）からなる群より選ばれ、
あるいは、
Figure 2023540228000243
または
Figure 2023540228000244
からなる群より選ばれる。
式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）に用いられる適切なＲ３が、本願で式Ｉにかかるものおよび本願で具体的な例で挙げられるもののいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ３が、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えばベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換され、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨ、および保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ３が、一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であってもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２Ｈ、またはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはアルキニル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、式ＩＶまたはＶ（例えば、サブ式ＩＶ－１またはＶ－１）におけるＲ３が、
Figure 2023540228000245
Figure 2023540228000246
または
Figure 2023540228000247
からなる群より選ばれる。
いくつかの実施形態では、本開示は、さらに、以下の化合物番号１－２４７からなる群より選ばれる化合物、またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2023540228000248
Figure 2023540228000249
Figure 2023540228000250
Figure 2023540228000251
Figure 2023540228000252
Figure 2023540228000253
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Figure 2023540228000264
上記化合物番号１－２４７の例示的合成および同定は、実施例部分で示される。具体的な化合物番号１－２４７は、「トランス型（ｔｒａｎｓ）」と表記される場合、例えば、実施例部分で示されるこのような化合物の例示的合成において、当該化合物が、ラセミ形式として製造されてもよく、それが描かれているエナンチオマーを含む２つのエナンチオマーに単離されてもよく、あるいは、本開示によれば、キラル合成によりこの２つのエナンチオマー中の一つまたは二つを製造することができる。
いくつかの実施形態では、適用される範囲内に、本開示中の化合物の種類は、本開示の前に具体的に製造および開示されたいずれかの化合物を含まない。
合成方法
本開示によれば、当業者は、本開示の化合物を容易に合成することができる。例示的な合成は、実施例部分で示される。
以下の式Ｉの合成方法は、説明的なものであり、当業者であれば、適切な合成出発原料または中間体を使用することにより、当該合成方法と同じようにして、式Ａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を合成することができる。いくつかの実施形態では、実施例部分で示されるものを含む、本願のスキームで示されるように、本開示は、さらに、式Ｉ、Ａ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を製造するための合成方法および合成中間体を提供する。
スキーム１で示されるように、式Ｉの化合物が、一般的に、一連のカップリング反応により合成されることができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｓ－１が、Ｒ２供給体Ｓ－２とカップリングすることができる。Ｒ２の性質によれば、このようなカップリングは、遷移金属触媒の存在または非存在で行うことができる。いくつかの実施形態では、一般的に、非プロトン極性溶媒において、塩基性条件で、Ｒ２－Ｍ２がＬｇ１を置換してＯ－ＣまたはＮ－Ｃ結合を形成することができ、化合物Ｓ－３を生成するように、Ｌｇ１が、本願に係る離脱基、例えばハロゲン（例えばＣｌ）であってもよい。いくつかの実施形態では、Ｍ２が、水素である。その後、化合物Ｓ－３は、Ｓ－４との反応により式Ｉに転換することができる。Ｓ－４におけるＲ１－Ｍ１は、一般的に、－ＯＨまたは－ＮＨ官能基を含み、例えばＭ１が水素であってもよく、それにより、Ｓ－３と反応して離脱基Ｌｇ２を置換してＯ－ＣまたはＮ－Ｃ結合を形成することができる。離脱基Ｌｇ２が、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）または本願に係るその他の離脱基、例えばメチルスルホキシド、メチルスルホン等であってもよい。その他のカップリングの順序も適切である。例えば、スキーム１によるいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｒ２基を導入する前にまず導入されることができる。Ｓ－１の化合物を式Ｉの化合物に転換するための例示的反応条件は、実施例部分で示される。スキーム１の式Ｓ－１、Ｓ－２、Ｓ－３およびＳ－４における変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５は、上記の式Ｉ（例えば、式Ｉのサブ式のいずれかを含む）に定義されるもの、および、適用される場合、その保護される誘導基中のいずれかを含む。合成で保護された基を使用する場合、例えば、Ｓ－３で保護されるＲ２基を使用する場合、当業者であれば、合成順序には、脱保護工程が含まれることを理解でき、例えば、Ｓ－４とカップリングした後、式Ｉの化合物を合成するように含まれる。
Figure 2023540228000265
式Ｉの化合物は、若干異なるカップリング順序により製造されてもよい。例えば、スキーム２で示されるように、合成は、Ｓ－５の化合物とＳ－４をカップリングしてＳ－６の化合物を形成することを含んでもよい。Ｓ－４中のＲ１－Ｍ１は、一般的に、－ＯＨまたは－ＮＨ官能基を含み、例えばＭ１が水素であってもよく、それによりＳ－５と反応して離脱基Ｌｇ２を置換してＯ－ＣまたはＮ－Ｃ結合を形成することができる。離脱基Ｌｇ２が、ハロゲンまたは本願に係るその他の離脱基、例えば、メチルスルホキシド、メチルスルホン等であってもよい。その後、Ｓ－６の化合物は、Ｓ－７の化合物、Ｒ３－Ｍ３と反応して、式Ｉの化合物を提供することができる。一般的に、Ｓ－６化合物におけるＬｇ３は、まず離脱基に活性化し、その後、さらにＲ３－Ｍ３と反応して式Ｉの化合物を生成することができる。例えば、いくつかの実施形態では、Ｓ－６におけるＬｇ３は、ヒドロキシ基または保護されるヒドロキシ基であり、まず離脱基、例えば、ハロゲンアニオンまたはスルホン酸イオン、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸イオンに転換し、その後Ｓ－７の化合物、Ｒ３－Ｍ３とクロスカップリング反応を行うことができる。一般的に、Ｍ３が、水素、金属（例えば、Ｚｎ２＋）、ボロン酸またはエステル、トリブチル錫等であってもよく、そしてクロスカップリングが、一般的に、遷移金属触媒されるカップリング反応であり、例えば、本願で挙げられるパラジウム触媒カップリング反応である。その他のカップリング順序も適切である。例えば、スキーム２によるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｒ１基の導入前にまず導入されることができる。いくつかの実施形態では、Ｌｇ２は、Ｒ１供給体Ｓ－４とカップリングするための適切な離脱基の前体であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌｇ２が、－Ｓ－Ｍｅであってもよく、まず－Ｓ（Ｏ）－Ｍｅまたは－Ｓ（Ｏ）２Ｍｅに酸化され、その後、さらにＳ－４と反応してＲ１基を導入することができる。Ｓ－５化合物を式Ｉ化合物に転換するための例示的反応条件は、実施例部分で示され、例えば、実施例２を参照する。スキーム２の式Ｓ－４、Ｓ－５、Ｓ－６およびＳ－７における変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５が、上記の式Ｉ（例えば、式Ｉのいずれかのサブ式）で定義されるもの、および、適用される場合、その保護される誘導基（例えば、適用される場合）のいずれかを含む。合成で保護される基を使用する場合、例えば、Ｓ－６で保護されるＲ２基を使用する場合、当業者であれば、合成順序には、脱保護工程が含まれることを理解でき、例えば、Ｓ－７とカップリングした後、式Ｉの化合物を合成するように含まれる。
Figure 2023540228000266
適切なカップリング相手として、例えば、Ｓ－１、Ｓ－２、Ｓ－４、Ｓ－５またはＳ－７が、当分野で既知の方法または本開示に準ずる方法により製造されることができ、例えば、実施例部分を参照する。
当業者にとって明らかとなるように、いくつかの官能基は、好ましくない反応を回避するために、一般的な保護基を必要とする場合がある。それぞれの官能基のための適切な保護基、及び特定の官能基の保護及び脱保護に適切な条件は、当分野で既知である。例えば、たくさんの保護基は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（第４版、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、２００７）及びその中で引用される参考文献にいずれも記載される。本発明にかかる反応のための試薬は、通常、既知の化合物、或いは、既知の手順又はその明らかな改造により製造されることができる。例えば、いくつかの試薬は、市販され、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）により市販される。その他のものは、《Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ′ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ》、第１－１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ及びＳｏｎｓ、１９９１）、《Ｒｏｄｄ′ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ》、第１－５巻及び補充（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、《Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ》、第１－４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、《Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ》（Ｗｉｌｅｙ、第７版）及び《Ｌａｒｏｃｋ′ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ》（Ｗｉｌｅｙ ＶＣＨ、１９９９）及びこれらの文献のいずれかの利用可能な更新バージョンのような、参考文献に記載の手順又はその明らかな改造により製造されることができる。
医薬組成物
特定の実施形態は、本開示の一つまたは複数の化合物を含む、医薬組成物に関する。
前記医薬組成物は、任意に薬理学的に許容される賦形剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物１－２４７番のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む。薬理学的に許容される賦形剤とを含む。薬理学的に許容される賦形剤は、当分野で周知である。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、封止材又は添加剤、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結着剤、緩衝剤、担体、コート剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、膨張剤、充填剤、調味剤、保湿剤、滑剤、芳香剤、防腐剤、推進剤、放出剤、殺菌剤、甘味剤、溶解助剤、湿潤剤及その混合物を含む。また、医薬組成物を調製するためのそれぞれの賦形剤及その製造の従来技術を開示する、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２００５、それが参照により本明細書に取り込まれる）を参照する。
前記医薬組成物は、本開示の化合物のいずれか一つまたは複数を含むことができる。例えば、いくつかの実施形態では、医薬組成物は、例えば、治療有効量の、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩を含む。本願に係るいずれかの実施形態では、前記医薬組成物は、例えば、治療有効量の、化合物番号１－２４７で示されるいずれかの化合物からなる群より選ばれる化合物またはその薬理学的に許容される塩を含むことができる。
前記医薬組成物は、さらに、いずれかの既知の投与経路により投与されるように調製されることもでき、前記投与経路が、経口投与、非経口投与、吸入投与等を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、経口投与のために調製されることができる。経口製剤は、それぞれが所定量の活性化合物を含む、カプセル、ピル、カシェ、トローチ、または錠剤などの個別の単位で表することができ、粉末又は顆粒として、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として；或いは、水中油型又は油中水型エマルジョンとして表すことができる。経口投与組成物を製造するための賦形剤は、当分野で周知である。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３－ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、生理塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リン酸カリウム塩、バレイショスターチ、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム、ラウリン酸硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、大豆油、ステアリン酸、ステアリンフマル酸、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガント、テトラヒドロフリルアルコール、トリグリセリド、水及その混合物を含む。
いくつかの実施形態では、前記医薬組成物を非経口投与のための剤型（例えば、静脈注射又は点滴、皮下注射又は筋内注射）に調製される。非経口製剤は、例えば、水溶液、懸濁液又は乳液であってもよい。非経口製剤の製造のための賦形剤は、当分野で周知である。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、１，３－ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、グルコース、胚芽油、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ ｏｉｌ）、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、落花生油（ｐｅａｎｕｔ ｏｉｌ）、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．又は等張塩化ナトリウム溶液、水及その混合物を含む。
いくつかの実施例では、前記医薬組成物を吸入用製剤に調製される。吸入可能な製剤は、例えば、定量霧化吸入装置により投与可能な鼻スプレー、乾燥粉末又はエアロゾルに調製される。吸入製剤の製造のための賦形剤は、当分野で周知である。非限定的な適切な賦形剤は、例えば、乳糖、タルク、珪酸、水酸化アルミニウム、珪酸カルシウム及びポリアミド粉末及びこれらの混合物を含む。スプレーは、さらに、クロロフルオロカーボン及びブタン及びプロパンのような未置換の揮発性炭素水素化合物などの推進剤を含んでもよい。
前記医薬組成物は、化合物の使用目的、効力及び選択性などの様々な要因に応じて、本開示の化合物の様々な量を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、１－２４７番の化合物のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）を含む。いくつかの実施形態では、前記医薬組成物は、治療有効量の本開示の化合物と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む。本願で使用されるように、本開示の化合物の治療有効量とは、本願に係る疾患又は病症を治療するための有効量を意味し、それが、治療される受験者、治療される疾患又は病症及びその重症度、当該化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療持続時間、化合物効力（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃへの阻害）、そのクリアランスレート及びその他の薬物と併用するかに依存する。
獣医学的使用のために、本開示の化合物は、通常の獣医学的慣行に従って、適切に許容される製剤として投与することができる。獣医師は、特定の動物に最も適切な投与計画と投与経路を容易に決定できる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物を単独で、又はそのような疾患の治療に従来使用される別の治療剤又は介入治療剤と組み合わせて使用して、ＫＲＡＳ関連疾患の治療に必要なすべての構成要素をキットにパッケージ化することができる。具体的に、いくつかの実施形態では、本発明は、疾患の治療的介入のためのキットであって、本発明で開示される化合物と、前記薬物を使用可能な形式に製造するための緩衝液及びその他の成分、及び／又は、このような薬物を伝達するための装置、及び／又は、本開示の化合物と併用治療するためのいずれかの薬剤、及び／又は、薬物パッケージにおける疾患治療説明書とを含む、パッケージ化される薬物群を含む、キットを提供する。これらの説明書は、プリント紙のようないずれかの有形媒介、或いは、コンピューター可読な磁性又は光学媒介、或いは、リモートコンピューターデータソース（例えば、インターネット経由でアクセス可能なワールドワイドウェブページ）を引用する指令に固定される。
治療方法
本開示の化合物は、ＫＲＡＳＧ１２ＤのようなＲＡＳ関連の疾患又は病症を治療及び／又は予防するために、治療活性物質として使用されることができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＡＳを介した細胞シグナル伝達を抑制する方法であって、細胞（例えば、癌細胞）と、有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）とを接触させることを含む、方法を提供する。ＲＡＳを介したシグナル伝達の抑制は、当分野既知の様々な方法により評価及び証明することができる。非限定的な例は、（ａ）ＲＡＳのＧＴＰａｓｅ活性の低下；（ｂ）ＧＴＰ結合親和力の低下又はＧＤＰ結合親和力の向上；（ｃ）ＧＴＰのＫｏｆｆの向上又はＧＤＰのＫｏｆｆの低下；（ｄ）ＲＡＳ経路の下流シグナル伝達分子レベルの低下、例えばｐＭＥＫ、ｐＥＲＫ又はｐＡＫＴレベルの低下；及び／又は（ｅ）ＲＡＳ複合体と下流シグナル分子（Ｒａｆを含むが、これらに限定されない。）結合の低下、を含む。キット及び市販の検定方法は、上記の一つ又は複数を測定するために用いられる。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞（例えば、癌細胞）中のＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＨＲＡＳＧ１２Ｄおよび／またはＮＲＡＳＧ１２Ｄを抑制する方法であって、細胞と、有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）とを接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞（例えば、癌細胞）中のＫＲＡＳ変異タンパク質、例えば、細胞中のＫＲＡＳＧ１２Ｄを抑制する方法であって、細胞と、有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）とを接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、細胞群（例えば、癌細胞群）の増殖を抑制する方法であって、前記細胞群と、有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７号のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）とを接触させることを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、増殖の抑制は、細胞群の細胞活力の低下として測定される。
いくつかの実施形態では、本開示は、受験者において癌を治療する方法であって、受験者に治療有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌が、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、虫垂癌、胆管癌、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌、胆管癌または血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、受験者が、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＨＲＡＳＧ１２Ｄおよび／またはＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有する。
いくつかの実施形態では、本開示は、受験者において癌転移または腫瘍転移を治療する方法であって、受験者に治療有効量の一つまたは複数の本開示の化合物（例えば、式Ｉの化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７号のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、その必要がある受験者において疾患または病症（例えば、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｄ変異に関連する癌、例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに関連する癌）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態では、当該方法は、受験者に治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または治療有効量の本願に係る医薬組成物を投与することを含む。
いくつかの実施形態では、癌を治療する方法であって、その必要がある受験者に有効量の任何本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または本開示の化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｄ変異、例えば、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｄ変異を含む。ＰＣＲキットにより、または、ＤＮＡセーケンシングにより、腫瘍または癌がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｄ変異を含むかを決定することは、当分野で既知である。様々な実施形態では、癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌または子宮内膜癌であってもよい。いくつかの実施形態では、癌が、虫垂癌、胆管癌、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌または胆管癌である。いくつかの実施形態では、癌が、血液悪性腫瘍（例えば、急性骨髄性白血病）である。
いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある受験者においてＲａｓ変異タンパク質（例えば、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓおよび／またはＮ－Ｒａｓ）を介した疾患または病症の方法であって、ａ）受験者がＲａｓ変異を有するかを決定することと；ｂ）受験者がＲａｓ変異を有すると決定された場合、受験者に治療有効量の少なくとも一つの本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または本願に係る医薬組成物を投与することとを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記疾患または病症は、癌、例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膵臓癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、虫垂癌、胆管癌、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌、胆管癌または急性骨髓性白血病のような血液悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、前記疾患または病症は、ＭＹＨに関連するポリープ病である。
いくつかの実施形態では、本開示は、その必要がある受験者において疾患または病症（例えば、本願に係る癌）を治療する方法であって、受験者がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｄ変異、例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異を有するかを決定することと、受験者がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳＧ１２Ｄ変異、例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ変異を有すると決定された場合、受験者に治療有効剤量の少なくとも一つの本開示の化合物（例えば、式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）の化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、またはその薬理学的に許容される塩）または本開示の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を投与することとを含む、方法を提供する。
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳのＧ１２Ｄ変異は、既に、血液悪性腫瘍（例えば、血液、骨髓および／またはリンパ節に影響する癌）にも発見された。そのため、特定の実施形態は、その必要がある受験者の血液悪性腫瘍を治療する方法であって、通常、受験者に本開示の化合物（例えば、医薬組成物として）を投与することを含む、方法に関する。このような悪性腫瘍は、白血病やリンパ腫、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単核性白血病（ＡＭｏＬ）、及び／又はその他の白血病を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍には、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のようなリンパ腫、多発性骨髄腫のような形質細胞悪性腫瘍、タウ細胞リンパ腫、華氏マクログロブリン血症も含まれる。
本開示の化合物は、単独療法又は併用療法として使用されることができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、受験者を、化学治療剤、治療用抗体、放射線、細胞療法又は免疫療法を採用して治療することを含む。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、さらに、追加の薬物活性化合物とともに、それを必要とする受験者（例えば、本明細書に係るＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異に関連する癌を持つ受験者）に同時に併用投与するか、任意の順番で併用投与することができる。いくつかの実施形態では、追加の薬物活性化合物は、標的剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）、化学治療剤（例えば、シスプラチンまたはドセタキセル）、治療用抗体（例えば、抗ＰＤ－１抗体）等であってもよい。いずれかの既知の治療剤は、本開示の化合物と併用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当業者が周知の放射療法、ホルモン療法、細胞療法、手術及び免疫療法と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物は、現在の様々な当分野で周知である化学治療剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、化学治療剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、抗代謝産物、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤及び抗アンドロゲンからなる群より選ばれる。非限定的な例は、化学治療剤、細胞毒性剤及び非ペプチド小分子であり、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ベネトクラクス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）及びアドリアマイシン及び一連の化学治療剤である。化学治療剤の非限定的な例は、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ）のような、アルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンのような、アルキルスルホネート；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボクオン、メチュレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）及びウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）のような、アジリジン系；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスファオラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、トリメチルオロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含む、エチレンイミン系（ｅｔｈｙｌｅｎｉｍｉｎｅｓ）及びメチルアメラミン系（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、ジクロロメチル基塩酸メクロレタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードのような、ナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンのような、ニトロスレア系（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）；アクラシノマイシン系（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシンＣ、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、ＣａｓｏｄｅｘＴＭ、クロモマイシン（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンのような、抗生物質；メトトレキサートや５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）のような代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートのような葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンのようなプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンのようなのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンのようなアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）のような葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミド配糖体；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エトグルシッド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ多糖複合体；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２′，２′′′－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスティン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；パクリタキセル及びドセタキセルのようなタキサン系；レチノイン酸；エスペラミシン；ゲムシタビン；カペシタビン；及び上記のいずれかの薬理学的に許容される塩、酸又は誘導体を含む。
適切な化学治療用細胞調節剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれ、例えば、タモキシフェン（ＮｏｌｖａｄｅｘＴＭ）、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ １１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（ファレストン）のような抗エストロゲン剤；及び、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンのような抗アンドロゲン系薬物；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンのようなの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシンー１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）を含む。
必要に応じて、本開示の化合物又は医薬組成物は、一般的に処方される抗癌薬物、例えば、ハーセプチン（登録商標）、アバスチン（登録商標）、エルビタックス（登録商標）、リツキサン（登録商標）、タキソール（登録商標）、アリミデックス（登録商標）、タキソテール（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ（Ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－Ｎ－Ａｌｌｙｌａｍｉｎｏ－１７－ｄｅｍｅｔｈｏｘｙｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ）、アルファラジン（Ａｌｐｈａｒａｄｉｎ）、アルボシジブ（Ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン（３－Ａｍｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘ－ａｌｄｅｈｙｄｅ ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅ）、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、抗腫瘍ハーブ、アパジクオン（Ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、アファチニブ２９９２（ＢＩＢＷ ２９９２）、ビリコダール（Ｂｉｒｉｃｏｄａ）、ブロスタリシン（Ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコーダーモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール（Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ）、ラロタキセル（Ｌａｒｏｔａｘｅｌ）、レナリドミド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン（Ｒｅｂｅｃｃａｍｙｃｉｎ）、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ（Ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ Ａ）、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、スタンフォードＶ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｖ）、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール（Ｔａｒｉｑｕｉｄａｒ）、テガフールウラシル、テモダール、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン（Ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、ウラシルマスタード、バディメザン（Ｖａｄｉｍｅｚａｎ）、ビンフルニン、又はゾスキダル（Ｚｏｓｕｑｕｉｄａｒ）と組み合わせて使用することができる。
本開示の化合物は、また、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫ又はＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊又は阻害する追加の薬学的に活性な化合物と併用することができる。その他のそのような組み合わせでは、追加の薬学的に活性な化合物は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物又は医薬組成物は、また、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びモノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤｓ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞及びＢｉＴＥｓを含む免疫療法からなる群より選ばれる一つ又は複数の一定量の物質と併用することができる。
Ｇｏｌｄｂｅｒｇら、Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７）、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、及びＫｏｒｍａｎら、国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６（開示番号ＷＯ ２００６／１２１１６８ Ａ１）には、例示的抗ＰＤ－１又は抗ＰＤＬ－１抗体及その使用方法を開示し、それぞれが参照により明確的に本明細書中に取り組まれ、ペムブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））、ニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、ヤーボ（商標）（Ｙｅｒｖｏｙ（商標）、ピリムマブ）又はトレメリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４）、ガリキシマブ（抗Ｂ７．１）、Ｍ７８２４（二機能性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－βＴｒａｐ融合タンパク質）、ＡＭＰ２２４（抗Ｂ７ＤＣ）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗Ｂ７－Ｈ１）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（抗Ｂ７－Ｈ１）、ＭＥＤＩ－５７０（抗ＩＣＯＳ）、ＡＭＧ ４０４、ＡＭＧ５５７（抗Ｂ７Ｈ２）、ＭＧＡ２７１（抗Ｂ７Ｈ３）、ＩＭＰ３２１（抗ＬＡＧ－３）、ＢＭＳ－６６３５１３（抗ＣＤ１３７）、ＰＦ－０５０８２５６６（抗ＣＤ１３７）、ＣＤＸ－１１２７（抗ＣＤ２７）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（抗ＯＸ４０Ｌ）、Ａｔａｃｃｅｐｔ（抗ＴＡＣＩ）、ＣＰ－８７０８９３（抗ＣＤ４０）、Ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ（抗ＣＤ４０）、Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（抗ＣＤ４０）、Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３（抗ＣＤ３）、Ｉｐｉｌｕｍｕｍａｂ（抗ＣＴＬＡ－４）を含む。免疫療法は、さらに、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥｓ）を含む。非限定的な有用の追加の試薬は、さらに、抗ＥＧＦＲ抗体及び小分子ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、オシメルチニブ等を含む。非限定的な有用の追加の試薬は、さらに、ＣＤＫ阻害剤、例えば、ＣＤＫ４／６阻害剤、例えば、例えば、パルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）、アベマシクリブ（ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ）、リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）、ダイナシクリブ（ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）等を含む。非限定的な有用の追加の試薬は、さらに、ＭＥＫ阻害剤、例えば、トラメチニブ（ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）、および、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）を含む。非限定的な有用の追加の試薬は、さらに、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０とＲＬＹ－１９７１を含む。
本願の投与は、特定の投与経路に限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、投与方式は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内及び非経口投与であってもよい。いくつかの実施形態では、投与方式は、経口投与である。
投与量を含む投与計画は、治療される受験者、治療される疾患又は病症及びその重症度、化合物を含む組成物、投与時間、投与経路、治療の持続時間、化合物の効力、そのクリアランスレート、及び別の薬物と併用するかに応じて変化し、調整することができる。
定義
なお、全ての部分及その組み合わせは、いずれも適切な化合価を維持すると理解されるべきである。
なお、本願に係る変化可能な部分の具体的な実施形態は、同じ符号を持つ別の具体的な実施形態と同じても異なってもよいと理解されるべきである。
本明細書の変数に用いられる適切な原子又は基は、独立して選択される。変数の定義は、組み合わせてもよい。式Ｉを例に、式ＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５中のいずれかの一つの定義を、式ＩにおけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、Ｊ４及びＪ５中のその他の定義中のいずれかの一つと組み合わせてもよい。当該組み合わせも、考案され、本発明の範囲にある。
特定の官能基と化学用語の定義については、以下で詳しく説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン、化学および物理学ハンドブック、第７５版、表紙の内側）に従って決定され、かつ、特定の官能基は一般に本明細書で記載されているように定義される。また、有機化学の一般原則、および特定の機能部分と反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及び、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。本開示は、本明細書に記載の置換基の例示的なリストによっていかなる方法で限定されることを意図しない。
本開示の化合物は、１つ又は複数の不斉中心及び／又は軸不斉を含むことができ、そのため、様々な異性体形態（例えば、エナンチオマー及び／又はジアステレオマー）として存在することができる。例えば、本願に係る化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、又は幾何異性体の形態であってもよく、ラセミ混合物及び１つ又は複数の立体異性体に富む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）及びキラル塩の形成及び結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができ；或いは、好ましい異性体は、非対称合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；及びＥｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及び、Ｗｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照する。本開示は、さらに、その他の異性体を基本的に含まない個々の異性体として、或いは、ラセミ混合物を含む様々な異性体の混合物として本願に係る化合物を包含する。本願の実施形態では、特に説明しない限り、立体化学が具体的に描かれる場合、その特定のキラル中心又は軸不斉に関して、当該化合物が主に記載される立体異性体として存在し、例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、または両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、または検出不可の量のその他の立体異性体を有する。本開示によれば、当業者は、キラルＨＰＬＣにより決定することを含む方法により、立体異性体の存在及び／又は量を決定することができる。
本開示の化合物は、アトロプ異性体を有することができる。本願に係るいずれかの実施形態では、適用する場合、本開示の化合物は、任意の比率のアトロプ異性体の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態では、適用する場合、化合物は、単離の単一のアトロプ異性体として存在することができ、その他のアトロプ異性体を基本的に含有しない（例えば、重量で、ＨＰＬＣ面積で、又は両方で、２０％未満、１０％未満、５％未満、１％未満、又は検出不可の量を有する）。実施例部分には、本開示の化合物のいくつかの例示的な単離のアトロプ異性体を示す。当業者で理解されるように、単結合（例えば、ビアリール基の単結合）周りに回転が制限される場合、化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在し、それぞれの単一のアトロプ異性体が単離することができる。
値の範囲を記載する場合、当該範囲内のそれぞれの値及びサブ範囲を包含することを意図する。例えば、「Ｃ１－６」とは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５及びＣ５－６を包含することを意図する。
本願で使用されるように、用語「本開示の化合物」または「本発明の化合物」とは、本願に係る式Ｉ（例えば、式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、Ｉ－４、Ｉ－５、Ｉ－６、Ｉ－７、Ｉ－８、Ｉ－９、Ｉ－１０、Ｉ－１１、Ｉ－１２、Ｉ－１３、Ｉ－１４、Ｉ－２３、Ｉ－２４、Ｉ－１５、Ｉ－１６、Ｉ－１６－Ｅ１、Ｉ－１６－Ｅ２、Ｉ－１７、Ｉ－１８、Ｉ－１９、Ｉ－２０、Ｉ－２１、Ｉ－２２、Ｉ－１－Ａ、Ｉ－２－Ａ、Ｉ－３－Ａ、Ｉ－４－Ａ、Ｉ－５－Ａ、Ｉ－６－Ａ、Ｉ－９－Ａ、Ｉ－９－Ｂ、Ｉ－９－Ｃ、Ｉ－９－Ｄ、Ｉ－９－Ｅ、Ｉ－９－Ｆ、Ｉ－９－Ｇ、Ｉ－１０－Ａ、Ｉ－２－Ｂ、Ｉ－２－Ｃ、Ｉ－４－ＢまたはＩ－６－Ｂ）、式Ａ（例えば、式Ａ－１）、式ＩＩ（例えば、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩ－４、ＩＩ－５、ＩＩ－６、ＩＩ－７またはＩＩ－８）、式ＩＩＩ（例えば、式ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、ＩＩＩ－１－ＡまたはＩＩＩ－２－Ａ）、式ＩＶ（例えば、式ＩＶ－１）、式Ｖ（例えば、式Ｖ－１）のいずれかの化合物、化合物番号１－２４７のいずれか、その同位体標識の化合物（例えば、その中の一つの水素原子が重水素原子で置換される重水素類似体であり、その重水素原子の存在量がその天然存在量よりも高い。）、その可能な立体異性体（ジアステレオーマ、エナンチオマーおよびラセミ混合物を含む。）、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体、配座異性体および／またはその薬理学的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩のような酸付加塩またはＮａ塩のような塩基付加塩）を意味する。疑問を避けるために、化合物番号１－２４７または化合物１－２４７とは、本願に記載される整数１、２、３、．．．、２４７と表記された化合物を意味し、例えば、実施例１－８２の表題化合物および表１を参照する。説明の便宜のために、合成出発材料または中間体は、実施例を詳細に参照するように、一つの整数（化合物番号）と、後に一つの「－」および付加の数値、例えば、６６－１、６６－２等を表記することができる。このような合成出発材料または中間体の表記は、整数のみ使用して「－」および付加の数値がない化合物と混同すべきではない。本開示の化合物の水和物および溶媒和物は、本開示の組成物として認識され、化合物がそれぞれ水又は溶媒と締結する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、本願の請求項１－７７で定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、本願の例示的実施形態１－４４で定義されるもののいずれかであってもよい。いくつかの実施形態では、本開示の化合物が、本願の例示的実施形態４５－５７で定義されるもののいずれかであってもよい。
本開示の化合物は、自然界で最も豊富に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する１つ又は複数の原子を含む同位体標識、又は同位体に富む形態で存在することができる。同位体は、放射性でも非放射性同位体であってもよい。水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素などの原子の同位体には２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉを含むが、これらに限定されない。これら及び／又はその他の原子の他の同位体を含む化合物は、本発明の範囲内にある。
本願で使用されるように、語句である化合物の「投与」、化合物を「投与する」又はそれらのその他の変形とは、治療を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
本願で使用されるように、用語「アルキル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１－１２つの炭素原子（即ち、Ｃ１－１２アルキル基）または指定の炭素原子数（即ち、Ｃ１アルキル基、例えば、メチル基；Ｃ２アルキル基、例えば、エチル基；Ｃ３アルキル基、例えば、プロピル基またはイソプロピル基等）を含むことができる。一つの実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－１０アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖Ｃ３－６アルキル基である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖Ｃ１－４アルキル基である。一つの実施形態では、アルキル基は、メチル基、エチル基、プロピル基（ｎ－プロピル基）、イソプロピル基、ブチル基（ｎ－ブチル基）、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基およびイソブチル基からなる群より選ばれるＣ１－４アルキル基である。本願で使用されるように、用語「アルキレン基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、アルキル基由来の二価の基を意味する。例えば、非限定的な直鎖アルキレン基は、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－等を含む。
本願で使用されるように、用語「アルケニル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、一つまたは複数の、例えば、１、２または３つの炭素－炭素二重結合を含有する直鎖または分岐鎖脂肪炭化水素を意味する。一つの実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２－６アルケニル基である。別の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２－４アルケニル基である。非限定的な例示的なアルケニル基は、エテニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ｓｅｃ－ブテニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基を含む。
本願で使用されるように、用語「アルキニル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、一つまたは複数の、例えば、１－３つの炭素－炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖脂肪炭化水素を意味する。一つの実施形態では、アルキニル基は、一つの炭素－炭素三重結合を有する。一つの実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２－６アルキニル基である。別の実施形態では、アルキニル基は、Ｃ２－４アルキニル基である。非限定的な例示的なアルキニル基は、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２－ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基を含む。
本願で使用されるように、用語「アルコキシ基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、式ＯＲａ１の基を意味し、Ｒａ１が、アルキル基である。本願で使用されるように、用語「シクロアルコキシ基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、式ＯＲａ１の基を意味し、Ｒａ１が、シクロアルキル基である。
本願で使用されるように、用語「ハロアルキル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、一つ又は複数のフッ素、塩素、臭素及び／又はヨウ素原子で置換されたアルキル基を意味する。好ましい実施形態では、ハロアルキル基は、１、２又は３つのフッ素原子で置換されたアルキル基である。一つの実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１－４ハロアルキル基である。
「炭素環基」又は「炭素環」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、非芳香族環系において３から１０個の環形成炭素原子（「Ｃ３－１０炭素環基」）及び０個の複素原子を有する非芳香族環状炭化水素基を意味する。炭素環基は、単環式（「単環式炭素環基」）でも、縮合、架橋又はスピロ環系を含む、例えば二環系（「二環形成炭素環基」）であってもよく、かつ、飽和であっても部分的不飽和であってもよい。「炭素環基」は、また、環系を含み、以上で定義される炭素環が、一つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合し、連結点が、炭素環にあり、かつ、この場合、炭素数が、依然として炭素環系における炭素数を表す。非限定的な例示的炭素環基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ノルボルニル基、デカリニル基、アダマンチル基、シクロペンテニル基及びシクロヘキセニル基を含む。
いくつかの実施形態では、「炭素環基」は、完全飽和であり、シクロアルキル基とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３から１０つの環形成炭素原子を有することができる（「Ｃ３－１０シクロアルキル基」）。好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。
「複素環基」又は「複素環」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、環形成炭素原子及び１－４個の環形成複素原子（それぞれの複素原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン及びケイ素からなる群より選ばれる）を有する３から１０員非芳香族環系の基（「３－１０員複素環基」）を意味する。化合価が許容される場合、一つ又は複数の窒素原子を含有する複素環基において、連結点が、炭素又は窒素原子であってもよい。複素環基が、単環式（「単環式複素環基」）でも縮合、架橋又はスピロ環系、例えば二環系（「二環式複素環基」）であってもよく、かつ、飽和であっても部分的不飽和であってもよい。複素環二環系は、１つ又は２つの環において一つ又は複数の複素原子を含んでもよい。「複素環基」は、また、以上で定義される複素環と一つ又は複数の炭素環基と縮合してなり、連結点が炭素環基又は複素環にある環系を含み、以上で定義される複素環と一つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合してなり、連結点が複素環にある環系を含み、かつ、この場合、環成員の数が、依然として複素環系における環成員の数を表す。
例示的な１個の複素原子を含有する３員複素環基が、アジリジニル基、オキシラニル基、チイラニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する４員複素環基が、アゼチジニル基、オキセタニル基及びチエタニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する５員複素環基が、テトラヒドロフリル基、ジヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ジヒドロピロリル基及びピロール－２，５－ジオンを含むが、これらに限定されない。例示的な２個の複素原子を含有する５員複素環基が、ジオキソラン、オキサチオラン、ジチオラニル基及びオキサゾリジン－２－オンを含むが、これらに限定されない。例示的な３個の複素原子を含有する５員複素環基が、トリアゾリニル基、オキサジアゾリニル基及びチアジアゾリニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する６員複素環基が、ピペリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロピリジニル基及びテトラヒドロチアニル基（ｔｈｉａｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。例示的な２個の複素原子を含有する６員複素環基が、ピペラジニル基、モルホリニル基、１，４－ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）及びジオキサニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な２個の複素原子を含有する６員複素環基が、トリアジニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する７員複素環基が、アゼパニル基、オキセパニル基及びチエパニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する８員複素環基が、アゾカニル基、オキセカニル基及びチオカニル基を含むが、これらに限定されない。例示的なＣ６アリール環と縮合する５員複素環基（本願では、５，６－ジ環式複素環ともいう）が、インドリル基、イソインドリル基、ジヒドロベンゾフリル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリノニル基等を含むが、これらに限定されない。例示的なアリール環と縮合する６員複素環基（本願では、６，６－ジ環式複素環ともいう）が、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基等を含むが、これらに限定されない。
「アリール基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、芳香環系（「Ｃ６－１４アリール基」）で提供される６－１４個の炭素原子及び０個の複素原子の単環式又は多環（例えば、二環又は三環）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環アレイに共有する６、１０又は１４個のπ電子を有する）を有する基である。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環形成炭素原子（「Ｃ６アリール基」；例えば、フェニル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環形成炭素原子（「Ｃ１０アリール基」；例えば、ナフチル基、例えば、１－ナフチル基及び２－ナフチル基）を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環形成炭素原子（「Ｃ１４アリール基」；例えば、アンスリル基）を有する。「アリール基」は、さらに、以上で定義されるアリール環と一つ又は複数の炭素環基又は複素環基と縮合してなり、ラジカル又は連結点がアリール環にある環系を含み、かつ、この場合、炭素原子数が、依然として芳香族環系における炭素原子数を表す。
「アラルキル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、一つ又は複数のアリール基で置換され、好ましくは一つのアリール基で置換されたアルキル基である。アラルキル基の例は、ベンジル基、フェネチル基等を含む。アラルキル基が置換されてもよいと記載される場合、アラルキル基のアルキル基部分又はアリール基部分は、置換されてもよい。
「ヘテロアリール基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、芳香族環系で提供される環形成炭素原子及び１－４個の環形成複素原子（それぞれが複素原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選ばれる）の５－１０員単環式又は二環４ｎ＋２芳香環系（例えば、環アレイで共有される６又は１０個のπ電子）を有する基（「５－１０員ヘテロアリール基」）である。化合価が許容される場合、一つ又は複数の窒素原子のヘテロアリール基において、連結点が、炭素又は窒素原子であってもよい。ヘテロアリール基二環系は、１つ又は２つの環中に一つ又は複数の複素原子を含む。「ヘテロアリール基」は、以上で定義されるヘテロアリール環と一つ又は複数の炭素環基又は複素環基と縮合してなり、連結点がヘテロアリール環にある環系を含み、かつ、この場合、環成員の数が、依然としてヘテロアリール環系における環成員の数を表す。「ヘテロアリール基」は、また、以上で定義されるヘテロアリール環と一つ又は複数のアリール基と縮合してなり、連結点がアリール基又はヘテロアリール環にある環系を含み、かつ、この場合、環成員の数が、縮合（アリール基／ヘテロアリール基）環系における環成員の数を表す。一つの環が複素原子を含まないジシクロヘテロアリール基（例えば、インドリル基、キノリニル基、カバゾリル基等）には、連結点がいずれかの環にあってもよく、即ち、複素原子の環（例えば、２－インドリル基）又は複素原子を含まない環（例えば、５－インドリル基）にあってもよい。
例示的な１個の複素原子を含有する５員ヘテロアリール基が、ピロリル基、フリル基及びチエニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な２個の複素原子を含有する５員ヘテロアリール基が、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基及びイソチアゾリル基を含むが、これらに限定されない。例示的な３個の複素原子を含有する５員ヘテロアリール基が、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基及びチアジアゾリル基を含むが、これらに限定されない。例示的な４個の複素原子を含有する５員ヘテロアリール基が、テトラゾリル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する６員ヘテロアリール基が、ピリジニル基を含むが、これらに限定しない。例示的な２個の複素原子を含有する６員ヘテロアリール基が、ピペラジニル基、ピリミジニル基及びピラジニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な３個又は４個の複素原子を含有する６員ヘテロアリール基が、それぞれ、トリアジニル基及びテトラジニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な１個の複素原子を含有する７員ヘテロアリール基が、アゼピニル基（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、オキセピニル基（ｏｘｅｐｉｎｙｌ）及びチエピニル基（ｔｈｉｅｐｉｎｙｌ）を含むが、これらに限定されない。例示的な５，６－ジシクロヘテロアリール基が、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイソフリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、インドリジニル基及びプリニル基を含むが、これらに限定されない。例示的な６，６－ジシクロヘテロアリール基が、ナフチリジニル基、プテリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基及びキナゾリニル基を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロアラルキル基」とは、単独として又は別の基の一部として使用される際に、一つ又は複数のヘテロアリール基で置換され、好ましくは一つのヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。ヘテロアラルキル基が置換されてもよいと記載される場合、ヘテロアラルキル基のアルキル基部分又はヘテロアリール基部分は、置換されてもよい。
当業者によって一般的に理解されるように、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、カルボシクリレン基、ヘテロシクリレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基は、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基の対応する二価の基である。
「置換されてもよい」基、例えば、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよい炭素環基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよいアリール基及び置換されてもよいヘテロアリール基とは、それぞれの未置換又は置換の基を意味する。通常、用語「置換」は、用語「任意」に先たちに関わらず、基（例えば、炭素又は窒素原子）に存在する少なくとも一つの水素が許容される置換基で置換され、例えば、その上の置換が、自発的な変換（例えば、再配列、環化、脱離又はその他の反応による）がない化合物のような、安定な化合物を生成する置換基である。特に説明しない限り、「置換」基は、当該基の１つ又は複数の置換可能な位置に置換基を有し、かつ、任意の所定の構造の複数の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じても異なってもよい。置換基は、必要に応じて、炭素原子置換基、窒素原子置換基、酸素原子置換基、又は硫黄原子置換基であってもよい。
明示的に反対の記載がない限り、置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に許容され、かつ安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定した」化合物は、製造及び単離でき、かつその構造と特性が、本願に記載の目的（例えば、受験者への治療的投与）のための化合物の使用を可能にするのに十分な期間で、変化しないか、本質的に変化しないままにする化合物である。
いくつかの実施形態では、本願における「置換されてもよい」アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基または複素環基は、未置換であってもよく、１、２、３または４つの置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、保護されたヒドロキシ基、オキソ基（適用する場合）、ＮＨ２、保護されたアンモニア基、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、フェニル基、１、２または３つの独立してＯ、ＳとＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する５または６員ヘテロアリール基、１または２つの独立してＯ、ＳとＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する３－７員複素環基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基フェニル基、ヘテロアリール基および複素環基のそれぞれが、１、２または３つの置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、オキソ基（適用する場合）、Ｃ１－４アルキル基、フッ素置換のＣ１－４アルキル基（例えば、ＣＦ３）、Ｃ１－４アルコキシ基およびフッ素置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、本願における「置換されてもよい」アリール基またはヘテロアリール基は、未置換であってもよく、１、２、３または４つの置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＮ、ＮＨ２、保護されたアンモニア基、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはその保護された誘導体、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－Ｓ（＝Ｏ）（Ｃ１－４アルキル基）、－ＳＯ２（Ｃ１－４アルキル基）、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－４アルケニル基、Ｃ２－４アルキニル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、フェニル基、１、２または３つの独立してＯ、ＳとＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する５または６員ヘテロアリール基、１または２つの独立してＯ、ＳとＮからなる群より選ばれる環形成複素原子を含有する３－７員複素環基からなる群より選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、フェニル基、ヘテロアリール基および複素環基のそれぞれが、１、２または３つの置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、オキソ基（適用する場合）、Ｃ１－４アルキル基、フッ素置換のＣ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基およびフッ素置換のＣ１－４アルコキシ基からなる群より選ばれる。
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３ －Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ，－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ハロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール基および５－１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されなく、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；Ｘ－が、カウンターイオンであり；
あるいは、炭素原子上の２つのジェム水素が基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂまたは＝ＮＯＲｃｃで置換され；
Ｒａａのそれぞれの例が、独立して、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ハロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール基および５－１４員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、あるいは、２つのＲａａ基が、連結して３－１４員複素環基または５－１４員ヘテロアリール基環を形成し、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂのそれぞれの例が、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ハロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール基および５－１４員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、あるいは、２つのＲｂｂ基が、連結して３－１４員複素環基または５－１４員ヘテロアリール基環を形成し、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；Ｘ－が、カウンターイオンであり；
Ｒｃｃのそれぞれの例が、独立して、水素、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ハロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール基および５－１４員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、あるいは、２つのＲｃｃ基が、連結して３－１４員複素環基または５－１４員ヘテロアリール基環を形成し、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄのそれぞれの例が、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２，－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール基、５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換され、あるいは、２つのジェムＲｄｄ置換基が連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；Ｘ－がカウンターイオンであり；
Ｒｅｅのそれぞれの例が、独立して、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、Ｃ６－１０アリール基、３－１０員複素環基および３－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆのそれぞれの例が、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール基および５－１０員ヘテロアリール基からなる群より選ばれ、あるいは、２つのＲｆｆ基が、連結して３－１４員複素環基または５－１４員ヘテロアリール基環を形成し、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基およびヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４または５つのＲｇｇ基で置換され；ならびに
Ｒｇｇのそれぞれの例は、いずれも独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル基）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル基），－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル基、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－ＳＯ２ＮＨ２，－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル基、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル基、－ＳＯＣ１－６アルキル基、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル基）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル基）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル基、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル基）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル基）２、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、Ｃ６－１０アリール基、３－１０員複素環基、５－１０員ヘテロアリール基であり；あるいは、２つのジェムＲｇｇ置換基が、連結して＝Ｏまたは＝Ｓを形成してもよく；Ｘ－がカウンターイオンである。
「カウンターイオン」又は「アニオンカウンターイオン」とは、電中性を維持するために正電を持つ基に関連付ける負電を持つ基である。アニオンカウンターイオンは、一価であってもよい（即ち、一つの形式負電荷を含む）。アニオンカウンターイオンは、多価であってもよく（即ち、二つ以上の形式負電荷を含み）、例えば二価又は三価であってもよい。例示的なカウンターイオンは、ハロゲンイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネートイオン、トリフルオロメタンスルホネートイオン、ｐ－トルエンスルホネートイオン、ベンゼンスルホネートイオン、１０－カンファースルホネートイオン、ナフタレン－２－スルホネートイオン、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネートイオン、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネートイオン等）、カルボレートイオン（例えば、アセテートイオン、プロピオネートイオン、ベンゾエートイオン、グリセレートイオン、ラクテートイオン、タルトレートイオン、グリコレートイオン、グルコネートイオン等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －及びカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －又は（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）を含む。例示的な多価カウンターイオンは、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボキシレートアニオン（例えば、酒石酸塩イオン、クエン酸塩イオン、フマル酸塩イオン、マレイン酸塩イオン、リンゴ酸塩イオン、マロン酸塩イオン、グルコース酸塩イオン、コハク酸塩イオン、グルタル酸塩イオン、アジペートイオン、ピメリン酸イオン、スベリン酸イオン、アゼライン酸塩イオン、セバシン酸塩イオン、サリチル酸塩イオン、フタレートイオン、アスパラギン酸塩イオン、グルタミン酸塩イオン等）、及びカルボランイオン（ｃａｒｂｏｒａｎｅｓ）であってもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を意味する。
「アシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＨＯ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、または－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａからなる群より選ばれる部分を意味し、ＲａａとＲｂｂが、本願で定義されるようなものである。
化合価が許容される場合、窒素原子は、置換されても未置換でもよく、第１級、第２級、第３級及び第４級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基が、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル基、Ｃ１－１０ハロアルキル基、Ｃ２－１０アルケニル基、Ｃ２－１０アルキニル基、Ｃ３－１０炭素環基、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール基，および５－１４員ヘテロアリール基を含むが、これらに限定されなく、あるいは、窒素原子と連結する２つのＲｃｃ基が連結して３－１４員複素環基又は５－１４員ヘテロアリール基環を形成し、それぞれのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、炭素環基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基が、独立して、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で置換され、かつ、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄが、以上のように定義される。
いくつかの実施形態では、窒素原子にある置換基は、窒素保護基である（アミノ基保護基ともいう）。窒素保護基は、当分野で周知であり、参照として本願に取り込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に記載されるものを含む。例示的な窒素保護基は、カルボキシベンジルオキシ（Ｃｂｚ）基、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基、Ｔｒｏｃ、９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基等のようなカルバミン酸エステルを形成するものや、アセチル基、ベンゾイル基等のようなアミドを形成するものや、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、３，４－ジメトキシベンジル基等のようなベンジルアミンを形成するものや、例えば、トルエンスルホニル基、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル基等のようなスルホアミドを形成するものや、ならびにその他のもの、例えば、ｐ－メトキシフェニル基を含むが、これらに限定されない。
例示的な酸素原子置換基は、－Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、 －Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を含むが、これらに限定されなく、Ｘ－、Ｒａａ、ＲｂｂとＲｃｃが、本願で定義されるようなものである。いくつかの実施形態では、酸素原子にある酸素原子置換基は、酸素保護基である（ヒドロキシ基保護基ともいう）。酸素保護基は、当分野で周知であり、参照として本願に取り込まれるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に記載されるものを含む。例示的な酸素保護基が、アルキルエーテル又は置換のアルキルエーテル、例えばメチル基、アリル基、ベンジル基、置換のベンジル基（例えば、４－メトキシベンジル基）、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル基（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル基（ＭＥＭ）等、シリルエーテル、例えば、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）、トリエチルシリル基（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル基（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ）等、アセタール又はケタール、例えばテトラヒドロピラニル基（ＴＨＰ）、エステル、例えばギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル等、炭酸塩、スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸エステル）、ベンジルスルホン酸塩及びトルエンスルホン酸塩（Ｔｓ）等を含むが、これらに限定しない。
用語「離脱基」は、合成有機化学分野でその通常の意味を有し、例えば、求核試薬で置換可能な原子又は基である。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ｔｈ ｅｄ．（５０１－５０２）を参照する。適切な離脱基の例が、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ（ヨード））、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アルキル－カルボニル基（例えば、アセトキシ基）、アリールカルボニル基、アリールオキシ基、メトキシ基、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミノ基、９－フェニルピリクシィル（ｐｉｘｙｌ）及びハロギ酸エステル基を含むが、これらに限定されない。
用語「薬理学的に許容される塩」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒト及び下等動物の組織と接触して使用するのに適し、かつ合理的な利益／リスク比に見合った塩を示す。薬理学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。
用語「互変異性体」又は「互変異性」とは、水素原子の少なくとも１つの形式的移動及び原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）により２つ又はそれ以上の互いに変換可能な化合物を意味する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、ｐＨなどのいくつかの要因によって異なる。互変異性化（即ち、互変異性対を提供する反応）は、酸又は塩基によって触媒されることができる。例示的な互変異性化は、ケトン－から－エノール、アミド－から－イミド、ラクタム－から－ラクチム、エナミン－から－イミン、及びエナミン－から－（異なるエナミン）の互変異性化を含む。
本願で使用されるように、用語「受験者」（あるいは本願で「患者」と呼ばれる）とは、治療、観察又は実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
本願で使用されるように、用語「治療」とは、疾患又は病症及び／又はそれに関連する症状を消去、軽減、又は改善することを意味する。排除されないが、疾患又は病症の治療は、疾患、病症又はそれに関連する症状を必ずしも完全に消去する必要がない。本願で使用されるように、用語「治療」等とは、「予防的治療」を含むことができ、それとは、疾患又は病症の再発展又は疾患又は病症の再発がないが、疾患又は病症の再発展又は疾患又は病症の再発のリスクを有し、又は疾患又は病症の再発展又は疾患又は病症の再発傾向を有する受験者において、疾患又は病症の再発展又は先に制御された疾患又は病症の再発の可能性を低下させることを意味する。用語「治療」及び同義語とは、このような治療を必要とする受験者に治療有効量の本願に係る化合物を投与することを意味する。
本願で使用するように、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」には、明示的に説明されていない限り、または文脈から明確にそれが意図されていないことが示されていない限り、複数のものが含まれる。
本願の「Ａおよび／またはＢ」などのフレーズで使用される用語「および／または」は、ＡおよびＢ；ＡまたはＢ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などのフレーズで使用される用語「および／または」は、以下の各実施形態のそれぞれを含むことを意図している：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡとＣ；ＡとＢ；ＢとＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；Ｃ（単独）。
表題とサブ表題は便宜的または正式なコンプライアンスのためにのみ使用され、テーマ技術を制限するものではなく、テーマ技術の説明の解釈には関連付けられていません。様々な実施形態では、本開示の１つの表題または１つのサブ表題の下に記載される特徴は、他の表題またはサブ表題の下に記載される特徴と組み合わせることができる。さらに、単一の表題または単一のサブ表題の下のすべての特徴は、実施例で一緒に使用されるとは限らない。
実施例
好ましい実施例の様々な出発原料、中間体、及び化合物は、必要に応じて、沈殿、濾過し、結晶化、蒸発、蒸留、及びクロマトグラフィーなどの従来の技術を使用して単離及び精製することができる。これらの化合物の特性評価は、融点、質量スペクトル、核磁気共鳴、及びその他の様々な分光分析などの従来の方法を使用して実行できる。本願に記載の生成物の合成工程の例示的な実施形態は、以下により詳細に記載される。
実施例１ 化合物２０の合成
Figure 2023540228000267
工程１：４－ブロモナフチレン－２－オール（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水で希釈した。酢酸エチルで得られた混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、２０－１を得た。
工程２：２０－１（１．４８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２ ’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．８６ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で７時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水で希釈した。酢酸エチルで得られた混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、を得た２０－２。
工程３：２０－２（２ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１２ｍＬ）のメタノール（４ｍＬ）における混合物を６５℃で２時間撹拌した。水で混合物を希釈し、固体ＮａＯＨでｐＨ～５まで塩基化し、そして酢酸エチルで抽出した。水層を濃縮し、残留物を１０％メタノール含有ジクロロメタンで洗浄した。合併された有機層を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：０％から５％）、２０－３を得た。
工程４：２０－３（９８０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）および４．５ＭのＫＨＦ２（４．４ｍＬ，１９．８ ｍｍｏｌ）水溶液のメタノール（１０ｍＬ）におけるの混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を熱アセトン（８０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過液を濃縮し、残留物をエチルエーテルで研磨した。その後懸濁液を濾過し、そして濾過ケーキを乾燥し、２０－４を得た。
工程５：２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチン酸（１０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１２．３ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）の３００ｍＬジメチルエーテル（ＤＭＥ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で７０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ～１まで酸化し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残留物をジクロロメタンで研磨し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、２０－５を得た。
工程６：３－オキソブタン酸エチル（４．９７ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のジメチルエーテル（２５０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１１．４ｇ、１０２．０ｍｍｏｌ）を加入した。室温で混合物を１時間撹拌した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および２０－５（７．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加入し、得られた混合物を、窒素雰囲気で１００℃で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、１ＭのＨＣｌでｐＨ～２まで酸化し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、２０－６を得た。
工程７：窒素雰囲気で０℃で２０－６（４．４５ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｍＬ、５５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にクロロギ酸エチル（２．６３ｍＬ、２７．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後アンモニア水（２８％、１２ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、２０－７を得た。
工程８：窒素雰囲気で１１０℃で２０－７（４６６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＰｈＰＯＣｌ２（５ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、２０－８を得た。
工程９：２０－８（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）における混合物を９０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、２０－９を得た。
工程１０：２０－９（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オール（７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ－Ｂｕ（９５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１７．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、２０－１０を得た。
工程１１：－３５℃で２０－１０（６３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）における懸濁液にＮＢＳ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。２分間撹拌した後、混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、２０－１１を得た。
工程１２：２０－１１（５２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、２０－４（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）における混合物および一滴の水を、窒素雰囲気で９０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から７０％）、２０－１２を得た。
工程１３：２０－１２（５ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から７０％）、３当量のＴＦＡ塩である２０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７４（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９８（ｍ，４Ｈ）。
実施例２ 化合物４３の合成
Figure 2023540228000268
工程１：室温で５－オキソピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－エチル（１００ｇ、３８８．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６０ｍＬ）溶液にゆっくりトリフルオロ酢酸（８０ｍＬ）を加入した。混合物を室温で１６時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４３－１を得た。
工程２：４３－１（４９ｇ、３１１．８ｍｍｏｌ）および３－クロロ－２－クロロメチルプロパ－１－エン（１００ｇ、８００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、－４０℃で、窒素雰囲気でＬｉＨＭＤＳ（６５５ｍＬ、１．０Ｍテトラヒドロフラン中、６５５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチングした。酢酸エチルで混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、４３－２を得た。
工程３：水素化ナトリウム（２．７２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１Ｌ）溶液に、窒素雰囲気で０℃で４３－２（１３．６ｇ、５５．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。その後混合物を加熱還流しながら、９時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、４３－３を得た。
工程４：４３－３（９．０ｇ、４３．１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２４５ｍＬ）およびジクロロメタン（２４５ｍＬ）溶液に順次に２，６－ジメチルピリジン（９．２５ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）、水（３７０ｍＬ）および過ヨウ素酸ナトリウム（３６．９ｇ、１７２．６ｍｍｏｌ）を加入した。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、４３－４を得た。
工程５：４３－４（１０．６ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に０℃で、窒素雰囲気で複数回分けて水素化ホウ素ナトリウム（４７５ｍｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから酢酸エチル）、４３－５を得た。
工程６：４３－５（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に－７８℃でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で５時間撹拌し、その後メタノールでクエンチングし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、４３－６を得た。
工程７：水素化アルミニウムリチウム（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で０℃で４３－６（２．３６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加入した。混合物を還流しながら２時間撹拌し、その後０℃まで冷却した。水（１．３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ）および水（３．９ｍＬ）を加入した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾過液を濃縮し、４３－７を得た。
工程８：５－ブロモ－１－ニトロナフチレン（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．６ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２．９ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４９ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で５時間撹拌した。その後混合物を濾過し、濾過液を水に傾倒した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、４３－８を得た。
工程９：４３－８（３１．３ｇ、８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後懸濁液を濾過し、そして濾過ケーキを乾燥した後、４３－９を得た。
工程１０：４３－９（７８．８ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３５０ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）における懸濁液に０℃で３０分間以内に亜硝酸ナトリウム（２５．４ｇ、３６７．５ｍｍｏｌ）の水（５１ｍＬ）溶液を加入した。反応混合物を室温で１時間以内にＣｕＣｌ（４１．６ｇ、４２０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１３１ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）の溶液に加入した。混合物を水で希釈し濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４３－１０を得た。
工程１１：４３－１０（６７．６ｇ、３２７ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（１３．５ｇ）の酢酸エチル（２．３７ Ｌ）における混合物をＨ２雰囲気で室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過液を濃縮し、ｎ－ヘプタンで研磨し、４３－１１を得た。
工程１２：室温で臭素（９７．９ｇ、６１３．１ｍｍｏｌ）の酢酸（４７０ｍＬ）溶液に、４３－１１（４９．５ｇ、２７８．７ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍＬ）溶液を加入した。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを酢酸（１２０ｍＬ）で洗浄し、その後２０％の水酸化ナトリウム（６００ｍＬ）に懸濁した。混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過した。固体をジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４３－１２を得た。
工程１３：４３－１２（４５．１ｇ、１３４．３ｍｍｏｌ）の酢酸（８７０ｍＬ）およびプロピオン酸（１４５ｍＬ）溶液に５℃で複数回分けて亜硝酸ナトリウム（１３．０ｇ、１８８．１ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を５℃で１時間撹拌し、その後濾過し、濾過液を水に傾倒した。得られた混合物を濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、４３－１３を得た。
工程１４：４３－１３（３０．６ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３１０ｍＬ）における懸濁液に５℃で複数回分けて水素化ホウ素ナトリウム（８．１７ｇ、２１６．１５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を５℃で１時間撹拌し、水（３００ｍＬ）でクエンチングし、１ＮのＨＣｌでｐＨ５程度まで調節した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、４３－１４を得た。
工程１５：４３－１４（６ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１１．８４ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６．８５ｇ、６９．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で７時間撹拌した。その後混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、４３－１５を得た。
工程１６：２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（２７ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｇ、５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で０℃でピバロイルクロリド（２４ｇ、２００ｍｍｏｌ）滴下した。室温で５時間撹拌した後、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および塩水で混合物を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで研磨し、４３－１６を得た。
工程１７：４３－１６（１３ｇ、５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５３ｍＬ、１３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で３時間撹拌した。－７８℃で、窒素雰囲気で上記混合物に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を水でおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）、４３－１７を得た。
工程１８：ジイソプロピルアミン（８．６７ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に－７８℃で、窒素雰囲気でｎ－ブチルリチウム（３４．３ｍＬ、８５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。上記混合物に、窒素雰囲気で－７８℃で、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（９．９５ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、その後－７８℃で４３－１７（９ｇ、３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／ジクロロメタン＝３／１）、４３－１８を得た。
工程１９：４３－１８（１２．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）および濃塩酸（７５ｍＬ）における混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水に傾倒し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、アセトニトリルで研磨し、４３－１９を得た。
工程２０：４３－１９（４．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロスクシイミド（１５．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で１００℃で３時間撹拌した。さらに、Ｎ－クロロスクシイミド（１５．３ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を１００℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで研磨し、４３－２０を得た。
工程２１：４３－２０（１．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５９ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を酢酸エチルで研磨し、４３－２１を得た。
工程２２：４３－２１（６３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４３－７（４７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（９４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５７６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（６９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から９５％）、４３－２２を得た。
工程２３：室温で４３－２２（２７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン（３５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から９５％）、４３－２３を得た。
工程２４：４３－２３（１０２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４３－１５（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３ｍＬ／０．６ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃でマイクロ波の条件で０．３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：２５％から９５％）、４３－２４を得た。
工程２５：４３－２４（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である４３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．４２（ｍ，１０Ｈ），２．７５－２．００（ｍ，１０Ｈ）。
実施例３ 化合物１０の合成
Figure 2023540228000269
工程１：４－ブロモナフチレン－２－オール（３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．９８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水で希釈した。酢酸エチルで得られた混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１０－１を得た。
工程２：２，６－ジクロロニコチン酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に室温で一滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびオキサリクロリド（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で３０分間撹拌し、その後冷却し、濃縮し、１０－２を得て、精製せずに次の工程に使用した。
工程３：水酸化ナトリウム（３．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液に室温で複数回分けて２－メチル－２－イソチオウロニウム硫酸塩（７ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加入し、その後、１０－２（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、その後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をヘキサンで研磨し、１０－３を得た。
工程４：１０－３（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（５０ｍＬ）溶液１０を０℃で、窒素雰囲気で２４時間撹拌した。水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で研磨し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、１０－４を得た。
工程５：室温で向１０－４（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２８５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後－１０℃まで冷却し、ＤＩＥＡ（２９６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および８－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（３４２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、１０－５を得た。
工程６：１０－５（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（３．３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で３日間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をｐｒｅ－ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１０－６を得た。
工程７：（テトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メタノール（（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－１Ｈ－ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｎ－７ａ（５Ｈ）－ｙｌ） ｍｅｔｈａｎｏｌ）（１７３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で窒素雰囲気でＮａＨ（６０％、４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、１０－６（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、１０－７を得た。
工程８：１０－７（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ナフチレン－２－オール（１０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｍｇ、０．００１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（２ｍＬ／０．２ｍＬ）における混合物を１０５℃でマイクロ波条件で１時間撹拌した。混合物を冷却し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から４５％）、３当量のＴＦＡ塩である１０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例４ 化合物２の合成
Figure 2023540228000270
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って化合物２－１を製造した。
実施例３における化合物１０の合成方法に従って、３当量ＴＥＡ塩である化合物２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），４．７９－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．９８－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．０６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例５ 化合物６０の合成
Figure 2023540228000271
工程１：１０－１（２．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびクロロ（メトキシ）メタン（１．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）における混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンで混合物を希釈し、水で洗浄した。有機層Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）、６０－１を得た。
工程２：４，６－ジクロロ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボン酸エチル（５．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温でアンモニア水（２８％、１４ｍＬ）を加入した。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、６０－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：６０－２（３．９５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）および３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、６０－３を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程４：６０－３（８４６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で０℃で複数回分けて水素化アルミニウムリチウム（２２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加入した。混合物をこの温度で２時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物でクエンチングした。その後懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）、６０－４を得た。
工程５：６０－４（５３４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および二酸化マンガン（２．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のトリクロロメタン（２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で５０℃で２時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、６０－５を得た。
工程６：室温で６０－５（４１７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（１８７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸メチル（１６３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を還流しながら１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：２５％から９５％）、６０－６を得た。
工程７：０℃で６０－６（３４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、６０－７を得た。
工程８：６０－７（２８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、６０－１（１８８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５／１、６ｍＬ）における混合物を９５℃でマイクロ波の条件で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）、６０－８を得た。
工程９：室温で６０－８（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、６０－９を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程１０：前の工程で得られた６０－９を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４３－７（１１９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で窒素雰囲気で当該混合物にビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、その後、反応が０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：２０％から９５％）、６０－１０を得た。
工程１１：６０－１０（４６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）溶液に、水（０．４ｍＬ）および濃塩酸（０．４ｍＬ）を加入した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である６０を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．６３－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８５（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．０３（ｍ，１０Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１７４．２４（１Ｆ）。
実施例６ 化合物６の合成
Figure 2023540228000272
工程１：１－ブロモ－８－クロロナフチレン（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（６．１ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で８０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、そして水で希釈した。酢酸エチルで得られた混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、６－１を得た。
工程２：－７８℃でアルゴン雰囲気でジイソプロピルアミン（３７．１ｇ、３６６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１３６．０ｍＬ、３４０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、その後、テトラヒドロピロール－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（６０．０ｇ、２６１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加入した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後１－クロロ－３－ヨードプロパン（１０７．０ｇ、５２３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチングした。水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、６－２を得た。
工程３：０℃で６－２（６９．０ｇ、２２５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４Ｌ）溶液にＴＭＳＣｌ（１２２．６ｇ、１１２８．２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で混合物をｐＨ８まで塩基化した。水層をジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、６－３を得た。
工程４：０℃で、窒素雰囲気で６－３（２０．０ｇ、１１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に複数回分けてＬｉＡｌＨ４（６．７ｇ、１７７．３ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、０℃でＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（２０ｇ）、その後１５％のＮａＯＨ（５ｍＬ）を加入し、反応をクエンチングした。その後、懸濁液を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、６－４を得た。
工程５：４－クロロ－５，６－ジフルオロピリジン－３－カルボン酸（１４．１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（３０ｍＬ／３０ｍＬ）溶液に、濃塩酸（６０ｍＬ）を加入した。得られた混合物を、窒素雰囲気で１００℃で急激に２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過した。濾過ケーキを回収し、アセトニトリルで研磨し、６－５を得た。
工程６：６－５（１０．０５ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１００ｍＬ）における懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５７６ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を８５℃で１．５時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、６－６を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、６－６から化合物６－９を製造した。
実施例３における化合物１０－５および実施例５における化合物６０の合成方法に従って、６－９から、３当量のＴＦＡ塩である化合物６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０７（ｍ，１２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３９．２６（１Ｆ）。
実施例７ 化合物４７の合成
Figure 2023540228000273
実施例２における化合物４３－１４の合成方法に従って、４３－９から化合物４７－１を製造した。
工程１：０℃で４７－１（１０．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０６ｇ、６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液にピバロイルクロリド（５．７６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、４７－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：８０℃で、窒素雰囲気で４７－２（８．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）、鉄粉（６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２．２ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）における混合物を１０分間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、４７－３を得た。
工程３：４７－３（５．０６ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２６ｍＬ）溶液にｐ－トルエンスルホン酸（８．１３ｇ、４７．２９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃で３０分間内に上記混合物に、亜硝酸ナトリウム（２．１７ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５．２３ｇ、３１．５２ｍｍｏｌ）の水（１９ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物を３０℃まで加熱し、２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で順次に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、４７－４を得た。
工程４：４７－４（３．４ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（７４４ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）における混合物を８０℃で、窒素雰囲気で０．５時間撹拌した。有機層を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をｎ－ヘキサンで研磨し、４７－５を得た。
実施例２における化合物４３－１５の合成方法に従って、４７－５から化合物４７－６を製造した。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、６－６から化合物４７－９を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、４７－６および４７－９から化合物４７－１０を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、４７－１０から化合物４７－１１を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、４７－１１から、３当量のＴＦＡ塩である化合物４７を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．０１（ｍ，１０Ｈ）。
実施例８ 化合物５６の合成
Figure 2023540228000274
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、４３－１５から化合物５６－１を製造した。
実施例３における化合物１０－４の合成方法に従って、６－６から化合物５６－２を製造した。
工程１：室温で５６－２（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）における懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（１．８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８０℃で、窒素雰囲気で１時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで研磨し、５６－３を得た。
工程２：Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ヨードピペリジン（３．１１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および亜鉛粉（７８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における混合物にトリメチルクロロシラン（１０９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、その後、室温まで冷却し、５６－４の溶液を得た。５６－２（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９４ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１０１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）における混合物に、新たに調製された亜鉛試薬５６－４を加入した。得られた混合物を、窒素雰囲気で８０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から９５％）、５６－５を得て、そのまま次の工程に用いた。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、５６－５から化合物５６－６を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、５６－６から化合物５６－９を製造した。
工程３：室温で５６－９（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）における懸濁液に、アセトアルデヒド（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ、５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加入し、その後トリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加入した。ＴＬＣにより反応完了と判断した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である５６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．５０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．０９（ｍ，１４Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９ 化合物７３の合成
Figure 2023540228000275
工程１：窒素雰囲気で０℃でベンゾイルイソシアネート（３６．４ｇ、２２３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、５－フルオロ－２－メトキシアニリン（３０．０ｇ、２１２．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を加入した。添加後、混合物を室温まで昇温し、３時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、２１６．８ｍＬ）を加入し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、濾過した。濾過ケーキを冷ヘキサン洗浄し、７３－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：０℃で７３－１（４３．０ｇ、２１４．７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（９００ｍＬ）溶液にＢｒ２（３５．０ｇ、２１９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を２時間還流加熱した。その後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケーキを冷ヘキサンで洗浄し、７３－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：０℃で７３－２（２０．０ｇ、１００．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液にＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン溶液、３１２．８ｍＬ）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、一晩撹拌した。０℃で反応をメタノールでクエンチングした。その後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを冷ジクロロメタンで洗浄し、７３－３を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程４：室温で７３－３（１６．８ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１９．４ｇ、１９１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５５７．２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２８０ｍＬ）における混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（４５．８ｇ、２０９．８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で一晩撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、改めてメタノール（１８０ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＮａ（５．４Ｍのメタノール溶液、２５ｍＬ）を加入し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、を濃縮し、７３－４を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：０℃で７３－４（２３．０ｇ、８０．９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１２．８ｇ、１６１．８ｍｍｏｌ、１３．０ｍＬ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にＴｆ２Ｏ（２７．４ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、７３－５を得た。
工程６：７３－５（１８．０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８７．８ｇ、３４５．８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１２．７ｇ、１２９．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）における混合物を８０℃で一晩撹拌した。水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％から９５％）、７３－６を得た。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、６－６から化合物７３－７を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、７３－７から化合物７３－８を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、７３－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物７３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１３．５６（１Ｆ），－１３８．２１（１Ｆ）。
実施例１０ 化合物７６の合成
Figure 2023540228000276
工程１：－１５℃で、窒素雰囲気で１－ブロモ－３－クロロ－２，４－ジフルオロベンゼン（１１．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびフラン（６．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）における混合物に０．５時間内にｎ－ブチルリチウム（３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を滴下した。混合物を室温まで昇温し、１６時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、濾過した。水層を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．１％のＦＡ水溶液：１０％から９５％）、７６－１を得た。
工程２：７６－１（３．５ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（５００ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）における溶液を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）、７６－２を得た。
工程３：７６－２（１．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１．２ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）における混合物を室温で、窒素雰囲気で１０分間撹拌した。その後、－４０℃でトリフルオロ酢酸無水物（２．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を－４０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチングし、濾過した。水層をジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１）、７６－３を得た。
工程４：７６－３（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２６ｇ、２３ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）における混合物を８０℃で２時間撹拌した。その後、冷却し、濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェース精製ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％から９５％）、７６－４を得た。
工程５：－７０℃で、窒素雰囲気で（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２４７ｇ、１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液にビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（１．２Ｌ、１．２ｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。混合物を－７０℃で１時間撹拌し、その後－７０℃で（クロロメトキシ）メチル）ベンゼン（１７２ｇ、１．１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を－３０℃で５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、を濃縮し、７６－５を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程６：室温で７６－５（３６７ｇ、１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）および水（６００ｍＬ）における溶液に、水酸化リチウム一水和物（１１４ｇ、３ｍｏｌ）を加入した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈した。３０分間撹拌した後、水相を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨを３程度まで調節し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、７６－６を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程７：０℃で、窒素雰囲気で７６－６（３２０ｇ、９０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１．３６Ｌ、１．３６ｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールで（５００ｍＬ）クエンチングし、還流しながら３時間撹拌した。その後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、７６－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程８：０℃で７６－７（２８５ｇ、８４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５００ｍＬ）溶液に、デス・マーチン試薬（Ｄｅｓｓ Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（４４５ｇ、１０５０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で一晩撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、室温で３時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、ジクロロメタンで水層を抽出した。合併された有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、７６－８を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程９：－４０℃で、窒素雰囲気で２－（ジエトキシホスホリル）酢酸エチル（２１１ｇ、９４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）溶液にビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（９４４ｍＬ、９４４ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。混合物を－４０℃で１時間撹拌した。その後、－４０℃で７６－８（２６５ｇ、７８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、７６－９を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程１０：室温で７６－９（３２０ｇ、７８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）溶液に、塩酸（８００ｍＬ、２．８ｍｏｌ、３．５Ｍ酢酸エチル）を加入した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、水およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌し、水相を分離し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを１０程度まで調節し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、７６－１０を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程１１：７６－１０（２２５ｇ、７３３ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１１ｇ）の酢酸エチル（１．２Ｌ）における混合物を室温で水素雰囲気で一晩撹拌し、その後、還流まで加熱し、一晩撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、その後、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、７６－１１を得た。
工程１２：０℃で、窒素雰囲気で７６－１１（１３０ｇ、４９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）溶液にボランテトラヒドロフラン錯体溶液（７４０ｍＬ、７４０ｍｍｏｌ、１．０Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。その後混合物を室温で４時間撹拌し、メタノールでクエンチングし、還流しながら３時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、７６－１２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程１３：水素雰囲気で４５℃で７６－１２（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）における混合物を一晩撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、７６－１３を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、４７－９および７６－４から化合物７６－１４を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、７６－１４から、３当量のＴＦＡ塩である化合物７６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．４２（１Ｆ），－１３９．４５（１Ｆ），－１７４．２２（１Ｆ）。
実施例１１ 化合物１７の合成
Figure 2023540228000277
工程１：６－６（２．２８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液を０℃でアンモニア水（２８％、２０ｍＬ）に滴下した。添加完成後、混合物をさらに５分間撹拌し、その後、濾過した。濾過ケーキを回収し、乾燥し、１７－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：１７－１（８３６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１－ジメチルプロパン－１、３－ジアミン（１．２３ｇ、１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）における混合物を室温で６時間撹拌した。その後、反応混合物を水で希釈し、テトラヒドロフラン／酢酸エチル（１／１）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、１７－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：１７－２（６８５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（４ｍＬ）における混合物を１２０℃で２時間撹拌した。その後混合物を冷却し、リバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のアンモニア水：５％から９５％））、１７－３を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング工程に従って、１７－３および６－１から化合物１７－４を製造した。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、１７－４から化合物１７－５を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１７－５から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１７を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．９０－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ），２．２３－２．０８（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３６．３４（ｓ，１Ｆ）。
実施例１２ 化合物３５の合成
Figure 2023540228000278
実施例１１における化合物１７－２の合成方法に従って、１７－１から化合物３５－１を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、３５－１から化合物３５－２を製造した。
工程１：０℃で、窒素雰囲気で３５－２（５３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に複数回分けて水素化ナトリウム（２０８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ、６０％鉱物油溶液）を加入した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。上記混合物に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（４２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加入し、得られた混合物を２時間撹拌した。０℃まで冷却した後、混合物を酢酸でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％トリフルオロ酢酸の水溶液：５％から９５％）、３５－３を得た。
工程２：０℃で３５－３（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で、窒素雰囲気で１時間撹拌した。上記混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加入し、その後１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ピペラジン（９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加入し、３０分間撹拌した。ジクロロメタンで混合物を希釈し、を塩水で洗浄した。混合物硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＰＨＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％から９５％）、３５－４を得た。
工程３：３５－４（３２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）を加入した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である３５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，４Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３４．９７（１Ｆ）。
実施例１３ 化合物４４の合成
Figure 2023540228000279
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、３５－１から化合物４４－１を製造した。
実施例１２における化合物３５－３の合成方法に従って、４４－１から化合物４４－２を製造した。
工程１：０℃で４４－２（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（１５２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１６時間撹拌した。上記混合物に、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を加入し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のトリフルオロ酢酸水溶液：５％から９５％）、４４－３を得た。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、４４－３から、２当量のＴＦＡ塩である化合物４４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３７－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３４．８９（１Ｆ）。
実施例１４ 化合物１８の合成
Figure 2023540228000280
工程１：３－オキソグルタル酸ジエチル（４０．３ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメチルアミン（２９．５ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）混合物を加入し、室温で４５分間撹拌した。その後、メチルイソチウロニウム硫酸塩（３０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を還流しながら８時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１８－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２００ｍＬ）を１８－１（１５ｇ、５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に加入した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。減圧でテトラヒドロフランを除去し、０℃で２ＭのＨＣｌで残留物のｐＨ値を３程度まで調節した。混合物を濾過し、乾燥し、１８－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：０℃で１８－２（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加入した。反応を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１８－３を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例１における化合物２０－７の合成方法に従って、１８－３から化合物１８－４を製造した。
実施例１における化合物２０－８の合成方法に従って、１８－４から化合物１８－５を製造した。
実施例１における化合物２０－１０の合成方法に従って、１８－５から化合物１８－７を製造した。
工程４：１８－７（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ナフチレン－１－イルボロン酸（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、チオフェン－２－カルボン酸銅（Ｉ）（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８５℃で窒素雰囲気およびマイクロ波の条件で１時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／０．５）、１８－８を得た。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、１８－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１８を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０３－４．００（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１０（ｍ，８Ｈ）。
実施例１５ 化合物７５の合成
Figure 2023540228000281
工程１：室温で、窒素雰囲気で４３－９（１９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０．４ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、選択的フルオロ試薬（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）（９３ｇ、２６３ｍｍｏｌ）のエタノール／１－メチル－２－ピロリジノン（１５０ｍＬ／１５０ｍＬ）における混合物を一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮し、７５－１を得た。
工程２：０℃で、窒素雰囲気で７５－１（２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および塩化銅（１５．５ｇ、１１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）における混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６．２ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を加入した。その後、混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、７５－２を得た。
工程３：室温で水素雰囲気で７５－２（１８．６ｇ、８３ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）の酢酸エチル（２００ｍＬ）における混合物を２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物を得て、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）および分取型ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：２５％から９５％）により精製し、７５－３を得た。
工程４：室温で７５－３（６．６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）における混合物に、臭素（１１．９ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を７０℃で６時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、７５－４を得た。
工程５：０℃で７５－４（９．１ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の酢酸／プロピオン酸（１００ｍＬ／２５ｍＬ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（２．１５ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、および濃縮し、７５－５を得た。
工程６：７５－５（８．３ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２００ｍＬ）における混合物に、トリエチルシラン（６．４２ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で１００℃で一晩撹拌した。その後濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、７５－６を得た。
工程７：７５－６（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）における混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１５ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５３４ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で９５℃で４時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、７５－７を得た。
工程８：室温で７５－７（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液、６．２ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、７５－８を得た。
工程９：－２０℃で１８－４（１０．０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．６ｇ、１９１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３．４ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を－２０℃で５０分間撹拌した。－２０℃で上記混合物に、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ベンジル（１５．０ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を加入した。反応０℃で１０分間撹拌した。混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／３）、７５－９を得た。
工程１０：７５－９（１．６６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４３－７（０．９２８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（２６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（３６１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を１１０℃で、窒素雰囲気で３時間撹拌した。反応物を冷却し、水に傾倒し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム＝１０／１／０．０５）、７５－１０を得た。
工程１１：７５－１０（０．９７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、３ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ）を加入した。反応物を５０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に傾倒し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、７５－１１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程１２：７５－１１（３４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（８ｍＬ）溶液を１０５℃で３０分間撹拌し、その後濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から５０％）、７５－１２を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、７５－１２および７５－８から化合物７５－１３を製造した。
工程１３：７５－１３（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロスクシイミド（３．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加入した。反応を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、リバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から７５％）、７５－１４を得た。
工程１４：７５－１４（９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、６Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加入した。反応物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に傾倒し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％から４０％）、３当量のＴＦＡ塩である７５を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，３Ｈ），５．６９－５．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０－３．８２（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．１７（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１６ 化合物６１の合成
Figure 2023540228000282
工程１：窒素雰囲気でリン酸カリウム（１７６ ｇ、７１４ｍｍｏｌ）のトルエン／水（８９６ｍＬ／１１２ｍＬ）における混合物に、５－ブロモ－１－ニトロナフチレン（７０ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸（４１．１５ｇ、５５６ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過液を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）、６１－７を得た。
実施例１５における化合物７５－８の合成方法に従って、６１－１から化合物６１－７を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、７５－１２から化合物６１－８を製造した。
実施例１５における化合物７５の合成方法に従って、６１－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物６１を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．４６（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７１－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．１６（ｍ，１２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７ 化合物５９の合成
Figure 2023540228000283
実施例１５における化合物７５－８の合成方法に従って、４３－１５から化合物５９－１を製造した。
実施例１５における化合物７５－１２の合成方法に従って、７５－９から化合物５９－２を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、５９－１および５９－２から化合物５９－３を製造した。
工程１：５９－３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ－クロロスクシイミド（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加入した。反応を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％から５０％）、５９－４を得た。
実施例１５における化合物７５の合成方法に従って、５９－４から、３当量のＴＦＡ塩である化合物５９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．０９（ｍ，１２Ｈ）。
実施例１８ 化合物３８の合成
Figure 2023540228000284
実施例１５における化合物７５－８の合成方法に従って、６－１から化合物３８－１を製造した。
工程１：室温で２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（６．２４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液にオキサリクロリド（７．６２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。窒素雰囲気で混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を改めてＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、－３５℃で当該溶液に（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メチルアミン（３．４２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（２０／１）で研磨し、３８－２を得た。
工程２：０℃で３８－２（２．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１２．４ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチングした後、酢酸エチルで混合物を抽出した。合併された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、３８－３を得た。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、３８－３から化合物３８－４を製造した。
実施例３における化合物１０の合成方法に従って、３８－１および３８－４から、２当量のＴＦＡ塩である化合物３８を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．２６－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５－１．８５（ｍ，４Ｈ）。
実施例１９ 化合物４５の合成
Figure 2023540228000285
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、６－１および３８－３から化合物４５－１を製造した。
実施例１３における化合物４４－３の合成方法に従って、４５－１から化合物４５－２を製造した。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、４５－２から、２当量のＴＦＡ塩である化合物４５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．２０－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．５２（ｍ，１Ｈ），４．９１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５－１．８５（ｍ，８Ｈ）。
実施例２０ 化合物５０の合成
Figure 2023540228000286
工程１：２－クロロ－３－フルオロピリジン－４－アミン（５ｇ、３４．１２ｍｍｏｌ）の酢酸（６５ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１１．５ｇ、５１．１８ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を１２０℃で２．５時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。合併された有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５０－１を得た。
工程２：５０－１（１．０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（４６４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７４０ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／７）、５０－２を得た。
工程３：撹拌しながら５０－２（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）溶液に、エタノールナトリウム（１５４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を、窒素雰囲気で８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５０－３を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程４：５０－３（１．２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、３８－１（２．１２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．９３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）および水（５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で５時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより法精製（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／７）、５０－４を得た。
工程５：５０－４（８００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１５ｍＬ）溶液９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を冷却し、濃縮し、５０－５を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程６：５０－５（４３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（３２４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル）、５０－６を得た。
工程７：５０－６（２４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、オキサリクロリド（１．２６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５０－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程８：５０－７（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３８４ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル）、５０－８を得た。
工程９：Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－３－アミン（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＤＭＳＯにおける溶液に、５０－８（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を１２０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、５０－９を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、５０－９から、３当量のＴＦＡ塩である化合物５０を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．１５－９．０５（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２７（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ －１５２．２５（１Ｆ）。
実施例２１ 化合物５３の合成
Figure 2023540228000287
工程１：０℃で（Ｒ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１６７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％の鉱物油溶液、５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物をこの温度で１時間撹拌し、その後、５０－８（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、５３－１を得た。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、５３－１から、３当量のＴＦＡ塩である化合物５３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ ９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１１（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ －１４８．７１（１Ｆ）。
実施例２２ 化合物６７の合成
Figure 2023540228000288
工程１：５０－１（１５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３ｍＬ、１６５．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）における混合物を６５℃および１大气圧のＣＯ雰囲気で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、６７－１を得た。
工程２：６７－１（７．２ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、３８－１（８．７ｇ、４２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０．９ｇ、１０２．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）における混合物を１００℃で、窒素雰囲気で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のアンモニア水溶液：５％から９５％）、６７－２を得た。
工程３：６７－２（１．２ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１．８０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および３－クロロ－３－オキソプロピオン酸メチル（１．４２ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を還流しながら１６時間撹拌した。室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）を加入し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）、６７－３を得た。
工程４：６７－３（９００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＮａ（５５１ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、６７－４を得て、精製せずに次の工程に使用した。
工程５：６７－４（８５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）における溶液を１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥し、６７－５を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程６：６７－５（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（３ｍＬ）溶液を１０５℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、６７－６を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程７：０℃で６－４（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％の鉱物油溶液、８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を０℃で５０分間撹拌した。その後この温度で６７－６（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、６７－７を得た。
工程８：６７－７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で８０℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、６７－８を得た。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、６７－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物６７を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，１０Ｈ），３．３０－３．２９（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０７（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３８．５６（１Ｆ）。
実施例２３ 化合物６９の合成
Figure 2023540228000289
工程１：６７－６（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３１８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）およびピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を６５℃で１６時間撹拌した。水を加入し、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）、６９－１を得た。
工程２：６９－１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、６－４（５４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）における混合物を９５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、６９－２を得た。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、６９－２から、３当量のＴＦＡ塩である化合物６９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．０２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３７．５７（１Ｆ）。
実施例２４ 化合物７１の合成
Figure 2023540228000290
実施例２２における化合物６７－５の合成方法に従って、６７－１から化合物７１－１を製造した。
工程１：７１－１（８９５ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、５９－１（１．１６ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．３３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３４ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）における混合物を１３０℃でマイクロ波条件で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、７１－２を得た。
実施例２２における化合物６７－６の合成方法に従って、７１－２から化合物７１－３を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、７１－３から化合物７１－４を製造した。
実施例２２における化合物６７－８の合成方法に従って、７１－４から化合物７１－６を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、７１－６から、３当量のＴＦＡ塩である化合物７１を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．０７（ｍ，１１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３８．３７（１Ｆ）。
実施例２５ 化合物６６の合成
Figure 2023540228000291
実施例２２における化合物６７－６の合成方法に従って、４－アミノ－２－（メチルチオ）ピリミジン－５－カルボン酸エチルから化合物６６－１を製造した。
工程１：６６－１（６２０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、６－４（１．２５ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）における混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、氷水に傾倒し、酢酸エチルで／テトラヒドロフラン（１／１）抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、６６－２を得た。
工程２：６６－２（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（４０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、６６－３を得た。
工程３：６６－３（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１－ナフチレンボロン酸（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）における混合物を５０℃でマイクロ波の条件で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、６６－４を得た。
実施例２２における化合物６７－８の合成方法に従って、６６－４から化合物６６－５を製造した。
実施例１２における化合物３５の合成方法に従って、６６－５から、３当量のＴＦＡ塩である化合物６６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８７－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．１０（ｍ，１２Ｈ）。
実施例２６ 化合物８１の合成
Figure 2023540228000292
工程１：室温で２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（２６ｇ、１６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、選択的フルオロ試薬（６８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を４５℃で１６時間撹拌し、その後冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、８１－１を得た。
工程２：室温で８１－１（２７．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（８６２ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（８３．５ｇ、３８３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を６０℃で４時間撹拌した後、冷却し、濃縮した。残留物をメタノールで研磨し、８１－２を得た。
工程３：窒素雰囲気で－７８℃でジイソプロピルアミン（１２．１６ｇ、１２０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（７５．２５ｍＬ、１２０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、窒素雰囲気で－７８℃で８１－２（１６．３ｇ、４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、酢酸でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、８１－３を得た。
工程４：８１－３（３．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）における混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、８１－４を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：８１－４（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、冷却し、濃縮した。残留物をアセトン（１０ｍＬ））に溶解した。当該溶液を室温でチオシアン酸アンモニウム（１．７６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈した。混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥し、８１－５を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程６：室温で８１－５（粗品、前の工程由来）のメタノール（１５４ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ、１５４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．１９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後、水（５００ｍＬ）に傾倒し、濃塩酸でｐＨ～６まで酸化した。混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、粗品を得て、アセトニトリルで研磨し、８１－６を得た。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、８１－６から化合物８１－７を製造した。
工程７：８１－７（１．２３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（６２４ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（１．６５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のトルエン／水（１０／１、１１ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１０５℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、８１－８を得た。
工程８： ８１－８（１８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、６０－１（１５１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、カリウムトリメチルシラト（１０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃でマイクロ波の条件で０．５時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、８１－９を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、８１－９から、３当量のＴＦＡ塩である化合物８１を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．６５－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２９－１．６１（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１４．２６（１Ｆ），－１７４．１１（１Ｆ）。
実施例２７ 化合物８４の合成
Figure 2023540228000293
工程１：室温で４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボン酸メチル（１６．６ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、アンモニア水（２８％、９０ｍＬ）を加入した。密封管に混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥し、８４－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：８４－１（１１ｇ、６４ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（１７．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）における混合物を密封管に９５℃で１０時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル研磨し、８４－２を得た。
実施例１２における化合物３５－３の合成方法に従って、８４－２から化合物８４－３を製造した。
実施例２２における化合物６７－６の合成方法に従って、８４－３から化合物８４－４を製造した。
実施例２３における化合物６９－１の合成方法に従って、８４－４から化合物８４－５を製造した。
実施例２３における化合物６９－２の合成方法に従って、８４－５および７６－１３から化合物８４－６を製造した。
工程３：０℃で、窒素雰囲気で８４－６（３．７ｇ、７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、トリメチルヨードシラン（１４ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、乾燥し、８４－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程４：前の工程で得られた８４－７をジオキサン（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に溶解した。０℃で上記混合物に、クロロギ酸ベンジル（９５８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで研磨し、８４－８を得た。
実施例２２における化合物６７－６の合成方法に従って、８４－８から化合物８４－９を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８４－９から化合物８４－１０を製造した。
実施例２７における化合物８４－７の合成方法に従って、８４－９から、３当量のＴＦＡ塩である化合物８４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，３Ｈ），６．８４－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０８（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１７４．２８（１Ｆ）。
実施例２８ 化合物８６、９１および９２の合成
Figure 2023540228000294
工程１：室温で１０－１（９ｇ、３３．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１．５ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）における混合物に、ヨードメタン（７．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、９２－１を得た。
工程２：２，３，４，６，７，８，９，１０－オクタヒドロピリミド［１，２－ａ］アゼピン（３３．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロエタノール（２３．１ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２６７ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で２５℃で７２時間撹拌した。真空で溶媒を除去し、９２－２を得て、そのまま用いた。
工程３：２－クロロ－６－メトキシ－３－ニトロピリジン（５６．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（４０．５ ｇ，４５０ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５６７ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテルで研磨し、９２－３を得た。
工程４：９２－３（３３．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７８ｍＬ）における懸濁液に、濃塩酸（１５５ｍＬ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で９５℃で２２時間撹拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチルで混合物を希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、９２－４を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：９２－４（２１．９ｇ、１３１．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１３２ｍＬ）溶液に、Ｎ－ブロモスクシイミド（２８．２ｇ、１５８．３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を２５℃で、窒素雰囲気で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（９／１）で研磨し、９２－５を得た。
工程６：９２－５（１２．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）およびメタノール（１７ｍＬ）における溶液に０℃で、窒素雰囲気で０．５時間内に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（６２．５ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、２Ｍヘキサン溶液）を加入した。混合物を酢酸でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、９２－６を得た。
工程７：９２－６（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の酢酸（６８ｍＬ）溶液に、鉄粉（３．７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、９２－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程８：９２－７（６８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、９２－１（１．０３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（３４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（４／１、４５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で且つ７０℃で８時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、９２－８を得た。
工程９：９２－８（１．６４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）および９２－２（６．７８ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）の混合物をＣＯ２雰囲気で７５℃２時間撹拌した。室温まで冷却した後、水で混合物を希釈した。上記混合物に、濃塩酸（２．５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を加入した。濾過し、沈澱物を回収し、９２－９を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例２２における化合物６７－６の合成方法に従って、９２－９から化合物９２－１０を製造した。
実施例２３における化合物６９－１の合成方法に従って、９２－１０から化合物９２－１１を製造した。
実施例２３における化合物６９－２の合成方法に従って、９２－１１から化合物９２－１２を製造した。
工程１０：０℃で９２－１２（１２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で２５℃で２０時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキをアセトニトリル／水中（１／１）に溶解し、その後、分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、９２を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１－５．５２（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．００（ｍ，７Ｈ）。
工程１１：０℃で９２－１２（１２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．６ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．０Ｍのジクロロメタン溶液）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキをアセトニトリル／水中（１／１）に溶解し、その後分取型－ＨＰＬＣ（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）により精製し、９１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８－５．５９（ｍ，２Ｈ），４．８２－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．００（ｍ，７Ｈ）。
工程１２：９２－１２（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取型－ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、８６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８７－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－５．５８（ｍ，２Ｈ），４．８５－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８８（ｍ，７Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．２４－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．００（ｍ，７Ｈ）。
実施例２９ 化合物９６の合成
Figure 2023540228000295
工程１：－６０℃で、窒素雰囲気で４３－４（８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１７．７ｍＬ、３．０ＭのＴＨＦ溶液、５３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから酢酸エチル）、９６－１を得た。
実施例２における化合物４３の合成方法に従って、９６－１から化合物９６－２を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、４７－９および５６－１から化合物９６－３を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、９６－３から、３当量のＴＦＡ塩である化合物９６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－５．０６（ｍ，１Ｈ），５．０２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．０１（ｍ，１０Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３９．３５（１Ｆ）。
実施例３０ 化合物１０６の合成
Figure 2023540228000296
工程１：４７－４（１．８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（１．９５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルでリンスした。濾過液を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１０６－１を得た。
工程２：１０６－１（１．１１ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７１ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）における混合物を室温で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨを６程度まで調節した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１０６－２を得た。
工程３：１０６－２（８３０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８３８ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で２時間撹拌した。その後、冷却し、濾過し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１０６－３を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１０６－３から化合物１０６－４を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１０６－４から化合物１０６－５を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１０６－５から、４当量のＴＦＡ塩である化合物１０６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８１－３．７９（ｍ，１１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８３－１．５７（ｍ，１３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －５６．９６（３Ｆ），－１４４．５５（１Ｆ），－１７４．１０（１Ｆ）。
実施例３１ 化合物１０３の合成
Figure 2023540228000297
実施例３０における化合物１０６－２の合成方法に従って、４７－４から化合物１０３－１を製造した。
工程１：１０３－１（４．０ｇ、前の工程由来の粗品）、エチニルトリイソプロピルシラン（３．１３ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（４６ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で２５℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１０３－２を得た。
工程２：１０３－２（３．６ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．５４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６５４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１０３－３を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１０３－３から化合物１０３－４を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１０３－４から化合物１０３－５を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１０３－５から化合物１０３－７を製造した。
工程３：２５℃で１０３－７（６０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．３３４ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、１０３－８を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１０３－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１０３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．６４－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．４８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５３（ｍ，５Ｈ），２．４５－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．７５（ｍ，５Ｈ）。
実施例３２ 化合物９８の合成
Figure 2023540228000298
実施例２０における化合物５０－８の合成方法に従って、３－ブロモ－２－クロロピリジン－４－アミンから化合物９８－８を製造した。
実施例２１における化合物５３－１の合成方法に従って、９８－８から化合物９８－９を製造した。
工程１：５３－１（６５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（（ｔ－Ｂｕ）３Ｐ）２（５ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（乙アルケニル）ボロン酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、９８－１０を得た。
工程２：９８－１０（５５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブタノール（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）における溶液に、オスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（３ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮し、９８－１１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：９８－１１をアセトン（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、当該混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、９８－１２を得た。
工程４：９８－１２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（２．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）における混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却した。混合物に炭酸カリウム（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および酢酸無水物（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を５０℃で４８時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、および濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、９８－１３を得た。
工程５：９８－１３（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加入し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である９８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ）。
実施例３３ 化合物１０２の合成
Figure 2023540228000299
工程１：０℃で６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－アミン（１０ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に複数回分けて６０重量％のＮａＨ鉱物油溶液（８．１３ｇ、２０３ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、４－メトキシベンジルクロリド（１８．３ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を上記反応物に加入し、混合物をこの温度で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングした後、酢酸エチルで混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１０）、１０２－１を得た。
工程２：１０２－１（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ヘキサｎ－ブチルジ錫（４．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４９２ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１０２－２を得た。
工程３：１０２－２（５６２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、８１－８（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＡｃ（４ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１２０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。合併された有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１０２－３を得た。
工程４：１０２－３（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＮＩＳ（３６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ（６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）における混合物を室温で５時間撹拌した。水で希釈した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１０２－４を得た。
工程５：１０２－４（１５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（７２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｓ－ＰＨＯＳ（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１０５℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１０２－５を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１０２－５から、４当量のＴＦＡ塩である化合物１０２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），５．６８－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０６－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．２６（ｍ，４Ｈ），２．２５－１．６７（ｍ，６Ｈ），０．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），０．０８（ｂｒｓ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１３９．２５（１Ｆ），－１７３．１３（１Ｆ）。
実施例３４ 化合物１０７の合成
Figure 2023540228000300
工程１：０℃で２－メトキシ－６－メチルピリジン－３－アミン（１２．３ｇ、８９．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）およびメタノール（２６ｍＬ）における溶液に、ＨＯＡｃ（１０．６９ｇ、１７８．０５ｍｍｏｌ）および臭素（１７．０７ｇ、１０６．８３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに傾倒し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、１０７－１を得た。
工程２：１０７－１（５．３ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液に、亜鉛粉（１５．８７ｇ、２４４．１７ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４．３４ｇ、１２２．０８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（５．４１ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．４７ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で１３０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに傾倒し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法により精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、１０７－２を得た。
実施例２８における化合物９２－９の合成方法に従って、１０７－２から化合物１０７－３を製造した。
実施例２２における化合物６７－７の合成方法に従って、１０７－３から化合物１０７－４を製造した。
実施例２３における化合物６９－１の合成方法に従って、１０７－４から化合物１０７－５を製造した。
工程３：１０７－５（１．７ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）における溶液に、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４５０．９６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）および６－４（８５０．９５ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに傾倒し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をリバースフェースＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、１０７－６を得た。
工程４：１０７－６（１．１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（６１２．１３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８０℃で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し、水で残留物を希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で水層をｐＨ＝８程度まで調節し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１０７－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：１０７－７（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ナフチレン－１－イルボロン酸（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物をＯ２で６０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加入した。得られた混合物を１時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、２当量のＴＦＡ塩である１０７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），３．６５－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．０２（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３５ 化合物１０８の合成
Figure 2023540228000301
工程１：窒素雰囲気で０℃で３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メトキシピリジン－４－カルボン酸（５．０ｇ、１８．６４ｕｍｏｌ）のクロロホルム（２０．０ｍＬ）およびメタノール（２０．０ｍＬ）における溶液に、トリフルオロ酢酸（４０．０ｍＬ）を加入した。その後、溶液を２５℃まで昇温し、４８時間撹拌した。当該溶液を濃縮し、１０８－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：１０８－１（３．２ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（３０．０ｍＬ）における溶液８０℃で２時間撹拌した。その後、濃縮し、残留物を無水ジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解した。０℃で混合物をアンモニア水（２５％、３０．０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０．０ｍＬ）の混合物に加入した。加入した後、混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮し、１０８－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：窒素雰囲気で室温で１０８－２（１．０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（１．７６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加入した。その後、混合物を７０℃まで昇温し、４時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。酢酸エチルを加入し、濾過により沈澱物を回収し、１０８－３を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例２２における化合物６７－７の合成方法に従って、１０８－３から化合物１０８－４を製造した。
実施例２３における化合物６９－１の合成方法に従って、１０８－４から化合物１０８－５を製造した。
実施例３４における化合物１０７の合成方法に従って、１０８－５から化合物１０８を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０２（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３６ 化合物１０９の合成
Figure 2023540228000302
工程１：５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（５．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）および尿素（１７．５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（１５０ｍＬ）を加入し、急激に撹拌しながら混合物を２０分間還流した。混合物を冷却し、形成された沈澱物を回収し、水で洗浄し、乾燥し、１０９－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
実施例２２における化合物６７－７の合成方法に従って、１０９－１から化合物１０９－２を製造した。
実施例２３における化合物６９－１の合成方法に従って、１０９－２から化合物１０９－３を製造した。
工程２：１０９－３（３．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）および６－４（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気で２時間還流した。その後、冷却し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に懸濁し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。濾過により沈澱物を回収し、１０９－４を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：１０９－４（２．７ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（０．２３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．２９ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）における混合物を窒素雰囲気で３回脱ガスし、１０５℃で急激に４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）、１０９－５を得た。
工程４：１０９－５（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液に、６０－１（６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ボロン酸（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ピリジン（３２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を６０℃で酸素雰囲気で２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＴＦＡ（１ｍＬ）混合物を加入し、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルと０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、２当量ＴＥＡ塩である１０９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２４－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３３－１．９６（ｍ，１２Ｈ）。
実施例３７ 化合物１１９の合成
Figure 2023540228000303
工程１：４７－４（３．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液に、アクリロニトリル（７８４ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３８８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１６６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を窒素雰囲気で１２０℃で２時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を抽出し、塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１１９－１を得た。
工程２：１１９－１（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８２４ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を窒素雰囲気で８５℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１１９－２を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１１９－２から化合物１１９－３を製造した。
工程３：１１９－３（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、酸化白金（ＩＶ）（３０ｍｇ）を加入した。反応物を室温で水素下で４８時間撹拌した。濾過し、混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、１１９－４を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１１９－４から化合物１１９－６を製造した。
工程４：１１９－６（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、１１９－７を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：１１９－６（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から３０％）、３当量のＴＦＡ塩である１１９を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．７２－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．３０－３．５０（ｍ，６Ｈ） ３．４８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，４Ｈ）。
実施例３８ 化合物１１６の合成
Figure 2023540228000304
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および５９－１から化合物１１６－１を製造した。
工程１：１１６－１（５９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）における混合物に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３６７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応を水でクエンチングした。混合物をジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１１６－２を得た。
工程２：室温で、窒素雰囲気で１１６－２（６００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１２ｍＬ）における混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロボロン酸カリウム（１６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１１６－３を得た。
工程３：１１６－３（４３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のクロロホルム／メタノール（６ｍＬ／６ｍＬ）溶液を－７８℃でオゾンで５分間バブリングした。反応混合物を同じ温度で窒素で５分間バブリングし、その後、ジメチルスルフィド（０．５ｍＬ）を加入した。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、１１６－４を得た。
工程４：０℃で１１６－４（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）における混合物に、ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（９４７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１１６－５を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１１６－５から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１１６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．４９－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．６８（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１２．６（２Ｆ），－１４５．２（１Ｆ），－１７４．１（１Ｆ）。
実施例３９ 化合物１２２の合成
Figure 2023540228000305
工程１：室温で２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（１００ｇ、０．６２ｍｏｌ）のヘプタン（１５０ｍＬ）における混合物に、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３７８ｇ、１．７３ｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（７．６ｇ、６２ｍｍｏｌ）を加入した。その後、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を石油エーテルにおいてスラリー化した。その後、混合物を濾過し、乾燥し、１２２－１を得た。
工程２：－７８℃で、窒素雰囲気でジイソプロピルアミン（３８．７ｇ、３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（１２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。－７８℃で、窒素雰囲気で上記混合物に１２２－１（８３ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチングし、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をヘプタンにおいてスラリー化した。その後、混合物を濾過し、乾燥し、１２２－２を得た。
工程３：－７８℃でジイソプロピルアミン（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加入した。その後、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。－７８℃で上記混合物に１２２－２（７．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。上記混合物にヨウ素（６．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その後、混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチングした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２２－３を得た。
実施例２６における化合物８１－６の合成方法に従って、１２２－３から化合物１２２－６を製造した。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、１２２－６から化合物１２２－７を製造した。
工程４：１２２－７（２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６１０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（２８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のトルエン／水（１０／１、２２ｍＬ）における混合物を９５℃で、窒素雰囲気で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）、１２２－８を得た。
実施例２６における化合物８１－８の合成方法に従って、１２２－８から化合物１２２－９を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、５９－１および１２２－９から化合物１２２－１０を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１２２－１０から化合物１２２－１１を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１２２－１１から化合物１２２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．２８（ｍ，５Ｈ），２．２６－１．６８（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７７－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例４０ 化合物１２８の合成
Figure 2023540228000306
工程１：６－メトキシ－３，４－ジヒドロナフチレン－１（２Ｈ）－オン（５０ｇ、２８０ｍｍｏｌ）、Ｏ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩（２８ｇ、３３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）およびピリジン（３３ｇ、４２０ｍｍｏｌ）における混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、オイル状物を得た。前記オイル状物をジクロロメタンに溶解し、２Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１２８－１を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程２：１２８－１（２５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシイミド（２１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の酢酸（４００ｍＬ）における混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶液を水に傾倒し、濾過した。濾過ケーキを乾燥し、１２８－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：１２８－２（１８ｇ、８０ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１００ｍＬ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）における懸濁液を還流しながら１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ、水、塩水で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得た。当該生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１２８－３を得た。
工程４：１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（８．１４ｇ、２３ｍｍｏｌ）および１２８－３（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）における混合物に、濃硫酸（０．１ｍＬ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で５０℃で５時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で研磨し、１２８－４を得た。
工程５：１２８－４（４．６３ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）およびトリブロモピリジン（５．９７ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４６ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で６０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で研磨し、１２８－５を得た。
工程６：１２８－５（５．４ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２．９４ｇ、３３．８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を石油エーテル／酢酸エチル（１０／１）で研磨し、１２８－６を得た。
工程７：１２８－６（１２．９６ｇ、４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１１．４ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）における混合物に、窒素雰囲気で０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．２ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、１２８－７を得た。
工程８：窒素雰囲気で１２８－７（１８ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）における混合物に、トリイソプロピルシリルアセチレン（１２．３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（４５．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８５５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１．５８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２８－８を得た。
工程９：１２８－８（１０．６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）における混合物に、窒素雰囲気で－７８℃で三臭化ホウ素（１４．６ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ、２Ｍジクロロメタン溶液）を滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応を氷水でクエンチングした。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、１２８－９を得た。
工程１０：１２８－９（８．８９ｇ、１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．６５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．５９ｇ、５７ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（８７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（５３２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１０５℃で１０時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝８／１）、１２８－１０を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１２８－１０から化合物１２８－１１を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１２８－１１から化合物１２８－１２を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１２８－１２から化合物１２８－１４を製造した。
工程１１：１２８－１４（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１６６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で５０℃で３０分間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：１５％から９５％）、１２８－１５を得た。
工程１２：１２８－１５（５０ｍｇ、０．０６９ｍｏｌ）および０．７Ｍ塩酸溶液の酢酸エチル（２ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で５０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、３当量のＴＦＡ塩である１２８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９０－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８３（ｍ，５Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．５２（ｍ，５Ｈ），２．５０－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２６－１．７２（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．５５（１Ｆ），－１４４．４５（１Ｆ），－１７４．１５（１Ｆ）。
実施例４１ 化合物１２７の合成
Figure 2023540228000307
工程１：７－ブロモ－１－インダノン（９．４５ｇ、４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１．４５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）における混合物に、（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（２７．３ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）混合物を加入し、１時間撹拌した。反応混合物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２７－１を得た。
実施例４０における化合物１２８－８の合成方法に従って、１２７－１から化合物１２７－３を製造した。
工程２：窒素雰囲気で－７８℃で１２７－１（８７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０分間内にｎ－ブチルリチウム（１．２９ｍＬ，３．２２ ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、それにホウ酸トリメチル（６７１ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を室温まで昇温し、さらに２時間撹拌した。反応を２Ｍ塩酸でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、１２７－４を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１２７－４から化合物１２７－５を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１２７－５から化合物１２７－７を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１２７－７から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１２７を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．１５－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．７５（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１０６．６７（１Ｆ），－１４４．６８（１Ｆ），－１７４．１５（１Ｆ）。
実施例４２ 化合物１２３の合成
Figure 2023540228000308
工程１：窒素雰囲気で－７０℃でＢｕＬｉ（１５ｍＬ、３７．５３ ｍｍｏｌ）１，８－ジブロモナフチレン（７．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に滴下した。得られた混合物を－７０℃で３０分間撹拌した。その後、窒素雰囲気で－７０℃でＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加入した。混合物を室温まで昇温した。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２３－１を得た。
工程２：窒素雰囲気で０℃で（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（４．２９ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）をＮａＨ（１．９４ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５７ｍＬ）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。窒素雰囲気で０℃で１２３－１（１．９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を加入した。混合物を室温まで昇温した。１時間後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチングし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２３－２を得た。
工程３：室温でＲｈ／Ｃ（３７４ｍｇ、５％）を１２３－２（１．８７ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７３ｍＬ）溶液に加入した。得られた混合物を室温でＨ２雰囲気で１８時間撹拌した。触媒を濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２３－３を得た。
工程４：１２３－３（８１９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビス（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９２６ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３１ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で９５℃で１８時間撹拌した。水で混合物を希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２３－４を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－８および１２３－４から化合物１２３－５を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１２３－５から化合物１２３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．１０－８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５０（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．７９（ｍ，８Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．３０（ｍ，１２ Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３ 化合物１２４の合成
Figure 2023540228000309
実施例１５における化合物７５－６の合成方法に従って、６１－１から化合物６１－５を製造した。
工程１：６１－５（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液に、選択的フルオロ試薬（３１．０４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加入した。当該反応混合物を８５℃で２０時間撹拌した。当該反応混合物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製し、１２４－１を得た。
工程２：１２４－１（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７５４．９０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（３．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４．３３ ｍｇ，０．０７４ ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。濾過し、混合物を濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１２４－２を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１２４－２から化合物１２４－４を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、１２４－２および１２４－４から化合物１２４－５を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１２４－５から化合物１２４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．７１（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２２－３．８５（ｍ，７Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．４５（ｍ，５Ｈ），２．３６－１．８６（ｍ，１０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４ 化合物１２５の合成
Figure 2023540228000310
工程１：８１－６（１１．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）における混合物にナトリウムメトキシド（１０．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、濃塩酸でｐＨを３程度まで調節した。その後、混合物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをメタノールで研磨し、その後濾過し、１２５－１を得た。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、１２５－１から化合物１２５－３を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、６１－７および１２５－３から化合物１２５－４を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１２５－４から化合物１２５－５を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１２５－５から化合物１２５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．４０（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．７０（ｍ，８Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．３４（ｍ，７Ｈ），２．２４－２．０３（ｍ，５Ｈ），０．９５－０．９０（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１４９．８９（１Ｆ），－１７４．１９（１Ｆ）。
実施例４５ 化合物１３９の合成
Figure 2023540228000311
工程１：１２８－１０（６．５７ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４．２６ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）における混合物を５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１３９－１を得た。
工程２：１３９－１（３．５９ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）および１０％ Ｒｈ／Ｃ（７１８ｍｇ）の酢酸エチル（１１５ｍＬ）における混合物を４５℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１３９－２を得た。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、１３９－２および１３９－３から化合物１３９－３を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１３９－３から化合物１３９－４を製造した。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１３９－４から化合物１３９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．７８－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．５１－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．２５－２．０１（ｍ，５Ｈ），０．８５－０．８２（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１２１．４０（１Ｆ），－１４９．５３（１Ｆ），－１７４．２５（１Ｆ）。
実施例４６ 化合物１３６の合成
Figure 2023540228000312
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、８１－７および１３６－１から化合物１３６－１を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１３６－１から化合物１３６－２を製造した。
実施例３における化合物１０を合成するカップリング方法に従って、１３６－２から化合物１３６－３を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１３６－３から化合物１３６－５を製造した。
工程１：０℃で１３６－５（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液にオスミウム酸（ＶＩ）カリウム二水和物（１．９ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液およびＮａＩＯ４（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、水を加入した。酢酸エチルで混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、１３６－６を得た。
工程２：１３６－６（６９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にＤＡＳＴ（２６５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２５℃で３２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチングした後、ジクロロメタンで混合物を抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリルおよび０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％から９５％）、１３６－７を得た。
工程３：１３６－７（３２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に０．１ＭのＢＣｌ３のジクロロメタン溶液（２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（０．０５％のＦＡ水溶液およびアセトニトリル：５％から９５％）、１．５当量のＦＡ塩である１３６を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．３． １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５０（ｓ，１．５Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．９２（ｍ，３Ｈ），５．４４－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．１０（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７ 化合物１４２の合成
Figure 2023540228000313
工程１：室温で１２８－９（９．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．４５ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびブロモメチルメチルエーテル（３．４５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加入し、その後０．５時間撹拌した。反応混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１４２－１を得た。
実施例４０における化合物１２８－１５の合成方法に従って、１４２－１から化合物１４２－２を製造した。
工程２：－５０℃で、窒素雰囲気で１４２－２（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（２３．４ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下し、その後、－３０℃で１５分間撹拌した。－３０℃でヨードメタン（５．１１ｇ、３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を混合物に加入した。反応混合物を１５分間撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１４２－３を得た。
工程３：－７８℃で、窒素雰囲気で１４２－３（５．４７ｇ、１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１０分間内にｎ－ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を滴下し、その後、１５分間撹拌した。－７８℃で得られた混合物に２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．７４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加入し、その後、１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１４２－４を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１４２－４および８１－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１４２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７． ２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．８５（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２１－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１３．１４（１Ｆ），－１４３．４５（１Ｆ），－１７４．１７（１Ｆ）。
実施例４８ 化合物１４４の合成
Figure 2023540228000314
工程１：３－ブロモ－５－メトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、４６５ｍｍｏｌ）および（トリフェニルホスホラスイリド）酢酸メチル（１５５ｇ、４６５ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）における混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、石油エーテルで洗浄した。濾過液を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（５／１）で改めて溶解し、２５℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、真空乾燥し、１４４－１を得た。
工程２：１４４－１（１００ｇ、３７０ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持ロジウム（１０ｇ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１／１）（４００ｍＬ）における混合物を４５℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾過液を濃縮し、真空乾燥し、１４４－２を得た。
工程３：１４４－２（１２０ｇ、粗品）および水酸化リチウム（１７．８ｇ、７４０ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン／水（１／１／１）（６００ｍＬ）における混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして水で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ～４まで調節した。混合物を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを乾燥し、１４４－３を得た。
工程４：１４４－３（７７ｇ、２９８ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１０００ｇ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル＝２０／１）、１４４－４を得た。
工程５：２５℃で１４４－４（３９ｇ、１６２ｍｍｏｌ）のトルエン（３５０ｍＬ）溶液に、塩化アルミニウム（３４．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を、窒素雰囲気で１０５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、氷水に傾倒した。懸濁液を濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを乾燥し、１４４－５を得た。
実施例７における化合物４７－２の合成方法に従って、１４４－５から化合物１４４－６を製造した。
工程６：２５℃で１４４－６（２９ｇ、９３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロマイド（３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）における混合物に、［ブロモ（ジフルオロ）メチル］－トリメチルシラン（７５ｇ、３７４ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加入し、その後、２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）、１４４－７を得た。
工程７：２５℃で１４４－７（３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）における混合物に、２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）、１４４－８を得た。
実施例３０における化合物１０６－３の合成方法に従って、１４４－８から化合物１４４－９を製造した。
実施例４５における化合物１３９の合成方法に従って、１４４－９から、４当量のＴＦＡ塩である化合物１４４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６７－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０４（ｍ，４Ｈ），４．０３－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．５５－２．１４（ｍ，５Ｈ），２．１２－１．９１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －８３．４２（２Ｆ），－１３５．３５（１Ｆ），－１４５．８１（１Ｆ），－１７４．１３（１Ｆ）。
実施例４９ 化合物１４５の合成
Figure 2023540228000315
工程１：１７９－３（６００ｍｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－Ｎ－メチルアセトアミド（２６０．０２ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５４．７１ｍｇ、３．２９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で７０℃で５時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチル（２：１）で溶離し）、１４５－１を得た。
実施例４５における化合物１３９の合成方法に従って、１４５－１および６０－１から、３当量ＴＥＡ塩である化合物１４５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．７４－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），５．６４－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．４６－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１４８．６３（１Ｆ），－１７４．１９（１Ｆ）。
実施例５０ 化合物１５２の合成
Figure 2023540228000316
工程１：２０５－２（４．５ｇ、粗品）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１２６ｍＬ）およびメタノール（２１ｍＬ）における溶液に、ナトリウムメトキシド（５．１９ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を加入し、その後、１時間撹拌した。反応混合物を水に傾倒し、濃塩酸でｐＨを２－３まで調節し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、１５２－１を得た。
実施例５７における化合物１７９－３の合成方法に従って、１５２－１から化合物１５２－２を製造した。
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、１５２－２および１２８－１０Ａから化合物１５２－３を製造した。
実施例４９における化合物１４５－１の合成方法に従って、１５２－３および（ブロモメチル）シクロプロパンから化合物１５２－４を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１５２－４から化合物１５２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ １０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．４４－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．３８（ｍ，６Ｈ），０．７４－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．０６－０．０８（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，ｐｐｍ）：δ －１１０．４７（１Ｆ），－１４９．２７（１Ｆ）。
実施例５１ 化合物１５３の合成
Figure 2023540228000317
工程１：１５２－３（４００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）における混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３６６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で７０℃で３時間撹拌し、酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１５３－１を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１５３－１から化合物１５３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．５１（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －７４．３５（３Ｆ），－１１１．５５（１Ｆ），－１４７．６４（１Ｆ）。
実施例５２ 化合物１７１の合成
Figure 2023540228000318
工程１：１７９－２（４９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１２８－１０（４１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（４／１、１０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気でマイクロ波の条件で１３５℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、黄色固体である１７１－１を得た。
工程２：室温で１７１－１（７００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびブロモ（メトキシ）メタン（１３１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加入し、その後、０．５時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、黄色固体である１７１－２を得た。
工程３：０℃で１７１－２（４００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（１１５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加入し、その後０．５時間撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗品中間体を得て、それを無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、その後、窒素雰囲気で０℃で撹拌されている７６－１３（１１３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加入し、その後、０．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル、水および塩水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：２０％～９５％）、近白色固体である１７１－３を得た。
工程４：室温で１７１－３（２８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（４４４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加入し、その後、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色オイル状物である１７１－４を得て。
工程５：１７１－４（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ、１．０Ｍ ＨＣｌ）溶液を５０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％～９５％）、灰白色固体で、３．０当量のＴＦＡ塩である１７１を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．６６－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８（１Ｆ），－１５１．５（１Ｆ），－１７４．２（１Ｆ）。
実施例５３ 化合物１５５および１５６の合成
Figure 2023540228000319
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、１２８－１０から化合物１２８－１０Ａを製造した。
工程１：８１－６（２．８０ｇ、９．９９６ｍｍｏｌ）、（４－メトキシフェニル）メチルアミン（４．１１ｇ、２９．９９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．７５ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）における混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に傾倒し、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをメタノールでスラリー化し、１５５－１を得た。
工程２：１５５－１（３．４５ｇ、９．０５９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）における混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に傾倒し、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキを回収し、乾燥し、１５５－２を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程３：０℃で１５５－２（２．８ｇ、工程２由来）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、ベンゾトリアゾール－１－オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．７８ｇ、２０．７１５ｍｍｏｌ）、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．４０ｇ、２０．７１５ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（３．１５ｇ、２０．７１５ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で１６時間撹拌した。混合物を水に傾倒し、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをアセトニトリル／水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）でスラリー化し、１５５－３を得た。
工程４：１５５－３（２．３ｇ、５．０５５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．８ｇ、１５．１６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）における混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、１５５－４を得て、精製せずにそのまま次の工程に用いた。
工程５：１５５－４（５ｍｍｏｌ、工程４由来）、ピリジン（１１８６．５ｍｇ、１５．０００ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシアミン（６９４．９ｍｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）における混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキをアセトニトリル／水でスラリー化し、濾過した。濾過ケーキを回収し、乾燥し、１５５－５を得た。
工程６：室温で、窒素雰囲気で１５５－５（２ｇ、４．０１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、プロピルホスホン酸無水物（１２７７．９ｍｇ、４．０１６ｍｍｏｌ、５０重量％酢酸エチル溶液）を加入し、その後、４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、１５５－６を得た。
工程７：１５５－６（３８３．９８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１２８－１０Ａ（４９２．０５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３１．７ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（９２．４ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）における混合物を窒素雰囲気およびマイクロ波条件で１２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１５５－７を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１５５－７から化合物１５５－８を製造した。
キラル分取－ＨＰＬＣにより化合物１５５－８（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＡ、３０％のＩＰＡのヘキサン溶液）を精製し、それぞれ、１５５－８－Ｐ１および１５５－８－Ｐ２を得た。
１５５－８－Ｐ１：キラルＳＦＣ分析：９９．２８％ ｅｅ。ＲＥＧＩＳ（Ｓ、Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ５０＊４．６ ｍｍ ３ｍｍ クロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間２．７９２分間；移動相：ＣＯ２／メタノール（＋０．１％ ＤＥＡ）、１．５ｍＬ／分間、１８００ ｐｓｉ。
１５５－８－Ｐ２：キラルＳＦＣ分析：９７．３２％ ｅｅ。ＲＥＧＩＳ（Ｓ、Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ５０＊４．６ ｍｍ ３ｍｍ クロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間３．６８１分間；移動相：ＣＯ２／メタノール（＋０．１％ ＤＥＡ）、１．５ｍＬ／分間、１８００ ｐｓｉ。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１５５－８－Ｐ１から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１５５を製造した。
１５５：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．０７（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１０．８１（１Ｆ），－１４９．９５（１Ｆ），－１７４．１３（１Ｆ）。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１５５－８－Ｐ２から、２当量のＴＦＡ塩である化合物１５６を製造した。
１５６：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．６８－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，１Ｈ），２．８３－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．１２（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１０．７９（１Ｆ），－１４９．９５（１Ｆ），－１７４．１６（１Ｆ）。
実施例５４ 化合物１６５の合成
Figure 2023540228000320
工程１：室温で１２８－１２（５４０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、二酸化セレニウム（１２７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１６５－１を得た。
工程２：室温で１６５－１（２６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－ｌ４－スルファナミンアミン（Ｎ，Ｎ－ｄｉｅｔｈｙｌ－１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ－ｌ４－ｓｕｌｆａｎａｍｉｎｅ）（７６８ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１６５－２を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１６５－２から、４当量のＴＦＡ塩である化合物１６５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５－６．８８（ｍ，２Ｈ），５．７３－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２６－１．７３（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －８２．３５（２ Ｆ），－１１１．５２（１ Ｆ），－１３６．６９（１Ｆ），－１７４．１９（１Ｆ）。
実施例５５ 化合物１７０の合成
Figure 2023540228000321
工程１：２－クロロ－４－ヨード－６－トリフルオロメチルピリジン（２４．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１．２３ｇ、９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９．１２ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（２．９３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３．７ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気で１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液酢酸エチルで希釈し、水で、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、粗品を得て、それを石油エーテルでスラリー化し、１７０－１を得た。
工程２：１７０－１（１４．８ｇ、５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に－６５℃で、窒素雰囲気でｎ－ブチルリチウム（５６ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を滴下し、その後４時間撹拌した。－７８℃で、窒素雰囲気でＮ－フルオロベンゼンスルホン酸イミド（１８．９ｇ、６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を上記混合物に滴下し、その後、０．５時間撹拌した。反応を酢酸でクエンチングし、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１７０－２を得た。
実施例２６における化合物８１－７の合成方法に従って、１７０－２から化合物１７０－３を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１７０－３から、４当量のＴＥＡ塩である化合物１７０を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．６３（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２８－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９６－１．５７（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －６４．２３（３Ｆ），－１１１．３８（１Ｆ），－１３４．７９（１Ｆ），－１７４．１６（１Ｆ）。
実施例５６ 化合物１７６の合成
Figure 2023540228000322
工程１：－７８℃で（Ｓ）－２－（１－メトキシビニル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（９５ｇ、３６０．８２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）における混合物に、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（４３３ｍＬ、４３３ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加入し、その後１時間撹拌した。その後－７８℃で４－ブロモブタン－１－エン（９７．４ｇ、７２１．６４ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で１０時間撹拌した。その後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチングし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１７６－１を得た。
工程２：０℃で１７６－１（８５．２５ｇ、２６８．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）溶液に、３－クロロ過安息香酸（１３６．３３ｇ、８５％、６７１．５ｍｍｏｌ）を加入し、反応物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、１７６－２を得た。
工程３：Ｐｄ／Ｃ（６．４５ｇ）を１７６－２（６４．５ｇ、１９３．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に加入した。その後、混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、１７６－３を得た。
工程４：窒素雰囲気で０℃で１７６－３（３８．５５ｇ、１９３．４７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９．５ｇ、５８０．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）における混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（７９．７７ｇ、２９０．２１ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で１時間撹拌した。その後、混合物を氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）、１７６－４－１（トランス型）および１７６－４－２（シス型）を得た。
工程５：窒素雰囲気で－２０℃で１７６－４－１（トランス型）（３４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６．１ｇ、９７％、１５５．６ｍｍｏｌ）を加入し、その後、１時間撹拌した。その後、混合物を水で、１５％水酸化ナトリウム水溶液および０℃の水でクエンチングした。混合物をテトラヒドロフランで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１７６－５（トランス型）を得た。
１７６－５（トランス型）（３２ｇ、７８．１１５ｍｍｏｌ）を分取型ＳＦＣ［ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ ＭＥＯＨ（＋０．１％ ７．０ｍｏｌ／Ｌアンモニアのメタノール溶液）／超臨界ＣＯ２使用］により精製し、１７６－５－トランス型－Ｐ１および１７６－５－トランス型－Ｐ２を得た。
１７６－５－トランス型－Ｐ１：キラルＳＦＣ分析：＞９９．５％ ｅｅ。のＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ １００＊３ ｍｍ ３ μｍクロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間３．３６９分間；移動相：ＣＯ２におけるメタノール（０．１％ ＤＥＡ）、１８００ ｐｓｉ、１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
１７６－５－トランス型－Ｐ２：キラルＳＦＣ分析：９８．９％ ｅｅ。のＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＧ １００＊３ｍｍ ３μｍ クロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間３．７０８分間；移動相：ＣＯ２におけるメタノール（０．１％ ＤＥＡ）、１８００ ｐｓｉ、１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、１２５－３および１２８－１０Ａから化合物１７６－６を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７６－６および１７６－５－トランス型－Ｐ２から化合物１７６－７を製造した。
実施例４０における化合物１２８－１５の合成方法に従って、１７６－７から化合物１７６－８を製造した。
工程６：室温で１７６－８（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、ｐ－ニトロフェニルクロロホルメート（７７ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加入し、室温で反応を５時間撹拌した。その後、ジメチルアミン（１．３ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．６ｍｍｏｌ）を加入し、室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物を分取型ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、１７６－９を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１７６－９から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１７６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．１９（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，６Ｈ），２．４９－２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．０１（ｍ，１０Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．７７（１Ｆ），－１５０．３１（１Ｆ）。
実施例５７ 化合物１７９の合成
Figure 2023540228000323
工程１：０℃でプロパ－２－オール（１．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）における混合物に、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加入し、その後、０℃で２０分間撹拌した。０℃で当該混合物に８１－６（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液を加入し、その後、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ～４まで調節し、濾過し、水で洗浄した。回収された固体を乾燥し、１７９－１を得た。
工程２：１７９－１（１．２１ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、塩化ホスホリル（１．２２ｇ、８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で８０℃で４０分間撹拌した。０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２７ｇ、６ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、１７９－２を得た。
工程３：０℃で １７９－２（５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、１Ｍジクロロメタン溶液）を加入し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。上記混合物に、トリエチルアミン（５．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）および二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加入し、その後室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過液を濃縮し、１７９－３を得た。
工程４：室温で１７９－３（１．８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（４２７ｍｇ、１０．６６ｍｍｏｌ）を加入し、その後２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加入した。溶液を、窒素雰囲気で３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１７９－４を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１７９－４および１２８－１０Ａから、３当量のＴＦＡ塩である化合物１７９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９４－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．２８（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．０４（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －９０．７４（２Ｆ），－１１１．５０（１Ｆ），－１４５．３５（１Ｆ），－１７４．１８（１Ｆ）。
実施例５８ 化合物１８３の合成
Figure 2023540228000324
工程１：０℃で１－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２．８８ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、オキサリクロリド（６．８６ｍＬ、７９．９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）を加入し、反応を３５℃で３時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を得た。０℃で残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．３３ｍＬ、５９．９５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．９７ｍＬ、２３．９８ｍｍｏｌ）を加入し、反応物を室温で３時間撹拌し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンにおけるメタノール（１：２０）で溶離し）、１８３－１を得た。
実施例５６における化合物１７６－５の合成方法に従って、１８３－１から化合物１８３－２を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７６－６および１８３－２から化合物１８３－３を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１８３－３から、４当量のＴＦＡ塩である化合物１８３を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．９３－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０９（ｍ，３Ｈ），２．２２－１．９７（ｍ，８Ｈ），０．９８－０．８４（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８（１Ｆ），－１５０．６（１Ｆ）。
実施例５９ 化合物１９０および２１１の合成
Figure 2023540228000325
工程１：８１－１（５．４３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）における混合物に、硫酸銀（９．３５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８．４ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、エタノールで洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物を得て、石油エーテルでスラリー化し、１９０－１を得た。
工程２：１９０－１（４．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（１．８１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾過物を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１９０－２を得た。
工程３：０℃で１９０－２（３．６５ｇ、工程２由来）およびトリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７ｍＬ）溶液に２分間以内に２，２－ジフルオロ酢酸無水物（３．４２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を、窒素雰囲気で室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、１９０－３を得た。
工程４：１９０－３（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および濃硫酸（１３．８ｍＬ、２５３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気で６０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を氷水に加入し、３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１９０－４を得た。
工程５：０℃でプロパ－２－オール（５４１ｍｇ、９ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（９ｍＬ）における混合物に、ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（９ｍＬ、９ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加入し、その後、０℃で２０分間撹拌した。０℃で１９０－４（８５２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（９ｍＬ）溶液を当該混合物に加入した。その後、反応物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ～４まで調節し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、１９０－５を得て、そのまま次の工程に用いた。
工程６：窒素雰囲気で０℃で１９０－５（粗品、工程５由来）、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）における混合物に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（９１２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／酢酸エチル＝１０／１）、１９０－６を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１９０－６および１２８－１０Ａから化合物１９０－７を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、それぞれ、１９０－７から、２当量のＴＦＡ塩である化合物１９０および２１１を製造した。
１９０：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．１３－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８１（１Ｆ），－１２１．３４（２Ｆ），－１４９．１２（１Ｆ）。
２１１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０３（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１０．７１（１Ｆ），－１２１．８０（２Ｆ），－１６０．８９（１Ｆ）。
実施例６０ 化合物１９８の合成
Figure 2023540228000326
工程１：窒素雰囲気で０℃で４－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミン（２ｇ、１４．０２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．１ｇ、５３．３００ｍｍｏｌ、６０％鉱物油溶液）を加入した。３０分間撹拌した後、１－クロロメチル－４－メトキシベンゼン（４．２０２ｍＬ、３０．８５８ｍｍｏｌ）を溶液に加入した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水でクエンチングし、反応を酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル到石油エーテル／酢酸エチル＝６／１）、１９８－１を得た。
工程２：室温で１９８－１（５００ｍｇ、１．３０６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．７４８ｍＬ、１３．０５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）における混合物に、Ｎ－ヨードスクシイミド（２７１．１ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を加入し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１９８－２を得た。
工程３：１９８－２（２．５５ｇ、５．０１２ｍｍｏｌ）、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１．９１４ｍＬ、１５．０３６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．５１０ｍＬ、１５．０３６ｍｍｏｌ）の１－メチル－２－ピロリジノン（５０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１９８－３を得た。
工程４：１９８－３（１．９ｇ、４．２１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２ｇ、１２．６４２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．１４ｇ、８．４２８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（０．４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液を１００℃で３時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）、１９８－４を得た。
実施例５３における化合物１５５－８の合成方法に従って、１９８－４および１７９－２から化合物１９８－５を製造した。
工程５：１９８－５（２００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気で５０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％～９５％）、４当量のＴＦＡ塩である１９８を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ６．７２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．４６（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．８１（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．２６－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．３９（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －５５．３４（３Ｆ），－１５２．１７（１Ｆ），－１７４．０６（１Ｆ）。
実施例６１ 化合物１９９の合成
Figure 2023540228000327
工程１：４－クロロ－６－メチルピリジン－２－アミン（１４００ｍｇ、９．８１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８９０．７２ｍｇ、２９．４５５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．０８８ｍＬ、１９．６３７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５５０．６７ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）およびトリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（８９９．０９ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液をマイクロ波で１２０℃で３０分間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。エチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）を加入し、得られた固体を濾過し、ジクロロメタンで（３０ｍＬ）リンスした。合併された濾過液を濃縮し、１９９－１を得て、そのまま用いた。
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、１９９－１および１７９－２から化合物１９９－２を製造した。
工程２：窒素雰囲気で０℃で１９９－２（９５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）における混合物に、Ｎ－ヨードスクシイミド（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチングし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をｐＨ値を８まで調節し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、Ｓ１９９－３を得た。
工程３：１９９－３（６６０ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、（１，１０－フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（２９６８．１０ｍｇ、９．４８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１８０．６ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、窒素雰囲気で５０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾過液を水で希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）、１９９－４を得た。
工程４：１９９－４（２８０ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（０．２０７ｍＬ、０．９６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．５３７ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（５．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）における混合物を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチングし、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝９／１）、１９９－５を得た。
実施例５における化合物６０の合成方法に従って、１９９－５から、５当量のＴＦＡ塩である化合物１９９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ６．５９（ｓ，１Ｈ），５．７３－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０９－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．５０（ｍ，５Ｈ），２．４８－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －５５．２３（３Ｆ），－１５２．４２（１Ｆ），－１７４．０９（１Ｆ）。
実施例６２ 化合物２０２の合成
Figure 2023540228000328
工程１：室温で１２８－１０（２．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）における混合物に、選択的フルオロ試薬（１．８２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝０～１０％～２０％）、２０２－１を得た。
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、２０２－１および１７９－２から化合物２０２－２を製造した。
実施例４０における化合物１２８－７の合成方法に従って、化合物２０２－２から化合物２０２－３を製造した。
工程２：２０２－３（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３０７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンザルアセトン）ジパラジウム（２８．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル（２９．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１００℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、２０２－４を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２０２－４から、４当量のＴＦＡ塩である化合物２０２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．０６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．４８（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１０－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２５－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１２．４５（１Ｆ），－１４７．７４（１Ｆ），－１５１．０２（１Ｆ），－１７４．１０（１Ｆ）。
実施例６３ 化合物２０３の合成
Figure 2023540228000329
工程１：１７１（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、酢酸（１６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）および３７％ホルムアルデヒド溶液（１１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で３０分間撹拌した。上記混合物に、トリアセチルオキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で３０分間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：１０％～９５％）、３．０当量のＴＦＡ塩である２０３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１２（ｓ，１Ｈ），５．６７－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．１４－３．８１（ｍ，７Ｈ），３．５３－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．００（ｍ，８Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８（１Ｆ） －１５１．４（１Ｆ），－１７４．２（１Ｆ）。
実施例６４ 化合物２０５の合成
Figure 2023540228000330
工程１：８１－４（２０ｇ、７６．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１２．３ｇ、２３１．３８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（１５．６ｇ、１１５．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（５３．２ｍＬ、３８３．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＥＤＣＩ（２２．１ｇ、１１５．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加入し、反応を６０℃で３時間撹拌した。酢酸エチルおよび水で反応物を希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、２０５－１を得た。
工程２：２０５－１（１１ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のオルトギ酸トリエチル（２７５ｍＬ、２５Ｖ）溶液を１８０℃で７２時間撹拌した。有機層を濾過し、ＤＣＭで固体を洗浄し、２０５－２を得た。
実施例５７における化合物１７９－２の合成方法に従って、２０５－２から化合物２０５－３を製造した。
実施例３９における化合物１２２－８の合成方法に従って、実施例２０５－３から化合物２０５－４を製造した。
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、２０５－４および１２８－１０Ａから化合物２０５－５を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２０５－５から、３．０当量のＴＦＡ塩である化合物２０５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１－３．８２（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｓ，１Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４２－０．９２（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．９５（１Ｆ），－１４５．６６（１Ｆ）。
実施例６５ 化合物２１３の合成
Figure 2023540228000331
工程１：室温で８１－６（７００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）およびエタノール（２．５ｍＬ）における混合物に、エタノールナトリウム（５１０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加入し、その後、２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２Ｎ塩酸でｐＨ～３まで調節した。懸濁液を濾過し、濾過ケーキをスラリー化し、２１３－１を得た。
実施例３における化合物１０－５の合成方法に従って、２１３－１から化合物２１３－２を製造した。
工程２：１－ブロモ－３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル基）ベンゼン（４．８６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１６ｇ、４０ｍｍｏｌ）、４，４’－ジｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジル（６４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびビス（１，５－シクロオクタジエン）ジメトキシジイリジウム（１．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で６０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をテトラヒドロフラン／水（２／１、１５０ｍＬ）に溶解した。１０℃で上記混合物に、酢酸（４．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素（４５．３ｇ、４００ｍｍｏｌ）を加入した。得られた混合物を空気雰囲気で室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、２１３－３を得た。
実施例１における化合物２０－２の合成方法に従って、２１３－３から化合物２１３－４を製造した。
実施例５における化合物６０－１の合成方法に従って、２１３－４から化合物２１３－５を製造した。
工程３：２１３－２（９６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２１３－５（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９ｇ、６ｍｍｏｌ）およびテトラ（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）における混合物を窒素雰囲気およびマイクロ波の条件で１３０℃で８０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、２１３－６を得た。
工程４：２１３－６（６７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および０．８Ｍ塩酸の酢酸エチル溶液（１２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８７．５ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に加入し、分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）、２１３－７を得た。
実施例４０における化合物１２８－７の合成方法に従って、２１３－７から化合物２１３－８を製造した。
実施例５５における化合物１７０－１の合成方法に従って、２１３－８から化合物２１３－９を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、２１３－９から化合物２１３－１０を製造した。
工程４：２１３－１０（１７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気で室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％～９５％）、３当量のＴＦＡ塩である２１３を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ６．５４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．４３（ｍ，６Ｈ），４．２１－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．７６（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３０（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －５５．７９（３Ｆ），－１１４．６０（１Ｆ），－１５１．９４（１Ｆ），－１７４．１３（１Ｆ）。
実施例６６ 化合物１７８の合成
Figure 2023540228000332
工程１：－２０℃で、窒素雰囲気で１７６－４－２（シス型、＋／－）（４．２ｇ、９．５９６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．７３ｇ、１９．１９３ｍｍｏｌ）を加入し、その後、１時間撹拌した。その後、混合物を水で、１５％水酸化ナトリウム水溶液および０℃の水でクエンチングした。テトラヒドロフランで混合物を希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮し、１７８－１－ｃｉｓ（＋／－）を得た。
１７８－１－ｃｉｓ（シス型、＋／－）（３．９ｇ、８．９１１ｍｍｏｌ）を分取型ＳＦＣ ［ＤＡＩＥＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ、ＭＥＯＨ（＋０．１％ ７．０ｍｏｌ／Ｌアンモニアのメタノール溶液）／超臨界ＣＯ２使用］により精製し、１７８－１－ｃｉｓ－Ｐ１および１７８－１－ｃｉｓ－Ｐ２を得た。
１７８－１－ｃｉｓ－Ｐ１：キラルＳＦＣ分析：＞９９．５％ ｅｅ。のＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ １００＊３ｍｍ ３μｍ クロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間４．７９２分間；移動相：ＣＯ２におけるメタノール（０．１％ＤＥＡ）、１８００ｐｓｉ、１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
１７８－１－ｃｉｓ－Ｐ２：キラルＳＦＣ分析：９５．０４％ ｅｅ。のＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＺ １００＊３ｍｍ ３μｍ クロマトグラフィーカラム（３５℃）上の保持時間５．０３０分間；移動相：ＣＯ２におけるメタノール（０．１％ＤＥＡ）、１８００ｐｓｉ、１．５ｍＬ／ｍｉｎ
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７６－６および１７８－１－ｃｉｓ－Ｐ２から化合物１７８－２を製造した。
実施例５６における化合物１７６の合成方法に従って、１７８－２から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１７８を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０８－４．０４（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７５（ｍ，６Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．０４（ｍ，１１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．７４（１Ｆ），－１５０．３１（１Ｆ）。
実施例６７ 化合物１８５の合成
Figure 2023540228000333
実施例５８における化合物１８３－１の合成方法に従って、１－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸から化合物１８５－１を製造した。
実施例５６における化合物１７６－５の合成方法に従って、１８５－１から化合物１８５－２を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７６－６および１８５－２から化合物１８５－３を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、１８５－３から、３当量のＴＦＡ塩である化合物１８５を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．３４（ｍ，４Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，５Ｈ），３．９３－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．４３－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．０３－０．８２（ｍ，４Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８０（１Ｆ），－１５０．１０（１Ｆ）。
実施例６８ 化合物２０４の合成
Figure 2023540228000334
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（４００ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０℃で複数回分けて水素化アルミニウムリチウム（１８４．２ｍｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）を加入し、この温度で反応を１時間撹拌した。その後、反応を６５℃で３０分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物で反応をクエンチングした。懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、目標生成物２０４－１を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７１－２および２０４－１から化合物２０４－２を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２０４－２から、６当量のＴＦＡ塩である化合物２０４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．４ ；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４０（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ， １Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８５（１Ｆ），－１５１．３９（１Ｆ） ，－１７３．７４（１Ｆ）。
実施例６９ 化合物２１７の合成
Figure 2023540228000335
工程１：１２７－３（６．２９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５８ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気で－６０℃で１０分間以内にｎ－ブチルリチウム（６．８３ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、２．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。混合物を１５分間撹拌し、１０分間以内に２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．３５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加入した。得られた混合物をさらに２０分間撹拌し、水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、有機物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル）、１２７－４Ａを得た。
工程２：１２５－３（１４１０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、１２７－４Ａ（１５６１ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２９．３ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）フェロセンジクロロパラジウム（１９５．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５／１、１８０ｍＬ）における混合物を、窒素雰囲気で１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、２１７－１を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、２１７－１および１７６－５－ｔｒａｎｓ－Ｐ２から化合物２１７－２を製造した。
実施例５６における化合物１７６－９の合成方法に従って、２１７－３から化合物２１７－３を製造した。
工程３：２１７－３（２６０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ、２０％ ｗ）を加入した。混合物を室温で水素雰囲気で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、珪藻土パッドにより濃縮し、２１７－４を得た。
工程４：２１７－４（２４０ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加入し、その後、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液：５％～９５％）、２当量のＴＦＡ塩である２１７を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．０７－７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ），４．７６－５．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．１８（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．７９（ｍ，６Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．３３（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，１０Ｈ），０．９１－０．８１（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．６０（１Ｆ），－１４９．３５（１Ｆ）。
実施例７０ 化合物２１８の合成
Figure 2023540228000336
実施例５９における化合物１９０－３の合成方法に従って、１９０－２から化合物２１８－１を製造した。
工程１：２１８－１（１．３０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の４．０ｍｏｌ塩酸の酢酸エチル（４０ｍＬ）溶液における混合物を、窒素雰囲気で４０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２１８－２を得た。
実施例５９における化合物１９０－６の合成方法に従って、２１８－２から化合物２１８－３を製造した。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２１８－３および１２８－１０Ａから化合物２１８－４を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２１８－４から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２１８を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．３５（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．６５（１Ｆ），－１５０．６３（１Ｆ）。
実施例７１ 化合物２１９の合成
Figure 2023540228000337
工程１：Ｎ－（２－アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３５ｇ、２７．１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１．３２１ｍＬ、８１．４５０ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で０℃で１０分間撹拌した。２－ニトロベンゼン－１－スルホン酸クロリド（６．６２ｇ、２９．８６５ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を室温で１時間撹拌した。水で反応混合物を希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（２０ｇ、石油エーテルにおける酢酸エチルから溶離、５０％から６０％）、２１９－１を得た。
工程２：０℃で３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン（４．２７ｇ、３４．１２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２．１０ｇ、５２．５００ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を、窒素雰囲気で０℃で１０分間撹拌した。その後、０℃で２１９－１（９．１０ｇ、２６．３４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３－クロロ－２－（クロロメチル）プロパ－１－エン溶液に加入し、反応を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルで溶離、２５％－３０％）、２１９－２を得た。
工程３：２１９－２（３．６８ｇ、９．２５９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の溶液に、２，６－ジメチルピリジン（２．０ｇ、１８．５１８ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（７．９ｇ、３７．０３６ｍｍｏｌ、８０ｍＬ水中）を加入し、混合物を、窒素雰囲気で室温で１０分間撹拌した。その後、水合塩化ロジウム（ＩＩＩ）（５．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１０ｍＬの水に）を滴下した。反応を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチングし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルから溶離、２０％から２５％）、２１９－３を得た。
工程４：窒素雰囲気で０℃で２１９－３（１．５ｇ、３．７５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．０ｇ、１８．７７７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルで溶離、２５％－３５％）、２１９－４を得た。
工程５：窒素雰囲気で０℃で２１９－４（１．４７ｇ、３．４８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムフェニルスルファニド（ｓｏｄｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆａｎｉｄｅ）（１．４ｇ、１０．４６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、１０．４６５ｍｍｏｌ）を加入した。反応４０℃で１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルから溶離、２５％から３５％）、２１９－５を得た。
工程６：１７９－１（４５０ｍｇ、１．４８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、２１９－５（４５５．０２ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５６．４ｍｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４９．６ｍｇ、７．４０７ｍｍｏｌ）を加入し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルから溶離、１０％から１５％）、２１９－６を得た。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２１９－６および１２８－１０Ａから化合物２１９－７を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２１９－７から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２１９を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．４１－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，６Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７４－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４１（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －９８．３０（２Ｆ），－１１１．７６（１Ｆ），－１５１．３８（１Ｆ），－１７４．３０（１Ｆ）。
実施例７２ 化合物２２０の合成
Figure 2023540228000338
工程１：３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、４６．２３６ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）ベンゼン（９．４９ｇ、５５．４８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２．８５３ｍＬ、９２．４７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）における混合物を８０℃で１６時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）、２２０－１を得た。
工程２：ジメチルスルホキシド（３．０７７ｍＬ、４３．３２４ｍｍｏｌ）を－７８℃でオキサリクロリド（２．３８２ｍＬ、２８．１４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に加入し、その後、１５分間撹拌した。ゆっくり２２０－１（７．５ｇ、２４．４７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加入し、－７８℃で１時間撹拌した。トリエチルアミン（１６．３３１ｍＬ、１１７．４９０ ｍｍｏｌ）を加入し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、真空で乾燥し、２２０－２を得た。
工程３：０℃で２２０－２（６．７ｇ、２２．０１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（７．１ｇ、４４．０２２ｍｍｏｌ）を加入し、その後、０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を氷水に傾倒し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水で、塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）、２２０－３を得た。
工程４： ２２０－３（２．５ｇ、７．６６０ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ￥Ｃ（０．３ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）における混合物を水素雰囲気で室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、ジクロロメタンで／メタノールで洗浄し（１０／１）、濃縮し、真空乾燥し、２２０－４を得て、そのまま次の工程に用いた。
工程５：２２０－４（１．８ｇ、粗品）および４ＭのＨＣｌの酢酸エチル（２０ｍＬ）における溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、真空乾燥し、２２０－５を得て、それをそのまま次の工程に用いた。
工程６：１７９－１（１．７８ｇ、５．８６０ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４．６ｇ、８．７９０ｍｍｏｌ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）における混合物を０℃で１０分間撹拌した。上記溶液に、２２０－５（１．２ｇ、８．７９０ｍｍｏｌ）および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（１．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）における溶液を加入し、０℃でさらに１時間撹拌した。反応を水でクエンチングした。沈澱された固体を濾過し、２２０－６を得た。
工程７：２２０－６をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジｔｅｒｔ－ブチル（２．６ｇ、１１．８５２ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．５ｇ、１７．７７８ｍｍｏｌ）を加入し、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチングし、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、溶媒を完全蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（酢酸エチル／石油エーテル＝１／５）、２２０－７を得た。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２２０－７および１２８－１０Ａから２２０－８を製造し化合物。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２２０－８から、２当量のＴＦＡ塩である化合物２２０を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．４７（ｍ，２Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．５２（ｍ，３Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，３Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３５（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：－１１１．８１（１Ｆ），－１２９．２６（２Ｆ），－１５１．０８（１Ｆ），－１７４．２６（１Ｆ）。
実施例７３ 化合物２２４の合成
Figure 2023540228000339
工程１：室温で１－（メトキシカルボニル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１５．９ｇ、１１０．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、オキサリクロリド（１２．３ｍＬ、１４５．６ｍｍｏｌ）を加入し、混合物を２時間撹拌した。残留物を得るまで反応混合物を濃縮し、残留物をピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６．３ｇ、１４１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．７ｍＬ、２２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に滴下した。反応混合物を０．５時間撹拌し、水でクエンチングした。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）、２２４－１を得た。
工程２：０℃で２２４－１（１５．７ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に、酢酸エチル（８０ｍＬ）における４Ｎ塩酸を加入し、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに懸濁した。混合物をトリエチルアミンでｐＨを１２まで調節し、濾過した。減圧で濾過液を濃縮し、２２４－２を得た。
工程３：０℃で２２４－２（４．３ｇ、２０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．９２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加入し、反応を室温で２時間撹拌し、その後、６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を－２０℃まで冷却し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）で処理し、その後、硫酸ナトリウム十水和物を加入した。その後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸エチルでリンスした。有機層を合併し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２２４－３を得た。
工程４：０℃で２２４－３（３４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ヘキサデカノイルクロリド（４９４．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合併された有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、２２４－４を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７６－６および２２４－４から化合物２２４－５を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２２４－５から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２２４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８２（ｍ ，１Ｈ），７．３８－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１５（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．００－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，４Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，２４Ｈ），１．０２－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．８０（ｍ，５Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８（１Ｆ），－１４９．９（１Ｆ）。
実施例７４ 化合物２１２の合成
Figure 2023540228000340
工程１：３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オン（４．０ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）における浅いブラウン色の溶液に撹拌しながら０～５℃でゆっくり複数回分けてＮａＢＨ４（９１４ｍｇ、２４．１５ｍｍｏｌ）を加入した。反応を０～５℃で１時間撹拌した。反応を水でクエンチングし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、２１２－１を得た。
工程２：撹拌しながら２１２－１（３．７ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）／ピリジン（６．７３ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）溶液に０～５℃でＴｆ２Ｏ（９．６２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応をこの温度で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、２１２－２を得た。
工程３：２１２－２（１．３６ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加入した。反応を１００℃で３日間撹拌した。反応混合物を飽和Ｋ２ＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル（２％ＴＥＡ）における酢酸エチルから溶離し、２０分間内に０％から３５％）、２１２－３を得た。
工程４：室温で２１２－３（１．８ｇ、８．２８３ｍｍｏｌ）および１Ｈ－イミダゾール（１．３９６ｍＬ、２０．７０８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（０．２ｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（３．２２２ｍＬ、１２．４２５ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルで溶離し、２０分間内に０から５０％）、表題化合物２１２－４を得た。
工程５：２１２－４（２．５０ｇ、５．４８６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、酢酸（５ｍＬ）およびパラジウム（０．２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を室温で水素雰囲気で２．０日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７～８まで調節した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し（石油エーテルにおける酢酸エチルから溶離、５０％から６０％）、２１２－５を得た。
実施例５３における化合物１５５－３の合成方法に従って、２１３－１および２１２－５から化合物２１２－６を製造した。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２１２－６および１２８－１０Ａから化合物２１２－７を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２１２－７から、２当量のＴＦＡ塩である化合物２１２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１２－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．２０（ｍ，６Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ），１．４０－１．３０（ｍ，１Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．７０（１Ｆ），－１５２．１０（１Ｆ），－１７４．０６（１Ｆ）。
実施例７５ 化合物２３０の合成
Figure 2023540228000341
工程１：０℃で２２４－１（１．７４ｇ、５．５７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（６３４．２ｍｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加入し、反応を室温で２時間撹拌し、その後、６０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を－２０℃まで冷却し、酢酸エチルで処理し、その後、水および１５％水酸化ナトリウム水溶液を加入した。その後、混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後、濾過し、ジクロロメタンでリンスした。ジクロロメタンで濾過液を抽出した。有機層を合并し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物２３０－１を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７１－２および２３０－１から化合物２３０－２を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２３０－２から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２３０を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８４．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．３５（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．３０－３．１８（ｍ，８Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３８（ｍ，６Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５５（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．９８（１Ｆ），－１５０．９５（１Ｆ）。
実施例７６ 化合物２３１の合成
Figure 2023540228000342
工程１：０℃で２２４－３（１．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．６６ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）および１－（｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］カルボニル｝オキシ）ピロリジン－２，５－ジオン（１．８６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を加入した。反応を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝０～５０％）、２３１－１を得た。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、１７１－２および２３１－１から化合物２３１－２を製造した。
実施例７７における化合物を２４６－７の合成方法に従って、２３１－２から化合物２３１－３を製造した。
工程２：０℃で２３１－３（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２６ｍＬ、０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）における混合物に、酢酸無水物（０．０１３ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加入し、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）、２３１－４を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２３１－４から、４当量のＴＦＡ塩である化合物２３１を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４１（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．６７（ｍ，５Ｈ），３．６０－３．３２（ｍ，６Ｈ），２．２１－１．９２（ｍ，７Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０４－０．９７（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：－１１１．９７（１Ｆ），－１５１．９２（１Ｆ）。
実施例７７ 化合物を２４６の合成
Figure 2023540228000343
工程１：０℃で（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（１０ｇ、４０．７７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５．５ｇ、８１．５３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（１６．８ｇ、６１．１５５ｍｍｏｌ）を加入し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルにおける１０％－１５％酢酸エチル）、２４６－１を得た。
工程２：０℃で２４６－１（４．７９ｍｇ、９．９０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ、２９．７１０ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）を加入し、１０分間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加入し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（５０％アセトニトリル ：５０％Ｈ２Ｏ）、２４６－２を得た。
工程３：０℃でメチルアミン塩酸塩（１０．１ｇ、１５０．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２０．５ｍＬ、１４７．３３７ｍｍｏｌ）およびヘキサデカノイルクロリド（８．１ｇ、２９．４７ｍｍｏｌ）を加入し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２４６－３を得た。
工程４：０℃で水素化アルミニウムリチウム（４００ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、２４６－３（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加入し、その後、混合物を８０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）を加入し、１０分間撹拌し、その後、硫酸ナトリウム（２０ｇ）を加入し、濾過し、濃縮し、２４６－４を得た。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、１７９－２および１２７－４Ａから化合物２４６－５を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、２４６－５および２４６－２から化合物２４６－６を製造した。
工程５：室温で２４６－６（４９０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、フッ化セシウム（１．３４ｇ、８．８４０ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で５０℃で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）、２４６－７を得た。
工程６：室温で２４６－７（１０７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１０５．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で、窒素雰囲気で一晩撹拌した。その後室温で２４６－４（１９１．６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加入した。反応混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、水で洗浄し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製し（アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ水溶液＝５％－９５％）、２４６－８を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２４６－８から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２４６を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋ ／２＝４４８．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．１２－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．０（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，２６Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１０７．０３（１Ｆ），－１５１．４２（１Ｆ）。
実施例７８ 化合物２３２の合成
Figure 2023540228000344
工程１：室温で２３１－３（１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（２１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で０．５時間撹拌した。酢酸エチルで混合物を希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２３２－１を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２３２－１から、３当量のＴＦＡ塩である化合物２３２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．５９－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．２８（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，８Ｈ），２．１６－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８４（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．９３（１Ｆ），－１５０．１０（１Ｆ）。
実施例７９ 化合物２３４の合成
Figure 2023540228000345
実施例５３における化合物１５５－７の合成方法に従って、２１３－２および１２８－１０から化合物２３４－１を製造した。
実施例４７における化合物１４２－１の合成方法に従って、２３４－１から化合物２３４－２を製造した。
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、２３４－２および１８５－２から化合物２３４－３を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２３４－３から、４当量のＴＦＡ塩である化合物２３４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．３５（ｍ，６Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．６４（ｍ，８Ｈ），３．４４－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ ３Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．８７（１Ｆ），－１５０．４３（１Ｆ）。
実施例８０ 化合物を２４０の合成
Figure 2023540228000346
工程１：０℃で（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピオンアミド塩酸塩（１．２ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７８４．１ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を加入した。反応物を７０℃で８時間撹拌した。混合物０℃まで冷却し、水で、１５％水酸化ナトリウム溶液および水でクエンチングした。混合物を濾過し、濾過液に濃塩酸（１ｍＬ）を加入した。濾過液を濃縮し、２４０－１を得た。
工程２：室温で、窒素雰囲気で２－プロパノール（１４０９．００３ｍＬ、１８．４０３モル）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．６ｇ、２６３．７８７ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で１時間撹拌し、室温で２，６－ジクロロピリジン－４－アミン（１００ｇ、６１３．４５９ｍｍｏｌ）を混合物に加入した。反応物を１００℃で、窒素雰囲気で３６時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、室温で混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．６ｇ、２６３．７８７ｍｍｏｌ）を加入し、反応を、窒素雰囲気で１００℃で３６時間撹拌した。その後混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その後、Ｈ２Ｏおよび塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルおよび石油エーテルで研磨し、濾過し、固体を乾燥し、２４０－２を得た。
工程３：２４０－２（６５ｇ、３４８．２６４ｍｍｏｌ）の酢酸無水物（２９４．３７８ｍＬ、３１３４．３７６ｍｍｏｌ）溶液を９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、その後濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３水溶液に溶解した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２４０－３を得た。
工程４：室温で、窒素雰囲気で２４０－３（２０ｇ、８７．４５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、選択的フルオロ試薬（４３．４ｇ、１２２．４４２ｍｍｏｌ）を加入し、その後、１００℃で９時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、２４０－４を得た．
工程５：室温で、窒素雰囲気で２４０－４（６ｇ、２４．３２４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．９ｇ、７２．９７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３６．５ｍＬ）溶液を加入し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。その後、Ｈ２Ｏおよび塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２４０－５を得た。
工程６：室温で、窒素雰囲気で２４０－５（５．５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に、硫酸銀（８．３８ｍｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（７．５ｍｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で２時間撹拌した。その後、懸濁液を濾過し、濾過液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３およびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、２４０－６を得た。
工程７：２４０－６（２．８ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液に、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３．６７ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９８８．７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で１００℃で１０時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。その後、有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２４０－７を得て、そのまま次の工程に用いた。
工程８：室温で、窒素雰囲気で２４０－７（４ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、１ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）を加入し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ＝８まで調節し、酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、２４０－８を得た。
工程９：室温で、窒素雰囲気で２４０－８（１．３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．４ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）および蓚酸ジメチル（２．７３ｍＬ、２６．３５ｍｍｏｌ）を加入し、その後、窒素雰囲気で７０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを乾燥し、２４０－９を得た。
工程１０：２４０－９（６４０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１０１７．１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で、窒素雰囲気で２時間撹拌し、その後、室温で、窒素雰囲気でさらに、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８５５．３２ｍｇ、４．０２９ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。その後、Ｈ２Ｏおよび塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）、２４０－１０を得た。
工程１１：０℃で、窒素雰囲気で２４０－１０（４００ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２．５ｍＬ）における溶液に、ＬｉＯＨ（８２．４ｍｇ、１．９６５ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で２時間撹拌した。その後、１ＮのＨＣｌで混合物をｐＨ＝４まで調節し、酢酸エチルで希釈した。その後、Ｈ２Ｏおよび塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２４０－１１を得た。
工程１２：室温で、窒素雰囲気で２４０－１１（３６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２４０－１（１１１．４８ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７５．３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５５３．１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加入した。その後、反応物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。その後、有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＤＣＭからＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ＝１０／１／０．０５）、２４０－１２を得た。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２４０－１２および１２８－１０Ａから化合物２４０－１３を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２４０－１３から、３．０当量のＴＦＡ塩である化合物２４０を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．８９－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９３（ｍ，６Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，６Ｈ），１．３７－１．３５（ｍ，３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１１１．９（１Ｆ），－１４８．５（１Ｆ）。
実施例８１ 化合物を２４２の合成
Figure 2023540228000347
工程１：０℃で、窒素雰囲気で２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．０２ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．７０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で３時間撹拌した。その後、混合物を１ＮのＨＣｌで希釈した。その後、ＮａＨＣＯ３水溶液で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）、２４２－１を得た。
工程２：０℃で、窒素雰囲気で２４２－１（２．１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１．２ｇ、１１．９８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（１．０２ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加入し、その後、０℃で２時間撹拌した。その後、混合物をＨ２Ｏで希釈した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２４２－２を得て、それをそのまま次の工程に用いた。
工程３：室温で、窒素雰囲気で２４２－２（２．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中）を加入し、その後、７０℃で３時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈した。その後有機層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、２４２－３を得た。
工程４：２４２－３（３９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７０．７ｍｇ）を加入し、その後、室温で水素雰囲気で３時間撹拌した。その後、反応混合物を珪藻土により濾過した。濾過液を濃縮し、２４２－４を得て、それをそのまま次の工程に用いた。
工程５：室温で、窒素雰囲気で１７９－１（２７０ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、２４２－４（１９４ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＰｙＢＯＰ（６９３．９ｍｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（４０６ｍｇ、２．６６７ｍｍｏｌ）を加入し、その後、室温で１６時間撹拌した。その後、得られた混合物を酢酸エチルで希釈した。その後、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（石油エーテルから石油エーテル／酢酸エチル＝１／４）、２４２－５を得た。
実施例６９における化合物２１７－１の合成方法に従って、２４２－５および１２８－１０Ａから化合物２４２－６を製造した。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２４２－６から、２．０当量のＴＦＡ塩である化合物２４２を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．５３（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．４０（ｍ，５Ｈ），４．０８－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：－１１１．８０（１ Ｆ），－１５１．１２（１ Ｆ），－１７４．３１（２ Ｆ）。
実施例８２ 化合物を２４４の合成
Figure 2023540228000348
実施例５における化合物６０－１０の合成方法に従って、２４６－５および１７６－５－ｔｒａｎｓ－Ｐ２から化合物２４４－１を製造した。
実施例４０における化合物１２８－１５の合成方法に従って、２４４－１から化合物２４４－２を製造した。
工程１：室温で２４４－２（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１０３．０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加入した。混合物を室温で、窒素雰囲気で一晩撹拌した。その後、室温でテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）におけるジエチルアミン（１００ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を得られた混合物に加入した。混合物を２０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（ジクロロメタンからジクロロメタン／メタノール＝０～１０％）、２４４－３を得た。
実施例４０における化合物１２８の合成方法に従って、２４４－３から、３．０当量のＴＦＡ塩である化合物２４４を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７５４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ ８．１９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．６８－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２２－１．９５（ｍ，８Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，６Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，６Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ（３７６ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４，ｐｐｍ）：δ －１０７．０１（１Ｆ），－１５１．２１（１Ｆ）。
本開示によれば、当業者は、本開示の化合物を合成することができる。表１中の化合物は、本願の実施例１－８２で記載された同じようなプロセス／方法により製造することができる。本願で製造された本開示の代表的な化合物の一部の例示的な同定は、以下の表１に示す。
Figure 2023540228000349
Figure 2023540228000350
Figure 2023540228000351
Figure 2023540228000352
Figure 2023540228000353
Figure 2023540228000354
Figure 2023540228000355
Figure 2023540228000356
Figure 2023540228000357
Figure 2023540228000358
Figure 2023540228000359
Figure 2023540228000360
Figure 2023540228000361
Figure 2023540228000362
Figure 2023540228000363
Figure 2023540228000364
Figure 2023540228000365
Figure 2023540228000366
Figure 2023540228000367
Figure 2023540228000368
Figure 2023540228000369
Figure 2023540228000370
Figure 2023540228000371
Figure 2023540228000372
Figure 2023540228000373
Figure 2023540228000374
Figure 2023540228000375
Figure 2023540228000376
Figure 2023540228000377
Figure 2023540228000378
生物実施例１．細胞検定
Ｂａ／Ｆ３＿ＫＲＡＳＧ１２Ｄ細胞（ＫＹｉｎｎｏ、中国）は、組み換えＫＲＡＳＧ１２Ｄレンチウィルスを使用し、Ｂａ／Ｆ３親細胞をトランスフェクトし、そして１ｕｇ／ｍＬのプロマイシンスクリーンおよびＩＬ３消耗を行うことにより、生成された。１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地において、３７℃、５％ＣＯ２の空気雰囲気で細胞を培養した。細胞をウェルあたり５×１０３の密度で９６ウェルプレートに接種し、一晩インキュベートした。連続的に希釈した化合物をそれぞれのウェルに添加した。化合物で細胞を３日間処理し、その後、細胞力価Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ７５７２）を使用して細胞の増殖を評価した。その後、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒプレートリーダーで発光シグナルを収集した。阻害率の計算公式は、阻害率％＝１００＊（対照－ウェル）／（対照－空白）である。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ） ／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ） ＊ ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））により、ＩＣ５０の細胞成長阻害率を計算した。
以下の表２では、ＩＣ５０レベルは、Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩとして記載され、Ｉは、ＩＣ５０値が５００ｎＭ以下を意味し；ＩＩは、ＩＣ５０値が５００ｎＭと５０００ｎＭとの間にあることを意味し；ＩＩＩは、ＩＣ５０値が５０００ｎＭを超えることを意味する。
Figure 2023540228000379
Figure 2023540228000380
Figure 2023540228000381
生物実施例２． ＫＲＡＳＧ１２Ｄタンパク質結合測定
温度依存性蛍光（ＴｄＦ）測定により、化合物と組み換えヒトＫＲＡＳＧ１２Ｄタンパク質との結合親和力を分析した。９６ウェルに基づくリアルタイム蛍光プレートリーダー（ＡＢＩ ７５００またはＲｏｃｈｅＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０）でＴｄＦ測定を行った。蛍光染料Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅ（Ｓｉｇｍａ）は、タンパク質のフォルド－アンフォルド変換を監視するために用いられた。化合物の使用と未使用で得られたアンフォルド変換温度（ΔＴｍ）の変換によりタンパク質－化合物結合を測定した。それぞれの反応試料は、２０μＬ反応緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１５０ｍＭＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）における６μＭ ＫＲＡＳＧ１２Ｄタンパク質、１０μＭ化合物およびＳｙｐｒｏオレンジ色染料（１％ＤＭＳＯ中）から構成された。試料プレートを３０℃から９５℃まで加熱し、昇温速度が０．５％であり、Ｓｙｐｒｏ Ｏｒａｎｇｅの励起および発光波長（λｅｘ ４７０ｎｍ；λｅｍ ５７０ｎｍ）に合わせるＣＹ３チャンネルを使用し、０．４℃ごとに蛍光カウントを一回読み取った。化合物の存在と非存在でタンパク質の蛍光シフト程度により、結合親和力（Ｋｄ値）を計算した。
以下の表３では、Ｋｄレベルは、Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩとして記載され、Ｉは、Ｋｄ値が５００ｎＭ以下を意味し；ＩＩは、Ｋｄ値が５００ｎＭと５０００ｎＭとの間にあることを意味し；ＩＩＩは、Ｋｄ値が５０００ｎＭを超えることを意味する。
Figure 2023540228000382
Figure 2023540228000383
Figure 2023540228000384
概要及び要約の部分は、発明者によって着想される本発明の１つまたは複数の例示的な実施形態を記載することができ、したがって、本発明及び添付の特許請求の範囲をいかなる形式で限定することを意図するものではない。
本発明は、特定の機能及びそれらの関係の実施を説明する機能的構成要素の助けを借りて上に説明されてきた。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜のために本願で任意に定義される。指定された機能とその関係が適切に実行される限り、その他の境界も定義できる。
属として記載された本発明の態様に関して、すべての個々の種は、本発明の別個の態様と個別に見なされる。本発明の態様が特徴を「含む」と説明される場合、実施形態は、また、「当該特徴からなる」または「本質的に当該特徴からなる」と考えられる。
特定の実施形態の前記の説明は、本発明の一般的な性質を完全に明らかにするので、他の人は、当業者の技術の範囲内で知識を適用することによって、過度の実験をかからず、本発明の一般的な概念から離脱せずに、それぞれの応用のために特定の実施形態などの様々な使用に容易に修正及び／又は調整することができる。したがって、そのような修正及び調整は、本願に提示される教示及びガイダンスに基づいて、開示された実施形態の同等物の意味及び範囲内にあることが意図されている。本願の語句又は用語は、説明を目的とするものであり、限定ではなく、本願の語句又は用語は、教示及びガイダンスに照らして当業者によって解釈されるべきであることが理解されるべきである。
本発明の幅及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれによっても制限されるべきではない。
本願に記載の様々な態様、実施形態、及びオプションのすべては、任意の及びすべての変化体で組み合わせることができる。
本願に記載されているすべての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示された場合と同じ程度に、参照により本願に組み込まれる。この文献の用語の意味または定義が、参照により組み込まれた文献の同じ用語の意味または定義と矛盾する場合、この文献のその用語に割り当てられた意味または定義に準じるものとする。

Claims (90)

  1. 式Ｉまたは式Ａの化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、
    Figure 2023540228000385
    Figure 2023540228000386
    ここで、
    Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
    Ｊ２が、ＣＲ１０またはＮであり；
    Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
    Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
    Ｊ５が、ＣＲ１２ＡまたはＮであり；
    ただし、式Ｉにおいて、Ｊ１とＪ２中の少なくとも一つがＮであり、かつＪ１とＪ２がいずれもＮである場合、Ｊ３とＪ４とＪ５中の少なくとも一つがＮであり；
    Ｒ１が、水素、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、ハロゲン、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール環であり；
    Ｒ２が、共役酸のｐＫａが約５またはそれ以上である塩基性官能基を有する環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導物（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり；
    Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
    Ｒ８が、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基（例えば、メチル基）、または置換されてもよいＣ３－１０シクロアルキル基であり、
    Ｒ９とＲ１０が、現れる度に独立して、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、現れる度に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ＣＦ３等）、シクロプロピル基、シクロブチル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、シクロプロポキシ基、またはシクロブトキシ基であり；および、
    ここで、
    ｍ１が０または１であり、そして、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
    Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
    Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し、あるいはＲ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する
    化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  2. 請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、
    Figure 2023540228000387
    以上の式のいずれかを有することを特徴とする、請求項１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  3. 存在する場合、式ＩまたはＡにおけるＲ１０が、水素、ハロゲン（例えば、Ｃｌ）、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、シクロプロピル基、シクロブチル基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する５員または６員ヘテロアリール基、例えば、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等であり、前記ヘテロアリール基が１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してハロゲン、ＣＮ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、一つまたは複数の独立してメチル基、Ｆ、ＯＨおよびメトキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基）、および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ３等）からなる群より選ばれる、
    請求項１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  4. 存在する場合、式ＩまたはＡにおけるＲ１０が、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ＣＦ３、シクロプロピル基またはシクロブチル基である、
    請求項１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  5. 存在する場合、式ＩまたはＡにおけるＲ１０が、
    Figure 2023540228000388
    であり、
    ここで、Ｒ１００が、現れる度に独立して、ハロゲン、ＣＮ、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、一つまたは複数の独立してメチル基、Ｆ、ＯＨおよびメトキシ基からなる群より選ばれる置換基で置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基）、および１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－ＯＣＦ３等）であり；および、ｎが０、１、２または３であり、好ましくは、ｎが０、１または２である、
    請求項１または２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  6. 存在する場合、式ＩまたはＡにおけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である、
    請求項１－５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  7. 存在する場合、式ＩまたはＡにおけるＲ１１が、水素、ＦまたはＣｌであり、あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ１１が、メチル基である、
    請求項１－５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  8. 存在する場合、式ＩにおけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり、および、存在する場合、式ＩにおけるＲ１２Ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり、好ましくは、存在する場合、式ＩにおけるＲ１２Ａが、水素、メチル基、Ｃｌ、またはメトキシ基であり、あるいは、式ＩにおけるＲ１２Ａが、Ｃｌ、－ＯＨ、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２、メチル基、ＣＨＦ２、ＣＦ３、エチル基、イソプロピル基またはシクロプロピル基である、
    請求項１－７のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  9. 存在する場合、式ＩにおけるＲ１２が、水素、ＦまたはＣｌであり、および、存在する場合、式ＩにおけるＲ１２Ａが、水素またはＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基であり、あるいは、式ＩのＲ１２Ａが、Ｃｌまたはメトキシ基であり、あるいは、式Ａの場合、Ｒ８が、水素またはＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、例えば、メチル基である、
    請求項１－７のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  10. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
    Ｃ１－６アルキレン基が、置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
    Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および、
    Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し、例えば、Ｒ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
    Figure 2023540228000389
    または
    Figure 2023540228000390
    である、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  11. Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、Ｃ１－４アルキル基であり、あるいは、Ｒ３２とＲ３３が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい４－８員単環式複素環を形成する、
    請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  12. Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３であり、Ｒ３２とＲ３３が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して以下のものからなる群より選ばれる環を形成し、
    Figure 2023540228000391
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１０または１１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  13. Ｒ１０１が、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  14. Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
    Figure 2023540228000392
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  15. Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
    Figure 2023540228000393
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  16. Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン－単位が、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、
    Figure 2023540228000394
    または
    Figure 2023540228000395
    からなる群より選ばれ、あるいは、Ｒ２０における－Ｃ１－６アルキレン－単位が
    Figure 2023540228000396
    である、
    請求項１０－１５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  17. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000397
    であり
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000398
    であり、
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ１が、メトキシ基、
    Figure 2023540228000399
    ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、またはＮ（ＣＨ３）２であり、
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000400
    または
    Figure 2023540228000401
    であり、
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000402
    かつＲ１０１が、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－３０アルキル基）、Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ１－３０アルキル基）、
    Figure 2023540228000403
    または
    Figure 2023540228000404
    である、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  18. 式ＩまたはＡにおけるＲ１がＯＲ２０であり、Ｒ２０が置換されてもよいＣ３－６炭素環または４－１０員複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  19. Ｒ２０が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
    Figure 2023540228000405
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラニル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１８記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  20. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000406
    からなる群より選ばれる、請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  21. 式ＩまたはＡにおけるＲ１がＮＲ３０Ｒ３１または－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３０Ｒ３１であり、Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環を形成する、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  22. Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して以下のものからなる群より選ばれる環を形成し：
    Figure 2023540228000407
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のＦで置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項２１記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  23. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000408
    からなる群より選ばれる、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  24. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、置換されてもよい複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  25. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000409
    からなる群より選ばれ、
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項２４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  26. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000410
    からなる群より選ばれる、請求項２４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  27. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、Ｆ－１の構造を有し
    Figure 2023540228000411
    ここで、
    Ｒ１３とＲ１４が、現れる度に独立して、水素またはＣ１－４アルキル基であり、
    ｑが、０－６の整数であり、
    Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって、置換されてもよい６－１０員縮合二環式を形成する、
    請求項１－９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  28. ｑが１である、
    請求項２７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  29. ｑが２である、
    請求項２７記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  30. Ｒ１３とＲ１４が、現れる度に独立して、水素またはメチル基である、
    請求項２７－２９のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  31. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって、置換されてもよい６－１０員縮合二環式を形成し、
    Figure 2023540228000412
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項２７－３０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  32. Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ３６とＲ３７が、その間の炭素および窒素原子と一緒になって
    Figure 2023540228000413
    を形成し、それが、一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項２７－３０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  33. 式ＩまたはＡにおけるＲ１が、
    Figure 2023540228000414
    からなる群より選ばれる、
    請求項２７－３０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  34. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、
    ｍ２が０または１であり、そしてｍ２が１である場合、Ｌ２が、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり、
    Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環である、
    請求項１－３３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  35. Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい、
    請求項３４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  36. Ｒ１０２が、以下の環構造からなる群より選ばれ：
    Figure 2023540228000415
    Ｇ４が－（Ｌ３）ｍ３－ＮＨ２、－（Ｌ３）ｍ３－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）であり、ｍ３が０または１であり、ｍ３が１である場合、Ｌ３がＣ１－４アルキレン基であり、あるいは、Ｇ４が、環上の一つの置換基と連結して一緒になって一つまたは二つの環形成窒素原子を有する４－６員複素環を形成し；
    および、前記環構造が、それぞれ、１－３個の（一般的に１または２個の）置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＣ１－４アルキル基、フッ素で置換されるＣ１－４アルキル基、ヒドロキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、アルコキシ基で置換されるＣ１－４アルキル基、シアノ基で置換されるＣ１－４アルキル基、およびＣＯＮＨ２からなる群より選ばれ、あるいは、二つの置換基が結合してオキソ基、イミノ基または環構造を形成する、
    請求項３５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  37. Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000416
    からなる群より選ばれ、
    あるいは、Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000417
    または
    Figure 2023540228000418
    であり、
    あるいは、Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000419
    または
    Figure 2023540228000420
    である、
    請求項３５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  38. ｍ２が１であり、Ｌ２が、ＣＨ２またはＮＨであり、かつＲ１０２が、置換されてもよい４－８員複素環である、
    請求項３４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  39. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が、
    Figure 2023540228000421
    からなる群より選ばれる、
    請求項１－３３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  40. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、ｍ２が０または１であり、ｍ２が１である場合、Ｌ２がＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＮＣＨ３であり、Ｒ１０２が、置換されてもよいＣ３－７炭素環、置換されてもよいフェニル基、または置換されてもよい５員または６員ヘテロアリール基環であり、それらのそれぞれが少なくとも一つの窒素含有置換基、例えば、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）またはＮ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）を有する、
    請求項１－３３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  41. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が、
    Figure 2023540228000422
    からなる群より選ばれる、
    請求項４０記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  42. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が、
    Figure 2023540228000423
    であり、
    ここで、
    Ｇ１が、ＣＲ１７またはＮであり；
    Ｇ２とＧ３が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９、ＯまたはＮＲ３８であり、ただし、Ｇ２とＧ３の少なくとも一つの例がＮＲ３８であり；
    ｎ１とｎ２が、それぞれ独立して、１、２、３または４の整数であり；
    Ａ１とＡ２が、それぞれ独立して、結合、ＣＲ１８Ｒ１９、ＯまたはＮＲ３８であり、ただし、Ａ１とＡ２の少なくとも一つが、ＯまたはＮＲ３８ではなく、
    ここで、Ｒ１７、Ｒ１８またはＲ１９が、現れる度に独立して、水素、Ｆ、－ＯＨ、または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、あるいは、Ｒ１８とＲ１９が、それらと共に連結する炭素と一緒になって連結してオキソ基またはイミノ基または環を形成し；および、
    Ｒ３８が、現れる度に独立して、水素、窒素保護基、または置換されてもよいＣ１－６アルキル基である、
    請求項１－３３のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  43. Ｇ１がＣＨまたはＮである、
    請求項４２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  44. Ａ１とＡ２が、それぞれ独立して、結合またはＣＨ２である、
    請求項４２または４３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  45. Ａ１とＡ２が、共に結合であり、あるいは、共にＣＨ２である、
    請求項４２または４３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  46. Ｇ２が、現れる度に独立して、ＣＲ１８Ｒ１９である、
    請求項４２－４５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  47. ｎ１が１、２または３である、
    請求項４２－４６のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  48. Ｇ３の一つの例が、ＮＨまたはＮ－（Ｃ１－４アルキル基）である、
    請求項４２－４７のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  49. ｎ２が１、２または３である、
    請求項４２－４８のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  50. 式ＩまたはＡにおけるＲ２が、
    Figure 2023540228000424
    または
    Figure 2023540228000425
    からなる群より選ばれ、あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ２が
    Figure 2023540228000426
    である、
    請求項４２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  51. 式ＩまたはＡにおけるＲ３が、（１）フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えばベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれ；あるいは、（２）一つまたは複数の（一般的に１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であり、前記置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる、
    請求項１－５０のいずれか記載の化合物。
  52. 式ＩまたはＡにおけるＲ３が、
    Figure 2023540228000427
    からなる群より選ばれ、
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ３が、
    Figure 2023540228000428
    からなる群より選ばれ
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ３が、
    Figure 2023540228000429
    または
    Figure 2023540228000430
    であり
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ３が、
    Figure 2023540228000431
    または
    Figure 2023540228000432
    であり
    あるいは、式ＩまたはＡにおけるＲ３が、
    Figure 2023540228000433
    または
    Figure 2023540228000434
    である、
    請求項１－５０のいずれか記載の化合物。
  53. 式ＩＩの化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、
    Figure 2023540228000435
    ここで、
    Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
    Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
    Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
    Ｊ５が、ＣＲ１２ＡまたはＮであり；
    Ｒ１が、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
    Ｒ２が、共役酸のｐＫａが約６またはそれ以上である塩基性官能基を有する環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導物（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり、
    Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
    Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１１、Ｒ１２とＲ１２Ａが、現れる度に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、シクロプロピル基、シクロブチル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、シクロプロポキシ基、またはシクロブトキシ基であり；および、
    ここで、
    ｍ１が０または１であり、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
    Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
    Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する、
    化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  54. 存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である、
    請求項５３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  55. 存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり、かつ、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２Ａが、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり、好ましくは、存在する場合、式ＩＩにおけるＲ１２Ａが、水素、メチル基、Ｃｌ、またはメトキシ基である、
    請求項５３または５４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  56. 式ＩＩにおけるＲ１が－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３０Ｒ３１であり、
    Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環を形成し、あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一緒になって一つまたは二つの環形成複素原子を有する置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する、
    請求項５３－５５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  57. Ｒ１が－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３０Ｒ３１であり、
    Ｒ３０が、前記Ｃ１－６アルキレン基のＣＨ２単位およびいずれかのその間の原子と一緒になって以下のものからなる群より選ばれる環を形成し（Ｒ３１を示す）：
    Figure 2023540228000436
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項５３－５５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  58. Ｒ３１が－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｐシクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｐ－シクロブチル基、または（ＣＨ２）ｐ（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）であり、ｘが１、２または３であり、およびｐが０、１、２または３である、
    請求項５７記載の化合物。
  59. Ｒ１が－Ｃ１－６アルキレン－ＮＲ３０Ｒ３１であり、
    Ｒ３０とＲ３１が、それらと共に連結するＮと一緒になって連結して以下のものからなる群より選ばれる環を形成し、
    Figure 2023540228000437
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項５３－５５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  60. Ｒ１が、
    Figure 2023540228000438
    である、
    請求項５３－５５のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  61. Ｒ２が、
    Figure 2023540228000439
    からなる群より選ばれ
    あるいは、Ｒ２が、
    Figure 2023540228000440
    または
    Figure 2023540228000441
    であり、
    あるいは、Ｒ２が、
    Figure 2023540228000442
    または
    Figure 2023540228000443
    である、
    請求項５３－６０のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  62. Ｒ３が、（１）フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えばベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれ；あるいは、（２）一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であり、前記置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる、
    請求項５３－６１のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  63. Ｒ３が、
    Figure 2023540228000444
    からなる群より選ばれ
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000445
    からなる群より選ばれ
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000446
    または
    Figure 2023540228000447
    であり、
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000448
    または
    Figure 2023540228000449
    であり、
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000450
    または
    Figure 2023540228000451
    である、
    請求項５３－６１のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  64. 式ＩＩＩの化合物、またはその薬理学的に許容される塩であって、
    Figure 2023540228000452
    ここで、
    Ｊ１が、ＣＲ９またはＮであり；
    Ｊ３が、ＣＲ１１またはＮであり；
    Ｊ４が、ＣＲ１２またはＮであり；
    Ｒ１が、水素、－（Ｌ１）ｍ１－ＯＲ２０、ハロゲン、－（Ｌ１）ｍ１－ＮＲ３０Ｒ３１、または置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環であり；
    Ｒ２が、共役酸のｐＫａが約６またはそれ以上である塩基性官能基を有する環または環鎖構造、またはそのアシル化誘導物（即ち、塩基性ＮＨのような前記塩基性官能基がアシル基と結合したもの）であり、
    Ｒ３が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基であり、
    Ｒ９が、水素、ハロゲン、シアノ基、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、置換されてもよいＣ３－６シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい４－８員複素環基、または１－４個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる複素原子を有する置換されてもよい５－１０員ヘテロアリール基であり、
    Ｒ１１とＲ１２が、現れる度に独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、－ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル基）（Ｃ１－６アルキル基）、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、ＣＦ３等）、シクロプロピル基、シクロブチル基、置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基）、シクロプロポキシ基、またはシクロブトキシ基であり；および、
    ここで、
    ｍ１が０または１であり、ｍ１が１である場合、Ｌ１が、置換されてもよいアルキレン基、置換されてもよいカルボシクリレン基、置換されてもよいヘテロシクリレン基であり；
    Ｒ２０が、水素、酸素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、または置換されてもよい複素環であり；
    Ｒ３０とＲ３１が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３０とＲ３１が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；あるいは、Ｒ３０とＲ３１の一つが、Ｌ１の適切な原子およびいずれかのその間の原子と一緒になって置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する、
    化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  65. 存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１１が、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり、かつ、存在する場合、式ＩＩＩにおけるＲ１２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ基、エトキシ基、－Ｏ－ＣＨ２－シクロプロピル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、またはシクロプロピル基である、
    請求項６４記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  66. Ｒ１が、置換されてもよい複素環であり、好ましくは、１または２個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する単環式４－８員複素環、または１から３個の独立してＮ、ＯおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する縮合、架橋またはスピロ二環式６－１０員複素環であり、その中、前記単環式または二環式が置換されてもよい、
    請求項６４または６５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  67. Ｒ１が、
    Figure 2023540228000453
    からなる群より選ばれ、
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－（ＣＨ２）ｘ－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｘ－１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｘ－ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、－（ＣＨ２）ｘ－シクロプロピル基、－（ＣＨ２）ｘ－シクロブチル基、および－（ＣＨ２）ｘ－（１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環）からなる群より選ばれ、ｘが０、１、２または３であり、好ましくは、前記置換基が独立してＦ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－（ＣＨ２）－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項６６記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  68. Ｒ１が－ＯＲ２０であり、Ｒ２０が－Ｃ１－６アルキレン－Ｒ１０１であり、Ｒ１０１がＮＲ３２Ｒ３３または置換されてもよい４－１０員複素環であり、
    前記Ｃ１－６アルキレン基が、置換されてもよく、例えば、一つまたは複数の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、ＯＨ、ＮＲ３４Ｒ３５および１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基からなる群より選ばれ、あるいは、前記アルキレン基の二つの置換基が連結して環を形成し；
    Ｒ３２とＲ３３が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３２とＲ３３が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成し；および、
    Ｒ３４とＲ３５が、独立して、水素、窒素保護基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよい炭素環、または置換されてもよい複素環であり；あるいは、Ｒ３４とＲ３５が連結して置換されてもよい複素環またはヘテロアリール基環を形成する、
    請求項６４または６５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  69. Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる単環式であり：
    Figure 2023540228000454
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項６８記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  70. Ｒ１０１が、以下のものからなる群より選ばれる二環式であり、
    Figure 2023540228000455
    それらのそれぞれが一つまたは複数の（例えば、１または２つの）置換基で置換されてもよく、前記置換基が、独立して、Ｆ、－ＯＨ、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルコキシ基、オキソ基、１－３個のフッ素で置換されてもよいＣ１－４アルキル基、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１－４アルキル基）、Ｎ（Ｃ１－４アルキル基）（Ｃ１－４アルキル基）、シクロプロピル基、シクロブチル基、および１または２個の独立してＯ、ＮおよびＳからなる群より選ばれる環形成複素原子を有する４－６員複素環からなる群より選ばれ、好ましくは、前記置換基が、独立して、Ｆ、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＨ、および－ＯＣＨ３からなる群より選ばれる、
    請求項６８記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  71. Ｒ１が、
    Figure 2023540228000456
    からなる群より選ばれる、
    請求項６４または６５記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  72. Ｒ２が－（Ｌ２）ｍ２－Ｒ１０２であり、
    ｍ２が、０または１であり、そしてｍ２が１である場合、Ｌ２が、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であり、
    Ｒ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環またはヘテロアリール基環である、
    請求項６４－７１のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  73. ｍ２が０であり、およびＲ１０２が、一つまたは二つの環形成窒素原子を有する置換されてもよい４－１０員複素環である、
    請求項７２記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  74. Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000457
    からなる群より選ばれ、
    あるいは、Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000458
    または
    Figure 2023540228000459
    であり
    あるいは、Ｒ１０２が、
    Figure 2023540228000460
    または
    Figure 2023540228000461
    である、
    請求項７２または７３記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  75. Ｒ３が、（１）フェニル基、ピリジル基、ナフチル基または二環式ヘテロアリール基（例えばベンゾチアゾリル基、インダゾリル基またはイソキノリニル基）であり、それらのそれぞれが置換されてもよく、例えば、１－３個の置換基で置換されてもよく、前記置換基が独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基）、ＣＦ３、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれ；あるいは、（２）一つまたは複数の（一般的に、１－３個の）置換基で置換されてもよいナフチル基であり、前記置換基が、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、置換されてもよいＣ１－４アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ＣＨ２ＣＨ２－ＣＮ、ＣＦ２ＨまたはＣＦ３）、置換されてもよいＣ２－４アルケニル基、置換されてもよいＣ２－４アルキニル基（例えばエチニル基またはプロパルギル基）、シクロプロピル基、－ＮＨ２、－ＣＮ、保護される－ＯＨおよび保護される－ＮＨ２からなる群より選ばれる、
    請求項６４－７４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  76. Ｒ３が、
    Figure 2023540228000462
    からなる群より選ばれ
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000463
    からなる群より選ばれ
    あるいは、Ｒ３が、
    Figure 2023540228000464
    または
    Figure 2023540228000465
    であり
    あるいは、Ｒ３ が、：
    Figure 2023540228000466
    または
    Figure 2023540228000467
    であり
    あるいは、Ｒ３が、：
    Figure 2023540228000468
    または
    Figure 2023540228000469
    である、
    請求項６４－７４のいずれか記載の化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  77. 化合物番号１－２４７からなる群より選ばれる化合物、またはその薬理学的に許容される塩。
  78. 請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、薬理学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  79. 癌細胞中のＫＲＡＳ変異タンパク質を抑制する方法であって、前記癌細胞と、請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法。
  80. 受験者の癌を治療する方法であって、前記受験者に治療有効量の請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、または請求項７８記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  81. 前記癌が、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌、子宮内膜癌、虫垂癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌、胆道癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）および／または血液悪性腫瘍である、
    請求項８０記載の方法。
  82. さらに、追加療法（併用療法）で前記受験者を治療することを含む、
    請求項８０または８１記載の方法。
  83. 前記追加療法（併用療法）が、標的治療剤、化学治療剤、治療用抗体、放射線、細胞療法、遺伝子療法および／または免疫療法である、
    請求項８２記載の方法。
  84. 前記受験者が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳの変異を有する、
    請求項８０－８３中のいずれか記載の方法。
  85. 細胞群増殖を抑制する方法であって、前記細胞群と、請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩とを接触させることを含む、方法。
  86. 増殖の抑制が、前記癌細胞群の細胞活力の低下として測定される、
    請求項８５記載の方法。
  87. Ｒａｓ（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ）変異タンパク質を介した疾患または病症をその必要がある受験者において治療する方法であって、
    前記受験者がＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ変異を有するかを決定することと；
    前記受験者が前記ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳおよび／またはＮＲＡＳ変異を有すると決定された場合、前記受験者に治療有効量の請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、または請求項７８記載の医薬組成物を投与することと、
    を含む、方法。
  88. 前記疾患または病症が、癌であり、例えば、膵臓癌、結腸直腸癌、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、子宮内膜癌、虫垂癌、胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、卵巣癌、胃癌、乳癌、胆道癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）および／または血液悪性腫瘍である、
    請求項８７記載の方法。
  89. 癌転移または腫瘍転移を抑制する方法であって、その必要がある受験者に有効量の請求項１－７７のいずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、または請求項７８記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  90. さらに、追加療法（併用療法）で前記受験者を治療することを含み、前記追加療法が、標的治療剤、化学治療剤、治療用抗体、放射線、細胞療法、遺伝子療法および／または免疫療法である、
    請求項８８または８９記載の方法。
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