CN114573438A - 一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法，该化合物具有如式1‑a或式1‑b所示的结构式：
Figure DDA0003573798480000011
式中，X为Cl或Br，R为烷基、苯基、取代苯基、稠环芳基或杂环取代基中的一种；m＝0‑2。制备方法包括：

Description

一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法。
背景技术
选择性地将含氟或含氟基团结合到有机分子中已成为药物设计和筛选的一种普遍而有效的策略，含氟化合物往往可以显著提高其母体分子的代谢稳定性、亲脂性和生物利用度。在所有的氟烷基化基团中，单氟甲基(CH2F)及其功能化衍生物广泛存在于许多生物活性分子中，由于氟的吸电子效应和C-F键的强度，氢与氟的交换防止了代谢氧化。单氟化合物在医药和农用化学品方面有广泛的应用，因此将单氟烷基基团加入有机分子是有机合成中一个活跃的研究领域。与全氟烷基化和二氟烷基化反应相比，目前对单氟烷基化反应研究相对较少，所以需要研发出一种简单高效的单氟烷基化试剂。目前只有少数的单氟化试剂，比如ClCFHCOOEt、 (EtO)2P(O)CFHBr、C3H4ClFO、C2H4ClF、CH2FBr与C9H8BrFO2等，它们能够作为单氟烷基化基团引入分子中。
发明内容
本发明的目的就是提供一种单氟氯/溴代丙酮类化合物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种单氟氯/溴代丙酮类化合物，具有如式1-a或式1-b所示的结构式：
Figure BDA0003573798470000011
式中，X为Cl或Br，R为烷基、苯基、取代苯基、稠环芳基或杂环取代基中的一种；m＝0-2。
上述单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，包括：
Figure BDA0003573798470000021
将式2-a所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，经分离纯化后即得到式1-a所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；
Figure BDA0003573798470000022
将式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，经分离纯化后即得到式1-b所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；
当X为Cl时，所述的卤源为氯化盐；当X为Br时，所述的卤源为溴化盐。
优选的，所述的氯化盐为氯化锂，所述的溴化盐为溴化锂。
进一步地，所述的卤化试剂包括Selectfluor、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、NIS 或N-氯代丁二酰亚胺(NCS)中的至少一种。
进一步地，所述的式2-a或式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂、三乙胺的摩尔比为1:(2-8):(2-10):(2-10)。
进一步地，所述的搅拌反应在冰浴中进行，搅拌时间为10-40min。
进一步地，所述的二次反应中，反应温度为-20℃至40℃，反应时间为0.5-3.0 h。
进一步地，反应溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或乙腈中的一种。
一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的应用，包括将所述的单氟氯/溴代丙酮类化合物单氟烷基化试剂，用于单氟烷基化反应。
本发明中，氯化锂/溴化锂作为卤化试剂用来脱三氟乙酸根，氯化锂/溴化锂中的氯/溴负离子与NCS、NBS或者NIS中的F+、I+、Br+发生交换后形成卤正离子被烯醇负离子进攻最后得到终产物，由于反应过程中会产生氯/溴单质，三乙胺的作用是将氯/溴单质极化，使得氯/溴单质中的Cl-Cl/Br-Br键一部分带有正电荷，另一部分带有负电荷，从而加速反应进行。
本发明中，若反应物添加量减少将导致原料反应不完全，反应时间若延长会导致单氟氯/溴代丙酮类化合物产率降低并会产生较多单氟卤代丙酮类化合物的副产物。
与现有技术相比，本发明具有反应效率高、反应时间短、收率高、反应条件温和等优点，可用作单氟烷基化试剂，也可作为各类有机合成反应的通用砌块，因而在有机合成领域具有很好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
一种单氟氯/溴代丙酮类化合物，具有如式1-a或式1-b所示的结构式：
Figure BDA0003573798470000031
式中，X为Cl或Br，R为烷基、苯基、取代苯基、稠环芳基或杂环取代基中的一种；m＝0-2。
一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，包括：
Figure BDA0003573798470000032
将式2-a所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，所得产物经分离纯化后即得到式1-a所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；其中，上式中的原料2-a是以酮为原料，利用脱三氟乙酸策略制备得到，具体制备过程参见文献：J.Liang,J.Han,J.Wu,P.Wu,J.Hu,F.Hu and F.Wu, Nickel-catalyzed couplingreaction ofα-Bromo-α-fluoroketones with arylboronic acids toward thesynthesis ofα-fluoroketones,Org.Lett.,2019,21,6844-6849.
Figure BDA0003573798470000041
将式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，经分离纯化后即得到式1-b所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；其中，上式中的原料2-b是以酮为原料，利用脱三氟乙酸策略制备得到，具体制备过程参见文献：J.Liang,J.Han,J.Wu,P.Wu,J.Hu,F.Hu and F.Wu, Nickel-catalyzed couplingreaction ofα-Bromo-α-fluoroketones with arylboronic acids toward thesynthesis ofα-fluoroketones,Org.Lett.,2019,21,6844-6849.
其中，当X为Cl时，所述的卤源为氯化盐；当X为Br时，所述的卤源为溴化盐。并且优选的，氯化盐为氯化锂，溴化盐为溴化锂。卤化试剂包括Selectfluor、 NBS、NIS或NCS中的至少一种。
式2-a或式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂、三乙胺的摩尔比为 1:(2-8):(2-10):(2-10)。
反应溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或乙腈中的一种。
一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的应用，包括将单氟氯/溴代丙酮类化合物单氟烷基化试剂，用于单氟烷基化反应。
本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1：
本实施例用于合成2-氟-2-氯-1-苯乙酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000051
制备方法包括以下步骤：
S1：取2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-苯基丁-1-酮(0.6304g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取氯化锂(0.636g，15mmol)、NCS(0.668g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到白色块状固体0.315g，收率73％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.65(tt,J＝10.0,2.0Hz, 1H),7.51(t,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝52.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ187.51(d,2JC-F＝22.0Hz),134.84,131.23,129.69 (d,3JC-F＝2.0Hz),129.00,96.37(d,1JC-F＝256.0Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-146.63(d,J＝48.9Hz).
实施例2：
本实施例用于合成2-氟-2-氯-3,4-二氢萘酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000052
制备方法包括以下步骤：
S1：取2-氟-2-(2,2,2-三氟-1,1-二羟乙基)-3,4-二氢萘烷-1(2H)-酮(0.7655g，2.5 mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取氯化锂(0.636g，15mmol)、NCS(0.668g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到淡黄色固体0.3079g，产率为62％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝6.0Hz,1H), 7.45(t,J＝8.0Hz 1H),7.34(d,J＝8.0Hz 1H),3.30-3.39(m,1H),3.10-3.17(m,1H), 2.85-2.91(m,1H),2.62-2.70(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ185.82(d,2JC-F＝19.0Hz),141.90,135.03,129.39,129.11,128.74,127.80,103.02,38.81(d,2’JC-F＝19.0Hz),28.22(d,3’JC-F＝8.0Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.32(s,1F).
实施例3：
本实施例用于合成2-氯-2-氟-2,3-二氢茚酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000061
S1：取2-氟-2-2,2,2-三氟-1,1-二羟基乙基-2,3-二氢-1H-茚酮(0.6601g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取氯化锂(0.636g，15mmol)、NCS(0.668g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到白色块状固体0.337g，收率为73％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(t,J＝6.0Hz,1H), 7.43(t,J＝8.0Hz 1H),7.29(d,J＝8.0Hz 1H),3.39-3.42(m,1H),3.26-3.29(m,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ186.92(d,2JC-F＝20.0Hz),145.62,134.03,130.25,128.76,127.94,126.80,107.02,39.28(d,2’JC-F＝22.0Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-118.56(s,1F).
实施例4：
本实施例用于合成2-氟-2-氯-1-(1,3-二氧杂环戊烯-5-苯基)乙酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000071
制备方法包括以下步骤：
S1：取1-(1,3-二氧杂环戊烯-5-苯基)-2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基丁烷-1-酮(0.7405 g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取氯化锂(0.636g，15mmol)、NCS(0.668g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到淡黄色液体0.5514g，收率为75％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-7.43(m,2H),5.38(d, J＝48.0Hz,1H),5.07(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ193.58(d,2JC-F＝15.0Hz),134.23,133.75,129.01,127.93,127.90,84.51(d,1JC-F＝19.0Hz),77.11(d,5JC-F＝32.0Hz),53.52.
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-24.66(t,J＝47.0Hz,1F).
HRMS(ESI)calculated[M+Na]+for C9H6FClO3:238.9887,found:238.9869.
实施例5：
本实施例用于合成2-氟-2-氯(2-萘基)乙酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000081
制备方法包括以下步骤：
S1：取2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-(萘基)丁酮(0.8417g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取氯化锂(0.636g，15mmol)、NCS(0.668g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到白色块状固体0.3785g，收率68％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.65(s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,1H),δ8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.96(m,2H),7.60-7.71(m,2H),7.08(d,J＝52.0Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ187.50(d,2JC-F＝88.0Hz),136.25,132.29,132.22 (d,3JC-F＝3.0Hz),130.03,129.65,128.98,128.49,127.94,127.32,124.34(d,4JC-F＝2.0Hz),96.61(d,1JC-F＝255.0Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-145.82(d,J＝52.64Hz,1F).
HRMS(ESI)calculated[M+Na]+for C12H8FClO:246.0145,found:246.0145.
实施例6：
本实施例用于合成2-氟-2-溴-1-苯乙酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000091
制备方法包括以下步骤：
S1：取2,4,4,4-四氟-3,3-二羟基-1-苯基丁-1-酮(0.6304g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取溴化锂(1.303g，15mmol)、NBS(0.890g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到白色块状固体0.4612g，收率85％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H), 7.54(t,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝51.0Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ187.6(d,2JC-F＝20.0Hz),134.7,131.1,129.5(d, 3JC-F＝2.5Hz),128.9,85.9(d,1JC-F＝266.03Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-152.3(d,J＝52.6Hz,1F).
HRMS(EI-TOF)calculated[M]+for C8H6BrFO:215.9586,found:215.9583.
实施例7：
本实施例用于合成2-氟-2-溴-1-苯乙酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000101
制备方法包括以下步骤：
S1：取2-氟-2-(2,2,2-三氟-1,1-二羟乙基)-3,4-二氢萘烷-1(2H)-酮(0.7655g，2.5 mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取溴化锂(1.303g，15mmol)、NBS(0.890g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到淡黄色固体0.4861g，产率为80％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.4Hz,1H), 7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.7Hz,1H),3.36-3.24(m,1H),3.09(d,J＝13.84 Hz,1H),2.84(d,J＝14.0Hz,1H),2.61(ddd,J＝19.1,12.1,6.7Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ185.5(d,2JC-F＝18.8Hz),141.7,134.8,129.2(d, 3JC-F＝1.3Hz),128.9,128.5,127.6,101.5(d,1JC-F＝265.0Hz),38.5(d,2’JC-F＝18.8 Hz),28.0(d,3’JC-F＝7.5Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-114.4(s,1F).
HRMS(EI-TOF)calculated[M]+for C10H8BrFO:241.9743,found:241.9742.
实施例8：
本实施例用于合成2-溴-2-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000111
制备方法包括以下步骤：
S1：取2-氟-2-(2,2,2-三氟-1,1-二羟乙基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(0.6605g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取溴化锂(1.303g，15mmol)、NBS(0.890g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到淡黄色固体0.4639g，收率为81％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(t,J＝7.4Hz,1H), 7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),4.01(dd,J＝17.9,4.0Hz,1H),3.88(t, J＝17.7Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ191.9(d,2JC-F＝20.0Hz),146.1(d,3JC-F＝6.3Hz),137.1,130.4(d,4JC-F＝2.5Hz),129.1,126.5(d,5JC-F＝1.3Hz),126.3,99.9(d,1JC-F＝273.8Hz),45.1(d,2’JC-F＝22.5Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3):δ-112.1(d,J＝22.5Hz,1F).
HRMS(ESI-FT)calculated[M+Na]+for C9H6BrFO:250.9478,found:250.9477.
实施例9：
本实施例用于合成3-溴-3-氟-6-(三氟甲基)吲哚-2-酮，其结构式如下所示：
Figure BDA0003573798470000121
制备方法包括以下步骤：
S1：取3-氟-3-(2,2,2-三氟-1,1-二羟乙基)-6-(三氟甲基)吲哚-2-酮(0.8329g，2.5mmol)加入至250mL棕色反应瓶中，再加入60mL四氢呋喃，搅拌溶解完全；之后将反应瓶置于冰水浴中；
S2：分别称取溴化锂(1.303g，15mmol)、NBS(0.890g，5mmol)反应瓶中；投料完成后，于冰水浴下搅拌反应10分钟；
S3：将三乙胺(1.518g，15mmol)/四氢呋喃(20mL)混合液慢速地滴加入上述棕色反应瓶中；滴加毕，撤去冰水浴于25℃下搅拌0.5小时，TLC监测反应完全；
S4：反应毕，向反应体系中加入水(150mL)和乙酸乙酯(60mL)，进行萃取；萃取毕，水层再用乙酸乙酯(60mL)提取两次；舍去水层，合并有机层，加入无水硫酸钠(40g)进行干燥(约0.5h)；干燥毕，过滤，旋转蒸发仪除去滤液中有机溶剂；剩余产品经柱层析分离得到棕色固体0.5961g，收率为80％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚。
产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.55(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(s,1H).
13C NMR(125MHz,DMSO):δ168.4(d,2JC-F＝23.8Hz),141.2(d,3’JC-F＝5.0 Hz),133.4(q,2”JC-F＝32.5Hz),129.5(d,2’JC-F＝17.5Hz),126.7,123.3(q,1JC-F＝271.3Hz),120.8(d,3’JC-F＝2.5Hz),108.5(dd,3”JC-F＝7.6,3.7Hz),91.7(d,1JC-F＝ 266.3Hz).
19F NMR(376MHz,DMSO):δ-57.1(s,3F),-120.5(s,1F).
HRMS(ESI-FT)calculated[M+Na]+for C9H4BrF4O:319.9305,found:319.9310.
应用实施例：
烯丙基氟合物广泛存在于天然产物和药用化合物中，具有多样反应性的烯丙基为多种官能团的获取提供了有效手段。与炔烃三氟甲基化和二氟烷基化的快速发展方法相比，炔烃单氟化的研究很少有文献报道，因此开发烯丙基氟化物的简明方法仍然是一项具有挑战性的任务。此前，任洁等人报道了使用二(三苯基膦)氯化钴催化的α-溴代-α-氟代酮与炔烃的自由基加成，构建了链状结构的单氟化烯烃如下所示：
Figure BDA0003573798470000131
本实施例使用更加廉价的溴化钴催化剂，完成了环状α-溴代-α-氟代酮与炔烃的自由基加成，为环状烯丙基氟化物的合成提供了一种新方法，具体包括：
采用实施例7所制备的单氟溴代丙酮类化合物作为单氟烷基化试剂，以苯乙炔为反应原料，在配体1,2-双(二苯基膦酰基)苯(Ligand)和钴基催化剂(CoBr2) 的作用下实现了多组分自由基串联过程的单氟烷基化反应，制备2-溴-2-苯基乙烯基-2-氟-3,4-二氢萘-1-酮：
Figure BDA0003573798470000132
首先取一个烘干的反应管，加入CoBr2(PPh3)2(0.05mmol,5mol％)、1,2-双(二苯基膦酰基)苯(Ligand)(0.05mmol,5mol％)、Zn(1mmol,1.0equiv)。然后将容器抽空并用N2回填(重复3次)。再将溶解在丙酮：H2O(共3mL，体积比30:1) 中的苯乙炔(1.2mmol，1.2equiv)和2-溴-2-氟-3,4-二氢萘-1-酮(1mmol，1.0equiv) 注入试管中。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后通过硅胶塞过滤并用EtOAc (3×10mL)洗涤。滤液在真空下浓缩并通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到淡黄色油状物，收率为81％。
其中柱层析固定相为200～300目硅胶，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝200：1
产品表征结果如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3,ppm):δ7.83(d,J＝6Hz,2H),7.45-7.61(m,1H), 7.49-7.54(m,2H),7.25-7.47(m,3H),7.31-7.35(m,2H),6.48-6.52(m,1H),5.78(dd,J ＝12,45Hz,1H)；5.53-5.68(m,2H).
13C NMR(125MHz,CDCl3,ppm):δ190.31(d,J＝20Hz),143.94(d,J＝5Hz), 137.37(d,J＝10Hz),136.24,135.57(d,J＝15Hz),133.61,130.52(d,J＝3Hz), 129.65(d,J＝6Hz),129.46,128.92,128.72(d,J＝4Hz),128.61(d,J＝5Hz),127.85(d, J＝3Hz),127.56(d,J＝3Hz),126.83(d,J＝22Hz),90.38(d,J＝180Hz),32.39(d,J＝ 15Hz),25.73(d,J＝12Hz).
19F NMR(376MHz,CDCl3,ppm):δ-173.46(dd,J＝48.1,6.1Hz).
HRMS(ESI-FT)calculated[M+Na]+for C18H14BrFO:368.2024,found:368.2018.
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种单氟氯/溴代丙酮类化合物，其特征在于，该化合物具有如式1-a或式1-b所示的结构式：
Figure FDA0003573798460000011
式中，X为Cl或Br，R为烷基、苯基、取代苯基、稠环芳基或杂环取代基中的一种；m＝0-2。
2.根据权利要求1所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物，其特征在于，R为苯基、取代苯基或萘环中的一种，其中取代苯基中的取代基包括三氟甲基。
3.如权利要求1或2所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括：
Figure FDA0003573798460000012
将式2-a所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，经分离纯化后即得到式1-a所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；
将式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂于溶液中混合，并搅拌反应，再加入三乙胺进行二次反应，经分离纯化后即得到式1-b所示的单氟氯/溴代丙酮类化合物；
当X为Cl时，所述的卤源为氯化盐；当X为Br时，所述的卤源为溴化盐。
4.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的氯化盐为氯化锂，所述的溴化盐为溴化锂。
5.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的卤化试剂包括Selectfluor、N-溴代琥珀酰亚胺、NIS或N-氯代丁二酰亚胺中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的式2-a或式2-b所示的化合物、卤源、卤化试剂、三乙胺的摩尔比为1:(2-8):(2-10):(2-10)。
7.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的搅拌反应在冰浴中进行，搅拌时间为10-40min。
8.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述的二次反应中，反应温度为-20℃至40℃，反应时间为0.5-3.0h。
9.根据权利要求3所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的制备方法，其特征在于，反应溶剂包括四氢呋喃、1,4-二氧六环、***、甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或乙腈中的一种。
10.如权利要求1或2所述的一种单氟氯/溴代丙酮类化合物的应用，其特征在于，所述的单氟氯/溴代丙酮类化合物单氟烷基化试剂，用于单氟烷基化反应。
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