KR20200024852A

KR20200024852A - Nik 억제제로서의 신규 치환 아자인돌린 유도체

Info

Publication number: KR20200024852A
Application number: KR1020207002351A
Authority: KR
Inventors: 조지 하인드; 칼럼 맥클레오드; 사무엘 에드워드 만; 야뉴스 죠제프 쿠라고프스키; 이안 스탠스필드; 올리비에 알렉시스 조르주 뀌롤; 비르지니 소피 퐁슬레; 게르하르드 맥스 그로스; 에드가 쟈코비; 리벤 메르포엘
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2017-07-06
Filing date: 2018-07-04
Publication date: 2020-03-09
Also published as: AU2018297592B2; EP3649127B1; RU2020105249A3; JP7213193B2; WO2019008011A1; IL271808A; JP2020525471A; EP3649127A1; AU2018297592A1; IL271808B; CA3066166A1; RU2020105249A; BR112020000010A2; US20210188840A1; CN110831940B; ES2901829T3; CN110831940A; MX2019014665A; US11236084B2

Abstract

본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약제, 구체적으로 질환, 예컨대 암, 염증성 장애, 대사 장애 및 자가면역 장애의 치료에 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK(MAP3K14로도 공지됨))의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들어 암, 염증성 장애, 대사 장애(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가면역 장애를 치료 또는 예방함에 있어서의 이와 같은 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

NIK 억제제로서의 신규 치환 아자인돌린 유도체

본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약제, 구체적으로 암(구체적으로 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하는 B-세포 악성 종양), 염증성 장애, 대사 장애(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가면역 장애와 같은 질환의 치료에 유용한 NF-κB-유도 키나아제(NIK(MAP3K14로도 공지됨))의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 질환, 예를 들어 암, 염증성 장애, 대사 장애(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가면역 장애를 치료 또는 예방함에 있어서의 이와 같은 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 포유동물에 있어서 치료법 및/또는 예방법에 유용한 약제, 구체적으로 질환, 예를 들어 암 및 염증성 장애의 치료에 유용한 NF-κB 유도 키나아제(NIK(MAP3K14로도 공지됨))의 억제제에 관한 것이다. 핵 인자-카파 B(NF-κB)는 면역 반응, 세포의 증식, 유착, 아폽토시스(apoptosis) 및 발암에 관여하는 다양한 유전자들의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존성 전사 활성화는, 인산화 및 단백질 분해를 비롯한 연속적인 사건들을 통하여 엄격하게 제어되는 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 2가지의 NF-κB 신호전달 경로, 즉 정규 경로(canonical pathway)와 비정규 경로(non-canonical pathway)가 존재한다. NIK는, IKKα를 인산화하여 p100의 부분적 단백질 분해를 초래하고; p52를 방출하는 비정규 신호전달 경로에 필수불가결한데, p52는 그 후 RelB와 이종이량체를 형성하고, 핵으로 이동하고, 유전자 발현을 매개한다. 비정규 경로는 단지 소수의 리간드, 예컨대 CD40 리간드, B-세포 활성화 인자(BAFF), 림포톡신 β 수용체 리간드, 및 아폽토시스의 TNF-관련 약 유도자(TWEAK)에 의해 활성화되고, NIK는 이러한 리간드들에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 나타났다. 상기 NIK의 핵심 역할 때문에 NIK 발현은 엄격하게 조절된다. 보통의 비-자극 조건 하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮으며, 이것은 NIK 단백질과 다양한 TNF 수용체 관련 인자(TRAF2 및 TRAF3)(이는 유비퀴틴 리가아제로서 NIK의 분해를 초래함)의 상호작용으로 인한 것이다. 비정규 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체들은 이제 TRAF들과 경쟁하여 TRAF-NIK 복합체들을 해리시키고, 이에 의해 NIK의 수준이 증가되는 것으로 여겨진다(문헌[Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226]).

암 세포에서의 NF-κB 신호전달 경로의 차단은 세포가 증식을 멈추게 하고, 세포가 사멸되게 하고, 세포가 다른 항암 치료법의 작용에 대하여 더 감수성이 되게 할 수 있음이 연구에 의해 밝혀진 바 있다. 혈액 악성 종양 및 고형 종양 둘 다의 병인에 있어서의 NIK의 역할은 밝혀져 있다.

NF-κB 경로는 정규 및 비정규 경로의 참여를 초래하는 다양한 유전자 이상의 다양성으로 인하여 다발성 골수종에 있어서 이상조절된다(문헌[Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130]; 문헌[Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144]; 문헌[Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552]). 골수종 환자 샘플은 종종 NIK 활성 수준이 증가하였다. 이는, 염색체 증폭, 전좌(이는 TRAF 결합 도메인들이 결실된 NIK 단백질들을 생성함), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인에서) 또는 TRAF의 기능 상실 돌연변이로 인한 것일 수 있다. 연구자들은, 골수종 세포주들이 증식을 위해 NIK에 의존할 수 있으며; 이와 같은 세포주들에 있어서 만일 NIK 활성이 shRNA 억제 또는 화합물 억제 중 어느 하나에 의해 감소되면, 이것은 NF-κB 신호전달 및 세포 사멸 유도의 실패를 초래함을 밝혀냈다(문헌[Annuziata 2007]).

이와 유사한 방식으로, 호지킨 림프종(HL) 환자로부터 유래된 샘플에서 TRAF 돌연변이와 NIK 수준 증가가 또한 관찰되었다. 또 다시 HL 환자로부터 유래된 세포주의 재증식은, shRNA와 화합물 둘 다에 의한 NIK 기능의 억제에 민감하다(문헌[Ranuncolo et al.Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951]).

NIK 수준은 또한 성인 T 세포 백혈병(ATL) 세포에서 증가하고, shRNA에 의한 NIK의 표적화에 의해 ATL 성장이 감소되었다(생체 내에서)(Saitoh et al.Blood 2008, 111, 5118-5129]).

점막-연관 림프 조직(MALT) 림프종에서 재발성 전좌 t(11;18)(q21;q21)에 의해 생성된 API2-MALT1 융합 종양단백질이 아르기닌 325에서의 NF-κB-유도 키나아제(NIK)의 단백질 분해적 절단을 유도함이 입증된 바 있다. NIK 절단은 (TRAF 결합 영역의 상실로 인하여) 프로테아좀에 의한 분해에 대하여 저항성을 갖고 키나아제 활성을 보유하는 C-말단 NIK 단편을 생성한다. 이러한 절두형 NIK(truncated NIK)의 존재는 구성적 비정규 NF-κB 신호전달, 향상된 B 세포 유착, 및 아폽토시스 저항성을 초래한다. 따라서 NIK 억제제는 난치성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 신규 치료 접근법을 대표할 수 있었다(문헌[Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472]).

NIK는, 자생성 B-림프구 자극 인자(BLyS) 리간드와의 상호작용을 통한 B-세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 인해 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL) 세포 내에 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플에서의 NIK 축적은, 구성적 NIK 키나아제 활성화가 비정상적 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 핵심적인 신호전달 기작일 가능성이 있음을 시사하였다. 성장 분석법은, GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포에서 NIK 키나아제 단백질 발현을 억제하기 위하여 shRNA를 사용하면 시험관 내에서 림프종 세포 성장이 감소됨을 나타냈으며, 이는 NIK 유도 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 있어서 상당한 역할을 함을 보여주는 것이었다(문헌[Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210]).

더욱 최근에는, TRAF3의 기능 상실 돌연변이도 인간 및 개 DLBCL에서 특성화된 바 있다(문헌[Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005]).

최근에, 비정규 NFkB 신호전달 경로(TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3)에서의 유사한 돌연변이가 이브루티닙-불응성 외투 세포 림프종 세포주에서 발견되었다(문헌[Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92]).

언급된 바와 같이, 종양 세포 증식에 있어서의 NIK의 역할은 혈액 세포에 제한되지 않으며, NIK 단백질 수준이 몇몇 췌장암 세포주에서 안정화되고, 혈액 세포에서 보이는 바와 같이 이러한 췌장암 세포주의 증식은 NIK siRNA 처리에 민감하다는 보고가 있다(문헌[Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101]). NF-κB의 구성적 활성화는 우선적으로 기저양 아형 유방암 세포주의 증식(특정 주에서의 NIK 단백질 수준의 상승을 포함함)에 관여한다(문헌[Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397]). 흑색종 종양에서, NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은 양성 조직과 비교하여 NIK 발현이 통계적으로 유의하게 상승함을 보여주었다. 게다가, 마우스 이종 이식 모델에서, shRNA 기술을 이용하여 NIK를 녹다운(knock-down)시켰고, 생성된 NIK-감손 흑색종 세포주는 감소된 증식, 증가된 아폽토시스, 지연된 세포 주기 진행 및 감소된 종양 성장을 나타냈다(문헌[Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92]). 수많은 증거에 의하면 비소세포 폐암 조직 표본 및 세포주에서 NF-κB가 종종 구성적으로 활성화됨이 나타났다. RNAi에 의한 NIK의 감손은 아폽토시스를 유도하였고, 부착-비의존성 NSCLC 세포 성장의 효율에 영향을 미쳤다.

게다가, 연구에 의하면, NF-κB가 염증에 관여하는 다수의 유전자의 발현을 제어하고, NF-κB 신호전달이 다수의 염증성 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증 및 기타의 것에서 장기적으로 활성을 갖는 것으로 발견됨이 나타났다. 따라서 NIK를 억제할 수 있고, 이에 의해 NF-κB 신호전달 경로를 감소시킬 수 있는 약제는, NF-κB 신호전달의 과활성화가 관찰되는 질환 및 장애의 치료에 대하여 치료 이득을 가질 수 있다.

이상조절 NF-κB 활성은 결장의 염증 및 암과 연관되어 있으며, Nlrp12 결함 마우스는 결장염과 결장염 연관 결장암에 매우 민감함이 밝혀진 바 있다. 이와 관련하여, 연구에 의하면, NLRP12가 그의 상호작용 및 NIK와 TRAF3의 조절을 통하여 NF-κB 경로의 음성 조절자로서의 기능을 하고, 염증 및 염증 연관 종양형성과 연관된 결정적 경로들의 체크포인트(checkpoint)로서의 기능을 한다는 것이 나타났다(문헌[Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754]).

종양 괴사 인자(TNF)-α는 질환, 예컨대 류마티스 관절염과 염증성 장 질환에 있어서 염증 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배 섬유아세포에서의 일련의 실험에서, TNF-α는 아폽토시스 및 염증 둘 다를 매개하여, NF-κB 활성화의 비정규 경로를 통한 염증 캐스케이드를 자극하여서 핵 RelB 및 p52의 증가를 초래한다. NIK와 상호작용하는 TNF-α는 TRAF들의 유비퀴틴화(ubiquitination)를 유도하여, 포스포-NIK의 수준 증가를 초래하였다(문헌[Bhattacharyya et al.J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522]).

NIK는 그람(Gram)-음성 박테리아 비정형 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenza)에 의한 감염 후 질환을 악화시키는 데 핵심적인 역할을 한다는 것이 밝혀진 바와 같이, 염증 반응들은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 핵심 구성 요소이다(문헌[Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779]). 이와 유사하게, 담배 연기(CS)는, 만성 염증성 폐질환, 예컨대 COPD 및 폐암의 가장 중요한 발병 원인들 중 일부인 것으로 간주되는 다수의 반응성 산소/질소 화학종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK 및 p-IKKα의 증가된 수준은 흡연자 및 COPD 환자들의 말초 폐에서 관찰되었다. 게다가, 내인성 NIK는, CS 또는 TNF-α에 반응하여 전염증 유전자들을 프로모터 부위들에 보충하여 히스톤의 번역 후 변경을 유도함으로써 유전자 발현 프로파일을 변경시키는 것으로 나타났다(문헌[Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488]). shRNA 스크린은 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 유전자들을 확인하기 위해, (COPD 모델로서) 산화 스트레스 유도성 세포 사멸의 시험관 내 모델에서 약물 표적화 가능(druggable) 인간 게놈 siRNA 라이브러리를 조사하는 데 사용되었다. NIK는 이러한 스크린에서 만성 폐질환에 있어서 상피 아폽토시스를 조정하기 위한 신규의 잠재적 치료 표적으로서 확인된 유전자들 중 하나였다(문헌[Wixted et al. Toxicol . In Vitro 2010, 24, 310-318]).

당뇨병 개체들은 염증과 연관된 다양한 추가 징후로 고생할 수 있다. 하나의 이러한 합병증으로는 심혈관 질환이 있으며, 당뇨병 대동맥 조직에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 p-IκB-α의 수준 상승이 있는 것으로 나타났다(문헌[Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853]). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3이 관여하는 기작들을 통해 신장 근위세뇨관 상피 세포의 전염증 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 이는, 신장 세뇨관 상피에서 당뇨병 유도성 염증을 조절함에 있어서의 NF-κB 비정규 경로 활성화를 위한 역할을 시사한다(문헌[Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9]). 상기 그룹은, NIK가 비정규 NF-κB 경로 활성화에서 중요한 역할을 하고, 시험관 내에서 골격근 인슐린 저항성을 유도하였음을 보여주었는데, 이는 NIK가 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 연관된 인슐린 저항성의 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 시사하는 것이었다(문헌[Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627]).

NF-κB는 류마티스 관절염(RA)에서 자가면역성 및 골 파괴 둘 다의 중요한 구성 요소이다. 기능성 NIK가 결여된 마우스는 말초 림프절, 결함 B 세포 및 T 세포, 및 NF-κB 리간드-자극 파골세포형성의 손상된 수용체 활성자를 가지지 않는다. 아야(Aya) 등(문헌[J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854])은 Nik-/- 마우스를 사용하여 염증성 관절염의 쥣과 모델에서의 NIK의 역할을 조사하였다. 혈청 전달 관절염 모델은 사전 형성 항체들에 의해 개시되었고, 수용체에서의 보체 시스템 및 온전한 호중구만을 필요로 하였다. Nik-/- 마우스는 Nik+/+ 대조군의 염증과 동등한 염증을 가진 반면에, 이 마우스는 유의하게 더 적은 관절 주위 파골세포형성 및 더 적은 골 침식을 나타냈다. 이와는 대조적으로, Nik-/- 마우스는, 온전한 항원 제시 및 림프구 기능을 필요로 하지만, 림프절은 필요로 하지 않는 항원 유도성 관절염(AIA)에 대하여 완전히 저항성이었다. 부가적으로, Nik+/+ 비장세포 또는 T 세포의 Rag2-/- 마우스에의 전달은 AIA에 대한 감수성을 부여한 반면에, Nik-/- 세포의 전달은 그러하지 않았다. Nik-/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2g7 둘 다를 발현하는 마우스에서 발생하는 유전성 자발성 형태의 관절염에 대하여 저항성이었다. 상기 그룹은, 기저 병태들과 염증 자극에 대한 반응 둘 다에 있어서 NIK의 구성적 활성화가 파골세포형성 및 골흡수를 향상시킨다는 것을 입증하기 위해, 자체의 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결여된 NIK의 OC-계통 발현을 갖는 트랜스제닉 마우스를 사용하였다(문헌[Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. Doi:10.1371/journal.pone.0015383]). 따라서 이 그룹은, NIK가 염증성 관절염의 면역 및 골파괴 구성 요소에서 중요하고, 이러한 질환에 대한 가능한 치료 표적을 대표한다는 결론을 내리게 되었다.

또한 T 세포에서의 NIK 수준의 조작은 치료적 가치가 있을 수 있다는 가설이 세워지기도 하였다. T 세포에서의 NIK 활성의 감소는, 정규 NF-κB 활성화의 억제제가 그러하듯이 면역계를 심각하게 손상시키지 않고도 자가면역 반응 및 동종반응(alloresponse), 예컨대 GVHD(이식편 대 숙주 질환) 및 이식 거부를 상당히 개선시킬 수 있다.

국제 공개 제2003030909호에는 암 치료에서 키나아제 억제제로서 사용하기 위한, 이환식 고리에 의해 N-치환된 2- 및 4-아미노피리미딘의 제조가 개시되어 있다.

국제 공개 제2002079197호에는 c-Jun N-말단 키나아제(JNK) 및 기타 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한, 4-아릴-치환된 2-피리미딘아민 및 2-피리딘아민이 개시되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 C_1- ₆알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, 시아노, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R^16a 및 R^16b는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐(여기서, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자에서 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴,Het⁷ 및 Het⁸은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)이 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 1개 또는 2개의 N-원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬 및 Het⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;

Ar¹은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

Ar²는 1개의 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴

((c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 추가의 N-원자는 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;

(c-1)은 1개 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₆알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1-4알킬을 나타내며;

R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

부가적으로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 대사 장애, 예컨대 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정한 실시 형태에서, 본 발명은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시 형태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 연관 림프 조직 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시 형태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 대사 장애, 예컨대 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가의 약제와 조합된 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 암, 염증성 장애, 자가면역 장애 및 대사 장애, 예컨대 당뇨병 및 비만의 치료 또는 예방에 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.

부가적으로, 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물들 중 일부는 생체 내에서 활성이 더 큰 형태(프로드러그)로의 대사를 겪을 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 'C_x _-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C_1- ₆알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, C_3- ₆시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_1- ₄알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_1- ₆알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C_1- ₄알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 "C_2- ₆알케닐"은 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등과 같은, 그러나 이에 한정되는 것은 아닌, 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고 탄소 탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 "C_2- ₆알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 탄소 탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_3- ₆시클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 환형 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.

일반적으로 용어 "치환된"이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않다면, 이는 "치환된"을 사용한 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼 상에 있는 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더욱 특히는 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 지시된 기로부터 선택되는 기로 치환되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 이 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터의 유용한 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성함을 의미한다.

치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물"이란, 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리하는 것 및 치료제로 제형화하는 것을 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타냄을 의미한다.

당업자는 '선택적으로 치환된'이라는 용어가 '선택적으로 치환된'을 사용한 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미함(이는 각각 치환되거나 비치환된 것을 의미함)을 이해할 것이다.

둘 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재할 때, 가능한 경우, 그리고 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않다면, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.

달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않다면, 예를 들어 R¹⁸의 정의에서 사용되는 바와 같은 포화 헤테로시클릴 기 또는 5원 방향족 고리에서 헤테로시클릴 기 상의 치환체가 고리 탄소 원자 상의 또는 고리 헤테로원자 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음(예를 들어 질소 원자 상의 수소가 치환체에 의해 대체될 수 있음)은 당업자에게 명백할 것이다.

C(O) 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타낸다.

S(=O)₂ 또는 SO₂는 술포닐 모이어티를 나타낸다.

당업자라면 -S(=O)(=N-R^20a)-C_1- ₄알킬이

와 일치함을 이해할 것이다.

본 발명의 문맥 내에서 '포화된'은 달리 명시되지 않는다면 '완전 포화된'을 의미한다.

Het^1a,Het^1c 및 Het^1d는 달리 명시되지 않는다면, 적절한 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

R¹⁸의 정의에서 언급된 바와 같은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리는, 달리 명시되지 않으면, 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.

포화 환형 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 1개의 치환체로 치환된 경우, 총 2개의 탄소-결합 치환체가 포화 환형 모이어티 상에(1개의 치환체가 각각의 탄소 원자 상에) 존재함이 명백할 것이다.

포화 환형 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환체로 치환된 경우, 총 4개의 탄소-결합 치환체가 포화 환형 모이어티 상에(2개의 치환체가 각각의 탄소 원자 상에) 존재함이 명백할 것이다.

포화 환형 모이어티가 3개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환체로 치환된 경우, 총 6개의 탄소-결합 치환체가 포화 환형 모이어티 상에(2개의 치환체가 각각의 탄소 원자 상에) 존재함이 명백할 것이다.

포화 환형 모이어티가 2개의 고리 N-원자 상에서 1개의 치환체로 치환된 경우, 총 2개의 N-결합 치환체가 포화 환형 모이어티 상에(1개의 치환체가 각각의 N-원자 상에) 존재함이 명백할 것이다.

포화 환형 모이어티는, 가능한 경우, 달리 지시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않다면, 탄소 및 N-원자 모두 상에서 치환체를 가질 수 있음이 명백할 것이다.

본 발명의 맥락 내에서, 이환식 포화 헤테로시클릴 기는 융합, 스피로 및 가교 포화 복소환을 포함한다.

융합 이환식 기는 2개의 원자 및 이들 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 환이다.

스피로 이환식 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 환이다.

가교 이환식 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 환이다.

N-결합 6 내지 11원 융합 이환식 포화 헤테로시클릴 기의 예는

등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

N-결합 6원 내지 11원 스피로 이환식 포화 헤테로시클릴 기의 예는

등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

N-결합 6원 내지 11원 가교 이환식 포화 헤테로시클릴 기의 예는

등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

당업자라면 Het^1a,Het^1c 및 Het^1d의 정의가 (임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된) C-결합 이환을 또한 포함함을 인식할 것이다.

상기 언급된 예시된 이환식 포화 헤테로시클 릴 기는 가능한 경우 임의의 실시 형태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있음을 이해해야 한다.

(Het^1a, Het^1c, 및 Het^1d의 정의에서와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 모이어티의 비제한적 예가 하기에 예시되어 있다:

등.

실시 형태들 중 임의의 것에 따르면 이들 각각은 가능한 경우, 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.

임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되고(C-결합되고), O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는(Het^1b, Het^1e, Het^1g,Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸의 정의에서와 같음) 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 모이어티의 비제한적 예가 하기에 예시되어 있다:

등.

((b-1) 및 (c-1)의 정의에서와 같이) O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 모이어티의 비제한적 예가 하기에 예시되어 있다:

등.

가능한 경우, 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.

R¹⁸의 정의에서 언급된 바와 같은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리의 비제한적 예가 하기에 예시되어 있다:

등.

치환체가 화학 구조로 표시될 때마다, "---"는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.

고리 시스템 내로 그어진 선(예컨대 "---")은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

임의의 변수가 임의의 구성 요소에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사 중인 조직계, 동물 또는 인간에서의 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.

용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하고자 한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '(본) 발명의 화합물(들)' 또는 '(본) 발명에 따른 화합물(들)'은, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체와 이의 입체이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다.

2가 환형 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

따라서, 본 발명은 화학적으로 가능한 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.

모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할 입체이성질체는

이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.

제약상 허용가능한 부가염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에서, 또는 염이 불용성인 매질 중에서, 1 당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 이어서 표준 기술을 이용하여(예컨대, 진공에서, 동결 건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하는 것에 의해 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 짝이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 짝이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.

이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 부가염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다.

적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다.

적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체들, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 그리고 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 이 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태와 이의 염을 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물 및 알코올레이트 등이 있다.

후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

본원에 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 사료되며, 이는 천연 발생적이거나 합성에 의해 생성되고 천연적으로 풍부하거나 동위원소 풍부 형태로 있다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 바람직하게는 방사성 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 방사성 동위원소는 ²H이다. 특히, 중수소 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정한 동위원소 표지된 화합물(예를 들어 ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 화합물에서 그리고 기질 조직 분포 분석법에 유용하다. 삼중 수소(³H) 및 탄소-l4(¹⁴C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다.

본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 시아노 또는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -O-C_1- ₄알킬, 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1b 및 Het^1e는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b 및 Het^1e는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 O, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)이 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 1개 또는 2개의 N-원자는 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1-4알킬, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^19aR^19b, 또는 Het^1d를 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, 또는 Het^1c를 나타내며;

R^11a, R^14a, R^14c, R^17a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₆알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₆알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬을 나타내며;

p는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; C_1- ₆알킬;

-O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; Het^1a; -O-Het^1b; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1a는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 Het^1e를 나타내며;

R¹³은 -NR^19aR^19b를 나타내며;

R^11a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소를 나타내며;

R^19b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐(여기서, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

의 헤테로시클릴

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2-6알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

의 헤테로시클릴

(c-1)은 1개 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1-4알킬을 나타내며;

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; C_1- ₄알킬-Het⁵; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

의 헤테로시클릴

p는 1 또는 2를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂ 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2- ₆알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, 또는 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 수소; C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, 또는 Ar²를 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8a는 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^8b는 수소, C_1- ₄알킬, 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, 또는 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 할로, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소를 나타내며;

R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b , -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹을 나타내며;

R^8a는 수소를 나타내며;

R^8b는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;

Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ 및 Het⁸은 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g,Het⁷ 및 Het⁸은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴, 또는 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 선택적으로 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, 및 C_1-4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸, 1개, 2개 또는 3개의 OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;

Ar¹은 페닐을 나타내며;

Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴

((c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 추가의 N-원자는 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;

R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R^6a는 수소를 나타내며;

R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R⁷은 수소,-C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e 및 Het^1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며; 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1개 또는 2개의 -OH 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 1개의 추가의 N-원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴, 또는 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 선택적으로 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 1개, 2개 또는 3개의 OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

Ar¹은 페닐을 나타내며;

Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴

(c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 추가의 N-원자는 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, R^15b, 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -O-C_1- ₄알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1개 또는 2개의 -OH 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, 또는 -C(=O)-Het^1f를 나타내며;

Het^1f는 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴

R^11a, R^14a, R^14c, 및 R^15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^14b, R^14d, 및 R^15b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬; 또는 1개의 -NH₂ 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; -O-C_3- ₆시클로알킬; -O-Het^1b; -NH-C(=O)-Het^1g; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het^1g는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1g는 1개 또는 2개의 N-원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b는 1개 또는 2개의 N-원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개의 고리 C-원자 상에서 1개의 할로 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

(b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰;

-S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; -O-C_3- ₆시클로알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -O-C_3- ₆시클로알킬; 및 -O-Het^1b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

Het^1b는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 피롤리딘(여기서, N-원자는 메틸로 치환되며, 1개의 고리 C-원자는 1개의 할로 치환체로 치환됨)을 나타내며;

Het^1g는 4-피페리디닐(여기서, N-원자는 메틸로 치환됨)을 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

구체적으로 R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내며;

R¹⁰은 -NR^11aR^11b를 나타내며;

R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타내며;

R^11a는 수소를 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 C_1- ₄알킬; 또는 -NH₂ 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 할로; 시아노; 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R¹은 메틸을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 메틸을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타내며;

R⁹는 1개의 -NH₂ 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R³은 시아노; 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

R¹은 메틸을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 메틸을 나타내며;

Y는 CR⁴를 나타내며;

R⁴는 수소를 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것으로, 여기서,

R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타낸다.

본 발명의 또 다른 실시 형태는 Y가 CR⁴ 또는 N을 나타내며, 구체적으로 Y가 CR⁴를 나타내고; 다음의 제한 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다:

(a) R⁵는 할로, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며; 구체적으로 R⁵는 -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타냄;

(b) R^6a는 수소를 나타냄;

(c) R^6b는 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타냄;

(d) R⁷은 수소, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b , -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹을 나타내며; 구체적으로 R⁷은 수소,-C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹을 나타냄;

(e) R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;

구체적으로 R³은 할로; 시아노; C₁ ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타냄;

(f) R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타냄;

(g) Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(h) Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁷ 및 Het⁸은 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g,Het⁷ 및 Het⁸은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며; 구체적으로 Het^1b, Het^1e, 및 Het^1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e 및 Het^1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1개 또는 2개의 -OH 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(i) Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

구체적으로 Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(j) R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸, 1개, 2개 또는 3개의 OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며; 구체적으로 R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; 1개, 2개 또는 3개의 OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3- ₆시클로알킬을 나타냄;

(k) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3- ₆시클로알킬, Het^1d, 또는

-C(=O)-Het^1f를 나타냄;

(l) R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타냄;

(m) Ar¹은 페닐을 나타냄;

(n) Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴

(c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 추가의 N-원자는 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(o) R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬을 나타내며; 구체적으로 R^14b, R^14d, R^15b, 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타냄.

(a) R⁴는 수소를 나타냄;

(b) R⁵는 -OR⁷을 나타냄;

(c) R⁷은 수소 또는 -C(=O)-R⁹를 나타냄;

(d) R⁹는 C_1- ₄알킬을 나타냄;

(e) R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; -NH-C(=O)-Het^1g; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타냄;

(f) R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타냄;

(g) Het^1g는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1g는 1개 또는 2개의 N-원자를 포함하며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(h) Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

(b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타냄;

(i) R^11b는 C_1- ₄알킬을 나타냄;

(j) R¹³은 -O-C_1- ₄알킬을 나타냄;

(k) R¹²는 -O-C_1- ₄알킬을 나타냄;

(l) R^11a는 수소를 나타냄.

일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물로 명명된 화학식 I의 하위군, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I']

여기서, R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

구체적으로 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

더 구체적으로 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

모든 다른 변수는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 정의된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I"의 화합물로 명명된 화학식 I의 하위군, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I"]

여기서, 모든 변수는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 정의된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I'''의 화합물로 명명된 화학식 I의 하위군, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I''']

[화학식 I"]

여기서, R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

구체적으로 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

더 구체적으로 R¹은 C_1- ₄알킬을 나타내며;

R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1- ₆알킬을 나타내며;

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타내며;

R¹은 메틸을 나타내며;

R²는 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타낸다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Y가 CR⁴를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

R¹은 메틸을 나타내며; R²는 -CH₂-OH를 나타낸다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것으로, 여기서, R³은 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따른, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타낸다.

R³은 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따른, 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내지만, 단, 치환체는 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 및 -P(=O)-(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R⁴가 수소 또는 플루오로인 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R⁴가 수소인 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R⁷이 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

R⁵는 -OR⁷을 나타내며;

R⁷은 수소를 나타낸다.

R⁹는 C_1- ₄알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타낸다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R¹⁸이 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R¹⁸이, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

, 구체적으로

를 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 R¹⁸이

, 구체적으로

(각각은 NH 상에서 C_1- ₄알킬로 치환됨)를 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내는

화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1a, Het^1c 및 Het^1d가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

,

을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1a가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

,

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1c가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1d가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1b, Het^1e, Het^1g 및 Het⁴가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1g가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1e가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1b가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het²가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f가 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het⁴가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제티디닐, 또는 1,1-디옥시드티오피라닐을 나타내는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het⁵가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 선택적으로 치환된

을 나타내는 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급됨)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het⁶이 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het^1f가 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 각각이 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환된

일 실시 형태에서, 본 발명은 Het⁷ 및 Het⁸이 각각 독립적으로, 다른 실시 형태들 중 임의의 것에 따라 탄소 원자 상에서 선택적으로 치환된

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타낸다.

Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴

((b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;

(b-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 N-원자는 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;

(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타낸다.

Het^1a는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴

(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내거나; 또는 Het^1c 및 Het^1d가 N-원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 경우, Het^1c 및 Het^1d는 또한, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴을 나타낼 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1-4알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;

상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 Y가 CR⁴를 나타내는;

구체적으로 Y가 CR⁴를 나타내며 R⁴가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-x의 화합물로 명명된 화학식 I의 하위군, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I-x]

일 실시 형태에서, 본 발명은 Y가 N을 나타내는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물, 또는 이들의 임의의 하위군(다른 실시 형태들 중 임의의 것에 언급된 바와 같음)에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-y의 화합물로 명명된 화학식 I의 하위군, 및 이의 제약상 허용가능한 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I-y]

일 실시 형태에서, 본 발명은 일반 반응 스킴에서 정의되는 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 및 16, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,

및 이의 유리 염기, 임의의 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 2, 3S, 6S, 7S, 8, 9, 12, 14, 15 및 16으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물,

이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,

위에 나타낸 실시 형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 그것의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 스킴은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 스킴에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 Y가 CR⁴인 화학식 I의 화합물에 대하여 하기 스킴에 예시된 작용화 반응이 또한 Y가 N인 화합물에 대하여 실시될 수 있음을 인식할 것이다. 당업자는 이것이, 예를 들어 그리고 제한 없이, 스킴 2 및 스킴 18의 단계 3 및 단계 4에 적용됨을 인식할 것이다.

당업자는 스킴에 기술된 반응에서, 비록 항상 명백하게 예시되는 것은 아니라 하더라도, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어 스킴 6에서, 피리미디닐 상의 NH 모이어티는 t-부톡시카르보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이는 특정 실시예에서 예시된다.

당업자는 스킴에 기술된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 분위기와 같은 불활성 분위기에서 반응을 수행하는 것이 권할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.

당업자는 하기 스킴에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자는 하기 스킴에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.

스킴 1

일반적으로, 화학식 Ia의 화합물로 명명되는, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 1에 따라 제조될 수 있다. 스킴 1에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 리간드, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜, 적합한 촉매, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I)([Ir(OCH₃)(C₈H₁₂)]₂), 및 적합한 용매, 예를 들어 헵탄의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(선택적으로 디클로로메탄과의 복합체), 적합한 염기, 예를 들어 아세트산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh₃)₄), 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

5: 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에, 선택적으로 마이크로웨이브 활성화 하에;

또는 대안적으로 적합한 온도, 예를 들어 95℃에서, 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

6: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 2

일반적으로, 화학식 Ib의 화합물로 명명되는, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이며, R³이 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 선택적으로 본 발명의 범주에 따른 다른 치환체로 치환된 페닐이며, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 2에 따라 제조될 수 있다. 스킴 2에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 2에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에, 선택적으로 마이크로웨이브 활성화 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 70℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 수산화리튬, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 또는 1,4-디옥산, 및 적합한 시간, 예를 들어 3시간을 이용하여.

스킴 3

일반적으로, 화학식 Ic의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 3에 따라 제조될 수 있다. 스킴 3에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며 PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다. 스킴 3에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

6: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간;

7: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈실릴화제, 예를 들어 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에;

8: 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산, 및 적합한 시간, 예를 들어 6시간을 이용하여;

9: 적합한 온도, 예를 들어 95℃에서, 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에.

스킴 4

일반적으로, 화학식 Id의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이며, R³이 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 선택적으로 본 발명의 범주에 따른 다른 치환체로 치환된 페닐이며, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 4에 따라 제조될 수 있다. 스킴 4에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며 PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다. 스킴 4에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

4: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈실릴화제, 예를 들어 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에;

5: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

6: 적합한 온도, 예를 들어 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산, 및 적합한 시간, 예를 들어 6시간을 이용하여.

스킴 5

일반적으로, 화학식 Ie 및 화학식 If의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b(여기서, R^6b는 H, C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬인 R^6ba임)로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2c이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 5에 따라 제조될 수 있다. 스킴 5에서 PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 5에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드(시약으로서), 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 아세트산, 적합한 환원제, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로에탄의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 6

일반적으로, 화학식 Ig의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OR^7a(R^7a는 -C(=O)-R⁹ 또는 -(C=O)-CH(NH₂)-C_1- ₄알킬-Ar¹임)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 6에 따라 제조될 수 있다. 스킴 6에서 PG³은 적합한 보호기, 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐), tert-부틸 또는 벤질을 나타낸다. 스킴 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 혼합물의 존재 하에(선택적으로, 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산에서의 적합한 산, 예를 들어 염산을 사용한 탈보호 단계가 이어짐);

2: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 7

일반적으로, 화학식 Ih의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OR^7b(R^7b는 C_1-4알킬임)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 7에 따라 제조될 수 있다. 스킴 7에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert-(부톡시카르보닐)을 나타내며 PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타내며; W는 이탈기, 예를 들어 a 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타낸다. 스킴 7에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈실릴화제, 예를 들어 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(선택적으로 디클로로메탄과의 복합체), 적합한 염기, 예를 들어 아세트산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh₃)₄), 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

스킴 8

일반적으로, 화학식 Ii 및 화학식 Ij의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OR^7c(R^7c는 C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b 또는 C_1- ₄알킬-Het^3b임)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 8에 따라 제조될 수 있다. 스킴 8에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며; W¹은 이탈기, 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타내며; W²는 이탈기, 예를 들어 메실 또는 토실을 나타낸다. 스킴 8에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 55℃에서, 환원제, 예를 들어 수소화붕소나트륨 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 100℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(선택적으로 디클로로메탄과의 복합체), 적합한 염기, 예를 들어 아세트산칼륨 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh₃)₄), 적합한 염기, 예를 들어 탄산나트륨, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에;

5: 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에, 선택적으로 마이크로웨이브 활성화 하에;

6: 적합한 온도, 예를 들어 5℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에;

7: 적합한 온도, 예를 들어 80℃, 및 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

8: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 9

일반적으로, 화학식 II 및 III의 화합물로 명명되는, R²가 C_1- ₆알킬인 R^2a이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 II 및 III의 중간체는 하기 반응 스킴 9에 따라 제조될 수 있다. 스킴 9에서 할로¹은 Cl, Br, I로 정의되며; 할로²는 Cl, Br, I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며; W¹은 이탈기, 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)을 나타낸다. 스킴 9에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 45℃에서, 적합한 시약, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 65℃, 및 적합한 용매, 예를 들어 메탄올에서;

3: (XLIXa)의 경우, 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란의 존재 하에;

(XLIXb)의 경우, 적합한 온도, 예를 들어 80℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 적합한 첨가제, 예를 들어 요오드화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

4: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

5: 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수화물 and 테트라에틸암모늄 클로라이드, 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(선택적으로, 디클로로메탄과의 복합체), 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

6: 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에. 대안적으로, 적합한 시약, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서.

스킴 10

일반적으로, 화학식 XII 및 XIII의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 XII 및 XIII의 중간체는 하기 반응 스킴 10에 따라 제조될 수 있다. 스킴 10에서 할로¹은 Cl, Br, I로 정의되며; 할로²는 Cl, Br, I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며, PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다. 스킴 10에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: (XLIXc)의 경우, 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카르보닐)피페리딘 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란의 존재 하에;

(XLIXd)의 경우, 적합한 온도에서, 예를 들어 80℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 적합한 첨가제, 예를 들어 요오드화나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

2: 적합한 온도, 예를 들어 85℃에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수화물 and 테트라에틸암모늄 클로라이드, 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(선택적으로, 디클로로메탄과의 복합체), 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

4: 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에.대안적으로, 적합한 시약, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서.

스킴 11

일반적으로, 화학식 Ik의 화합물로 명명되는, R²가 스킴 11에 예시된 바와 같고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 11에 따라 제조될 수 있다. 스킴 11에서 PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 11에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

2: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 12

일반적으로, 화학식 Il의 화합물로 명명되는, R²가 스킴 12에 예시된 바와 같고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 12에 따라 제조될 수 있다. 스킴 12에서 PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 12에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, tert-부틸 알코올, 2-메틸-2-부텐, 인산이수소나트륨 및 증류수에서;

2: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU) 및 디메틸 아미노피리딘(DMAP), 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

4: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간.

스킴 13

일반적으로, 화학식 Im의 화합물로 명명되는, R²가 스킴 13에 예시된 바와 같고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 13에 따라 제조될 수 있다. 스킴 13에서 PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 13에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 13에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

3: 적합한 온도에서, 예를 들어 0℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란("AlD₄Li"는 리튬 알루미늄 듀트리드를 의미함)에서;

스킴 14

일반적으로, 화학식 In, 화학식 Io 및 화학식 Ip의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^6a가 H이고, R^6b가 -C(=O)-C_1- ₄알킬;

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 14에 따라 제조될 수 있다. 스킴 14에서, PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 14에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 14에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 아세트산의 존재 하에, 적합한 환원제, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로히드라이드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로에탄에서;

2: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

3: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄에서.

스킴 15

일반적으로, 화학식 Iq, 화학식 Ir 및 화학식 Is의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 Het^3a 또는 -NR^6aR^6b로 치환된 C_1- ₆알킬이고, R^6a가 H이고, R_6b가 -C(=O)-C_1- ₄알킬;

-C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 15에 따라 제조될 수 있다. 스킴 15에서, PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 스킴 15에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 16

일반적으로, 화학식 It 및 화학식 Iu의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OR^7d(R^7d는 -S(=O)₂-OH 또는 -P(=O)-(OH)₂임)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 16에 따라 제조될 수 있다. 스킴 16에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 16에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서, 적합한 염기, 예를 들어 수산화나트륨의 존재 하에;

2: 적합한 시약, 예를 들어 테트라졸의 존재 하에, 적합한 산화제, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

3: 적합한 온도에서, 예를 들어 실온에서, 적합한 산, 예를 들어 염산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서.

스킴 17

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 XII의 중간체는 다음 반응 스킴 17에 따라 제조될 수 있다.

스킴 17에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: -5℃ 내지 5℃의 적합한 온도 범위에서, 적합한 염기, 예를 들어 소듐 tert-부톡시드의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란에서;

2: 65 내지 70℃의 범위의 적합한 온도에서, 적합한 시약, 예를 들어 디-tert-부틸 디카르보네이트의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 및 적합한 용매, 예를 들어 테트르히드로푸란의 존재 하에;

3: 45 내지 50℃의 범위의 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수화물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(선택적으로, 디클로로메탄과의 복합체), 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드의 존재 하에.

스킴 18

일반적으로, 화학식 Iv의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 R⁵(R⁵는 불소임)로 치환된 C_1- ₆알킬이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 18에 따라 제조될 수 있다. 스킴 18에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 18에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 적합한 플루오르화 시약, 예를 들어 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에.

스킴 19

일반적으로, 화학식 Iw의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 N이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 19에 따라 제조될 수 있다. 스킴 19에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며 PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다. 스킴 19에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 19에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 염기, 예를 들어 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴에서;

2: 적합한 온도, 예컨대 80℃에서 적합한 촉매, 예를 들어 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(선택적으로 디클로로메탄과의 복합체), 적합한 염기, 예를 들어 히드로게노카르보네이트의 수용액의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류에서, 적합한 산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산을 이용하여, 또는 대안적으로 실리카의 존재 하에 적합한 용매, 예를 들어 톨루엔에서 적합한 온도, 예를 들어 125℃에서, 적합한 시간, 예를 들어 3시간;

4: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈실릴화제, 예를 들어 테트라 -n-부틸암모늄 플루오라이드 및 적합한 용매, 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란의 존재 하에.

스킴 20

일반적으로, 화학식 Ida, Idb 및 Idc의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이며, R³이 -C(=O)-R¹⁰으로 치환되고 선택적으로 본 발명의 범주에 따른 다른 치환체로 치환된 페닐이며, Y가 CR⁴이며, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 20에 따라 제조될 수 있다. 스킴 20에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타내며 PG²는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴을 나타낸다. 스킴 20에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

스킴 20에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 120℃에서, 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산팔라듐(Pd(OAc)₂), 적합한 리간드, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 적합한 염기, 예를 들어 탄산세슘, 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에, 선택적으로 마이크로웨이브 활성화 하에;

2: 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서, 적합한 염기, 예를 들어 수산화리튬, 및 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물의 존재 하에;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 커플링 시약, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), 적합한 염기, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, 및 적합한 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄의 존재 하에.

스킴 21

일반적으로, 화학식 Ic의 화합물로 명명되는, R²가 1개의 OH로 치환된 C_1- ₆알킬인 R^2b이고, Y가 CR⁴이고, 모든 다른 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 바와 같은 화학식 I의 화합물은 하기 반응 스킴 21에 따라 제조될 수 있다. 스킴 21에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.

스킴 21에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 90℃에서, 적합한 산, 예를 들어 p-톨루엔술폰산 및 적합한 용매, 예를 들어 1,4-디옥산의 존재 하에.

스킴 22

일반적으로, R²가 스킴 22에 예시된 옵션인 R^x인 화학식 nXII의 중간체는 하기 반응 스킴 22에 따라 제조될 수 있다. 스킴 22에서 할로¹은 Cl, Br 또는 I로 정의되며; PG¹은 적합한 보호기, 예를 들어 tert -(부톡시카르보닐)을 나타낸다. 'n'(CH₂ 기의 수를 나타냄)의 값은 그 범주의 한계치에 의해 결정된다. 스킴 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의되거나 앞서 정의된 바와 같다.

스킴 22에서 출발 물질(nI)은 당업자가 일반적으로 이용하는 표준 합성 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이것은 스킴 10 및 17에 예시된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. (nI)의 제조를 위해, 전형적으로 Heck 환화 전 아닐린의 알킬화는 전형적으로 0℃ 내지 실온의 온도에서 전형적으로 DMF와 같은 용매에서 예를 들어 NaH와 같은 염기를 사용하여 수행되었다.

당업자는 스킴 22에 따라 수득된 화학식 nXII의 중간체가 다른 스킴, 예를 들어 스킴 1 또는 스킴 3에 기술된 반응 프로토콜에 따라 추가로 반응할 수 있음을 인식할 것이다.

스킴 22에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 시약, 예를 들어 수산화리튬, 및 적합한 용매, 예를 들어 THF와 물의 1/1 혼합물의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 90분 또는 4시간;

2: 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 적합한 시약, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트, 적합한 염기, 예를 들어 TEA 및 적합한 용매, 예를 들어 THF의 존재 하에(이어서 적합한 시약, 예를 들어 수소화붕소나트륨의 첨가가 뒤따름), 및 적합한 시간, 예를 들어 30분;

3: 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 적합한 시약, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 및 DMAP, 및 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 2 내지 20시간;

4: 적합한 온도, 예를 들어 40℃에서, 적합한 시약, 예를 들어 NBS, 및 적합한 용매, 예를 들어 아세토니트릴의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 16시간;

5: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 시약, 예를 들어 HATU 및 메탄올 중 암모니아의 용액, 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 4 또는 16시간;

6: 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 적합한 시약 예를 들어 이미다졸 및 POCl₃, 적합한 용매/염기, 예를 들어 피리딘, 적합한 공용매, 예를 들어 디클로로메탄의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 1시간;

7: 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 50℃에서, 적합한 시약, 예를 들어 수소화붕소나트륨 및 적합한 용매, 예를 들어 THF와 메탄올의 3/1 혼합물의 존재 하에, 및 적합한 시간, 예를 들어 4 내지 24시간.

적절한 작용기가 존재할 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 절차가 포함된다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용체(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용체의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.

약리학

본 발명의 화합물들은 NF-κB-유도 키나아제(NIK(MAP3K14로도 알려져 있음))를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 화합물들 중 일부는 생체 내에서 활성이 더 큰 형태(프로드러그)로의 대사를 겪을 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물들과, 이와 같은 화합물들을 포함하는 제약 조성물들은 질환, 예컨대 암, 염증성 장애, 대사 장애(비만 및 당뇨병을 포함함), 및 자가면역 장애를 치료 또는 예방하는 데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물들과, 이들의 제약 조성물들은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시 형태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 연관 림프 조직 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 및 외투 세포 림프종, 특정 실시 형태에서 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시 형태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예는 암종, 예를 들어 방광 암종, 유방 암종, 결장 암종(예를 들어, 결장직장 암종, 예를 들어 결장 선암종 및 결장 선종), 신장 암종, 요로상피 암종, 자궁 암종, 표피 암종, 간 암종, 폐 암종(예를 들어, 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐 암종, 편평상피 폐암), 식도 암종, 두경부 암종, 담낭 암종, 난소 암종, 췌장 암종(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위장 암종, 위장관(위라고도 알려짐) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 전립선암 또는 피부암(예를 들어, 편평상피세포 암종 또는 융기성 피부섬유육종); 뇌하수체암, 림프 계열 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 외투 세포 림프종), T 세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 모발상 세포 림프종 또는 버킷 림프종; 골수 계열의 조혈모세포 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 골수증식성 질환, 골수증식성 증후군, 골수형성이상 증후군 또는 전골수성 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선여포암; 간세포암, 간엽 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종(Ewing's sarcoma)), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근육종; 중추 또는 말초 신경계 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종(예를 들어, 다형성 교모세포종) 또는 슈반종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소성 건피증; 각질가시세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

치료(또는 억제)될 수 있는 암의 특정 예는 비정규 NFkB 신호전달 경로에서의(예를 들어 NIK(MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 또는 BIRC3 유전자에서의) 돌연변이를 갖는 B 세포 악성 종양, 예컨대 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 외투 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병을 포함한다.

그러므로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 제약상 허용가능한 부가염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염, 또는 용매화물, 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB-유도 키나아제 기능장애와 연관된 장애의 치료, 예방, 개선, 제어, 또는 이러한 장애의 위험의 감소(이의 치료 또는 예방은 NF-κB-유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진됨)에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 NF-κB-유도 키나아제 기능장애와 연관된 장애의 치료, 예방, 개선, 제어, 또는 이러한 장애의 위험의 감소(이의 치료 또는 예방은 NF-κB-유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진됨)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 위에 언급된 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 위에 언급된 질환들 중 어느 하나를 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 위에 언급된 질환 상태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조함에 있어서의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 위에 언급된 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위하여 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 위에 언급된 질환들 중 어느 하나를 앓고 있는 온혈 동물(인간을 포함함)을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물의 치료적 유효량을 온혈 동물(인간을 포함함)에게 투여하는 단계, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.

그러므로 본 발명은 또한 위에 언급된 질환들 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것으로서, 본 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.

당업자는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양은 특히, 질환의 유형, 치료용 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일반적으로 본원에 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 담당의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

이러한 질환의 치료에 있어서 당업자라면 이하에 제시된 테스트 결과로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있다. 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg 당 약 0.005 mg 내지 50 mg, 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더 구체적으로는 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 특정한 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg당 약 10 mg 내지 체중 1 kg당 40 mg일 수 있다. 특정한 치료적 일일 유효량은 체중 1 kg 당 1 mg, 체중 1 kg 당 2 mg, 체중 1 kg 당 4 mg, 또는 체중 1 kg 당 8 mg일 수 있다. 본원에서 활성 성분으로도 지칭되고, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 사례별로 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령과 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 수 있다. 치료 방법은 또한, 일일 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 이하에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려져 있고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

본 발명은 또한 본원에 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.

본 발명의 제약 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들에 의해, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참고)]에 기술된 것과 같은 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 제약상 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물 형태로 배합하며, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여에 적합하거나, 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 적합한 일원화(unitary) 투여 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약학 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여 용이성으로 인하여, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우에는 고체 약학 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물의 경우, 예를 들어 용해를 돕기 위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만, 담체는 보통 살균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 상기 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로, 스팟-온(spot-on)으로 또는 연고로 투여될 수 있다.

전술한 제약 조성물을 투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 투여 형태는 일원화 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여 형태의 예로는 정제 (분할선이 있는(scored) 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사가능 용액 또는 현탁액, 티스푼풀(teaspoonful), 테이블스푼풀(tablespoonful) 등, 및 이들의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 단일한 약학적 투여 형태를 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 그 자체가 별개의 약학적 투여 제형으로 된 각각의 추가의 치료제를 투여하는 것도 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 함께 환자에 투여될 수 있거나, 또는 각각의 에이전트가 별개의 경구 투여 제형으로서 투여될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 실시 형태는 암 환자의 치료에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 본 발명에 따른 화합물을 제1 활성 성분으로서, 그리고 하나 이상의 의약제, 더 구체적으로, 하나 이상의 항암제 또는 아쥬반트를 포함하는 것을 추가 활성 성분으로서 포함하는 생성물에 관한 것이다.

따라서, 위에 언급된 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 다른 의약제(치료제로도 지칭됨), 더 구체적으로 다른 항암제 또는 아쥬반트와 조합되어 암 치료법에서 사용될 수있다. 항암제 또는 아쥬반트(치료법에서의 보조제)의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(선택적으로 아미포스틴과 조합), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;

- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자들(아브락산TM(AbraxaneTM)) 또는 도세탁셀;

- 토포이소머라아제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;

- 토포이소머라아제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;

- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;

- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;

- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부설판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(선택적으로 메스나와 조합), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 텔로졸로미드, 우라실;

- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(선택적으로 덱스라족산과 조합), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;

- IGF-1 수용체를 표적으로 하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;

- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;

- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;

- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;

- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;

- 아로마타아제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;

- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레틴산 및 레틴산 대사 차단제(retinoic acid metabolism blocking agent; RAMBA), 예를 들어 아큐탄;

- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;

- 항폴레이트, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;

- 항생제, 예를 들어 악티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;

- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;

- 아폽토시스 유도제 및 항혈관신생제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴(gossypol), HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;

- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;

- 키나아제 억제제(예를 들어, EGFR(상피 성장 인자 수용체) 억제제, MTKI(다중 표적 키나아제 억제제), mTOR 억제제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 에를로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;

- 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 티피파르닙;

- 히스톤 데아세틸라아제(HDAC) 억제제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(suberoylanilide hydroxamic acid; SAHA), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;

- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, 벨케이드(Velcade)(MLN-341) 또는 보르테조밉;

- 욘델리스(Yondelis);

- 텔로머라아제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;

- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;

- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b

- MAPK 억제제;

- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;

- 삼산화비소;

- 아스파라기나아제;

- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;

- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작동제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;

- 탈리도미드, 레날리도미드;

- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제(pegademase), 페가스파르가제(pegaspargase), 라스부리카제(rasburicase);

- BH3 모방제, 예를 들어 ABT-199;

- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;

- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사르그라모스팀; 에리트로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드로네이트, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;

- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-라이아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트.

상기 하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 일원화 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 상기 보장에 충분한 기간 내에 상기 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 그리고 조합의 각 성분에 대한 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 종래의 방법을 사용하고 본원에 제시된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합으로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 상기 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 양식뿐만 아니라 개체가 복용중일 수 있는 다른 약에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료받는 대상체의 반응에 따라, 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량, 특히, 시스플라틴의 경우에는 약 75 mg/m2의 투여량, 및 카보플라틴의 경우에는 약 300 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량, 특히, 파클리탁셀의 경우에는 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량, 도세탁셀의 경우에는 약 75 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 1 제곱미터당 0.1 내지

400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸의 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로, 그리고 토포테칸의 경우 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.

항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량, 특히, 에토포시드의 경우에는 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량, 그리고 테니포시드의 경우에는 약 50 내지 250 mg/m2로 투여된다.

항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 1 제곱미터당 2 내지

30 mg(mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴의 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴의 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 그리고 비노렐빈의 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 1 제곱미터당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU의 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 젬시타빈의 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈의 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.

알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2, 특히, 시클로포스파미드의 경우에는 약 100 내지 500 mg/m2, 클로람부실의 경우에는 약 0.1 내지 0.2 mg/m2, 카무스틴의 경우에는 약 150 내지 200 mg/m2, 그리고 로무스틴의 경우에는 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 1 제곱미터당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신의 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신의 경우 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 그리고 이다루비신의 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 에이전트 및 치료되는 병태에 따라 일일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 이 치료법을 계속한다. 토레미펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여되고, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 이 치료법을 계속한다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.

항체는 유리하게는 체표면적 1 제곱미터당 약 1 내지 5 mg(mg/m2)의 투여량으로 투여되거나, 또는 상이하다면 당업계에 알려진 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당 체표면적 1 제곱미터당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.

이들 투여량은 치료 과정당, 예를 들어 1회, 2회, 또는 그 이상 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.

실시예

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 다음 실시예에 예시된다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가의 정제 없이 사용하였다.

이하, 용어: 'AIBN'은 아조비스이소부티로니트릴을 의미하며, 'Ar'은 아르곤을 의미하며, 'BINAP'는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미하며, 'BOC' 또는 'Boc'는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하며, 'Boc₂O'는 디-tert-부틸 디카르보네이트를 의미하며, '셀라이트^®(celite^®)'는 규조토를 의미하며, 'CV'는 컬럼 부피를 의미하며, 'DCE'는 1,2-디클로로에틸렌을 의미하며, 'DCM 또는 CH₂Cl₂'는 디클로로메탄을 의미하며, 'DEA'는 디에탄올아민을 의미하며, 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'EDC'는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 의미하며, 'ee'는 거울상 이성질체 과잉률을 의미하며, 'equiv.'는 당량(들)을 의미하며, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하며, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'h'는 시간을 의미하며, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하며,'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'HOAt'는 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, 'HOBt'는 1-히드록시벤조트리아졸을 의미하며, 'iPrOH'는 이소프로필 알코올을 의미하며, 'KHMDS'는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하며, 'KMnO₄'는 과망간산칼륨을 의미하며, 'KNO₃'은 질산칼륨을 의미하며, 'KOAc'는 아세트산칼륨을 의미하며, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하며, 'mCPBA'는 메타-클로로퍼벤조산을 의미하며, 'MDAP'는 질량 유도식 자동-정제 시스템(Mass Directed Auto-purification system)을 의미하며, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라히드로푸란을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'min'은 분을 의미하며, 'M.P.' 또는 'm.p.'는 융점을 의미하며, 'MsCl'은 메탄술포닐 클로라이드를 의미하며, 'NaOAc'는 아세트산나트륨을 의미하며, 'NBS'는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, 'NCS'는 N-클로로숙신이미드를 의미하며, 'NMR'은 핵 자기 공명을 의미하며, 'OR'은 선광도를 의미하며, 'Pd/C 10%'는 10% 로딩률의 탄소 상의 팔라듐을 의미하며, 'Pd(dppf)Cl₂'는 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 의미하며, 'Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂'는 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II). 디클로로메탄을 의미하며, 'Pd(OAc)₂'는 아세트산팔라듐 (II)을 의미하며, 'Pd(PPh₃)₄'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하며, 'PtO₂'는 산화백금을 의미하며, 'Quant.'는 정량적인 것을 의미하며, 'rt 또는 room temp.'는 실온을 의미하며, 'R_t'는 체류 시간을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA'는 트리에틸아민을 의미하며, 'TEAC'는 테트라에틸암모늄 클로라이드를 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'TLC'는 박층 크로마토그래피를 의미하며, '잔트포스(Xantphos)'는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐을 의미하며, 'PPh₃'은 트리페닐포스핀을 의미하며, 'Cs₂CO₃'은 탄산세슘을 의미하며, 'Na₂SO₄'는 황산나트륨을 의미하며, 'MgSO₄'는 황산마그네슘을 의미하며, 'H₂SO₄'는 황산을 의미하며, 'H₂'는 수소를 의미하며, 'atm'은 기압을 의미하며, 'NH₄Cl'은 염화암모늄을 의미하며, 'MDAP'는 질량 유도식 자동정제 시스템을 의미하며, 'TBDMSCl'은 클로로 tert-부틸디메틸실란을 의미하며, 'ACN 또는 CH₃CN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'block temp.'는 블록 온도를 의미하며, 'NaHCO₃'은 탄산수소나트륨을 의미하며, 'K₂CO₃'은 탄산칼륨을 의미하며, 'SCX 컬럼'은 강력 양이온 교환 컬럼을 의미하며, 'IMS'는 공업용 변성 알코올(Industrial Methylated Spirit)을 의미하며, 'Si-PPC'는 사전 패킹된 실리카 카트리지(또는 컬럼)를 의미한다.

입체중심이 'RS'로 표시될 때, 이것은 라세미 혼합물이 수득되었음을 의미한다.

E 또는 Z 배열로 있을 수 있는 치환체를 갖는 이중 결합을 포함하는 중간체는 하기 실험 파트에서 하나의 특정한 배열로 예시된다. 그러나, (E) 또는 (Z)로 명백하게 표시되지 않으면, 이러한 중간체가 E 또는 Z 배열로 수득되었는지 둘 다의 배열의 혼합물로서 수득되었는지는 알려져 있지 않다. 예를 들어, 중간체 175, 176, 177, 185, 186, 187, 및 188은 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있거나 이의 혼합물일 수 있다.

TBDMS와 같은 보호기가 예를 들어 THF와 같은 다양한 용매에서 TBAF로 일상적으로 제거될 수 있다는 것이 당업자에게 잘 알려져 있다. 이와 유사하게, BOC 보호기의 제거 조건은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 이는 일반적으로 예를 들어, 예컨대 DCM과 같은 용매 중의 TFA, 또는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중의 HCl을 포함한다.

당업자는 실험 프로토콜의 마지막에 유기 층이 수득된 경우에, 전형적인 건조제, 예를 들어 MgSO₄를 이용하여, 또는 공비 증류에 의해 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시킨 후 생성물을 다음 반응 단계에서 생성물을 출발 물질로 사용하는 것이 필요하였다는 것을 인식할 것이다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

중간체 1의 제조:

DCM (200 mL) 중 2-아미노-3-브로모피리딘 (9.00 g, 52.02 mmol)의 용액에 Boc₂O (34.06 g, 156.06 mmol) 및 DMAP (636.00 mg, 5.20 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 38℃에서 18시간 동안 교반시켰다 (질소 하에). 반응의 완료를 TLC (30%의 EtOAc, 70%의 시클로헥산)로 결정하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 이용하여 잔사를 초음파 처리하고, 형성된 고형물을 여과로 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켜 8.83 g의 중간체 1의 제1 배치(batch)를 제공하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 30% EtOAc, 70% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 순수 분획을 진공에서 농축시켜 5.99 g의 중간체 1 (76%의 총 수율, 백색 고형물)의 추가 배치를 생성하였다.

중간체 2의 제조:

MeOH (280 mL) 중 중간체 1 (14.82 g, 39.65 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (16.44 g, 118.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 추가 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 30% EtOAc, 70% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 8 g의 중간체 2 (74%의 수율, 백색 고형물)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 2의 대안적인 제조:

DCM (700 mL) 중 2-아미노-3-브로모피리딘 (100 g, 578 mmol)의 용액을 TEA (170 mL, 1219.7 mmol) 및 DMAP (3.50 g, 5.73 mmol)로 처리하고, DCM (100 mL) 중 Boc₂O (265 g, 1214.22 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료를 TLC (EtOAc 30%, 시클로헥산 70%)로 결정하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔사를 MeOH (1000 mL)에 용해시키고, K₂CO₃ (200 g, 1447.12 mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 65℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 디클로로메탄과 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물, 1 M 시트르산 용액, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 플래시 실리카 겔을 이용하여 교반시키고, 여과시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르(40 ~ 60℃)로 미분화하여 99.7 g의 중간체 2 (63%의 수율, 분홍색을 띤 고형물)를 제공하였다.

실시예 A2

중간체 3의 제조:

THF (100 mL) 중 중간체 2 (5.00 g, 18.31 mmol), 2-메틸-2-프로펜-1-올 (3.08 mL, 36.61 mmol) 및 트리-n-부틸포스핀 (9.14 mL, 36.61 mmol)의 냉각 (얼음/염) 용액에 THF (100 mL) 중 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 (10.17 g, 40.30 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄으로 미분화하고, 형성된 고형물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 20% EtOAc, 80% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 추가로 플래시 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 20% EtOAc, 80% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 4.74 g의 중간체 3 (79%의 수율, 담황색 오일)을 제공하였다.

중간체 10의 제조:

DMF (1250 mL) 중 중간체 2 (138 g, 505.26 mmol) 및 중간체 9 (138.5 g, 493.84 mmol)의 용액을 Cs₂CO₃ (322 g, 988.28 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 55℃까지 가열하고, 기계적으로 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 물 (3회) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 석유 에테르(40~60℃)에 용해시키고, 플래시 실리카 겔로 처리하였다. 상기 혼합물을 실리카 겔 플러그를 통하여 여과시키고, and 석유 에테르 중 10% 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과액을 증발시켜 166.5 g의 중간체 10 (74%의 수율, 담황색 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A3

중간체 4의 제조:

DMF (50 mL) 중 중간체 3 (4.74 g, 14.49 mmol), NaOAc (3.09, 37.66 mmol), 포름산나트륨 (2.56 g, 37.66 mmol), TEAC (3.00 g, 18.11 mmol) 및 Pd(OAc)₂ (163.00 mg, 0.72 mmol)의 현탁물을 아르곤으로 탈기시키고, 85℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 상기 패드를 DCM으로 세척하였다. DCM을 진공에서 제거하고, 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 30% EtOAc, 70% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 2.68 g의 중간체 4 (75%의 수율, 백색 고형물)를 제공하였다.

중간체 11의 제조:

N,N-디메틸아세트아미드 (750 mL) 중 중간체 10 (166.00 g, 362.86 mmol)의 용액을 N,N-디시클로헥실메틸아민 (106.30 g, 544.17 mmol), 포름산나트륨 (61.80 g, 908.73 mmol), TEAC (83.00 g, 500.89 mmol) 및 마지막으로 Pd(OAc)₂ (4.00 g, 17.82 mmol)로 처리하고, 혼합물을 질소로 소기 및 퍼지하고 (3회), 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반시키고, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1 M 시트르산 용액 사이에 분배하였다. 상기 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액의 두 층을 분리하고, 유기 층을 물, 포화 NaHCO₃ 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 플러그 (0% 아세톤, 100% DCM으로부터 10% 아세톤, 90% DCM까지)로 정제하여 119.5 g의 중간체 11 (87%의 수율, 짚 색 오일)을 제공하였다.

실시예 A4

중간체 5의 제조:

CH₃CN (45 mL) 중 중간체 4 (2.68 g, 10.79 mmol)의 용액에 NBS (2.11 g, 11.87 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반시켰다. CH₃CN을 진공에서 제거하고, 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 20% EtOAc, 80% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 3.37 g의 중간체 5 (95%의 수율, 백색 고형물)를 제공하였다.

중간체 12의 제조:

CH₃CN (750 mL) 중 중간체 11 (119.5 g, 315.65 mmol)의 용액을 NBS (67.5 g, 379.25 mmol)로 처리하고, 용액을 교반시키고, 4시간 동안 45℃(블록 온도)까지 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 진공 하에 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 티오황산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물, K₂CO₃ 수용액, 물, 0.5 M 시트르산 용액, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, 플래시 실리카 겔을 이용하여 교반시키고, 여과시켰다. 케이크를 CH₂Cl₂ 및 10% EtOAc/CH₂Cl₂로 용출시키고, 여과액을 증발시켜 127.8 g의 중간체 12 (84%의 수율, 갈색 시럽)를 제공하였다.

실시예 A5

중간체 12S 및 중간체 12R의 제조

중간체 12 (50 g)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩(CHIRALPAK) IC 5 μm 250x30 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% iPrOH)를 통하여 분리하여 21 g의 중간체 12S (42%의 수율) 및 20.7 g의 중간체 12R (41%의 수율)을 제공하였다.

실시예 A6

중간체 6의 제조:

1,4-디옥산 (75 mL) 중 중간체 5 (3.37 g, 10.31 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (3.27 g, 12.89 mmol), 및 KOAc (3.04 g, 30.93 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (421.00 mg, 0.52 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (100 g 실리카 컬럼, 0% EtOAc, 100% 시클로헥산으로부터 35% EtOAc, 65% 시클로헥산까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 2.84 g의 중간체 6 (74%의 수율, 연갈색 오일)을 제공하였다.

중간체 13의 제조

:

1,4-디옥산 (1250 mL) 중 중간체 12 (127.80 g, 388.82 mmol)의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (107.20 g, 422.15 mmol), 아세트산칼륨 (99.70 g, 1015.9 mmol) 및 마지막으로 Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (13.80 g, 16.9 mmol)로 처리하였다. 플라스크를 질소로 소기 및 퍼지하고 (3회), 상기 혼합물을 85℃(블록 온도)까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 분리하고, 유기 층을 물 (2회) 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 170.94 g의 중간체 13 (정량적 수율, 짙은 갈색 검)을 제공하고, 이를 추가 처리 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A7

중간체 7의 제조:

1,4-디옥산 (50 mL) 및 물 (5 mL) 중 중간체 6 (2.84 g, 7.59 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (1.24 g, 8.35 mmol) 및 Na₂CO₃ (3.22 g, 30.35 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (438 mg, 0.38 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 미분화하고, 형성된 고형물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 1.19 g의 중간체 7 (44%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

중간체 14의 제조:

1,4-디옥산 (1250 mL) 중 중간체 13 (170.94 g, 338.80 mmol)의 용액을 2,4-디클로로피리미딘 (75.30 g, 505.44 mmol)으로 처리하고, 물 (420 mL) 중 탄산나트륨 (107.90 g, 1018.04 mmol)의 용액, 이어서 Pd(PPh₃)₄ (19.50 g, 16.88 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소로 퍼지하고 (3회), 그 후 85℃(블록 온도)까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 셀라이트를 통하여 여과시켰다. 여과액을 분리 깔때기로 옮기고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 CH₂Cl₂ 중 10% 아세톤에 용해시키고, 플래시 실리카 겔을 이용하여 교반시키고, 상기 혼합물을 아세톤/DCM 용액 (1/9, v/v)으로 세척하면서 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 페트롤 중 10% 디에틸 에테르로 미분화하고, 여과시켜 중간체 14의 첫 번째 배치 112 g을 제공하였다. 상기 액체를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 플러그 (40/60의 페트롤 중 20~50%의 EtOAc)로 정제하여 담황색 검을 제공하고, 이를 석유 에테르(40~60℃)로 미분화하여 중간체 14의 두 번째 배치 12.7 g을 제공하였다. 상기 두 배치를 단일 배치가 되도록 혼합하여 124.7 g의 중간체 14 (75%의 수율)를 제공하였다.

중간체 15의 제조:

1,4-디옥산 (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 중간체 13 (0.50 g, 0.99 mmol), 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (215.00 mg, 1.29 mmol) 및 Cs₂CO₃ (0.97 g, 2.97 mmol)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.06 g, 0.052 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 상기 용액을 물로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (50 g 실리카 컬럼, 디클로로메탄 중 0%~5%의 메탄올)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 황색 폼을 생성하였다. 잔사를 추가로 플래시 크로마토그래피 (25 g 실리카 컬럼, 디클로로메탄 중 0%~5%의 메탄올)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 300 mg의 중간체 15 (59%의 수율, 황색 오일)를 제공하였다.

실시예 A8

중간체 14R 및 14S의 제조

중간체 14 (50 g)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 80% CO₂, 20% iPrOH)로 분리하여 23.1 g의 중간체 14R (46%의 수율) 및 23.4 g의 중간체 14S (47%의 수율)를 제공하였다.

실시예 A9

방법 A1:

중간체 18의 제조:

1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 15 (100 mg, 0.20 mmol), 중간체 17 (54.80 mg, 0.22 mmol), BINAP (11.80 mg, 0.019 mmol) 및 Cs₂CO₃ (179.00 mg, 0.55 mmol)의 용액에 Pd(OAc)₂ (4.27 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 142 mg의 중간체 18 (황색 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 21의 제조:

1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.31 mmol), 중간체 20 (99.30 mg, 0.35 mmol), BINAP (193 mg, 0.031 mmol) 및 Cs₂CO₃ (298 mg, 0.91 mmol)의 용액에 Pd(OAc)₂ (6.96 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 255 mg의 중간체 21 (주황색 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 25의 제조:

1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.31 mmol), 중간체 24 (86.20 mg, 0.36 mmol (LC/MS로 결정할 경우 95%의 순도를 기반으로 함)), Pd(OAc)₂ (6.96 mg, 0.031 mmol) 및 Cs₂CO₃ (298 mg, 0.92 mmol)의 용액에 BINAP (19.30 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 289 mg의 중간체 25 (주황색 오일)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.

중간체 28의 제조:

1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.31 mmol), 중간체 27 (85.90 mg, 0.36 mmol (LC/MS로 결정할 경우 95%의 순도를 기반으로 함)), Pd(OAc)₂ (6.96 mg, 0.031 mmol) 및 Cs₂CO₃ (298 mg, 0.92 mmol)의 용액에 BINAP (19.30 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 240 mg의 중간체 28 (다크 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 31의 제조:

1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.31 mmol), 중간체 30 (85.20 mg, 0.36 mmol (LC/MS로 결정할 경우 95%의 순도를 기반으로 함)), Pd(OAc)₂ (6.96 mg, 0.031 mmol) 및 Cs₂CO₃ (298 mg, 0.92 mmol)의 용액에 BINAP (19.30 mg, 0.031 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 259 mg의 중간체 31 (주황색 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 34의 제조:

1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 14 (638.43 mg, 1.30 mmol), 중간체 33 (382 mg, 1.43 mmol), Pd(OAc)₂ (29.18 mg, 0.13 mmol), BINAP (80.95 mg, 0.13 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.27 g, 3.90 mmol)의 탈기 현탁물을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 937 mg의 중간체 34를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 39의 제조:

1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 14 (100.18 mg, 0.20 mmol), 중간체 38 (64 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)₂ (4.49 mg, 0.02 mmol), BINAP (12.45 mg, 0.02 mmol) 및 Cs₂CO₃ (231.98 mg, 0.71 mmol)의 탈기 현탁물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 148 mg의 중간체 39를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 42의 제조:

1,4-디옥산 (4 mL) 중 중간체 7 (131.71 mg, 0.36 mmol), 중간체 41 (120 mg, 0.40 mmol), Pd(OAc)₂ (8.31 mg, 0.04 mmol), BINAP (23.04 mg, 0.04 mmol) 및 Cs₂CO₃ (356.77 mg, 1.10 mmol)의 탈기 현탁물을 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 231 mg의 중간체 42를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 49의 제조:

중간체 14 (386.99 mg, 0.79 mmol), 중간체 48 (198.62 mg, 0.91 mmol), Pd(OAc)₂ (17.69 mg, 0.08 mmol), BINAP (49.19 mg, 0.08 mmol) 및 Cs₂CO₃ (770.24 mg, 2.36 mmol)을 함께 1,4-디옥산 (7.9 mL) 중에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 95℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3회)로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔사는 다음의 구배를 이용하여 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카)로 정제하였다: 100% 펜탄, 0% EtOAC로부터 0% 펜탄, 100% EtOAc까지. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 203 mg의 중간체 49 (38%의 수율, 황색 오일)를 제공하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 56의 제조:

중간체 14 (337.38 mg, 0.69 mmol), 중간체 55 (195.00 mg, 0.69 mmol), Pd(OAc)₂ (15.42 mg, 0.069 mmol), BINAP (42.78 mg, 0.069 mmol) 및 Cs₂CO₃ (671.52 mg, 2.06 mmol)을 함께 1,4-디옥산 (6.0 mL) 중에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (12 g 실리카 컬럼, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 92% DCM, 8%의, MeOH 중 2 M Nh3까지)로₃까지)로 정제하여 328 mg의 중간체 56 (65%의 수율, 주황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 59의 제조:

1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 14 (245.55 mg, 0.50 mmol), 중간체 58 (132.40 mg, 0.55 mmol), Pd(OAc)₂ (11.23 mg, 0.05 mmol), BINAP (31.13 mg, 0.05 mmol) 및 Cs₂CO₃ (488.73 mg, 1.50 mmol)의 탈기 현탁물을 30분 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 348 mg의 중간체 59 (정량적 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 62의 제조:

밀봉 RB 플라스크에서 1,4-디옥산 (6 mL) 중 중간체 14S (150.00 mg, 0.31 mmol), 중간체 61 (80.25 mg, 0.31 mmol), Pd(OAc)₂ (6.40 mg, 0.029 mmol), BINAP (18.40 mg, 0.030 mmol) 및 Cs₂CO₃ (279.00 mg, 0.86 mmol)의 교반 현탁물을 탈기시키고, 아르곤으로 플러시하고, 85±5℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (12 g 실리카, 이동상 구배: 100% 펜탄, 0% EtOAC로부터 0% 펜탄, 100% EtOAc까지)로 정제하였다. 관련 분획을 합하고, 증발시켜 133 mg의 중간체 62 (60%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

방법 A2:

중간체 123의 제조:

중간체 14 (2 g, 4.07 mmol), 4-브로모-2-메톡시 아닐린 (906 mg, 4.48 mmol), APTS (39 mg, 0.23 mmol) 및 이소프로판올 (15 mL)을 마이크로웨이브 튜브에서 합하고, 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 150℃에서 추가 90분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 용출제로서 시클로헥산:EtOAc (0~100%)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 조 반응 혼합물을 정제하였다. 분획을 함유하는 생성물을 진공에서 농축시켜 395 mg의 중간체 123 (17%의 수율)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 A1에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A11

중간체 75의 제조:

중간체 74 (252 mg, 0.40 mmol)를 THF (5 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1.0 M) (0.80 mL, 0.80 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 주황색-갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (24 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 93% DCM, 7% MeOH까지)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 130 mg의 중간체 75 (63%의 수율, 베이지색 고형물)를 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A12

중간체 121의 제조:

실온에서 메탄올 (5 mL) 중 중간체 120 (274 mg; 0.525 mmol)의 교반 용액에 2 M 수성 수산화리튬 (4 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 반응물을 50℃까지 가온하고, 추가 3시간 동안 교반시켰다. 메탄올을 진공에서 제거하고, 용액의 pH를 6.0으로 조정하였다. 상기 반응물을 DCM:MeOH의 3:1 혼합물로 추출하였지만, 생성물은 수성 상에 남아 있었다. 수성 상을 진공에서 농축시키고, 그 후 메탄올 (10 mL)에서 5분 동안 교반시켰다. 상기 현탁물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 214 mg의 중간체 121을 생성하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A13

중간체 103의 제조:

DIPEA (82.40 μL, 0.082 mmol) 및 DMF (3 mL) 중 중간체 102 (75 mg, 0.16 mmol) 및 HATU (77.90 mg, 0.21 mmol)의 용액에 2-(4-피페리딜)-2-프로판올 (24.90 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 92 mg의 중간체 103 (무색 오일)을 제공하였다.

실시예 A14

중간체 124의 제조:

DME (4 mL) 중 중간체 123 (289 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액을 아르곤으로 5분 동안 탈기시킨 후 비스(피나콜라토)디보론 (198.00 mg, 0.78 mmol), KOAc (153 mg, 1.56 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (19 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, the 바이알의 뚜껑을 닫았다. 상기 반응물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 용출제로서 시클로헥산:EtOAc (0~50%)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 조 물질을 정제하여 300 mg의 중간체 124 (89%의 수율, 황색 검)를 제공하였다.

실시예 A15

중간체 163의 제조:

질소 분위기 하에 실온에서 TFA (5.0 mL) 중 중간체 162 (0.30 g, 0.43 mmol)의 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 진공에서 농축시켜 252 mg의 중간체 163 (황색 오일)을 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A16

방법 A3:

중간체 16의 제조:

DIPEA (1.32 mL, 7.61 mmol) 및 DCM (10 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산 (500 mg, 2.54 mmol) 및 HATU (1.25 g, 3.30 mmol)의 용액에 4-아미노테트라히드로피란 (257 mg, 2.54 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 최소량의 DCM 중에 미분화하고, 형성된 고형물을 여과로 회수하고, 진공에서 건조시켜 352 mg의 중간체 16 (50%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 37의 제조:

HATU (621.30 mg, 1.63 mmol)를 DMF (5 mL) 중 중간체 36 (291 mg, 1.26 mmol), 4-아미노테트라히드로피란 (139.89 mg, 1.38 mmol) 및 DIPEA (656.9 μL, 3.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g Si-PPC, DCM/EtOAc, 0~70%)로 정제하여 370 mg의 중간체 37 (94%의 수율, 백색 폼)을 제공하였다.

중간체 40의 제조:

HATU (621.30 mg, 1.63 mmol)를 DMF (5 mL) 중 중간체 36 (291 mg, 1.26 mmol), 4-메톡시피페리딘 (159.29 mg, 1.38 mmol) 및 DIPEA (656.88 μL, 3.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g Si-PPC, DCM/EtOAc, 0~70%)로 정제하여 356 mg의 중간체 40 (86%의 수율, 백색 고형물)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 A3에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

방법 A4:

중간체 66의 제조:

DCM (25 mL) 중 4-니트로벤조산 (2.00 g, 11.97 mmol), N,N-디메틸에틸렌디아민 (1.45 mL, 13.16 mmol), EDC (2.52 g, 13.16 mmol) 및 HOBt (1.78 g, 13.16 mmol)의 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. H₂O를 첨가하고, 상기 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 1.5 g의 중간체 66 (53%의 수율)을 제공하였다.

방법 A5:

중간체 76의 제조:

DMF (15 mL) 중 3-메틸-4-니트로벤조산 (1 g, 5.52 mmol)의 교반 용액을 EDC (1.27 g, 6.62 mmol), HOAt (902.00 mg, 6.62 mmol) 및 마지막으로 4-피페리딘 에탄올 (1.07 g, 8.28 mmol)로 연속적으로 처리하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 디에틸 에테르를 이용하여 잔사를 초음파 처리하고, 형성된 백색 고형물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 1.17 g의 중간체 76 (72%의 수율)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 A6:

중간체 147의 제조:

1,4-디옥산 (10 mL) 중 4-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠 (1 g, 4.31 mmol), N-메틸 피페라진 (956 μL, 8.62 mmol), 잔트포스 (748 mg, 1.29 mmol) 및 Cs₂CO₃ (2.81 g, 8.62 mmol)의 용액에 Pd₂(dba)₃ (788.00 mg, 0.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 638 mg의 중간체 147 (59%의 수율, 주황색 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 A7:

중간체 152의 제조:

질소 하에 65℃에서 TMSCl (129 μL, 1.01 mmol)을 디메틸 아세트아미드 (4 mL) 중 아연 분진 (530 mg, 8.11 mmol)의 현탁물에 첨가하였다. 그 후 1,2 브로모에탄 (86 μL, 1 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 40분 동안 교반시켰다. 그 후 디메틸 아세트아미드 (2 mL) 중 3-요오도-N-boc 아제티딘 (1.43 g, 5.06 mmol)을 1분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 디메틸 아세트아미드 (4 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2-니트로아니솔 (1.00 g, 3.75 mmol), 이어서 Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂ (91 mg, 0.11 mmol) 및 CuI (44 mg, 0.23 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 85℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 (30 mL)과 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (이동상 구배: 100% 펜탄으로부터 50% 펜탄, 50% EtOAc까지)로 정제하여 1.14 g의 중간체 152 (89%의 수율, 담황색 검)를 제공하였다.

방법 A8:

중간체 157의 제조:

아르곤 분위기 하에 20 mL 바이알에서 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-니트로벤젠 (0.35 g, 1.31 mmol), N-에틸 피페라진 (0.22 mL, 1.75 mmol), Mo(CO)₆ (0.17 g, 0.66 mmol), 헤르만 촉매 (Herrmann's catalyst) (0.12 g, 0.131 mmol), DBU (0.13 mL, 0.88 mmol), 트리스-(tert-부틸))포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.095 g, 0.327 mmol) 및 무수 THF (5.2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 125℃에서 6분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (DCM과, MeOH 중 2 M 암모니아의 혼합물(1:0에서 19:1까지)로 용출시킴)로 정제하여 221 mg의 중간체 157 (51%의 수율, 담황색 폼)을 제공하였다.

실시예 A17

방법 A9:

중간체 19의 제조:

DMF (3 mL) 중 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (250 mg, 0.94 mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3,5]노난 옥살레이트 (224 mg, 1.03 mmol) 및 K₂CO₃ (389 mg, 2.81 mmol)의 현탁물을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디에틸 에테르로 미분화하고, 형성된 황색 고형물을 여과로 수집하고, 진공에서 건조시켜 136.5 mg의 중간체 19 (46%의 수율, 황색 고형물)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 23의 제조:

DMF (10 mL) 중 중간체 22 (1.19 g, 5.76 mmol), 모르폴린 (577 μL, 6.67 mmol) 및 K₂CO₃ (1.68 g, 12.12 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.24 g의 중간체 23 (78%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도, 황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 26의 제조:

DMF (2 mL) 중 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (250 mg, 0.94 mmol), N-(2-메톡시에틸)-N-메틸아민 (112 μL, 1.03 mmol) 및 K₂CO₃ (259 mg, 1.88 mmol)의 용액을 80℃에서 72시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 258 mg의 중간체 26 (정량적 수율, 주황색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 29의 제조:

DMF (2 mL) 중 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (200 mg, 0.75 mmol), 모르폴린 (71.50 μL, 0.83 mmol) 및 K₂CO₃ (208 mg, 1.50 mmol)의 용액을 80℃에서 22시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 143 mg의 중간체 29 (70%의 수율, 자주색 고형물)를 제공하였다.

방법 10:

중간체 32의 제조:

DMF (5 mL) 중 1,2-디플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (300 mg, 1.59 mmol), 7-옥사-2-아자스피로[3,5]노난 옥살레이트 (361.67 mg, 1.67 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.55 g, 4.77 mmol)의 현탁물을 15분 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 435 mg의 중간체 32 (93%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

중간체 54의 제조:

1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (375.00 mg, 1.41 mmol), N-이소프로필 피페라진 (198.73 mg, 1.55 mmol) 및 Cs₂CO₃ (1.37 g, 4.22 mmol)을 함께 DMF (7 mL) 중에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (12 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10% MeOH까지)로 정제하여 160 mg의 중간체 54 (36%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

중간체 60의 제조:

DMF (15 mL) 중 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (1.50 g, 5.63 mmol), 4-히드록시피페리딘 (507 mg, 5.63 mmol) 및 Cs₂CO₃ (5.50 g, 16.89 mmol)의 현탁물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 추가의 당량의 4-히드록시피페리딘 (507.00 mg, 5.63 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 추가 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 (2 mL)에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 시클로헥산을 첨가하였다. 고형물을 여과로 회수하고, 시클로헥산으로 세척하고, 진공에서 건조시켜 1 g의 중간체 60 (62%의 수율, 황색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 A11:

중간체 57의 제조:

NaH (광유 중 60% 분산물) (407.60 mg, 10.19 mmol)를 0℃에서 DMF (9 mL) 중 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (1.08 g, 9.34 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 15분 동안 실온까지 가온하였다. 5-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (1.49 g, 8.49 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 추가 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g Si-PPC, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 90% DCM, 10%의, MeOH 중 2 M 암모니아까지)로 정제하여 1.69 g의 중간체 57 (74%의 수율, 황색 오일)을 제공하였다.

방법 A12:

중간체 63의 제조:

DCM (10 mL) 및 TEA (911 mg, 9 mmol) 중 3-(아미노메틸)-1-N-Boc-아닐린 (1 g, 4.50 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드 (424.00 mg, 5.40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 1.19 g의 중간체 63 (주황색 오일)을 제공하였다.

방법 A13:

중간체 94의 제조:

피리딘 (4 mL) 중 중간체 93 (350.00 mg, 2.1 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 (0.7 mL, 8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 DCM을 이용하여 20 mL까지 희석시키고, 물로 3회 세척하였다. 합한 수성 추출물을 5 mL의 DCM으로 세척하였다. 유기 층을 합하고, CuSO₄ 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 단리하고, 건조상태까지 증발시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (25 g Si 카트리지, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 60% DCM, 40% EtOAc까지)로 정제하여 500 mg의 중간체 94 (황색 고형물)를 제공하였다.

방법 A14:

중간체 139의 제조:

KOH (물 중 5 M) (5 mL) 및 톨루엔 (5 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시니트로벤젠 (1.00 g, 5.84 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (1.50 g, 11.4 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (375.00 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 상 분리기를 통하여 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 물질을 실리카에서 플래시 크로마토그래피 컬럼 (100 g, 이동상 구배: 30분에 걸쳐, 100% DCM으로부터 80% DCM, 20% MeOH까지)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 1.62 g의 중간체 139 (98%의 수율, 황색 오일)를 제공하였다.

방법 A15:

중간체 154의 제조:

DMF (5 mL) 중 중간체 153 (300 mg, 1.24 mmol), 2-브로모-메톡시에탄 (233 μL, 2.48 mmol) 및 DIPEA (883 μL, 4.96 mmol)의 혼합물을 45℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 SCX-2 (메탄올, 이어서 메탄올성 암모니아 (2 M)를 이용한 용출)로 정제하여, 증발 후 무색 검을 제공하였다. 조 잔사를 추가로 플래시 크로마토그래피 컬럼 (이동상 구배: 100% DCM으로부터 100% DCM-메탄올성 암모니아 (2 M, 20:1) 혼합물까지)에 의해 정제하여 118 mg의 중간체 154 (32%의 수율, 담황색 검)를 제공하였다.

방법 A16:

중간체 170의 제조:

5-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (335 μL, 2.85 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (0.25 mL, 3.14 mmol)을 Ar 하에 (0.1~0.2 M 용액을 제공하도록) 증류 THF (3.48 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. (0.5 M 용액을 제공하도록) 증류 THF (3.14 mL)에 용해시킨 KHMDS (3.14 mL, 3.14 mmol)를 적가하였으며, 이는 무색으로부터 짙은 주황색으로의 색 변화로 이어졌다. 이 용액을 2시간에 걸쳐 0℃로부터 실온까지 교반시키고, 그 후 CH₂Cl₂로 희석시키고, 포화 NH₄Cl 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂로 1회 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 실리카 겔 (불규칙 SiOH, 24 g; 이동상 구배: 0% EtOAc, 100% 헵탄으로부터 30% EtOAc, 70% 헵탄까지)에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 711 mg의 중간체 170 (정량적 수율, 주황색 오일)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 A13 내지 A20에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A18

방법 A17:

중간체 17의 제조:

EtOH (30 mL) 중 중간체 16 (352 mg, 1.26 mmol), Pd/C (10% wt, 150 mg) 및 포름산암모늄 (792.00 mg, 12.56 mmol)의 현탁물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이솔루트(Isolute)^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M NH₃으로 용출시켰다. 메탄올 중 2 M NH₃ 용액을 진공에서 농축시켜 293 mg의 중간체 17 (93%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

방법 A18:

중간체 20의 제조:

EtOH (1 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 중간체 19 (136 mg, 0.44 mmol), NH₄Cl (93 mg, 1.74 mmol) 및 철 분말 (121 mg, 2.17 mmol)의 현탁물을 1시간 동안 75℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 109 mg의 중간체 20 (89%의 수율, 회색 고형물)을 제공하였다.

중간체 27의 제조:

EtOH (2 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 26 (258 mg, 0.94 mmol), NH₄Cl (201 mg, 3.75 mmol) 및 철 분말 (262 mg, 4.69 mmol)의 현탁물을 0.5시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 124 mg의 중간체 27 (50%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 92%의 수율, 다크 오일)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 30의 제조:

EtOH (2 mL) 및 물 (3 mL) 중 중간체 29 (175 mg, 0.64 mmol), NH₄Cl (137 mg, 2.57 mmol) 및 철 분말 (179 mg, 3.21 mmol)의 현탁물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 153 mg의 중간체 30 (정량적 수율, 짙은 자주색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 33의 제조:

EtOH (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 중간체 32 (435 mg, 1.47 mmol), NH₄Cl (314.52 mg, 5.88 mmol) 및 철 분말 (410.46 mg, 7.35 mmol)의 현탁물을 75℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 382 mg의 중간체 33 (97%의 수율, 자주색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 38의 제조:

EtOH (8 mL) 및 물 (8 mL) 중 중간체 37 (370 mg, 1.18 mmol), NH₄Cl (251.40 mg, 4.70 mmol) 및 철 분말 (328.37 mg, 5.88 mmol)의 현탁물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 96 mg의 중간체 38 (29%의 수율, 백색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 41의 제조:

EtOH (8 mL) 및 물 (8 mL) 중 중간체 40 (356 mg, 1.08 mmol), NH₄Cl (231.61 mg, 4.33 mmol) 및 철 분말 (302.68 mg, 5.42 mmol)의 현탁물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 NaHCO₃ 용액의 묽은 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 323 mg의 중간체 41 (백색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 55의 제조:

중간체 54 (240 mg, 0.76 mmol), NH₄Cl (163.68 mg, 3.06 mmol) 및 철 분말 (213.35 mg, 3.82 mmol)을 함께 EtOH (1.2 mL) 및 물 (3.6 mL) 중에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 195 mg의 중간체 55 (90%의 수율)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 58의 제조:

EtOH (18 mL) 및 물 (18 mL) 중 중간체 57 (1.69 g, 6.24 mmol), NH₄Cl (1.33 g, 24.96 mmol) 및 철 분말 (1.74 g, 31.2 mmol)의 현탁물을 1시간 동안 85℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄과 묽은 NaHCO₃ 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.28 g의 중간체 58 (85%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

방법 A19:

중간체 24의 제조:

EtOH (50 mL) 중 중간체 23 (1.24 g, 4.71 mmol) 및 염화주석 (II) 2수화물 (7.44 g, 32.97 mmol)의 현탁물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 수성 중탄산나트륨 및 디클로로메탄을 첨가하고, 유기 층을 단리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 573 mg의 중간체 24 (50%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도)를 제공하였다.

방법 A20:

중간체 48의 제조:

EtOH (50 mL) 중 중간체 47 (492 mg, 1.97 mmol)의 용액에 Pd/C (10 중량%, 50 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 (1 atm.) 하에 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 30% 시클로헥산, 70% EtOAc까지)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 412 mg의 중간체 48 (95%의 수율, 담황색 오일)을 제공하였다.

방법 A21:

중간체 61의 제조:

질소 하에 EtOH (40 mL) 중 중간체 60 (1 g, 3.49 mmol)의 용액에 PtO₂ (79.50 mg, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 atm의 수소 하에 두고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 또 다른 일부분의 PtO₂ (79.50 mg, 0.35 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트^®를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 809 mg의 중간체 61 (90%의 수율, 자주색 오일)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 A17 내지 A21에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

실시예 A19

중간체 22의 제조:

2-플루오로-4-메톡시 벤조니트릴 (1 g, 6.62 mmol)을 0℃에서 진한 H₂SO₄ (6.5 mL) 중 KNO₃ (736 mg, 7.28 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 교반 하에 0℃에서 포화 탄산수소나트륨 용액에 조심스럽게 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 1.19 g의 중간체 22 (87%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도, 주황색 오일)를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 A20

중간체 35의 제조:

NaH (광유 중 60% 분산물) (1.28 g, 31.99 mmol)를 0℃에서 DMF (60 mL) 중 4-클로로-3-메틸-6-니트로페놀 (5 g, 26.66 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반시켰다. MeI (1.83 mL, 29.33 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 플래시 크로마토그래피 (80 g Si-PPC, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 80% 시클로헥산, 20% EtOAc까지)로 정제하여 4.09 g의 중간체 35 (76%의 수율, 담황색 고형물)를 제공하였다.

중간체 133의 제조:

Cs₂CO₃ (612 mg, 1.88 mmol) 및 MeI (466 mg, 3.28 mmol)를 Ar 하에 실온에서 DMF (5 mL) 중 중간체 132 (343.00 mg, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 생성된 황색 혼합물을 염수 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 상 분리기를 통하여 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 물질은 35분에 걸쳐 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 (0~40%)로 용출시키면서 실리카 (80 g)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 300 mg의 중간체 133 (82%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 136의 제조:

포름산 (5 mL) 중 2-메톡시-4-모르폴린-3-일-1-니트로벤젠 히드로클로라이드 (500 mg, 1.82 mmol) 및 파라포름알데히드 (1.60 g, 17.80 mmol)의 혼합물을 45℃에서 16시간 및 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 메탄올 중 2 M 암모니아 용액으로 용출시키면서 SCX 컬럼 (50 g)으로 화합물을 정제하였다. 조 물질은 30분에 걸쳐 디클로로메탄 / 메탄올 (0~10%)로 용출시키면서 실리카 (80 g)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 478 mg의 중간체 136 (99%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 144의 제조:

THF (5 mL) 중 중간체 143 (266 mg, LC/MS로 결정할 경우 90%의 순도를 기반으로 하여 1 mmol), 요오도에탄 (72.70 μL, 0.90 mmol) 및 TEA (420 μL, 3.01 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 생성된 황색 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 상 분리기를 통하여 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 조 물질은 30분에 걸쳐 디클로로메탄 / 메탄올 (0~15%)로 용출시키면서 실리카 (80 g)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 201 mg의 중간체 144 (75%의 수율, 담황색 오일)를 제공하였다.

실시예 A21

중간체 36의 제조:

물 (150 mL) 중 중간체 35 (4.09 g, 20.29 mmol) 및 KMnO₄ (12.83 g, 81.16 mmol)의 현탁물을 환류에서 24시간 동안 가열하였다. 두 번째 부분의 KMnO₄ (6.42 g, 40.60 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진한 염화수소 용액을 이용하여 pH 2까지 산성화하고, EtOAc로 수 회 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 냉 DCM으로 미분화하고, 여과시켜 873 mg의 중간체 36 (17%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

실시예 A22

중간체 46의 제조:

EtOH (100 mL) 중 1,2-디플루오로-4-메톡시-5-니트로벤젠 (720 mg, 3.81 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 소듐 티오메톡시드 (300 mg, 4.22 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 4시간 동안 환류시켰다. 추가의 양의, 물 (1 mL) 중 소듐 티오메톡시드 (350 mg, 4.92 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 50% 시클로헥산, 50% EtOAc까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 491 mg의 중간체 46 (59%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

중간체 47의 제조:

중간체 46 (491 mg, 2.26 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시키고, mCPBA (658.45 mg, 77%의 순도를 기반으로 하여 2.94 mmol)로 처리하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 추가의 양의 mCPBA (658.45 mg, 77%의 순도를 기반으로 하여 2.94 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄에 녹였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 버렸다. 여과액을 컬럼 크로마토그래피 (80 g 실리카, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 50% 시클로헥산, 50% EtOAc까지)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 492 mg의 중간체 47 (87%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

실시예 A23

중간체 125의 제조:

CBr₄ (1.36 g, 4.10 mmol)를 THF (10 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤질 알코올 (500.00 mg, 2.73 mmol) 및 PPh₃ (1.07 g, 4.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (40 g Si-PPC, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 20% 시클로헥산, 80% EtOAc까지)로 정제하여 617 mg의 중간체 125 (92%의 수율, 담황색 고형물)를 제공하였다.

중간체 164의 제조:

MeCN (5 mL) 중 4-니트로-3-메톡시벤질알코올 (500 mg, 2.73 mmol) 및 NCS (400.60, 3 mmol)의 현탁물을 가열하고, 플래시 크로마토그래피 (40 g Si-PPC, 이동상 구배: 100% 시클로헥산으로부터 20 % 시클로헥산, 80% EtOAc까지)로 정제하여 460 mg의 중간체 164 (77%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

실시예 A25

중간체 64의 제조:

DCM (5 mL) 중 중간체 63 (1.19 g, 4.27 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 용액은 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M NH₃으로 용출시켰다. 메탄올 중 2 M NH₃ 용액을 진공에서 농축시켜 700 mg의 중간체 64 (정량적 수율, 주황색 오일)를 제공하였다.

실시예 A26

중간체 92의 제조:

DMF (10 mL) 중 3-메틸-4-니트로벤질 브로마이드(2.53g; 11.0 mmol)의 현탁물에 소듐 아지드 (715mg; 11.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (25 mL), 그 후 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 2.26 g의 중간체 92를 생성하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 93의 제조:

THF (25 ml) 및 물 (25 ml) 중 중간체 92 (2.2g; 11.5 mmol)의 2상 혼합물의 용액에 PPh₃ (3g; 11.5 mmol)을 실온에서 첨가하고, 하룻밤 교반되게 두었다. 그 후 반응 혼합물은 CH₃CN, 50 g SCX-2 카트리지에 통과시키고, 이를 MeOH로 세척하고, 그 후 메탄올 중 2 M 암모니아를 이용하여 용출시켰다. 여과액을 농축시켜 1.53 g의 중간체 93을 주황색 오일로서 생성하였다.

실시예 A27

중간체 88의 제조:

주위 온도에서 THF (35 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤즈아미드 (1.50 g, 7.65 mmol)의 용액에 1 M 보란-THF 복합체 (15.28 mL, 15.28 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 4시간 동안 환류시키고, 그 후 실온에서 72시간에 걸쳐 교반시키고, 추가로 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이솔루트^® SCX-2 카트리지, 70 g 상에 조심스럽게 로딩하고, 이를 DCM/메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 DCM/메탄올 중 2 M NH₃의 혼합물 (1:1에서 0:100까지)로 용출시켰다. 상기 메탄올 중 2 M NH₃ 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (동반자: 40 g, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 90%의 DCM, 10%의, MeOH 중 2 N NH₃까지)로 정제하여 892 mg의 중간체 88 (91%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도, 백색 고형물)을 제공하였다.

실시예 A28

중간체 96의 제조:

Ar 하에 DMF (25 mL) 중 메틸 3-히드록시-4-니트로벤조에이트 (2.50 g, 12.68 mmol)의 용액에 K₂CO₃ (2.01 mL, 19.02 mmol) 및 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (2.63 g, 19.02 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 반응물을 Et₂O로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (동반자: 240 g Si, 이동상 구배: 100% 펜탄으로부터 40% 펜탄, 60% Et₂O까지)로 정제하여 923 mg의 중간체 96 (28%, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도, 누르스름한 고형물)로 정제하였다.

중간체 97의 제조:

중간체 96 (923 mg, 3.74 mmol)을 THF (60 mL)와 MeOH (40 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 생성된 혼합물을 2 N LiOH (9.34 mL, 18.68 mmol)로 처리하고, 환류 하에 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 부분적으로 증발시켰다. 잔사를 물에 녹이고, 1 N HCl로 pH 5까지 산성화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 분획을 추가로 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 841 mg의 중간체 97 (92%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 95%의 순도, 누르스름한 고형물)을 제공하였다.

실시예 A29

중간체 115의 제조:

시약들을 4개의 20 ml 마이크로웨이브 바이알에 균등하게 나누고 (각각에 5. mmol의 1-브로모-2-메톡시-5-메틸-4-니트로벤젠 (1 g; 5 mmol), 시안화아연 (1.2 g; 10.16 mmol), Pd(PPh₃)₄ (231 mg; 0.05 mmol 및 DMF (15 ml)), 질소 하에 탈기시키고, 170℃에서 20분 동안 마이크로웨이브 하에 조사하였다. 그 후 상기 4개의 반응 혼합물은 NaHCO₃ 수용액에 붓고 EtOAc (2회)로 추출함으로써 후처리하기 위하여 합하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다 (진공에서). 그 후, 잔사를 시클로헥산 중 0~75% EtOAc (미반응 1-브로모-2-메톡시-5-메틸-4-니트로벤젠이 용출될 때까지 구배를 20%에서 유지함)를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 중간체 115를 담황색 고형물로 생성하였다.

실시예 A32

중간체 129의 제조:

1,4-디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 5-브로모-2-니트로아니솔 (200.00 mg, 0.86 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (197.25 mg, 0.95 mmol), Pd(dppf)Cl₂ (35.12 mg, 0.043 mmol) 및 Cs₂CO₃ (843.87 mg, 2.59 mmol)의 탈기 용액을 1시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (25 g Si-PPC, 이동상 구배: 100% DCM으로부터 60% DCM, 40% EtOAc까지)로 정제하여 168 mg의 중간체 129 (84%의 수율, 담황색 고형물)를 제공하였다.

실시예 A33

중간체 132의 제조:

3-메톡시-4-니트로아세토페논 (1 g, 5.12 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈 (12.20 g, 102.38 mmol)을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 생성된 황색 혼합물을 실온에서 여과시키고, 후속적으로, 공기 스트림 하에 건조시켰다. EtOH (20 mL) 및 메틸히드라진 (1.25 g, 27.1 mmol)을 상기 황색 고형물에 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 및 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 감소된 것 하에 증발시키고, 조 물질은 30분에 걸쳐 디클로로메탄 / 메탄올 (0~10%)로 용출시키면서 실리카 (80 g)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켰다. 잔사는 추가로, 30분에 걸쳐 시클로헥산 / 에틸 아세테이트 (0~50%)로 용출시키면서 실리카 (80 g)에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 증발시켜 343 mg의 중간체 132 (31%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

실시예 A34

중간체 8의 제조:

NaH (광유 중 60% 분산물) (94.89 g, 2372.17 mmol)를 3구 등근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 건조 THF (800 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁물을 0℃까지 냉각시켰다. THF (300 mL) 중 2-메틸렌-1,3-프로판디올 (190.00 g, 2156.52 mmol)의 용액을 첨가하고, 0℃에서 45분 동안 교반시켰다. 그 후 THF (400 mL) 중 TBDMSCl (357.54 g, 2372.17 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (2 L)의 첨가에 의해 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc (1.5 L)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 95% 석유 에테르, 5% EtOAc로부터 86% 석유 에테르, 14% EtOAc까지)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 진공에서 증발시켜 280 g의 중간체 8 (64%의 수율, 투명 오일)을 제공하였다.

중간체 9의 제조:

DCM (1 L) 중 중간체 8 (100 g, 494.15 mmol)의 용액을 TEA (104 mL, 746.16 mmol)로 처리하고, 상기 용액을 0℃까지 냉각시켰다. MsCl (62.4 g, 544.74 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 분리 깔때기 내로 옮기고, 묽은 시트르산 용액으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 138.6 g의 중간체 9 (정량적 수율, 담황색 오일)를 제공하였다.

실시예 A35

중간체 173의 제조

1-히드록시-2-프로파논 (3 g, 36.5 mmol)을 DCM (30 ml)에 용해시키고, 질소 하에 0℃까지 냉각시켰다. 트리에틸아민 (6.8 mL, 48.6 mmol) 및 DMAP (0.25 g, 2.02 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (6.8 mL, 45 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (40 ml)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 25 ml)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조 물질은 시클로헥산, 이어서 5% EtOAc/시클로헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (50 g)로 정제하여 3.7 g (54%의 수율)의 중간체 173을 투명 오일로 제공하였다.

중간체 174의 제조:

수소화나트륨 (오일 중 60%) (792 mg, 19.8 mmol)을 THF (25 ml)에 현탁시키고, 현탁물을 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). 트리에틸 포스포노아세테이트 (3.6 mL, 18 mmol)를 적가하고, 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 중간체 173 (2.83 g, 15 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 물 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.09 g의 중간체 174를 담황색 오일로 제공하였다.

중간체 175의 제조:

중간체 174 (3.9 g, 15 mmol)를 THF (30 ml)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1 M) (22.5 mL, 22.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 25 ml), 염수 (1 x 25 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 갈색을 띤 오일을 제공하였다. 조 물질은 펜탄, 10% 및 25% EtOAc/펜탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50 g)에 의해 정제하여 1.39 g (64%의 수율)의 중간체 175를 투명 담황색 시럽으로 제공하였다.

중간체 176의 제조:

중간체 175 (1.39 g, 9.64 mmol)를 DCM (100 ml)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). 이미다졸 (0.92 g, 13.5 mmol) 및 시약 트리페닐포스핀 (3.8 g, 14 .46 mmol), 이어서 사브롬화탄소 (4.48 g, 13.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 50 ml의 물 중 2 g의 Na₂S₂O₃을 이용하여 켄칭하였다. 유기 층을 물 (1 x 50 ml), 염수 (1 x 50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 갈색을 띤 오일을 제공하였다. 조 물질은 펜탄, 5% 및 10% EtOAc/펜탄으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (50 g)로 정제하여 1.34 g (67%의 수율)의 중간체 176을 무색 오일로 제공하였다.

중간체 177의 제조:

중간체 2 (0.546 g, 2 mmol)를 DMF (10 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). NaH (오일 중 60%) (96 mg, 2.4 mmol)를 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반시키고, 이어서 실온에서 25분 동안 교반시켰다. DMF (2 ml) 중 중간체 176 (538 mg, 2.6 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 40 ml의 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 25 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 투명 시럽을 제공하였다. 조 물질은 0~30%의 EtOAc/시클로헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여 670 mg (84%의 수율)의 중간체 177(투명 시럽)을 제공하였다.

중간체 178의 제조:

중간체 177 (670 mg, 1.68 mmol), 아세트산나트륨 (358 mg, 4.37 mmol), 포름산나트륨 (297 mg, 4.37 mmol), 테트라에틸 염화암모늄 (348 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(OAc)₂(18.8 mg, 0.084 mmol)를 DMF (20 ml)에 현탁시키고, 아르곤으로 10분 동안 퍼지하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 물 (40 ml), 이어서 EtOAc (40 ml)를 첨가하였다. 셀라이트^® 패드를 통한 여과에 의해 상기 혼합물로부터 고형물을 제거하였다. 여과액으로부터의 층들을 분리하고, 수성 층을 추가 EtOAc (2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 누르스름한 시럽을 제공하였다. 조 물질은 0~40%의 EtOAc/시클로헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (20 g)로 정제하여 440 mg의 중간체 178 (82%의 수율)을 투명한, 누르스름한 시럽으로 제공하였다.

중간체 179의 제조:

중간체 178 (1.05 g, 3.3 mmol)을 THF (5 ml) 및 물 (5 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 (395 mg, 9.42 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 실온에서 90분 동안 교반시켰다. 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 25 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 673 mg (93%의 수율)의 중간체 179를 황백색 고형물로 제공하였다.

중간체 180의 제조:

중간체 179 (450 mg, 1.54 mmol)를 DCM (10 ml)과 DIPEA (411 μL, 2.36 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. HATU (644 mg, 1.69 mmol)를 첨가하고, 상기 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. MeOH 중 암모니아 (7 M) (660 μL, 4.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. DCM (15 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 물 (15 ml), 5% 시트르산 수용액 (15 ml), 염수 (20 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 574 mg의 누르스름한 검을 제공하였다. 조 화합물은 0~8% MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20 g)로 정제하여 310 mg (69%의 수율)의 중간체 180을 백색 폼으로 제공하였다.

중간체 181의 제조:

중간체 180 (310 mg, 1.06 mmol) 및 이미다졸 (144 mg, 2.12 mmol)을 피리딘 (8 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). DCM (2 ml) 중 POCl₃ (198 μL, 2.12 mmol)을 적가하고, 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 층을 EtOAC (3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 조 물질은 0~6%의 MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20 g)로 정제하여 266 mg (92%의 수율)의 중간체 181을 투명 유리로 제공하였다.

중간체 182의 제조:

중간체 181 (265 mg, 0.97 mmol)을 ACN (20 ml)에 용해시켰다. NBS (206 mg, 1.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc (30 ml)에 용해시켰다. 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (15 ml), 염수 (15 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 증발시켜 황금색 시럽을 제공하였다. 조 물질은 0~40%의 EtOAc/시클로헥산으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (20 g)으로 정제하여 300 mg (88%의 수율)의 중간체 182를 투명 유리로 제공하였다.

중간체 183의 제조:

중간체 182 (300 mg, 0.85 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (269 mg, 1.06 mmol) 및 아세트산칼륨 (250 mg, 2.55 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다 (아르곤). 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (31 mg, 0.042 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기시켰다 (아르곤). 상기 반응물을 85℃에서 20시간 동안 가열하고, 그 후 냉각시키고, 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시켰는데, 이를 EtOAc 및 DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 528 mg의 중간체 183을 갈색 오일로 제공하였으며, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.

중간체 184의 제조:

중간체 183 (340 mg, 0.85 mmol), 2,4-디클로로피리미딘 (190 mg, 1.275 mmol) 및 Na₂CO₃ (360 mg, 3.4 mmol)을 1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (3 ml)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 아르곤 (5분)으로 탈기시켰다. 그 후, Pd(PPh₃)₄ (49 mg, 0.042 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 (5분)으로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 냉각시키고, 셀라이트^® 패드를 통하여 여과시켰는데, 이를 EtOAc, DCM으로 세척하였다. 여과액을 진공에서 증발시켜 갈색 오일을 제공하였다. 조 물질은 0~5%의 MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (40 g)로 정제하여 150 mg (46%의 수율)의 중간체 184를 황백색 폼으로 제공하였다.

실시예 A36

중간체 185의 제조:

수소화나트륨 (오일 중 60%) (2.09 g, 52.3 mmol)을 THF (70 ml)에 현탁시키고, 현탁물을 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). 트리에틸 포스포노아세테이트 (9.4 mL, 47.5 mmol)를 적가하고, 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 1-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-2-부타논 (8 g, 39.5 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반시켰다. 물 (15 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 30 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켜 11.1 g의 중간체 185를 담황색 오일로 제공하였다.

중간체 186의 제조:

중간체 185 (11 g, 40.4 mmol)를 THF (50 ml)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1 M) (60.7 ml, 60.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 (1 x 25 ml), 염수 (1 x 25ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 갈색을 띤 오일을 제공하였다. 조 물질은 펜탄, 10% 및 25%의 EtOAc/펜탄으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피 (50 g)로 정제하여 3.7 g (59%의 수율)의 중간체 186을 담황색 시럽으로 제공하였다.

중간체 187의 제조:

중간체 186으로부터 출발하여 중간체 176에 대한 것에 따라 중간체 187을 제조하였다 (2.5 g; 51%).

중간체 188의 제조:

중간체 187로부터 출발하여 중간체 177에 대한 것에 따라 중간체 188을 제조하였다 (3.2 g; 84%).

중간체 189의 제조:

중간체 188로부터 출발하여 중간체 178에 대한 것에 따라 중간체 189를 제조하였다 (2.47 g; 97%).

중간체 190의 제조:

중간체 189로부터 출발하여 중간체 182에 대한 것에 따라 중간체 190을 제조하였다 (2.95 g; 98%).

중간체 191의 제조:

중간체 189로부터 출발하여 중간체 179에 대한 것에 따라 중간체 191을 제조하였다 (1.26 g; 87%).

중간체 192의 제조:

중간체 191로부터 출발하여 중간체 180에 대한 것에 따라 중간체 192를 제조하였다 (1.26 g).

중간체 193의 제조:

중간체 192로부터 출발하여 중간체 181에 대한 것에 따라 중간체 193을 제조하였다 (819 mg; 68%).

중간체 194의 제조:

중간체 193으로부터 출발하여 중간체 183에 대한 것에 따라 중간체 194를 제조하였다.

중간체 195의 제조:

중간체 194로부터 출발하여 중간체 184에 대한 것에 따라 중간체 195를 제조하였다 (430 mg; 94%).

실시예 A37

중간체 196의 제조:

실온에서 THF (12 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 중간체 190 (1.4 g, 3.39 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨 (256 mg, 6.77 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 50℃까지 가열하고, 하룻밤 교반시켰다. 추가의 수소화붕소나트륨 (256 mg, 6.77 mmol)을 첨가하고, 상기 반응물을 환류시키고 교반시켰다 (4시간 동안). 상기 반응물을 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물은 용출제로서 시클로젝산:EtOAc (0~50%)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 613 mg (49%의 수율)의 중간체 196을 제공하였다.

중간체 197의 제조:

0℃에서 DCM (10 mL) 중 중간체 196 (610 mg, 1.64 mmol), TEA (199 mg, 1.97 mmol) 및 DMAP (10 mg, 0.082 mmol)의 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (273 mg, 1.81 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온까지 가온되게 두고, 2시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 잔사 (0.858 g)를 제공하고, 용출제로서 DCM:MeOH (0~5%)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 이를 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공에서 농축시켜 535 mg (67%의 수율)의 중간체 197을 무색 오일로서 제공하였다.

중간체 198의 제조:

중간체 197로부터 출발하여 중간체 183에 대한 것에 따라 중간체 198을 제조하였다

중간체 199의 제조:

중간체 198로부터 출발하여 중간체 184에 대한 것에 따라 중간체 199를 제조하였다 (186 mg; 78%).

실시예 A38

중간체 200의 제조:

중간체 179 (200 mg, 0.684 mmol) 및 TEA (100 μL, 0.72 mmol)를 THF (3 ml)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다 (질소 하에). 에틸 클로로포르메이트 (69 μL, 0.72 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 수소화붕소나트륨 (39 mg, 1.03 mmol)을 첨가하고, 이어서 IMS (5 ml)를 서서히 첨가하였다. 상기 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 5% 황산수소칼륨의 첨가에 의해 (pH 4까지) 켄칭하고, DCM (3 x 25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 진공에서 증발시켜 시럽을 제공하였다. 조 물질은 0~6%의 MeOH/DCM으로 용출시키면서 실리카 컬럼 크로마토그래피 (25g)로 정제하여 68 mg (36%의 수율)의 중간체 200을 제공하였다.

중간체 201의 제조:

중간체 200으로부터 출발하여 중간체 197에 대한 것에 따라 중간체 201을 제조하였다 (100 mg).

중간체 202의 제조:

중간체 201로부터 출발하여 중간체 181에 대한 것에 따라 중간체 202를 제조하였다 (79.5 mg; 70%).

중간체 203의 제조

중간체 202로부터 출발하여 중간체 183에 대한 것에 따라 중간체 203을 제조하였다.

중간체 204의 제조:

중간체 203으로부터 출발하여 중간체 184에 대한 것에 따라 중간체 204를 제조하였다 (55 mg; 72%).

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B1

방법 B1:

화합물 1의 제조:

1,4-디옥산 (3.50 mL) 중 중간체 14 (125 mg, 0.26 mmol)의 용액을 중간체 17 (63.83 mg, 0.26 mmol), BINAP (16.19 mg, 0.026 mmol), Pd(OAc)₂ (5.84 mg, 0.026 mmol) 및 Cs₂CO₃ (249.25 mg, 0.77 mmol)에 첨가하고, 진공 하에 둔 후 아르곤으로 퍼지하고, 2시간 동안 95℃까지 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 상기 DCM을 단리하고, 건조상태까지 증발시켰다. 그 후 잔사를 THF (4 mL)에 용해시키고, TBAF (THF 중 1 M) (0.50 mL, 0.50 mmol)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM (2 mL)에 용해시키고, TFA (2 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 그 후 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 아세토니트릴, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 여과액을 증발시켜 130 mg의 황금색 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 MDAP로 정제하여 74 mg의 화합물 1 (60%의 수율, LC/MS를 기반으로 하여 99.8%의 순도, 무색 결정)을 생성하였다.

방법 B2:

화합물 74의 제조:

디옥산 (2 mL) 중 중간체 7 (100 mg; 0.2_mmol) 및 중간체 95 (64 mg; 0.333 mmol)의 용액을 BINAP (17.4 mg; 0.028 mmol), Pd(OAc)₂(6.3 mg; 0.028 mmol) 및 Cs₂CO₃ (270.7 mg; 0.831 mmol)에 첨가하였다. 그 후 바이알을 밀봉하고, Ar으로 플러시하고, 그 후 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 그 후 상기 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. DCM 층을 단리하고, 건조상태까지 증발시키고, 그 후, 2 ml의 DCM에 용해시키고, 2 ml의 TFA로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 10 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 아세토니트릴, 메탄올로 세척하고, 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 여과액을 증발시켜 황금색 잔사를 제공하고, 이를 MDAP로 정제하여 69 mg (60%)의 화합물 74를 생성하였다.

방법 B3:

화합물 289의 제조:

중간체 14 (333 mg, 0.68 mmol), 중간체 151 (199.50 mg, 0.78 mmol), Pd(OAc)₂ (15.27 mg, 0.068 mmol), BINAP (42.34 mg, 0.068 mmol) 및 Cs₂CO₃ (663.04 mg, 2.04 mmol)을 함께 1,4-디옥산 (7.0 mL) 중에 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 95℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 갈색 고형물을 제공하였다. 조 잔사는 DCM 중 MeOH의 혼합물 (0%~3%)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 먼저 EtOAc로, 그 후 DCM 중 MeOH의 혼합물 (0%~5%)로 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피 (40 g 실리카)로 추가로 정제하는 것을 수행하였다. 조 샘플을 DMSO에 용해시키고, 그 후 SCX-2 카트리지 (25 g) 상에 로딩하고, 1시간 동안 유지하고, DCM, MeOH 및 마지막으로 MeOH 중 2 N 암모니아 용액으로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시키고, 조 잔사를 산성 조건 하에 MDAP로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획들을 혼합하고, 농축시켜 불순한 분획 (165 mg)을 생성하고, 이를 마지막으로 염기성 조건 하에 MDAP로 정제하여, 동결 건조 후, 112 mg의 화합물 289 (33%의 수율, 황색 고형물)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 B1 내지 B3에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B2

방법 B4:

화합물 2의 제조:

중간체 18 (142.00 mg, 0.20 mmol)을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 니트 (neat) TFA (3 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반되게 두었다. 상기 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고, 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 디클로로메탄, 이어서 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 메탄올 중 2 M 암모니아 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 MDAP로 정제하여 53 mg의 화합물 2 (53%의 수율)를 제공하였다.

화합물 9의 제조:

TFA (3 mL)를 DCM (3 mL) 중 중간체 42 (230.56 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 DCM, 그 후 MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시키고, 잔사를 가온 DMSO로 미분화하여 114 mg의 화합물 9 (59%의 수율, 담황색 고형물)를 제공하였다.

방법 B5:

화합물 3의 제조:

TFA (3 mL) 중 중간체 21 (255 mg, LC/MS로 결정할 경우 88%의 순도를 기반으로 하여 0.31 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 상기 메탄올 중 2 M 암모니아 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 75 mg의 화합물 3 (47%의 수율, 황색 폼)을 제공하였다.

화합물 5의 제조:

TFA (3 mL) 중 중간체 28 (240 mg, LC/MS로 결정할 경우 89%의 순도를 기반으로 하여 0.31 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 상기 메탄올 중 2 M 암모니아 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 53 mg의 화합물 5 (36%의 수율)를 제공하였다.

화합물 6의 제조:

TFA (3 mL) 중 중간체 31 (259 mg, LC/MS로 결정할 경우 82%의 순도를 기반으로 하여 0.31 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 상기 메탄올 중 2 M 암모니아 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 76 mg의 화합물 6 (52%의 수율)을 제공하였다.

화합물 7의 제조:

TFA (9 mL) 중 중간체 34 (937.23 mg, 1.30 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 20 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 DCM, 그 후 메탄올로 세척하고, 그 후, 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 456 mg의 화합물 7 (69%의 수율, 황색 고형물)을 제공하였다.

화합물 8의 제조:

TFA (2 mL) 중 중간체 39 (148.88 mg, 0.20 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 DCM으로 세척하였다. 그 후, 메탄올, 및 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 65 mg의 화합물 8 (62%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

화합물 12의 제조:

중간체 49 (203 mg, 0.30 mmol)를 TFA (3 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 메탄올로 희석시키고, 10 g SCX 컬럼 상에 두어 메탄올, 이어서 MeOH 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 생성물을 함유하는 염기성 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 조 잔사는 0~5%의, MeOH 및 DCM 중 2 M 암모니아의 구배를 이용하여 용출시키면서 컬럼 크로마토그래피 (25 g 실리카)로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 황백색 고형물을 제공하고, 이를 고 진공 하에 50℃에서 18시간 동안 건조시켜 56 mg의 화합물 12 (41%의 수율, 황백색 고형물)를 제공하였다.

화합물 14의 제조:

중간체 56 (328 mg, 0.44 mmol)을 TFA (5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 2.5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 메탄올로 희석시키고, 메탄올로 용출시키면서 10 g SCX 컬럼 아래로 이동하게 하고, 컬럼 내부에 10분 동안 두고, 그 후 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 옅은 베이지색 고형물을 제공하였다. 이 고형물을 TFA (3 mL)로 3시간 동안 처리하고, 그 후 메탄올로 희석시키고, 메탄올로 용출시키면서 10 g SCX 컬럼 아래로 이동하게 하고, 컬럼 내부에 10분 동안 두고, 그 후 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 옅은 베이지색 고형물을 제공하였다. 생성물을 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시켜 160 mg의 화합물 14 (68%의 수율, 담황색 고형물)를 제공하였다.

화합물 15의 제조:

TFA (3 mL) 중 중간체 59 (347.68 mg, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 5 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, DCM, 그 후 MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시키고, 생성물을 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 136 mg의 화합물 15 (57%의 수율, 황색 고형물)를 제공하였다.

화합물 16의 제조:

중간체 62 (133.00 mg, 0.19 mmol)를 TFA (5 mL)에 용해시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 N₂ 하에 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 반응물을 메탄올로 희석시키고, 메탄올로 용출시키면서 10 g SCX 컬럼 아래로 이동하게 하고, 그 후 2 M 암모니아/메탄올 용액으로 세척하였다. 염기성 분획을 합하고, 감압 하에 증발시켜 담황색 고형물을 제공하고, 이를 플래시 실리카 크로마토그래피 (12 g)로 정제하고, 0~5%의, 2 M 암모니아/DCM 중 메탄올로 용출시켰다. 잔사를 아세토니트릴/물의 혼합물에 용해시키고, 동결 건조시켜 40 mg의 화합물 16 (42%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

방법 B6:

화합물 4의 제조:

TFA (3 mL) 중 중간체 25 (289.00 mg, LC/MS로 결정할 경우 72%의 순도를 기반으로 하여 0.30 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 DCM (2 mL) 중 K₂CO₃ (253.00 mg, 1.83 mmol)으로 50℃에서 2시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 55 mg의 화합물 4 (38%의 수율)를 제공하였다.

방법 B7:

화합물 16의 대안적인 제조:

HCl (H₂O 중 3 M) (2.03 mL, 6.09 mmol)을 MeOH (9.33 mL) 중 중간체 62 (628 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 DCM/MeOH (9/1)와 포화 NaHCO₃ 용액 사이에 분배하고, 여과시켜 침전물을 제거하였다. 고형물을 100 mL의 DCM/MeOH (1/1)로 녹였다. 침전물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔사를 DCM/MeOH (8/2)로 녹였다. 침전물을 여과시켜 조 화합물 16의 첫 번째 배치를 생성하였다. 여과액을 농축시키고, 생성된 잔사를 DCM/MeOH (9/1)로 녹였다. 침전물을 여과시키고, 조 화합물 16의 첫 번째 배치와 혼합하고, 생성된 고형물을 20 mL의 물로 녹이고, 실온에서 30분 동안 교반시키고, 여과시키고, CH₃CN 및 Et₂O로 연속적으로 세척하였다. 생성된 침전물을 진공 하에 건조시켜 193 mg의 화합물 16 (63%의 수율)을 생성하였다.

방법 B8:

화합물 53의 제조:

DCM (5 mL) 중 중간체 78 (210 mg, 0.28 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 용액을 진공에서 농축시키고, 잔사를 THF (5 mL)에 용해시키고, 1 N NaOH (5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1 M HCl을 이용하여 대략 7의 pH까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 이솔루트^® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, 이를 메탄올로 세척하고, 그 후 생성물을 메탄올 중 2 M NH₃으로 용출시켰다. 상기 메탄올 중 2 M NH₃ 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MDAP로 정제하여 48 mg의 화합물 53 (36%의 수율, 황색 유리)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 B4 내지 B8에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B3

방법 B9:

화합물 130의 제조:

중간체 114 (100 mg, 0.16 mmol), 4-메톡시 피페리딘 (24.19 mg, 0.21 mmol), HATU (69.75 mg, 0.18 mmol) 및 TEA (69 μL, 0.49 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 DMF (3 mL)에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다 (2회). 합한 유기 층을 상 분리기 SPE에 통과시켜 단리하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 TFA (2 mL) 및 DCM (2 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반시켰다. 4시간 후, 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 염기성 조건 하에 MDAP로 정제하여 59 mg의 화합물 130 (73%의 수율)을 제공하였다.

방법 B10:

화합물 160의 제조:

DMF (5 mL) 중 중간체 121 (210 mg, 0.52 mmol), HATU (215.00 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA (134.00 μL, 0.77 mmol)의 용액에 2-아미노-2-메틸-프로판올 (57.00 mg, 0.64 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 반응물을 염기성 용출제를 사용하여 분취용 크로마토그래피로 정제하여 29 mg의 화합물 160 (11%의 수율, 비정질 백색 분말)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 방법 B9 또는 B10에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B5

화합물 176의 제조:

1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 14 (150 mg, 0.31 mmol), 2-브로모아닐린 (106.65 mg, 0.62 mmol) 및 진한 HCl (0.5 mL)의 현탁물을 마이크로웨이브에서 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 5 g SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중 2 M 암모니아로 용출시켰다. 염기성 분획을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc에 녹이고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔사를 MDAP (염기성 컬럼)로 정제하여 16 mg의 화합물 176 (13%의 수율, 황백색 고형물)을 제공하였다.

각각의 출발 물질로부터 출발하여, 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B6

화합물 163의 제조:

중간체 124 (150 mg, 0.25 mmol), 2-브로모이미다졸 (46 mg, 0.31 mmol) 및 탄산나트륨 (79 mg, 0.75 mmol)을 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (0.25 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시키고 (5분), Pd(PPh₃)₄ (29 mg, 0.025 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, EtOAc, 그 후 DCM으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켰다. 조 물질을 THF (4 mL) 및 TBAF (THF 중 1 M) (1 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 40℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 산성 용출제를 사용하여 분취용 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 물질을 회수하고, 염기성 용출제를 사용하여 분취용 크로마토그래피로 정제하여 6.2 mg의 화합물 163 (6%의 수율, 담황색 비정질 고형물)을 제공하였다.

실시예 B7

화합물 331의 제조:

무수 THF (5.0 mL) 중 중간체 163 (295 mg, 0.43 mmol) 및 TBAF (THF 중 1 M) (0.47 mL, 0.47 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사는 MeOH 및 2 M 암모니아 용액으로 용출시키면서 SCX-2로 정제하였다. 그 후 잔사는 MeCN과, 0.1%의 수산화암모늄을 함유하는 물의 혼합물로 용출시키면서 (20분에 걸쳐 부피 기준으로 1:9에서 49:1까지) 역상 분취용 HPLC로 정제하여, 동결 건조 후, 15.6 mg의 화합물 331 (8%의 수율, 담황색 고형물)을 제공하였다.

실시예 B9

화합물 3R 및 3S의 제조:

화합물 3 (40 mg)을 SFC (YMC 아밀로스(Amylose)-C, 55/45의 iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 70 mL/분, 120 bar, 40℃)로 분리하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 18 mg의 화합물 3S (45%의 수율, ee = 100%) 및 13 mg의 화합물 3R (33%의 수율, ee = 98.8%)을 제공하였다.

화합물 4R 및 4S의 제조:

화합물 4 (28 mg)를 SFC (YMC 아밀로스-C, 55/45의 iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 70 mL/분, 120 bar, 40℃)로 분리하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 8 mg의 화합물 4S (29%의 수율, ee = 100%) 및 13 mg의 화합물 4R (46%의 수율, ee = 98.5%)을 제공하였다.

화합물 5R 및 5S의 제조:

화합물 5 (17 mg)를 SFC (YMC 아밀로스-C, 55/45의 iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 70 mL/분, 120 bar, 40℃)로 분리하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 7 mg의 화합물 5S (41%의 수율, ee = 100%) 및 7 mg의 화합물 5R (41%의 수율, ee = 97.9%)을 제공하였다.

화합물 6R 및 6S의 제조:

화합물 6 (44 mg)을 SFC (YMC 아밀로스-C, 55/45의 iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 100 mL/분, 120 bar, 40℃)로 분리하였다. 순수 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 21 mg의 화합물 6S (48%의 수율, ee = 98.4%) 및 20 mg의 화합물 6R (45%의 수율, ee = 95.2%)을 제공하였다.

화합물 7R 및 7S의 제조:

화합물 7 (448 mg)을 SFC (YMC 아밀로스-C, 55/45의 iPrOH (0.1% DEA)/CO₂, 70 mL/분, 120 bar, 40℃)로 분리하였다. 순수 분획을 수집하고, 동결 건조시켜 169 mg의 화합물 7S (38%의 수율, ee = 98.5%) 및 174 mg의 화합물 7R (39%의 수율, ee = 98.1%)을 제공하였다.

하기 표에서의 화합물을 실험 파트 전체에 걸쳐 설명한 것과 유사한 화학적 프로토콜에 의해 제조하였다.

분석 파트

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

화합물은 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid), "HSS"는 고강도 실리카, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector), "PDA"는 포토 다이오드 어레이 검출기(Photo Diode Array Detector)를 의미한다.

[표]

융점 ( DSC 또는 K)

다수의 화합물에 대하여, 융점(MP)을 DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))로 측정하였다(표에 DSC로 표시됨). 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 값은 피크 값이다.

다수의 화합물에 있어서, 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터 및 섭씨 온도 눈금으로 이루어진 코플러(Kofler (K)) 핫 벤치(hot bench)로 융점을 얻었다. (표에 K로 표시됨)

[표]

NMR

내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 삼중 공명(reverse triple-resonance) (¹H, ¹³C,¹⁵N TXI) 프로브 헤드(probe head)를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 III을 이용하거나 또는 내부 중수소 락을 이용하고 역 이중 공명 (reverse double-resonance) (¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드 (z 구배를 가짐)를 갖추고 있고 양성자의 경우 400 MHz에서 작동하고 탄소의 경우 100 MHz에서 작동하는 브루커 아반스 DRX 400 분광계를 사용하여 NMR 실험을 실시하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.

화합물 2: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.55 (s, 1 H) 8.53 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.51 - 7.54 (m, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 5.01 - 5.06 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.87 - 3.92 (m, 2 H) 3.56 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.36 - 3.49 (m, 4 H) 3.22 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 1.73 - 1.81 (m, 2 H) 1.50 - 1.67 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H).

화합물 3S: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.54 - 8.61 (m, 1 H) 8.32 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.24 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 4.98 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H) 3.79 (s, 4 H) 3.54 - 3.62 (m, 5 H) 3.41 - 3.47 (m, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 1 H) 3.18 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 1.75 (t, J=5.0 Hz, 4 H) 1.28 (s, 3 H).

화합물 6S: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.60 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) 8.36 - 8.40 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.31 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.91 (s, 3 H) 3.72 - 3.79 (m, 4 H) 3.58 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.41 - 3.49 (m, 1 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 3.19 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 2.96 - 3.02 (m, 4 H) 1.29 (s, 3 H).

화합물 7S: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 2 H) 7.83 (s, 1 H) 7.22 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 6.23 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 4.99 (br t, J=5.0 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.68 - 3.72 (m, 4 H) 3.53 - 3.58 (m, 5 H) 3.40 - 3.46 (m, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 1 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 3.18 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 1.76 (br t, J=5.2 Hz, 4 H) 1.28 (s, 3 H).

화합물 8: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.62 - 8.67 (m, 2 H) 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H) 7.41 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.20 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 5.00 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 4 H) 3.84 - 3.89 (m, 2 H) 3.59 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 3.43 - 3.48 (m, 1 H) 3.36 - 3.43 (m, 3 H) 3.20 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 1.48 - 1.58 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H).

화합물 9: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.62 - 8.66 (m, 2 H) 8.46 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.98 - 8.04 (m, 1 H) 7.42 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.05 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 3.93 - 4.02 (m, 1 H) 3.91 (d, J=3.5 Hz, 3 H) 3.41 - 3.48 (m, 1 H) 3.33 - 3.35 (m, 4 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 3.26 (s, 3 H) 3.02 - 3.15 (m, 1 H) 1.85 - 1.97 (m, 1 H) 1.76 - 1.85 (m, 1 H) 1.41 - 1.57 (m, 2 H) 1.32 (s, 6 H).

화합물 12: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.68 - 8.72 (m, 1 H) 8.64 - 8.67 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 7.96 - 8.00 (m, 1 H) 7.50 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.30 (d, J=6.3 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 5.02 (t, J=5.5 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.58 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.30 (s, 3 H) 3.21 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 1.30 (s, 3 H).

화합물 14: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.58 - 8.63 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.94 - 7.96 (m, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.31 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.58 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.19 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 2.95 - 3.01 (m, 4 H) 2.67 - 2.74 (m, 1 H) 2.58 - 2.63 (m, 4 H) 1.29 (s, 3 H) 1.02 (s, 3 H) 1.01 (s, 3 H).

화합물 15: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.61 - 8.64 (m, 2 H) 8.45 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.95 - 7.98 (m, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.40 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 4.98 - 5.02 (m, 1 H) 4.46 - 4.58 (m, 1 H) 3.59 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 3.42 - 3.48 (m, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.20 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 2.52 - 2.53 (m, 2 H, 용매 피크에 의해 부분적으로 가려짐) 2.20 - 2.29 (m, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 1.90 - 1.99 (m, 2 H) 1.69 - 1.80 (m, 2 H) 1.30 (s, 3 H).

화합물 16: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆): δ ppm 8.51 - 8.65 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.93 - 7.98 (m, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H) 7.12 - 7.16 (m, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 4.69 (d, J=4.4 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3H) 3.54 - 3.70 (m, 2 H) 3.35 - 3.48 (m, 2 H) 3.08 - 3.24 (m, 3 H) 2.70 - 2.82 (m, 2 H) 1.80 - 1.91 (m, 2 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.29 (s, 3 H).

OR

선광도는 편광계, 예를 들어 341 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 오토폴(Autopol) IV 자동 편광계(로돌프 리서치 어낼리티칼(Rodolph research analytical)) 또는 P-2000(자스코(Jasco))을 이용하여 측정한다.

비선광도(OR): [α]^θ _λ= (100 * α) / (c * l)

α(측정된 선광도)는 질량 농도 c 및 경로 길이 l의 용액에 의해 평면 편광이 회전되는 각도이다. 농도는 100 mL당 그램의 단위이며; 경로 길이 l은 데시미터의 단위이고 1.000 데시미터이다.

θ는 온도(℃)이고, λ는 사용되는 광의 파장이다.

달리 표시되지 않는 한, 온도는 20℃이며, 소듐 D 라인을 사용한다(589 나노미터).

OR 데이터: 용매: DMF(달리 표시되지 않는 한); 온도: 20℃(달리 표시되지 않는 한); 파장: 589 nm(달리 표시되지 않는 한); 'Conc.'는 100 mL당 그램 단위의 샘플의 농도를 의미하며; 'OR'은 선광도(비선광도)를 의미하고; 'N°'는 화합물 번호를 의미함

약리학 파트

생물학적 분석 A

재조합 인간 NF - 카파B 유도 키나아제( NIK / MAP3K14 ) 활성의 억제

분석용 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na₃VO₄, 5 mM MgCl₂, 0.01% 트윈(Tween)® 20을 포함하는 50 mM 트리스(pH 7.5)였다. 미엘린 염기성 단백질(MBP)로 코팅되고 비특이적 단백질 결합을 방지하도록 소 혈청 알부민으로 차단된 384웰 메소스케일(Mesoscale) 고 결합성 플레이트에서 분석을 실시하였다. 테스트되는 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 분석 완충액에서 추가로 희석하였다. 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 항온처리물들은 화합물(대조 웰 및 및 블랭크 웰에서는 1% DMSO), 25 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP) 및 10 nM NIK/MAP3K14(블랭크 웰에서는 효소를 완충액으로 치환함)로 이루어졌다. 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션을 실시하고, 이어서 세척하고, 순차적으로 토끼 항-포스포-MBP 및 항-토끼 Ig 술포태그(Sulfotag) 항체와 함께 인큐베이션한 후, 메소스케일 디스커버리(Mesoscale Discovery) 상에 결합된 술포태그를 판독하였다. 블랭크 샘플을 포함하는 웰에서 얻어진 신호를 모든 다른 웰의 것으로부터 차감하였으며, IC₅₀은 대조군의 억제% 대 Log₁₀ 화합물 농도에 S자 곡선을 피팅하여 결정하였다.

생물학적 분석 B

재조합 인간 NF - 카파B -유도 키나아제( NIK / MAP3K14 ) 자기 인산화 활성의 억제(알파스크린(AlphaScreen) ^® )

알파스크린^®(α스크린) 포맷(퍼킨 엘머)을 사용하여 NIK/MAP3K14 자기 인산화 활성을 측정하였다. 테스트되는 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해시키고, 분석 완충액에서 추가로 희석하였다. 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 분석용 완충액은 1 mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1 mM DTT(디티오트레이톨), 0.1 mM Na₃VO₄, 5 mM MgCl₂, 0.01% 트윈^® 20을 포함하는 50 mM 트리스(pH 7.5)였다. 분석을 384웰 알파플레이트(퍼킨 엘머)에서 실시하였다. 항온처리물들은 화합물, 25 μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP), 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 이루어졌다. 인큐베이션을 GST 태깅된 NIK/MAP3K14 효소의 첨가에 의해 시작하고, 25℃에서 1시간 동안 실시하고, 항-포스포-IKK Ser176/180 항체를 포함하는 종결 완충액(stop buffer)을 첨가하여 종결시켰다. 엔비젼(EnVision)^® 멀티라벨 플레이트 리더(Multilabel Plate Reader)(퍼킨 엘머)를 사용하여 판독하기 전에 단백질 A 수용체 및 글루타티온-도너 비드를 첨가하였다. 블랭크 샘플을 포함하는 웰에서 얻어진 신호를 모든 다른 웰의 것으로부터 차감하였으며, IC₅₀은 대조군의 억제% 대 Log₁₀ 화합물 농도에 S자 곡선을 피팅하여 결정하였다.

분석 B를 2개의 상이한 장소에서 수행하였다. 각각의 장소에 대한 결과를 하기 표의 별개의 컬럼에 보고한다.

생물학적 분석 C

L363( NIK 전좌 다발성 골수종) 세포에서의 P- IKKα 수준에 대한 화합물의 영향

테스트되는 모든 화합물을 DMSO에 용해시키고, 배양 배지에서 추가로 희석시켰다. 세포 분석에 있어서 최종 DMSO 농도는 1%(v/v)였다. 인간 L363 세포(ATCC)를, 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 송아지 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 관례대로 세포를, 가습된 5% CO₂ 분위기에서 37℃에서 0.2×10⁶개의 세포/ml ~ 1×10⁶개의 세포/ml의 밀도로 유지하였다. 세포를 주당 2회 계대하여 다시 나누어 낮은 밀도가 얻어지게 하였다. 25 μl의 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B)(1 μg/ml)와 함께, 웰당 75 μl의 부피의, 배지 1 ml당 2×10⁶개의 세포를 96웰 플레이트(넝크(Nunc) 167008)에 접종하였다. 접종된 세포를 가습된 5% CO₂ 분위기에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 약물 및/또는 용매(20 μl)를 120 μl의 최종 부피까지 첨가하였다. 2시간의 처리 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 5배 용해 완충액 30 μl의 첨가, 이어서 플레이트 진탕기에서의 진탕(4℃, 10분)에 의해 세포 용해를 달성하였다. 이 인큐베이션의 마지막에, 용해된 세포를 4℃에서 800×g로 20분 동안 원심분리하고, 항-토끼 항체 코팅된 메소스케일 플레이트에서 샌드위치 면역분석법을 실시하여 용해물을 P-IKKα 수준에 대해 평가하였다. 실험 내에서, 각각의 처리에 대한 결과는 2개의 반복 웰의 평균이었다. 초기의 스크리닝을 위해서, 8점 희석 곡선(8 point dilution curve)(1:3 연속 희석)을 사용하여 화합물들을 테스트하였다. 각각의 실험에 있어서, 대조군들(MG132와 BAFF는 포함하지만, 테스트 약물은 포함하지 않음)과 블랭크 항온처리물(MG132 및 BAFF와 10 μM ADS125117(완전 억제를 제공하는 것으로 알려진 테스트 농도)을 포함함)을 동시에 전개하였다. 블랭크 인큐베이션 값을 모든 대조군 및 샘플의 값으로부터 차감하였다. IC₅₀을 결정하기 위해서, S자형 곡선을 대조군 P-IKKα 수준의 억제% 대 Log₁₀ 화합물 농도의 그래프에 피팅하였다.

분석 C를 2개의 상이한 장소에서 수행하였다. 각각의 장소에 대한 결과를 하기 표의 별개의 컬럼에 보고한다.

상기 분석에서의 본 발명의 화합물에 대한 데이터를 표 A에 제공한다

(표에서의 값은 모든 화합물 배치에서의 모든 측정에서의 평균 값이며; 값은 IC50 (nM)으로서의 것임). ('n.c.'는 계산되지 않음을 의미하며; 'Co.'는 화합물을 의미함)

[표 A]

예상 조성물 실시예

이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분(a.i.)"은, 화학식 I의 화합물(이의 임의의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물을 포함함), 구체적으로, 예시된 화합물들 중 어느 하나와 관련된다.

본 발명의 제형에 대한 전형적인 처방의 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50 mg

인산이칼슘 20 mg

락토스 30 mg

활석 10 mg

스테아르산마그네슘 5 mg

감자 전분 200 mg이 되게 하는 양

2. 현탁액

각 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스,

1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml이 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.

3. 주사제

비경구용 조성물은 1.5%(중량/부피) 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반함으로써 제조한다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000 mg

스테아릴 알코올 3 g

라놀린 5 g

백색 바셀린 15 g

물 100 g이 되게 하는 양

이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 임의의 예시된 화합물로 대체할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 부가염 또는 용매화물:
[화학식 I]

[여기서,
R¹은 C_1-4알킬을 나타내며;
R²는 C_1-6알킬, 또는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
Y는 CR⁴ 또는 N을 나타내며;
R⁴는 수소 또는 할로를 나타내며;
R⁵는 할로, 시아노, Het^3a, -NR^6aR^6b, 또는 -OR⁷을 나타내며;
R^6a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^6b는 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; -C(=O)-Het⁴; -S(=O)₂-C_1-4알킬; -OH 및 -NR^16aR^16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)₂-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R⁷은 수소, C_1- ₄알킬, -C_1- ₄알킬-NR^8aR^8b, -C(=O)-R⁹, -S(=O)₂-OH, -P(=O)₂-OH, -(C=O)-CH(NH₂)-C_1-4알킬-Ar¹, 또는 -C_1- ₄알킬-Het^3b를 나타내며;
R^8a는 수소 또는 C_1-4알킬을 나타내며;
R^8b는 수소, C_1-4알킬, 또는 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R⁹는 C_1- ₆알킬, 또는 -NH₂, -COOH, 및 Het⁶으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R^16a 및 R^16b는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬을 나타내며;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; -S(=O)(=N-R^20a)-C_1-4알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1-4알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; -O-C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; R²¹; -P(=O)-(C_1-4알킬)₂; -NH-C(=O)-C_1- ₄알킬; -NH-C(=O)-Het^1g; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬; 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬; C_2- ₆알케닐; 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알케닐; C_2-6알키닐; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_2- ₆알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;
R¹⁰은 -OH, -O-C_1-4알킬, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 C_1- ₄알킬 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;
R²¹은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐(여기서, 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자에서 C_1- ₄알킬 또는 C_3- ₆시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴
(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴, Het⁷ 및 Het⁸은 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b, Het^1e, Het^1g, Het⁴,Het⁷ 및 Het⁸은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -C(=O)-C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1-4알킬), 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴
((b-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 N-결합 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
(b-1)이 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 1개 또는 2개의 N-원자는 C_1- ₄알킬, C_3- ₆시클로알킬 및 Het⁷로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1- ₄알킬, -NH₂, -NH(C_1- ₄알킬), -N(C_1- ₄알킬)₂, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R^11b는 수소; Het^1e; C_1- ₄알킬; -C_1- ₄알킬-Het⁵; -C_1- ₄알킬-Het⁸; 할로, -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_3-6시클로알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -C(=O)NR^15aR^15b, -NR^19aR^19b, C_3-6시클로알킬, Het^1d, 또는
-C(=O)-Het^1f를 나타내며;
R¹²는 -OH, -O-C_1- ₄알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, -S(=O)₂-C_1- ₄알킬, -S(=O)(=N-R^20b)-C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, Ar², 또는 Het^1c를 나타내며;
Ar¹은 1개의 히드록시로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar²는 1개의 C_1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;
Het^3a, Het^3b, Het⁵, Het⁶ 및 Het^1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1):

의 헤테로시클릴
((c-1)은 O, S, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
(c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 추가의 N-원자는 C_1- ₄알킬 또는 C_3-6시클로알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;
(c-1)은 1개 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C_1- ₄알킬, 및 C_3- ₆시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R^11a, R^14a, R^14c, R^15a, R^17a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^14b, R^14d, R^15b, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₆알킬; C_3- ₆시클로알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₆알킬; 할로, -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 -C(=O)-C_1- ₄알킬; 또는 -S(=O)₂-C_1-4알킬을 나타내며;
R^20a 및 R^20b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; C_3- ₆시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타냄].
제1항에 있어서,
Y는 CR⁴를 나타내며;
R⁵는 시아노 또는 -OR⁷을 나타내며;
R⁷은 수소를 나타내며;
R³은 할로; 시아노; C_1- ₆알킬; -O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; -S(=O)₂-C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C_1- ₄알킬; -O-C_1- ₄알킬-R¹²; C_3- ₆시클로알킬; Het^1a; -O-Het^1b; R¹⁸; -NH-C(=O)-C_1-4알킬; -NR^17aR^17b; 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개, 2개 또는 3개의 -OH 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬; 1개의 R¹³으로 치환된 C_1-4알킬; 및 1개의 R¹⁸로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;
R¹⁰은 -OH, -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
R¹⁸은 1개, 2개 또는 3개의 N-원자를 포함하는 5원 방향족 고리(여기서, 상기 5원 방향족 고리는 1개의 C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)를 나타내며;
Het^1a, Het^1c 및 Het^1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴
(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1-4알킬, C_3-6시클로알킬, 및 1개의
-O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 선택적으로 치환될 수 있으며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C_1- ₄알킬, 시아노, -O-C_1- ₄알킬, 및 -N(C_1- ₄알킬)₂로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het^1b 및 Het^1e는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b 및 Het^1e는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴
((b-1)은 O, S(=O)_p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
(b-1)이 1개 또는 2개의 추가의 N-원자를 포함하는 경우, 상기 1개 또는 2개의 N-원자는 C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있으며;
(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C_1- ₄알킬, -O-C_1-4알킬, 및 C_1- ₄알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R^11b는 Het^1e; C_1- ₄알킬; -OH 및 -O-C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 C_1-4알킬을 나타내며;
R¹³은 -O-C_1-4알킬, -NR^19aR^19b, 또는 Het^1d를 나타내며;
R¹²는 -O-C_1-4알킬, -NR^14aR^14b, -C(=O)NR^14cR^14d, 또는 Het^1c를 나타내며;
R^11a, R^14a, R^14c, R^17a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1- ₄알킬을 나타내며;
R^14b, R^14d, R^17b 및 R^19b는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₆알킬; -C(=O)-C_1- ₄알킬; 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 C_1- ₆알킬; 또는 1개의 -O-C_1- ₄알킬로 치환된 -C(=O)-C_1-4알킬을 나타내며;
p는 2를 나타내는 화합물.
제2항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R⁴는 수소를 나타내며;
R⁵는 -OR⁷을 나타내며;
R³은 할로; C_1-6알킬;
-O-C_1- ₄알킬; -C(=O)-R¹⁰; Het^1a; -O-Het^1b; 및 1개의 R¹³으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내며;
R¹⁰은 -NR^11aR^11b 또는 Het²를 나타내며;
Het^1a는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴; 또는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는, 융합, 스피로 및 가교 환을 포함하는 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴
(여기서, 상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 이환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개, 2개 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het^1b 및 Het^1e는 각각 독립적으로, 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통하여 화학식 I의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴(상기 Het^1b 및 Het^1e는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며;
상기 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1개 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
Het²는 하기 화학식 (b-1):

의 헤테로시클릴
((b-1)은 N-결합 4원 내지 7원 단환식 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
(b-1)은 1개, 2개 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1개의
-O-C_1-4알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)을 나타내며;
R^11b는 Het^1e를 나타내며;
R¹³은 -NR^19aR^19b를 나타내며;
R^11a 및 R^19a는 각각 독립적으로 수소를 나타내며;
R^19b는 -C(=O)-C_1-4알킬을 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
Y는 CR⁴를 나타내는 화합물.
제4항에 있어서,
R⁴는 수소를 나타내는 화합물.
제1항에 있어서,
R²는 1개의 R⁵로 치환된 C_1-6알킬을 나타내며;
R⁴는 수소를 나타내며;
R⁵는 -OR⁷을 나타내며;
R⁷은 수소를 나타내며;
R³은 할로; 시아노; 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐을 나타내는 화합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 메틸을 나타내며;
R²는 메틸 또는 -CH₂-OH를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁵는 -OR⁷을 나타내며;
R⁷은 수소를 나타내는 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물.
암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.