CN114874181A - 一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，采用将酶工程、生物催化技术与微通道反应器生产技术有机结合，该手性侧链中间体的名称为(4R,cis)‑6‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑乙酸叔丁酯，本发明提供了一种绿色、高效的瑞舒伐他汀手性侧链中间体生产模式，避免使用价格昂贵的硼烷试剂和催化剂，减少物料在不同反应釜中转移，降低人工成本；提升瑞舒伐他汀产业化水平和产品质量，解决制约本行业产率低，工序繁杂，三废排放量等问题，具有较高的市场竞争性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工生产技术领域，具体涉及一种采用酶催化与微通道反应器相结合生产瑞舒伐他汀手性侧链中间体(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗高脂血症和高胆固醇血症，比其他他汀类药物具有高效的降脂性和安全性，市场对其需求不断增加，但其生产成本偏高，价格居高不下限制其推广。瑞舒伐他汀由主环和手性侧链制备，其主环合成工艺已成熟，相关研究工作者将更多的目光主要集中在手性侧链的合成上，国内外对其进行了大量的研究，取得一定的成效，但也存在许多不足。
目前工业上合成瑞舒伐他汀手性侧链中间体主要依赖传统的使用价格昂贵硼烷试剂和催化剂等全化学合成工艺，条件苛刻，总收率低，步骤繁琐，需要较多人工干预控制反应，三废处理量大。因此开发实用、简洁、高收率的瑞舒伐他汀手性侧链中间体合成方法及其工艺是瑞舒伐他汀制备行业极大关注的热点，也是制约该行业发展的瓶颈。
相对于化学催化不对称还原反应而言，酶法不对称催化具有反应条件温和、转化率高及立体选择性好等优点，己经成为诸多手性合成方法的首选。微通道反应具有比表面积高，可以精确控制反应条件，易于放大且无放大效应，安全性高，三废物量小等优点，近几年在精细化学品制备领域得到广泛应用。因此，本发明设计采用微通道连续化生产装置，使用羰基还原酶和葡萄糖脱氢酶双酶耦联催化还原羰基，其中羰基还原酶催化还原目标底物，葡萄糖脱氢酶催化氧化葡萄糖生成还原型辅酶NADH或NADPH，向羰基转移氢，高效制备瑞舒伐他汀手性侧链中间体，实现环境友好的生产工艺，降低危险性，减少三废排放，提高生产效率和产品质量。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明将酶工程、生物催化技术与微通道反应器结合，提供一种绿色、高效的瑞舒伐他汀手性侧链中间体(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的生产技术，该技术的实施有望提高瑞舒伐他汀手性侧链中间体的化学产率和光学产率，最大限度减少对于人工的依赖，提高生产效率和产品质量，减少三废排放量，大幅度降低产品成本，提高市场竞争力。
本发明为解决现有技术中存在的问题采用的技术方案如下：
本发明采用酶催化与微通道反应器相结合生产瑞舒伐他汀手性侧链中间体，该手性侧链中间体的名称为(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，其化学结构式如下所示：
一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，包括如下步骤：
步骤1、将S-4-氯-3-三甲硅基丁腈、纳米锌的四氢呋喃溶液作为一股，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股，溴乙酸叔丁酯作为第三股，分别同时泵入与第一微通道反应器连接的第一混合器中，充分混合后，进入第一微通道反应器进行反应，反应流出液经处理得到S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，反应方程式如下：
步骤2、将步骤1得到的S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯泵入反应釜，在反应釜中投入磷酸盐缓冲液，搅拌均匀后分批投入葡萄糖。控温30～35℃，加氢氧化钠溶液调至pH＝7，加入酶催化剂，再缓慢滴加氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，反应6～8h，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩干燥得(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，反应方程式如下：
步骤3、将步骤2得到的(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯作为一股，2,2-二甲氧基丙烷作为一股，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为第三股，分别同时泵入与第二微通道反应器连接的第二混合器中，充分混合后，进入第二微通道反应器进行反应，反应流出液经处理得到(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，反应方程式如下：
所述步骤1中，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌的四氢呋喃溶液的浓度分别为2～3mol/L及3.6～5.3mol/L，甲磺酸的四氢呋喃溶液为0.05～0.08mol/L，第一微通道反应器的反应流出液中S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌、甲磺酸及溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：1.5～1.8：0.008～0.018：1～1.3。
所述步骤1中，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌的四氢呋喃溶液作为一股的流速为1～3mL/min，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股的流速为0.5～2mL/min，溴乙酸叔丁酯作为第三股的流速为0.5～1.5mL/min；第一微通道反应器的体积为9.1～45.5mL，反应的停留时间为5～25min，反应温度为70～80℃。
所述步骤1中反应流出液经处理方法为：将反应流出液过滤，滤液中加入10％盐酸，调节pH＝3±0.5，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩干燥。
所述步骤2中酶催化剂为羰基还原酶和葡萄糖脱氢酶。
所述步骤2中磷酸盐缓冲液浓度为0.05～0.1mol/L，氢氧化钠溶液浓度为3.0～6.0mol/L；S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯、葡萄糖、酶催化剂葡萄糖羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶的质量比为1：1.0～1.3：0.05～0.1：0.03～0.05。
所述步骤3中甲磺酸的四氢呋喃溶液浓度为0.05～0.1mol/L，第二微通道反应器的反应流出液中(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯与2,2-二甲氧基丙烷及甲磺酸的摩尔比为1：2.0～3.0：0.01～0.02。
所述步骤3中(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯作为一股的流速为1.5～4mL/min，2,2-二甲氧基丙烷作为一股的流速为1.5～4mL/min，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股的流速为0.5～2.5mL/min；第二微通道反应器的体积为9.1～45.5mL，反应的停留时间为3～15min，反应温度为20～30℃。
所述步骤3中反应流出液经处理方法为：反应液中加入10％碳酸氢钠溶液和正己烷，分层，水层排污，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂，得产物(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
所述第一微通道反应器和第二微通道反应器的型号均为RMCS181003，名称为豪迈微通道反应器，属于可直接应用的产品。
本发明具有如下优点：
本发明将酶工程、生物催化技术与微通道反应器生产技术有机结合，提供一种绿色、高效的瑞舒伐他汀手性侧链中间体生产模式。其中羰基还原酶和葡萄糖脱氢酶双酶耦联催化具有高效不对称还原，反应条件温和、转化率高、立体选择性好、分离简单、成本相对低廉、环境友好等优势。微通道反应器可以精确控制反应选择性及收率，工艺稳定，输送、能量和材料消耗低，易实现产业化和规模化及自动化控制，生产成本降低，效益提高。使用该新工艺制备舒伐他汀手性侧链中间体(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，提升瑞舒伐他汀产业化水平和产品质量，解决制约本行业产率低，工序繁杂，三废排放量等问题，具有较高的市场竞争性。
附图说明
图1为本发明生产瑞舒伐他手性侧链中间体的生产线路示意图。
图2为本发明的反应方程式。
图3为微通道反应器结构示意图。
其中：1-原料进口，2-过滤器，3-柱塞泵，4-单向阀，5-安全阀，6-控制面板，7-换热介质出口，8-换热介质进口。
具体实施方式
下面通过实施例，并结合附图，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，以下实施例采用的反应装置如图1所示，包括依次串联的第一微通道反应装置、反应釜和第二通道反应装置。第一微通道反应装置包括泵A、泵B、泵C、第一混合器①和第一微通道反应器Ⅰ；反应釜包括各进料阀和反应釜Ⅱ；第二微通道反应装置包括泵D、泵E、泵F、第二混合器②和第二微通道反应器Ⅲ。反应原料通过注射泵进入混合器，再进入微通道反应器，第一、第二微通道反应器均为管道式反应器，型号为RMCS181003，名称为豪迈微通道反应器。
实施例1
(1)将S-4-氯-3-三甲硅基丁腈2.56kg(13.4mol)、纳米锌1.56kg(24.1mol)的四氢呋喃溶液5.6L泵入第一混合器①中，泵A的流速为2.56mL/min，将甲磺酸23g(0.24mol)的四氢呋喃溶液2.8L泵入第一混合器①中，泵B的流速为1.28mL/min，溴乙酸叔丁酯3.41kg(17.5mol)泵入第一混合器①中，泵C的流速为1.18mL/min。充分混合后，进入第一微通道反应器进行反应，第一微通道反应器Ⅰ的体积为45.5mL,反应停留时间为9min，反应温度为80℃。将反应流出液过滤，滤液中加入10％盐酸，调节pH＝3±0.5，分层，水层用乙酸乙酯2.0L萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩干燥得到无色液体S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯3.10kg，产率98％。
(2)将步骤(1)得到的S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯2.95kg(12.4mol)泵入反应釜，在反应釜中投入0.1M磷酸盐缓冲液4.66L，搅拌均匀后分3批投入葡萄糖3.54kg(19.7mol)，避免结块。控温30～35℃，加3.0mol/L氢氧化钠溶液调至pH＝7，加入三种酶催化剂羰基还原酶0.3kg、葡萄糖脱氢酶0.15kg，再缓慢滴加3.0mol/L氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，反应8h。乙酸乙酯7.8L萃取三次，萃取分层结束，合并乙酸乙酯层，饱和盐水2.0L洗涤一次，浓缩干燥得油状物，即为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯2.94kg，产率99％。
(3)将步骤(2)得到的(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯2.83kg(11.85mol)泵入第二混合器②中，流速为2.83mL/min，2,2-二甲氧基丙烷3.69kg(35.5mol)泵入第二混合器②中，流速为3.69mL/min，甲磺酸23g(0.24mol)的四氢呋喃溶液2.3L泵入第二混合器②中，流速为2.3mL/min。充分混合后，进入第二微通道反应器进行反应，第二微通道反应器Ⅱ的体积为45.5mL,反应停留时间为5min，反应温度为30℃。将反应流出液中加入5％碳酸氢钠溶液2.0L和正己烷4.5L，分层，水层排污，有机层用饱和氯化钠溶液2.0L洗涤，蒸出溶剂，得棕色液体(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯3.1kg，产率95％。
对比例1
与实施例1操作相同，区别仅在于：步骤(1)和步骤(3)都在反应釜中进行。
步骤(1)：反应釜氮气置换泵入四氢呋喃5.6L，通过固体投料器投入锌粉1.55kg(23.8mol)，甲磺酸20g(0.21mol)。升温约67℃回流1h，加入S-4-氯-3-三甲硅基丁腈2.56kg(13.4mol)。控温68～70℃后滴加溴乙酸叔丁酯3.41kg(17.5mol)，中途控温70±2℃，2h滴加前1/3，2h滴加后2/3，滴毕升温回流1h。反应液过滤，滤液中加入10％盐酸，调节pH＝3±0.5，分层，水层用乙酸乙酯2.0L萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩干燥得到无色液体S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯2.75kg，产率86％。
步骤(3)：向反应釜中加入步骤(2)得到的(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯2.43kg(10.1mol)，泵入2,2二甲氧基丙烷2.62kg(25.2mol)，调整温度到15℃后加入甲磺酸20g调pH2～3，升温20～25℃搅拌4h。室温下，将反应液转入配好的10％碳酸氢钠水溶液2.0L及4.5L正己烷中，调pH7～7.5，搅拌30min，分层，水层再用4.0L正己烷萃取一次，合并有机层，食盐水2.0L洗涤一次，分层，有机相浓缩干燥得棕色液体(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯2.45kg，产率87％。
对比例2
与实施例1操作相同，区别仅在于：步骤(2)中采用传统的化学催化不对称还原反应进行。
步骤(2)：将步骤(1)得到的S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯2.75kg(11.6mol)泵入反应釜，在反应釜中投入四氢呋喃12.5L和甲醇6.0L，氮气保护下冷却至-78℃，加入12.5L三乙基硼(1mol/L的四氢呋喃溶液)，搅拌反应20min，加入硼氢化钠0.5kg，在此温度下反应3h后，加入2.5L丙酮和0.9L30％双氧水，-30℃反应30min后将反应体系倒入6L水中，分层，水层用乙酸乙酯7.8L萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液2.0L洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干燥得油状物(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯2.43kg，产率88％。
实施例2
与实施例1操作相同，区别仅在于：
步骤(1)中，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈的四氢呋喃溶液的浓度为3mol/L，纳米锌的四氢呋喃溶液的浓度为5.3mol/L，甲磺酸四氢呋喃溶液的浓度为0.08mol/L，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌、甲磺酸及溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：1.5：0.008：1。泵A、泵B、泵C的流速分别为1.0mL/min，泵B的流速为0.5mL/min，泵C的流速为0.5mL/min。第一微通道反应器Ⅰ的体积为36.4mL,反应停留时间为20min，反应温度为70℃，产率92％。
步骤(2)中，磷酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L，氢氧化钠溶液浓度为6.0mol/L；S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯、葡萄糖、酶催化剂葡萄糖羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶的质量比为1：1.0：0.05：0.03，产率90％。
步骤(3)中，甲磺酸的四氢呋喃溶液浓度为0.05mol/L，(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯与2,2-二甲氧基丙烷及甲磺酸的摩尔比为1：2.0：0.01。泵D、泵E、泵F的流速分别为1.5mL/min、1.5mL/min及0.5mL/min，第二微通道反应器Ⅱ的体积为36.4mL,反应停留时间为12min，反应温度为20℃，产率93％。
对比例1与实施例1相比，步骤(1)和步骤(3)都在反应釜中进行，产物中间体在不同反应釜间转移，造成物料浪费，人力成本增加，生产效率低；釜内反应不均，反应时间长，能耗大，且反应产率比实施例1低。
对比例2与实施例1相比，步骤(2)中采用传统的化学催化不对称还原反应进行，使用价格昂贵硼烷试剂和硼氢化钠还原，反应条件苛刻，步骤繁琐，三废处理量大，且反应产率比实施例1低。
实施例2与实施例1相比，第一微通道反应器Ⅰ和第二微通道反应器Ⅱ的体积比实施例1中小，其反应停留时间短，导致反应产率低于实施例1。
本发明将酶工程、生物催化技术与微通道反应器生产技术有机结合，提供一种绿色、高效的瑞舒伐他汀手性侧链中间体生产模式。避免使用价格昂贵硼烷试剂和催化剂，减少物料在不同反应釜中转移，降低人工成本，三废处理量小。可以根据实际情况选择微通道反应器体积，调整反应液在管路中的停留时间，并得到理想的产率。
本发明的保护范围并不限于上述的实施例，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变形而不脱离本发明的范围和精神。倘若这些改动和变形属于本发明权利要求及其等同技术的范围内，则本发明的意图也包含这些改动和变形在内。
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、将S-4-氯-3-三甲硅基丁腈、纳米锌的四氢呋喃溶液作为一股，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股，溴乙酸叔丁酯作为第三股，分别同时泵入与第一微通道反应器连接的第一混合器中，充分混合后，进入第一微通道反应器进行反应，反应流出液经处理得到S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，反应方程式如下：
步骤2、将步骤1得到的S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯泵入反应釜中，在反应釜中投入磷酸盐缓冲液，搅拌均匀后分批投入葡萄糖，控温30～35℃，加氢氧化钠溶液调至pH＝7，加入酶催化剂，再缓慢滴加氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，反应6～8h，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩干燥得(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，反应方程式如下：
步骤3、将步骤2得到的(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯作为一股，2,2-二甲氧基丙烷作为一股，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为第三股，分别同时泵入与第二微通道反应器连接的第二混合器中，充分混合后，进入第二微通道反应器进行反应，反应流出液经处理得到(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，反应方程式如下：
2.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌的四氢呋喃溶液的浓度分别为2～3mol/L和3.6～5.3mol/L，甲磺酸的四氢呋喃溶液浓度为0.05～0.08mol/L，第一微通道反应器的反应流出液中S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌、甲磺酸及溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：1.5～1.8：0.008～0.018：1～1.3。
3.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中，S-4-氯-3-三甲硅基丁腈与纳米锌的四氢呋喃溶液作为一股的流速为1～3mL/min，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股的流速为0.5～2mL/min，溴乙酸叔丁酯作为第三股的流速为0.5～1.5mL/min；第一微通道反应器的体积为9.1～45.5mL，反应的停留时间为5～25min，反应温度为70～80℃。
4.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤1中反应流出液经处理的处理方法为，将反应流出液过滤，滤液中加入10％盐酸，调节pH＝3±0.5，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用10％碳酸氢钠溶液调节pH至中性，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩干燥。
5.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中酶催化剂为羰基还原酶和葡萄糖脱氢酶。
6.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤2中磷酸盐缓冲液浓度为0.05～0.1mol/L，氢氧化钠溶液浓度为3.0～6.0mol/L；S-6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯、葡萄糖、酶催化剂葡萄糖羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶的质量比为1：1.0～1.3：0.05～0.1：0.03～0.05。
7.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3中甲磺酸的四氢呋喃溶液浓度为0.05～0.1mol/L，第二微通道反应器的反应流出液中(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯与2,2-二甲氧基丙烷及甲磺酸的摩尔比为1：2.0～3.0：0.01～0.02。
8.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3中(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯作为一股的流速为1.5～4mL/min，2,2-二甲氧基丙烷作为一股的流速为1.5～4mL/min，甲磺酸的四氢呋喃溶液作为一股的流速为0.5～2.5mL/min；第二微通道反应器的体积为9.1～45.5mL，反应的停留时间为3～15min，反应温度为20～30℃。
9.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤3中反应流出液经处理的处理方法为，反应液中加入10％碳酸氢钠溶液和正己烷，分层，水层排污，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸出溶剂，得产物(4R,cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯。
10.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀手性侧链中间体的制备方法，其特征在于：所述第一微通道反应器和第二微通道反应器的型号为RMCS181003，名称为豪迈微通道反应器。
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