CN105461593B - 一种6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸叔丁酯的连续制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，包括以下步骤：(a)将乙酸叔丁酯与强碱分别连续加入到第一反应器中进行反应，得到第一反应液；(b)将第一反应液与4‑氰基‑3‑羟基丁酸乙酯分别连续加入第二反应器中进行反应，得到第二反应液；(c)将第二反应液与无机酸分别连续加入第三反应器中进行反应，得到第三反应液，通过控制无机酸的加入量使得第三反应液的pH值在2～3之间，将第三反应液经分层萃取和脱溶后得到6‑氰基‑5‑羟基‑3‑氧代己酸叔丁酯产品。本发明具有反应条件温和、收率高、反应效率高、能耗少、安全环保的优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成应用技术领域，具体涉及一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法。
背景技术
阿托伐他汀是一种新型的HMG-CoA还原酶的抑制剂，能够高效的降低血脂。由于它具有高效低毒副作用的优点，备受人们的青睐，具有广阔的应用市场前景。而6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(简称ATS-6，CAS号：125988-01-4)是阿托伐他汀的重要核心中间体，因而开展对ATS-6的合成改进，对阿托伐他汀制备方法的研究具有十分重要的作用。
ATS-6的化学结构简式为：
现有技术有如下四类方法可合成ATS-6：
第一类方法：以CN104673733A为代表，以6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯为原料，经化学或生物法用氰基将氯取代得到ATS-6。该法步骤简单，收率高，反应条件温和，但原料6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯非常难得，价格很高，经济上不合算。
第二类方法，以US2008248539A1为代表的传统工艺，该工艺分如下几步反应：
首先是将二异丙胺缓慢滴入丁基锂中，控制温度-70～-50℃，生成目标产物二异丙胺基锂。滴加前和滴加过程中均高纯N2保护。
然后往上述步骤得到的反应液中缓慢滴加乙酸叔丁酯溶液，滴加温度控制在-70～-50℃之间，滴加时间为1～4h，生成目标产物α-锂代乙酸叔丁酯。滴加结束后，保温1～2小时。发生如下主反应：
该步反应中，由于生成的目标产物α-锂代乙酸叔丁酯也具有催化作用，同时也可能会催化自身发生反应脱去叔丁酯基而使目标产物不断反应消耗，每次副反应增加一个乙酰基(CH2C＝O)，依次得到：3-锂代-2-氧代丁酸叔丁酯、5-锂代-2,4-二氧代己酸叔丁酯、7-锂代-2,4,6-三氧代辛酸叔丁酯、……。反应方程式如下：
再次往上述得到的混合物中滴加4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，滴加温度控制在-25～-35℃之间，滴加时间为1～4h左右。滴加结束后，保温1～2小时，生成目标产物ATS-6的碱溶液。该步发生的主反应为
由于生成的目标产物ATS-6的碱仍然含一个叔丁酯基团，α-锂代乙酸叔丁酯可继续反应脱去此叔丁酯基而使目标产物继续不断的发生副反应，每次副反应增加一个乙酰基(CH2C＝O)，依次得到：8-氰基-7-羟基-3,5-二氧代辛酸叔丁酯、10-氰基-9-羟基-3,5,7-三氧代葵酸叔丁酯、12-氰基-11-羟基-3,5,7,9-四氧代十二烷酸叔丁酯、……。反应方程式如下：
最后，往上述步骤得到的混合物中滴加无机酸，滴加温度控制在-20～-10℃之间，滴加时间1～3h。滴加结束后，连续搅拌10～60min，得到的产物经后续的溶剂萃取、盐洗、脱溶洗涤等操作后得到目标产物ATS-6。
此工艺成熟可靠，但存在如下缺点：(1)采用在间歇釜中对涉及锂的高危化合物进行操作，导致工艺的安全方面不易控制，工业化成本很高；(2)在制备二异丙氨基锂和α-锂代乙酸叔丁酯时要求反应温度在-70～-50℃，如此低的温度需要采用液氮来冷却。由于液氮在冷却使用过程中，气化后的氮气温度极低，又难以回收利用，导致了该原料的冷量利用效率很低，在使用中液氮消耗很大，造成能耗很高，另外，在使用过程中，液氮占到ATS-6的成本的10％以上，导致生产成本居高不下。(3)以上各步反应均为低温下的强放热反应，间歇操作中难以控制，导致副反应很多，以重要原料4-氰基-3-羟基丁酸乙酯计算的ATS-6的收率一般不超过70％。大量的有机杂质构成了含复杂污染因子的废水，导致后续产物ATS-6的回收分离和三废的处理成本大幅增加。(4)以上各步反应均采用间歇操作，反应时间长，操作效率低下。
第三类方法，如CN102766072B公开所述，在氮气保护下，在105～110℃下将乙酸叔丁酯与强碱加入到甲苯中搅拌反应3～7小时后保温2～4小时，得到α-钠代乙酸叔丁酯。然后将上述物料通过常规冷冻机操作降温至-20～-10℃后，再滴加4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液进行反应。滴加时间0.5～2小时，然后保温2～4小时后，再经酸化得到目标产物ATS-6。与第二类方法相比，该发明的操作步骤简单，易于控制。用更便宜的金属钠代替金属锂，降低了生产成本，而且提高了反应温度，采用常规冷冻机降温代替液氮降温，达到了节能减排的目的，也降低了生产成本。但是该法仍采用常规搅拌釜中间歇操作，操作周期长，效率低下，而且存在涉及对钠的高危化合物进行操作，导致工艺的安全方面不易控制。
为了大幅提高生产效率和过程的安全性，技术人员尝试将该过程进行连续化操作。CN102639489A公开了一种含ATS-6的化合物的连续式制备方法。包括向反应区提供醋酸叔丁酯的连续流和碱金属或碱土金属酰胺碱的连续流，并在所述反应区中使所述的连续流接触在一起产生烯醇化合物，向所述反应区或所述单独的反应区提供含4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的化合物的连续流，并在高于20℃的温度下，在所述的反应区或所述单独的反应区中使化合物4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的连续流与所述的烯醇化物的连续流接触以产生中间体化合物，并用酸处理所述的中间体化合物得到ATS-6。该专利第一次实现了ATS-6的连续化生产，但采用的反应温度过高，导致反应效果明显不好，实施例中给出的通过1HNMR分析测定的ATS-6的产率只有72％，与传统的间歇釜式操作的收率基本一致，除操作安全性和操作效率明显改善外，其它方面无明显改善。
发明内容
本发明克服了现有技术的缺陷，提供一种反应条件温和、收率高、反应效率高、能耗少、安全环保的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，包括以下步骤：
(a)将乙酸叔丁酯与强碱分别连续加入到第一反应器中进行反应，所述乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:0.75～1.25，反应压力为常压，反应温度为-40～0℃，停留时间为1～300s，得到第一反应液；
(b)将步骤(a)得到的第一反应液与4-氰基-3-羟基丁酸乙酯分别连续加入第二反应器中进行反应，所述4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与步骤(a)中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:1.2～4，反应压力为常压，反应温度为-15～10℃下，停留时间1～300s，得到第二反应液；
(c)将步骤(b)得到的第二反应液与无机酸分别连续加入第三反应器中，在常压和-10～30℃下进行反应，得到第三反应液，通过控制无机酸的加入量使得第三反应液的pH值在2～3之间，将第三反应液经分层萃取和脱溶后得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯产品。
步骤(a)中所述的强碱优选为碱金属有机胺盐、烷基锂、烷基钠中的一种或多种的混合物。
所述的有机胺盐优选为二异丙胺基锂或二异丙胺基钠中的一种或两种的混合物；所述的烷基锂优选为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂中的一种或多种的混合物；所述的烷基钠优选为正丁基钠、异丁基钠、叔丁基钠、仲丁基钠中的一种或多种的混合物。
作为本发明的优选实施方式，可将步骤(a)中所述的乙酸叔丁酯和强碱分别加入溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中溶质乙酸叔丁酯的浓度大于等于0.1mol/L，强碱的浓度大于等于0.5mol/L。所述的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
作为本发明的优选实施方式，可将步骤(b)中所述的4-氰基-3-羟基丁酸乙酯加入溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的浓度大于等于0.1mol/L。所述的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
所述的无机酸优选为质量浓度为10～40％的盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一种。
所述的第一反应器、第二反应器和第三反应器均优选为微通道反应器。
相比于传统的在常规反应器中进行的化学合成反应，本发明所述微通道反应器具有比表面积大、传质传热效率高、反应时间短、反应条件易控制、易扩大化生产且无放大效益等优势。
传统操作中，在进行步骤(a)中发生的反应(2)时，由于操作的安全性，不能将高活性的丁基锂或二丙胺基锂往反应物乙酸叔丁酯中滴加，而只能将乙酸叔丁酯往高活性的丁基锂或二丙胺基锂中滴加，这就使得反应过程中高活性的锂盐始终是过量的，导致在传统的间歇搅拌釜反应器操作中，除了通过式(2)生成目标产物α-锂代乙酸叔丁酯外，同时也会催化自身发生反应脱去叔丁酯基而使目标产物不断反应消耗，每次副反应增加一个乙酰基(CH2C＝O)，依次得到：3-锂代-2-氧代丁酸叔丁酯、5-锂代-2,4-二氧代己酸叔丁酯、7-锂代-2,4,6-三氧代辛酸叔丁酯、……。反应方程式如下：
该反应为强放热的快反应，理论上只要热量能够及时移出，反应能瞬间进行。但传统间歇操作移热速度有限，由于安全原因，只能采取缓慢滴加的方式进行反应，这就导致生成的高活性的α-锂代乙酸叔丁酯在反应器中停留时间过长，使得以上副反应增加，产物收率降低。由于微通道反应器具有比表面积大、传质传热效率高等显著优先，使得该步反应在瞬间进行完毕成为可能。采用本发明所述的微反应器后，能瞬间将该步反应的放热及时移出，实现了高通量的α-锂代乙酸叔丁酯的连续合成。由于反应时间短，以上各步副反应发生的概率也大幅下降，导致反应收率大幅提高。同时，由于移热及时，该步反应的反应温度也可较传统工艺明显提高，使得反应原料锂盐还没来得及分解即与原料乙酸叔丁酯进行了反应。同样，生成的α-锂代乙酸叔丁酯还未来得及分解即进入了下一个反应单元，生成了相对热稳定的目标产物的碱金属盐。因此，在本发明中，该步反应的温度可由传统的-70～-50℃大幅提高到-40～0℃，反应时间由传统的2～6h大幅缩短到1～300s。不但可省掉传统工艺中的液氮的使用，使得ATS-6的成本降低10％以上，而且使得产物选择性提高，杂质量减少，后续的三废处理成本显著降低。
更进一步的，由于采用了连续式操作，安全性得到了保障，使得本发明除可使用传统的碱金属的有机胺盐来参与步骤(a)的反应外，还可使用更活泼的烷基锂直接参与反应。
更进一步的，由于采用了连续式操作，提高了反应温度，使得本发明除可使用传统的锂的有机胺盐和更活泼的烷基锂来参与步骤(a)的反应外，还可使用活性略低但更安全的烷基钠或钠的有机胺盐直接参与反应。
传统操作中，在进行反应(3)时，由于操作的安全性，不能将高活性的α-碱金属取代乙酸叔丁酯往反应物4-氰基-3-羟基丁酸乙酯中滴加，而只能将4-氰基-3-羟基丁酸乙酯往高活性的α-碱金属取代乙酸叔丁酯中滴加，这就使得反应过程中高活性的α-碱金属取代乙酸叔丁酯始终是过量的，而且生成的目标产物ATS-6仍然含一个叔丁酯基团，导致在传统的间歇搅拌釜反应器操作中，除了通过式(3)生成目标产物ATS-6的碱金属盐外，过量的α-碱金属取代乙酸叔丁酯可继续与生成的目标产物ATS-6继续反应脱去此叔丁酯基而使目标产物继续不断的发生副反应，每次副反应增加一个乙酰基(CH2C＝O)，依次得到：8-氰基-7-羟基-3,5-二氧代辛酸叔丁酯、10-氰基-9-羟基-3,5,7-三氧代葵酸叔丁酯、12-氰基-11-羟基-3,5,7,9-四氧代十二烷酸叔丁酯、……。反应方程式如下
该反应同样为强放热的快反应，理论上只要热量能够及时移出，反应能瞬间进行。但传统间歇操作移热速度有限，由于安全原因，只能采取缓慢滴加的方式进行反应，这就导致生成的高活性的ATS-6及其深度反应产物在反应器中停留时间过长，使得以上副反应增加，产物收率降低。由于微通道反应器具有比表面积大、传质传热效率高等显著有点，使得该步反应在瞬间进行完毕成为可能。采用本发明所述的微反应器后，能瞬间将该步反应的放热及时移出，实现了高通量的ATS-6的连续合成与移出。由于反应时间短，以上各步副反应发生的概率也大幅下降，导致反应收率大幅提高。同时，由于移热及时，该步反应的反应温度也可较传统工艺明显提高，使得反应原料α-碱金属取代乙酸叔丁酯还没来得及分解即与原料4-氰基-3-羟基丁酸乙酯进行了反应。同样，生成的ATS-6还未来得及分解即进入了下一个反应单元，被淬灭成了相对热稳定的目标产物。因此，在本发明中，该步反应的温度可由传统的-25～-35℃大幅提高到-15～10℃，反应时间由传统的2～6h大幅缩短到1～300s。不但显著提高了反应温度，节省了冷量的使用，而且使得产物选择性提高，杂质量减少，后续的三废处理成本显著降低。
进一步的，为了节省冷量，适当提高反应操作温度后的安全性考虑，可向步骤(a)中所述的乙酸叔丁酯中加入溶剂后制成乙酸叔丁酯溶液，溶液中乙酸叔丁酯的的浓度大于等于0.1mol/L。可向步骤(a)中所述的强碱中加入溶剂后制成强碱溶液，溶液中强碱的的浓度不低于0.5mol/L。可向步骤(b)中所述的4-氰基-3-羟基丁酸乙酯中加入溶剂后制成4-氰基-3-羟基丁酸乙酯溶液，溶液中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的的浓度大于等于0.1mol/L。
更进一步的，以上所述的溶剂优选为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
由于采用了连续操作，副反应大幅降低，使得原料配比中强碱和乙酸叔丁酯的量可大幅降低。本发明中，优选的乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:0.75～1.25，4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:1～4。
按照本发明，反应过程中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的转化率由点板确定，反应终点为点板基本未见原料点，即原料4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的转化率99％以上。产品ATS-6通过HPLC内标法定量分析，其收率的定义为：
与现有技术相比，本发明的优点为：
1、高选择性。在保证主要原料4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的转化率与传统工艺一致达到99％以上的前提下，目标产物ATS-6的收率或选择性由传统工艺的70％左右大幅提高到94％以上。
2、高效。采用连续式操作后，反应时间由传统的10小时以上缩短至2～600s，可极大的缩短反应时间，大幅提高了生产效率；
3、节能。生成α-碱金属取代的乙酸叔丁酯的这步高耗能反应的温度可由传统的-70～-50℃大幅提高到-40～0℃，生成ATS-6的反应的温度由传统的-25～-35℃显著提高到-15～10℃，不但可省掉传统工艺中的液氮的使用，还节省了大量的冷量，节能效果显著。
4、安全。本发明所采用的微通道反应器具有比表面积大、传质传热效率高等优点，使得本发明所述的强放热反应的热量能及时移出，避免了局部过热点的出现，同时也避免了高危的碱金属间歇操作风险，使得反应条件易控制，工艺的安全性能大幅提升。
5、环保。由于目标产物ATS-6的选择性由传统工艺的70％左右大幅提高到94％以上，副反应大幅减少，在相同产能的情况下，三废副产物所占的比例由26％直接降到了6％以下，使得三废排放量大幅降低。而且由于采用了连续操作，副反应大幅降低，使得原料配比中强碱和乙酸叔丁酯的量可大幅降低，更进一步降低了三废的排放，使得本发明较传统工艺在环保方面有明显优势。
5、适合工业放大。通过并联增加微通道反应器，即可实现工业化、扩大化生产，无放大效益，且装置体积小，占地少。
附图说明
图1为本发明的流程示意图。
图中：1为第一反应器，2为第二反应器，3为第三反应器，4、5、6、7为计量泵。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步详细描述，但本专利的保护范围并不受实施例的限制。
如图1所示，本发明中第一反应器1、第二反应器2、第三反应器3均为为高通量微通道反应器(购自Corning，型号为G1)，使用前均用氮气置换。本发明的工艺流程为：
(1)将强碱与乙酸叔丁酯分别通过计量泵4和计量泵5连续加入到第一反应器1中反应，或者将乙酸叔丁酯、强碱分别加入溶剂中制成溶液后，再分别通过计量泵4和计量泵5连续加入到第一反应器1中反应，第一反应器1的出料为第一反应液，将其连续进入第二反应器2中；
(2)将4-氰基-3-羟基丁酸乙酯通过计量泵6连续加入第二反应器2中，或者将4-氰基-3-羟基丁酸乙酯加入溶剂中制成溶液后，再通过计量泵6连续加入第二反应器2中，与来自第一反应器1的第一反应液连续反应，第二反应器2出料为第二反应液，将其连续进入第三反应器3中；
(3)将无机酸通过计量泵7连续加入第三反应器3中，与来自第二反应器2的第二反应液连续反应，得到含目标产物ATS-6的第三反应液，通过控制无机酸的加入量使得第三反应液的pH值在2～3之间。收集第三反应液即得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯粗产品，将粗产品经常规分层萃取和脱溶后即得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯产品。
实施例1
第一反应器1中乙酸叔丁酯与二异丙胺基锂的摩尔流量比为1:1.2，反应原料乙酸叔丁酯以纯净物形式进料，二异丙胺基锂和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯以溶液形式进料，溶剂为四氢呋喃，二异丙氨基锂浓度为0.5mol/L，体积流量为1.6ml/min。在常压和-40℃下进行反应，停留时间300s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.2，浓度为2.4mol/L。在常压和-15℃下进行反应，停留时间280s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度15％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.0，反应温度-10℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为98.2％。
实施例2
第一反应器1中乙酸叔丁酯与二异丙胺基钠摩尔流量比为1:1，反应原料乙酸叔丁酯、二异丙胺基钠和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为甲基叔丁基醚，二异丙氨基钠浓度为1.2mol/L，体积流量为50ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为5.0mol/L。在常压和-5℃下进行反应，停留时间8s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:4.0，浓度为3.2mol/L。在常压和6.9℃下进行反应，停留时间8s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度20％的氢溴酸，控制第三反应液的pH＝2.9，反应温度25℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为94.7％。
实施例3
第一反应器1中乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:0.75，强碱为二异丙胺基钠和二异丙胺基锂的混合物。反应原料乙酸叔丁酯、强碱和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为***，二异丙氨基锂和二异丙胺基锂的总浓度为1.5mol/L，体积流量为8.8ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为1.0mol/L。在常压和-15℃下进行反应，停留时间27s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:1.2，浓度为2.6mol/L。在常压和0.6℃下进行反应，停留时间23s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度12％的稀硫酸，控制第三反应液的pH＝2.6，反应温度15℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为95.7％。
实施例4
第一反应器1中乙酸叔丁酯与正丁基锂的摩尔流量比为1:0.9。反应原料乙酸叔丁酯、正丁基锂和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为丙酮，正丁基锂浓度为2.7mol/L，体积流量为1.8ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为0.1mol/L。在常压和-10℃下进行反应，停留时间11s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:2.0，浓度为0.1mol/L。在常压和3.8℃下进行反应，停留时间8s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀硝酸，控制第三反应液的pH＝2.8，反应温度20℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为95.2％。
实施例5
第一反应器1中乙酸叔丁酯与异丁基锂的摩尔流量比为1:1.15。反应原料乙酸叔丁酯、异丁基锂和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为四氢呋喃与甲基叔丁基醚的混合物，异丁基锂的浓度为1.6mol/L，体积流量为37.5ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为0.5mol/L。在常压和-8℃下进行反应，停留时间3s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:2.5，浓度为6.0mol/L。在常压和5.0℃下进行反应，停留时间3s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度40％的磷酸，控制第三反应液的pH＝2.2，反应温度22℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为94.9％。
实施例6
第一反应器1中乙酸叔丁酯与叔丁基锂的摩尔流量比为1:1.25。反应原料乙酸叔丁酯和叔丁基锂以溶液形式进料，溶剂为四氢呋喃+***的混合物，叔丁基锂的总浓度为1.3mol/L，体积流量为230.8ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为1.5mol/L。在常压和0℃下进行反应，停留时间1s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，以纯净物的形式进料。在常压和10℃下进行反应，停留时间1s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度18％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝3.0，反应温度30℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为94.2％。
实施例7
第一反应器1中乙酸叔丁酯与正丁基钠的摩尔流量比为1:1.1。反应原料乙酸叔丁酯、正丁基钠和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为甲基叔丁基醚+丙酮的混合物，正丁基钠的浓度为2.2mol/L，体积流量为2.5ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为2.0mol/L。在常压和-25℃下进行反应，停留时间94s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.5，浓度为3.0mol/L。在常压和-5.6℃下进行反应，停留时间85s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度15％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.4，反应温度5℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为96.7％。
实施例8
第一反应器1中乙酸叔丁酯与异丁基钠的摩尔流量比为1:1.15。反应原料乙酸叔丁酯、异丁基钠和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为正戊烷，异丁基钠的总浓度为1.6mol/L，体积流量为18.8ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为2.2mol/L。在常压和-11℃下进行反应，停留时间15s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为2.0mol/L。在常压和3.1℃下进行反应，停留时间13s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.3，反应温度19℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为95.3％。
实施例9
第一反应器1中乙酸叔丁酯与叔丁基钠的摩尔流量比为1:1.15。反应原料乙酸叔丁酯、叔丁基钠和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为环戊烷，叔丁基钠的总浓度为1.3mol/L，体积流量为1.8ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为2.4mol/L。在常压和-35℃下进行反应，停留时间170s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为1.0mol/L。在常压和-11.9℃下进行反应，停留时间130s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.1，反应温度-5℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为97.7％。
实施例10
第一反应器1中乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:1.15，强碱为异丁基锂和叔丁基锂的混合物。反应原料乙酸叔丁酯、强碱和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为异戊烷，异丁基锂和叔丁基锂的总浓度为1.4mol/L，体积流量为42.9ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为6.0mol/L。在常压和-20℃下进行反应，停留时间9s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为0.5mol/L。在常压和-2.5℃下进行反应，停留时间5s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.5，反应温度10℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为96.2％。
实施例11
第一反应器1中乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:1.1，强碱为正丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂的混合物。反应原料乙酸叔丁酯、强碱和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为四氢呋喃与甲苯的混合物，正丁基锂、异丁基锂和叔丁基锂的总浓度为1.5mol/L，体积流量为8.0ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为6.0mol/L。在常压和-25℃下进行反应，停留时间50s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为4.0mol/L。在常压和-5.6℃下进行反应，停留时间45s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.4，反应温度5℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为96.7％。
实施例12
第一反应器1中乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:1.15，强碱为异丁基钠和叔丁基钠的混合物。反应原料乙酸叔丁酯、强碱和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为环辛烷，异丁基钠和叔丁基钠的总浓度为1.2mol/L，体积流量为10.0ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为6.0mol/L。在常压和-15℃下进行反应，停留时间41s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为4.5mol/L。在常压和0.6℃下进行反应，停留时间38s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.3，反应温度15℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为95.7％。
实施例13
第一反应器1中乙酸叔丁酯与仲丁基钠的摩尔流量比为1:1.2。反应原料乙酸叔丁酯、仲丁基钠和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为正己烷，仲丁基钠的浓度为1.0mol/L，体积流量为18.1ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为6.0mol/L。在常压和-10℃下进行反应，停留时间24s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为5.0mol/L。在常压和3.8℃下进行反应，停留时间22s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.1，反应温度20℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为95.2％。
实施例14
第一反应器1中乙酸叔丁酯与仲丁基锂的摩尔流量比为1:1.05。反应原料乙酸叔丁酯、仲丁基锂和4-氰基-3-羟基丁酸乙酯均以溶液形式进料，溶剂为正己烷，仲丁基锂的浓度为1.3mol/L，体积流量为6.9ml/min，乙酸叔丁酯的浓度为6.0mol/L。在常压和-18℃下进行反应，停留时间60s；第二反应器2中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与第一反应器1中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:3.0，浓度为3.8mol/L。在常压和-1.3℃下进行反应，停留时间5s；第三反应器3中进入的无机酸为质量百分浓度10％的稀盐酸，控制第三反应液的pH＝2.1，反应温度10℃。经HPLC分析，产品ATS-6的收率为96.0％。
Claims (8)
1.一种6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)将乙酸叔丁酯与强碱分别连续加入到第一微通道反应器中进行反应，所述乙酸叔丁酯与强碱的摩尔流量比为1:0.75～1.25，反应压力为常压，反应温度为-40～0℃，停留时间为1～300s，得到第一反应液；
(b)将步骤(a)得到的第一反应液与4-氰基-3-羟基丁酸乙酯分别连续加入第二微通道反应器中进行反应，所述4-氰基-3-羟基丁酸乙酯与步骤(a)中加入的乙酸叔丁酯的摩尔流量比为1:1.2～4，反应压力为常压，反应温度为-15～10℃下，停留时间1～300s，得到第二反应液；
(c)将步骤(b)得到的第二反应液与无机酸分别连续加入第三微通道反应器中，在常压和-10～30℃下进行反应，得到第三反应液，通过控制无机酸的加入量使得第三反应液的pH值在2～3之间，将第三反应液经分层萃取和脱溶后得到6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯产品；
所述的第一微通道反应器、所述的第二微通道反应器和所述的第三微通道反应器均为购自Corning的型号为G1的高通量微通道反应器。
2.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于步骤(a)中所述的强碱为碱金属有机胺盐、烷基锂、烷基钠中的一种或多种的混合物。
3.根据权利要求2所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于所述的有机胺盐为二异丙胺基锂或二异丙胺基钠中的一种或两种的混合物；所述的烷基锂为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、仲丁基锂中的一种或多种的混合物；所述的烷基钠为正丁基钠、异丁基钠、叔丁基钠、仲丁基钠中的一种或多种的混合物。
4.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于将步骤(a)中所述的乙酸叔丁酯和强碱分别加入溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中溶质乙酸叔丁酯的浓度大于等于0.1mol/L，强碱的浓度大于等于0.5mol/L。
5.根据权利要求4所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
6.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于将步骤(b)中所述的4-氰基-3-羟基丁酸乙酯加入溶剂中配制成溶液后进料，所述溶液中4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的浓度大于等于0.1mol/L。
7.根据权利要求6所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于所述的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、***、丙酮、正己烷、环己烷、环辛烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、甲苯中的一种或多种的混合物。
8.根据权利要求1所述的6-氰基-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯的连续制备方法，其特征在于所述的无机酸为质量浓度为10～40％的盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸中的一种。
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