CN114875081A - 一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法 - Google Patents

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Abstract

一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，包括如下步骤：首先在反应釜中投入水相缓冲液，然后泵入底物6‑氯‑5‑羟基‑3‑氧代己酸叔丁酯，搅拌均匀后分批投入葡萄糖，控温30～35℃，加碱液调至pH＝7，加入酶催化剂，再缓慢滴加碱液维持pH＝6.6～7.2，在此条件下反应5～10小时，反应完毕后，通过乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩干燥得瑞舒伐他汀关键中间体(3R,5S)‑6‑氯‑3,5‑二羟基己酸叔丁酯。本发明方法解决了辅酶再生的问题，避免使用昂贵的辅酶，大幅降低了生产成本，收率高，立体选择性高，可以实现工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法
技术领域
本发明涉及医药化工和生物化工技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法。
背景技术
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，用于治疗高脂血症和高胆固醇血症，比其他他汀类药物具有高效的降脂性和安全性。(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯是合成瑞舒伐他汀的关键手性中间体，合成方法主要有化学法和生物法。目前工业上合成手性中间体主要依赖传统的使用价格昂贵硼烷试剂和催化剂等全化学合成工艺，条件苛刻，总收率低，步骤繁琐，需要较多人工干预控制反应，三废处理量大。
相对于化学还原反应而言，生物法主要采用酶法不对称催化，具有反应条件温和、转化率高及立体选择性好等优点。例如美国专利US2008/0248539、中国专利CN104327039A、CN104372039A、CN104726506A及CN105087684A等都公开了使用酶法不对称催化还原制备(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。但酶催化在工业生产中的应用并不十分普遍，主要原因是酶是生物大分子，酸、碱、热、有机溶剂及金属离子都易导致酶失活；另外，一些酶对辅酶具有依赖性，离开辅酶，酶的催化活性会降低甚至丧失。
在酶催化还原反应过程中，还原酶需要辅酶NADH或NADPH向羰基转移氢，因此在酶催化还原反应中需要添加昂贵的辅酶。但是在酶催化还原反应的实际应用中，过多量添加昂贵的辅酶是不可能实现的，因此对于大规模工业化生产，辅酶的有效再生及再利用是必须的。酶偶联法是将两个不同催化功能的氧化还原酶同时加入到反应体系中，一个酶催化目标底物，另一个酶作为辅助酶催化辅助底物用于辅酶再生。葡萄糖脱氢酶是常用的一种辅助酶，氧化葡萄糖生成葡萄糖酸，同时生成还原型辅酶。因此便宜的葡萄糖，可以再生昂贵的辅酶NADH和NADPH，实现辅酶的再生。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明为解决现有技术中存在的问题采用的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀关键中间体的名称为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，其化学结构式如下所示：
Figure BDA0003681942070000021
一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，包括如下步骤：首先在反应釜中投入水相缓冲液，然后泵入底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，搅拌均匀后分批投入葡萄糖。控温30～35℃，加碱液调至pH＝7，加入酶催化剂，再缓慢滴加碱液维持pH＝6.6～7.2，在此条件下反应5～10小时。反应完毕，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩干燥得瑞舒伐他汀关键中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。
进一步地，所述的水相缓冲液为磷酸盐缓冲液或三乙醇胺缓冲液，pH＝6.0～7.5，浓度为0.05～0.1M。
进一步地，所述的葡萄糖分3～5批加入，主要是为了避免结块。
进一步地，所述的碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液，浓度为3.0～6.0M。
进一步地，所述的酶催化剂为羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶。
进一步地，所述的底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯、葡萄糖和酶催化剂羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶的质量比为1：1.0～1.3：0.05～0.1：0.03～0.05。
本发明具有如下优点：
本发明提出了一种反应条件温和、绿色环保的高效制备(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的工业化生产方法，实现了环境友好的不对称催化还原工艺，降低生产危险性，减少三废排放；采用羰基还原酶与葡萄糖脱氢酶双酶偶联法，羰基还原酶催化目标底物，葡萄糖脱氢酶催化氧化葡萄糖生成还原型辅酶NADH或NADPH，向羰基转移氢。该方法解决了辅酶再生的问题，避免使用昂贵的辅酶，大幅降低了生产成本，可以实现工业化生产。通过本发明方法所制备的瑞舒伐他汀关键中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯，收率>95％，de>99％，ee>99％，收率高，立体选择性高，具有较高的市场竞争性。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1
在反应釜中投入0.1M磷酸盐缓冲液(466kg)，然后泵入底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(295kg)，搅拌均匀后分3批投入葡萄糖(295kg)，避免结块。控温30～35℃，加3.0M氢氧化钠溶液调至pH＝7，加入酶催化剂羰基还原酶(14.75kg)和葡萄糖脱氢酶(8.88kg)，再缓慢滴加20％氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，TLC至反应完全，展开剂PE:EA＝1～2:1，约10小时反应完毕。乙酸乙酯(710kg)萃取三次，萃取分层结束，合并乙酸乙酯层，饱和盐水200L洗涤一次，浓缩干燥得油状物，即为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯284.1kg，产率95.8％非对映异构体选择性de>99％，对映异构体选择性ee>99％。熔点m.p.:50.2-51.5℃；比旋光度[α]D 25＝26.72(c＝1.4in CHCl3)；红外IR(KBr,cm-1):
Figure BDA0003681942070000041
1065,1160,1714,3448；核磁氢谱1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(9H),1.62-1.79(m,2H),2.43-2.44(m,2H),3.51-3.58(m,2H),3.79(brs,1H),3.87(brs,1H),4.07-4.13(m,1H),4.23-4.29(m,1H)；核磁碳谱13C NMR(100MHz,CDCl3):δ28.11,39.36,42.77,49.05,68.25,71.46,81.77,172.09；MS(ESI):calculated 238.0972observed 238.0980。
实施例2
在反应釜中投入0.1M三乙醇胺缓冲液(466kg)，然后泵入底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(295kg)，搅拌均匀后分5批投入葡萄糖(393.5kg)，避免结块。控温30～35℃，加6.0M氢氧化钠溶液调至pH＝7，加入酶催化剂羰基还原酶(29.5kg)和葡萄糖脱氢酶(14.8kg)，再缓慢滴加15％氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，TLC至反应完全，展开剂PE:EA＝1～2:1，约5小时反应完毕。乙酸乙酯(710kg)萃取三次，萃取分层结束，合并乙酸乙酯层，饱和盐水200L洗涤一次，浓缩干燥得油状物，即为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯293.6kg，产率99.0％，de>99％，ee>99％。m.p.50.8-51.4℃；[α]D 25＝27.02(c＝1.4inCHCl3)；IR(KBr,cm-1):
Figure BDA0003681942070000042
1065,1160,1714,3448；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.47(9H),1.62-1.78(m,2H),2.42-2.44(m,2H),3.52-3.58(m,2H),3.78(brs,1H),3.85(brs,1H),4.09-4.13(m,1H),4.24-4.31(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ28.21,39.42,42.79,49.11,68.29,71.49,81.87,172.12；MS(ESI):calculated 238.0972observed 238.0978。
实施例3
在反应釜中投入0.1M三乙醇胺缓冲液(466kg)，然后泵入底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯(295kg)，搅拌均匀后分5批投入葡萄糖(324.5kg)，避免结块。控温30～35℃，加4.0M碳酸钠溶液调至pH＝7，加入酶催化剂羰基还原酶(23.6kg)和葡萄糖脱氢酶(11.8kg)，再缓慢滴加15％氢氧化钠溶液维持pH＝6.6～7.2，TLC至反应完全，展开剂PE:EA＝1～2:1，约5小时反应完毕。乙酸乙酯(710kg)萃取三次，萃取分层结束，合并乙酸乙酯层，饱和盐水200L洗涤一次，浓缩干燥得油状物，即为(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯288.2kg，产率97.2％，de>99％，ee>99％。m.p.50.5-51.0℃；[α]D 25＝26.92(c＝1.4inCHCl3)；IR(KBr,cm-1):
Figure BDA0003681942070000051
1065,1160,1714,3448；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.46(9H),1.63-1.79(m,2H),2.43-2.47(m,2H),3.53-3.58(m,2H),3.77(brs,1H),3.89(brs,1H),4.06-4.13(m,1H),4.22-4.29(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ28.18,39.39,42.80,49.09,68.27,71.49,81.82,172.07；MS(ESI):calculated 238.0972observed 238.0982。
本发明的保护范围并不限于上述的实施例，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变形而不脱离本发明的范围和精神。倘若这些改动和变形属于本发明权利要求及其等同技术的范围内，则本发明的意图也包含这些改动和变形在内。

Claims (6)

1.一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于，包括如下步骤：首先在反应釜中投入水相缓冲液，然后泵入底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯，搅拌均匀后分批投入葡萄糖，控温30～35℃，加碱液调至pH＝7，加入酶催化剂，再缓慢滴加碱液维持pH＝6.6～7.2，在此条件下反应5～10小时，反应完毕后，通过乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，浓缩干燥得瑞舒伐他汀关键中间体(3R,5S)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯。
2.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于：所述的水相缓冲液为磷酸盐缓冲液或三乙醇胺缓冲液，pH＝6.0～7.5，浓度为0.05～0.1M。
3.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于：所述的葡萄糖分3～5批加入。
4.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于：所述的碱液为氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液，浓度为3.0～6.0M。
5.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于：所述的酶催化剂为羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶。
6.如权利要求1所述的一种瑞舒伐他汀关键中间体的绿色工业化生产方法，其特征在于：所述的底物6-氯-5-羟基-3-氧代己酸叔丁酯、葡萄糖和酶催化剂羰基还原酶、葡萄糖脱氢酶的质量比为1：1.0～1.3：0.05～0.1：0.03～0.05。
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