CN114504550B

CN114504550B - 一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法

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Publication number: CN114504550B
Application number: CN202210401287.3A
Authority: CN
Inventors: 王延东; 袁进; 曹琛; 姚向超; 李赛群; 梁光江
Original assignee: Zhongshan Ophthalmic Center
Current assignee: Zhongshan Ophthalmic Center
Priority date: 2022-04-18
Filing date: 2022-04-18
Publication date: 2022-08-19
Anticipated expiration: 2042-04-18
Also published as: CN114504550A

Abstract

本发明公开了一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法。所述眼用凝胶包括以下组分：甲硝唑0.5~1.5重量份，增稠剂1.0~5.0重量份，等渗剂0.8~1.2重量份，抑菌剂0.001~0.02重量份，pH调节剂0.001~0.005重量份，保湿剂0.2~1.0重量份，海藻提取物0.2~1.0重量份，去离子水90~110重量份；所述眼用凝胶的pH为6.5‑8.0。本发明通过实验发现，所述眼用凝胶对眼部蠕形螨感染的驱螨治疗、棘阿米巴性角膜炎的治疗均有良好改善效果。

Description

一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法。

背景技术

眼部蠕形螨可分为毛囊蠕形螨和皮脂蠕形螨，其中毛囊蠕形螨主要寄居于睫毛毛囊，皮脂蠕形螨主要寄居于眼睑相关的皮脂腺和睑板腺。研究报道眼部睫毛镜检的蠕形感染率为11%~100%，且蠕形螨检出率与年龄呈正相关。蠕形螨与睑缘炎存在强相关性，蠕形螨还可引起睑板腺功能障碍、霰粒肿、睑缘相关角结膜炎、翼状胬肉等常见的眼表疾病。随着年龄的增加，睑板腺功能障碍型的发病率也在增加，有数据表明在60岁以下的中青年患者中，蠕形螨虫感染是主要的病因，所以蠕形螨虫治疗是十分必要的。睑缘炎是一种常见的眼部慢性炎症，通常表现为终末导管阻塞，继发细菌繁殖，产生的代谢产物对睑缘产生刺激，导致眼膜异常、眼表炎症，出现眼睛干涩、异物感和眼红等症状。

棘阿米巴是广泛存在于土壤、海水、淡水、腐败物等自然环境中的一种自由生活阿米巴，棘阿米巴角膜炎（AK）是由棘阿米巴原虫引起的一种感染性角膜病，近年来病例有逐年增多的趋势。棘阿米巴性角膜炎与配戴角膜接触镜、接触污染的水源和角膜外伤等有关。

针对上述蠕形螨和阿米巴原虫引起的眼部感染的治疗方法包括手术治疗和药物治疗，在对睑板腺功能障碍引起的干眼病，临床上常用的治疗方式是抗生素加人工泪液药物，虽然可以有效的清除感染，但是对螨虫的杀灭效果差，虽然能够改善症状，但是复发率高。有文献报道，茶树油可以作为杀螨药物联合治疗蠕形螨引起的眼部疾病，但是价格较为昂贵。棘阿米巴角膜炎缺乏有效的治疗药物，国内市场上可供选择的商品化的抗阿米巴的药物十分有限，因此很多棘阿米巴角膜炎得不到有效的治疗而导致永久性的视功能丧失。角膜病灶切除及局部烧灼、角膜病灶切除联合球结膜瓣遮盖术或羊膜移植术、角膜移植术等治疗方法在临床均有应用，新兴的角膜胶原交联治疗的临床应用更为棘阿米巴性角膜炎的治愈提供了新的希望，但是手术治疗的费用高，带来巨大痛苦，对于部分患者依从性差，也有一部分患者不适宜进行手术治疗。因此目前亟需一种对于治疗螨虫和棘阿米巴原虫引起的眼部感染安全且疗效显著耐高温的眼用凝胶。

发明内容

针对现有技术中的缺陷，本发明提出了一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法。

本发明提供一种包含甲硝唑的眼用凝胶，包括以下组分：

甲硝唑0.5~1.5重量份，增稠剂1.0~5.0重量份，等渗剂0.8~1.2重量份，抑菌剂0.001~0.02重量份，pH调节剂0.001~0.005重量份，保湿剂0.2~1.0重量份，海藻提取物0.2~1.0重量份，去离子水90~110重量份；所述眼用凝胶的pH为6.5-8.0。

进一步的，所述甲硝唑为1重量份。

进一步的，所述眼用凝胶的pH为7.0。

进一步的，所述增稠剂为卡波姆、明胶、水解胶原、纤维素、黄原胶、海藻酸钠中的任意一种或多种。优选为卡波姆。卡波姆有显著维护功效，是制做凝胶的关键原材料，能消炎除菌。

进一步的，所述等渗剂为氯化钠、葡萄糖、硼酸中的任意一种或多种。

进一步的，所述抑菌剂为硫柳汞、苯扎溴铵、苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯中的任意一种或多种。

进一步的，所述pH调节剂为磷酸、盐酸、氢氧化钠中的任意一种或多种。

进一步的，所述保湿剂为甘油、乳酸、1,2-己二醇、辛甘醇、尿囊素、透明质酸钠中的任意一种或多种。

进一步的，所述海藻提取物为巨藻提取物、褐藻提取物以及大叶海藻提取物的混合物。海藻因其含有丰富的海藻多糖和维他命E，具有卓越的保湿功效；海藻保湿修护凝胶中所采用的海藻提取物是多种海藻的发酵混合物，富含的海藻多糖能有效抵抗外界有害物质的侵袭，增加保湿维稳的功效。现有的配方对眼部刺激性较强，添加海藻提取物，使得刺激性极大降低，适应了眼部的特殊部位。而且本发明发现，添加了海藻提取物后，对于眼用凝胶的耐高温储存有明显作用。

本发明还提供所述的眼用凝胶的制备方法，包括如下步骤：

S1：按重量份称取各原料，将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至6.5-8.0，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至6.5-8.0后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：

1. 使用甲硝唑可以不进行手术，无创治疗治疗螨虫和棘阿米巴原虫引起的眼部感染，对于无法进行手术治疗的患者有重大的治疗意义。

2. 本发明的眼用凝胶温和不刺激，能消炎除菌。

3. 本发明的眼用凝胶对于眼部感染效果显著，安全性高。

4. 本发明的眼用凝胶耐高温储存，不易失效。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为造模前兔角结膜荧光素染色检测结果；

图2为给药前角结膜荧光素染色检测结果；

图3为给药2d角结膜荧光素染色检测结果；

图4为给药7d角结膜荧光素染色检测结果；

图5为给药10d角结膜荧光素染色检测结果。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

本发明的眼用凝胶的制备方法：

S1：称取甲硝唑0.5~1.5重量份，增稠剂1.0~5.0重量份，等渗剂0.8~1.2重量份，抑菌剂0.001~0.02重量份，pH调节剂0.001~0.005重量份，保湿剂0.2~1.0重量份，海藻提取物0.2~1.0重量份，去离子水90~110重量份；其中海藻提取物为巨藻提取物、褐藻提取物以及大叶海藻提取物的混合物。将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至6.5-8.0，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至6.5-8.0后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

实施例1 眼用凝胶的制备

S1：称取甲硝唑0.5重量份，增稠剂（明胶）1.0重量份，等渗剂（葡萄糖）0.8重量份，抑菌剂（苯扎溴铵）0.001重量份，pH调节剂（磷酸）0.001重量份，保湿剂（透明质酸钠）0.2重量份，海藻提取物0.2重量份，去离子水90重量份；将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至6.5，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至6.5后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

实施例2眼用凝胶的制备

S1：称取甲硝唑1.5重量份，增稠剂（水解胶原）5.0重量份，等渗剂（葡萄糖）1.2重量份，抑菌剂（硫柳汞）0.02重量份，pH调节剂（氢氧化钠）0.005重量份，保湿剂（1,2-己二醇）1.0重量份，海藻提取物1.0重量份，去离子水110重量份；将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至8.0，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至8.0后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

实施例3眼用凝胶的制备

S1：称取甲硝唑1重量份，增稠剂（黄原胶）4重量份，等渗剂（硼酸）1.1重量份，抑菌剂（对羟基苯甲酸酯）0.015重量份，pH调节剂（盐酸）0.004重量份，保湿剂（辛甘醇）0.8重量份，海藻提取物0.8重量份，去离子水105重量份；将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至7.5，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至7.5后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

实施例4眼用凝胶的制备

S1：称取甲硝唑1重量份，增稠剂（卡波姆）3重量份，等渗剂（氯化钠）1重量份，抑菌剂（苯扎氯铵）0.01重量份，pH调节剂（盐酸）0.003重量份，保湿剂（甘油）0.6重量份，海藻提取物0.6重量份，去离子水100重量份；将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至7，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至7后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

对比例1 眼用凝胶的制备（不含海藻提取物）

S1：称取甲硝唑1重量份，增稠剂（卡波姆）3重量份，等渗剂（氯化钠）1重量份，抑菌剂（苯扎氯铵）0.01重量份，pH调节剂（盐酸）0.003重量份，保湿剂（甘油）0.6重量份，去离子水100重量份；将增稠剂分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入pH调节剂调节pH至7，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至7后，将增稠剂、等渗剂、抑菌剂、保湿剂加入，搅拌混合均匀，以0.22μm微孔滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。

实施例5动物实验验证本发明的眼用凝胶的疗效

正常角膜表面覆盖着一层泪膜，泪膜对维持眼表生理功能具有重要作用。正常泪膜有3层结构：底部为黏蛋白层，主要由结膜杯状细胞分泌形成，中间为水液层，在基础分泌时主要由结膜的腺样层分泌形成，在反射分泌时由泪腺产生；表面为脂质层，主要由睑板腺分泌形成，任何一层结构和功能的异常都可导致干眼症的发生。为了验证本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶对睑板腺功能障碍引起的干眼病，本实施例选用了碱烧伤导致的兔干眼症模型。这个模型引起的眼部症状与螨虫和阿米巴虫引起的眼部症状相似。碱烧伤模型主要是通过强碱破坏结膜杯状细胞以及结膜表面组织，使杯状细胞减少，黏液层改变并最终导致泪膜稳定性下降，泪液蒸发过快，从而引起动物干眼。

试验方法：

1、受试药物

实施例4制备的眼用凝胶

2、试验分组

新西兰兔9只，雌雄不拘。采用1mol/L的NaOH溶液诱导的新西兰兔左眼干眼症模型。右眼作为自身正常对照。试验分为1%眼用凝胶治疗组、模型对照组和空白溶媒眼用凝胶对照组，每组3只。

3、造模方法

每只新西兰兔采用10%的水合氯醛耳缘静脉注射麻醉（2.5ml/kg），待动物维持麻醉稳定后用丁卡因眼用凝胶滴双眼表面麻醉。然用1张约10×5 mm大小的滤纸条蘸1 mol/L的NaOH溶液后置于距左眼角膜缘上方约2mm的球结膜上，90 s后立即用约50ml 0.9%氯化钠注射液反复冲洗眼表和结膜囊。

4、给药途径、给药方法、给药剂量、给药频率、给药期限

1%眼用凝胶和空白溶媒眼用凝胶，均双眼给药，100µl/眼/次，4次/天，给药间隔约为3h，连续给药10天。模型对照组不给药。

5、检测方法

（1）角结膜荧光素染色：使用移液器在新西兰兔右眼结膜囊内滴入2µl的0.5%荧光素钠溶液，5s后用0.9%氯化钠注射液冲洗多余的荧光素，在裂隙灯显微镜下，钴蓝色弥散光观察结膜染色情况。

（2）泪液分泌量：采用Schirmer I实验（Schirmer I test）测量新西兰兔泪液的分泌。即用眼科镊夹住酚红棉线，置于新西兰兔外眦部，30秒后取出测量酚红棉线湿润的长度（cm）。试验结果表1表明，实施例4制备的眼用凝胶对碱烧伤致兔干眼症模型具有明显的改善作用。

表1 眼用凝胶对碱烧伤致新西兰兔干眼症模型的泪液分泌量的影响（n=6，Mean±SD）

注：与阴性对照眼比，^#表示P<0.05，^##表示P<0.01；与模型对照组相比，*表示P<0.05，**表示P<0.01；与造模前比较：*表示P<0.05，**表示P<0.01。

泪液分泌量检测结果表明：造模前各组间的泪液分泌量无统计学差异，造模后1d各组泪液分泌量显著低于造模前。给药组至给药10d时泪液分泌量回升至接近造模前水平。模型组和空白组至给药10d时泪液分泌量仍显著低于造模前水平。综上所述，根据研究结果可判断本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶具有明显的抗干眼症作用。

角结膜荧光素染色检测结果如图1~5，结果表明，造模前受试动物左右眼角结膜均无荧光素着色。经1mol/L的NaOH诱导造模1d后，可见上方球结膜有大片荧光素着色区域，眼用凝胶给药2d后，球结膜荧光素着色区域明显减小减弱，至给药10d后可见球结膜基本无荧光素着色。结果提示，本发明的眼用凝胶可有效治疗碱烧伤所致新西兰兔眼球结膜炎症。

实施例6 本发明的眼用凝胶的分析方法验证

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证

1.***适用性

对照溶液色谱图中，理论板数按甲硝唑峰计算为8680，大于2000，甲硝唑峰与甲硝唑杂质Ⅰ峰之间的分离度为3.6，大于2.0。灵敏度溶液色谱图中，主成分峰高的信噪比大于10。表明***适用性良好。

2.专属性

空白溶剂/阴性供试品对甲硝唑、甲硝唑杂质Ⅰ测定无干扰；表明该方法专属性良好。

3.强制降解试验

酸、碱、高温破坏未能使本品产生新的杂质，氧、光照破坏均能使本品产生新的杂质，新生成的杂质与主峰能达到良好的分离，且各峰纯度符合要求。

4.线性和范围

甲硝唑在0.04208μg/ml-0.8068μg/ml范围内，浓度与峰面积呈线性关系，线性方程为y=51.78x+1.4，相关系数r=0.9999＞0.998，残差平方和为0.01。杂质I在0.03108μg/ml-4.662μg/ml范围内，浓度与峰面积呈线性关系，线性方程为y=51.41x+3.483，相关系数r=0.9997＞0.998，残差平方和为0.01。

5.检测限和定量限

甲硝唑的检测限为0.2104ng，定量限为0.4208ng。杂质I的检测限为0.1554ng，定量限为0.6312ng。

6.仪器精密度

杂质I对照品溶液连续进样6次，杂质I保留时间RSD为0.1%<1.0%；杂质A峰面积RSD为0.9%<2.0%，仪器精密度良好。

7.重复性

6份加标供试品溶液中杂质I平均含量为0.16%，含量RSD=1.0%＜10%；总杂RSD=3.0%<5.0%，重复性良好。

7.中间精密度

6份中间供试品中间精密度溶液中杂质I均含量为0.15%，含量RSD=1.4%＜10%；总杂检出量RSD=3.0%<5%，中间精密度结果良好；加上重复性的6份供试品一起计算，12份加标供试品及中间精密度溶液中杂质I平均含量为0.15%，含量RSD=2.1%＜15%；总杂检出量RSD=3.1%<7.5%，表明重复性与中间精密度良好。

8. 溶液稳定性

供试品溶液在室温下放置24h内连续进样10针，杂质I和总杂质含量绝对差值差值小于0.1%，总杂质含量绝对差值小于0.1%，表明供试品溶液溶液在室温下放置24h内溶液稳定。

9.耐用性

耐用性较好，当色谱柱、柱温、流速发生细微变化时，能满足***适用性的要求，对测定结果影响较小。

实施例7 苯扎氯铵含量测定方法学验证结果

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证

1.***适用性

***适用性溶液、供试品溶液中苯扎氯铵峰保留时间均与苯扎氯铵对照溶液一致；***适用性溶液中苯扎氯铵按n-C12H25同系物峰理论塔板数17096＞2000；***适用性溶液中苯扎氯铵按n-C12H25同系物峰的拖尾因子1.23<2.0，符合***适用性要求。

2.专属性

空白辅料对苯扎氯铵n-C12H25同系物峰均无干扰，苯扎氯铵n-C12H25同系物峰能与其他峰达到较好分离，表明本方法具有专属性良好。

3.线性和范围

苯扎氯铵n-C12H25同系物峰在3.0234μg/ml-8.0624μg/ml范围内，浓度与峰面积呈线性关系，线性方程为y=65.64x+1.75，相关系数r=0.9999＞0.990，残差平方和为0.0016。

4.准确度

苯扎氯铵n-C12H25同系物峰在供试品浓度的80%-120%浓度水平下，回收率为99.72%-100.59%，平均回收率为99.97%，在85%-110%之间，9份回收率数据的相对标准偏差RSD=0.3%＜4.0%。

5.仪器精密度

6针苯扎氯铵对照溶液中苯扎氯铵n-C12H25同系物峰保留时间RSD为0.2%<4.0%；6针苯扎氯铵对照溶液中苯扎氯铵n-C12H25同系物峰面积RSD为0.1%<4.0%，精密度良好。

6.重复性

6份供试品溶液中苯扎氯铵n-C12H25同系物峰平均含量为0.0488mg/ml，RSD=0.5%＜4.0%，符合要求，重复性良好。

7.中间精密度

由另一名实验员配制共6份中间精密度溶液测得苯扎氯铵n-C12H25同系物平均浓度为0.0485mg/ml，含量RSD=1.0%＜2.0%；符合要求。由两名实验员配制共12份重复性供试品溶液/中间精密度溶液于不同仪器测得苯扎氯铵n-C12H25同系物平均浓度为0.0487mg/ml，含量RSD=1.0%＜8.0%；符合要求，中间精密度良好。

8.溶液稳定性

供试品溶液在室温下放置24h内苯扎氯铵峰面积相当于0h峰面积的98.29%-98.68%，均在98.0%-102.0%范围内，RSD=1.0%，表明供试品溶液在室温下放置24h内溶液稳定；苯扎氯铵对照溶液在室温下放置24h内苯扎氯铵峰面积相当于0h峰面积的98.76%-99.60%，均在98.0%-102.0%范围内，RSD=1.0%表明苯扎氯铵对照溶液在室温下放置24h内溶液稳定。

9.耐用性

实施例8 含量测定检测方法学验证结果

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证

1.***适用性

甲硝唑峰与甲硝唑杂质Ⅰ峰之间的分离度为3.6，大于2.0。***适用性良好。

2.专属性

取含量测定项的对照品溶液、供试品溶液、缺甲硝唑的阴性样品溶液同法测定，结果表明，供试品溶液中主峰的保留时间与甲硝唑对照品溶液主峰的保留相同，阴性样品无相同的特征峰出现，表明阴性样品无干扰。

3.线性和范围

在本色谱条件下，甲硝唑在0.06162mg/ml-0.16432mg/ml范围内，浓度与峰面积呈线性关系，线性方程为y=50665x+103.12，相关系数r=0.9997，残差平方和为0.000004。

4.准确度

于相对于测定浓度80%、100%、120%的三个浓度下，分别处理样品并测定回收率，结果平均回收率99.15%，RSD=0.2%。

5.仪器精密度

取含量测定项下对照品溶液连续测定6次，峰面积和保留时间RSD分别为0.2%、0.1%，精密度良好。

6.重复性

取含量测定下6 份供试品溶液中平均含量为101.5%，含量RSD=0.2%＜4.0%；重复性良好。

7.中间精密度

由两名实验员配制共12份重复性供试品溶液/中间精密度溶液于不同仪器测得甲硝唑平均含量为101.6%，含量RSD=0.3%＜2.0%；符合要求。由另一名实验员配制共6份中间精密度溶液测得甲硝唑平均含量为101.7%，含量RSD=0.3%＜2.0%；符合要求。

8.溶液稳定性

取含量测定项下对照品溶液和供试品溶液，置室温环境下放置，分别于0、4、8、12、18、24h测定其峰面积，RSD分别为为0.3%、0.2%，溶液稳定性良好。

9.耐用性

实施例9 本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶质量标准

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证，标准见表2。

表2

实施例10 本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶影响因素研究结果

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证

考察条件：高温：60℃；光照：日光灯持续照射，结果见表3。

表3

对对比例1制备的不含海藻提取产物的眼用凝胶进行验证，测试方法同上，结果见表4。

表4

影响因素结果表明：本发明的眼用凝胶可以耐高温，但对光照较敏感，光照10天杂质已超标，甲硝唑含量也下降，应避光保存。对比例1制备的眼用凝胶不添加海藻提取物，从第10天开始，凝胶的性状就无法维持微黄色至无色澄明黏稠胶体，杂质和可见异物也不符合规定，因此说明海藻提取物对于本发明眼用凝胶耐高温和稳定储存的巨大贡献。

实施例11 本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶加速稳定性考察结果

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证，考察条件：温度：40℃±2℃；相对湿度：75%±5%。

结果见表5。

表5

加速试验结果表明，各项质量指标均无明显变化。

实施例12 本发明的包含甲硝唑的眼用凝胶长期稳定性考察结果

使用实施例4制备的眼用凝胶进行验证

考察条件：温度：25℃±2℃；相对湿度：60%±5%，结果见表6。

表6

长期试验结果表明，各项质量指标均无明显变化，表明处方工艺稳定。

综合以上实施例，本发明公开了一种包含甲硝唑的眼用凝胶及其制备方法。所述眼用凝胶包括以下组分：甲硝唑0.5~1.5重量份，增稠剂1.0~5.0重量份，等渗剂0.8~1.2重量份，抑菌剂0.001~0.02重量份，pH调节剂0.001~0.005重量份，保湿剂0.2~1.0重量份，海藻提取物0.2~1.0重量份，去离子水90~110重量份；所述眼用凝胶的pH为6.5-8.0。本发明通过实验发现，所述眼用凝胶对眼部蠕形螨感染的驱螨治疗、棘阿米巴性角膜炎的治疗均有良好改善效果。因此可以将本发明的眼用凝胶应用在治疗螨虫和棘阿米巴原虫引起的眼部感染中。海藻提取物是多种海藻的发酵混合物，富含的海藻多糖能有效抵抗外界有害物质的侵袭，增加保湿维稳的功效，还使凝胶的刺激性极大降低，适应了眼部的特殊部位。而且本发明发现，添加了海藻提取物后，对于眼用凝胶的耐高温储存有明显作用。因此本发明的眼用凝胶对眼部感染疗效显著、安全性高、耐高温储存。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种包含甲硝唑的眼用凝胶，其特征在于，由以下组分组成：

甲硝唑1重量份，卡波姆3重量份，氯化钠1重量份，苯扎氯铵0.01重量份，盐酸0.003重量份，甘油0.6重量份，海藻提取物0.6重量份，去离子水100重量份；所述眼用凝胶的pH为7；所述海藻提取物为巨藻提取物、褐藻提取物以及大叶海藻提取物的混合物。

2.权利要求1所述的眼用凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：按重量份称取各原料，将卡波姆分散于适量去离子水中搅拌使充分溶胀，加入盐酸调节pH至7，经湿热灭菌法灭菌后，冷却至室温，备用；

S2：将甲硝唑溶于适量去离子水中，调节pH至7后，将卡波姆、氯化钠、苯扎氯铵、甘油、海藻提取物加入，搅拌混合均匀，滤膜过滤除菌后加入步骤S1得到的溶液中，加去离子水，搅拌均匀后，无菌封装即得眼用凝胶。