CN105012235B - 一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液 - Google Patents
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液 Download PDFInfo
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Abstract
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.05~1份、增溶剂0.5~10份、甘油0.5~10份、抑菌剂0.003~0.05份、增稠剂0.05~0.2份、水90~99.8份。本发明提供的眼用盐酸特比萘芬纳米胶束溶液,由增溶剂自聚集形成盐酸特比萘芬纳米胶束;其平均粒径小于30nm,冷冻复溶后,及煮沸灭菌30min再冷却至室温后,性状无明显变化,物理化学性质稳定。本发明以水作为溶剂,制备过程中不使用有机溶剂,刺激性小,滴眼也更加的方便,无粘着和糊视的现象,可大大提高病人使用的舒适度;由于其作用于眼部时间可更长,眼部吸收更好,抗真菌效果更好。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液及它的制备方法。
背景技术
盐酸特比萘芬(TH)属于丙烯胺类抗真菌药,主要通过抑制角鲨烯环氧化酶而发挥强大的抑菌和杀菌作用,抗菌谱广,杀菌力强,对皮肤癣菌尤为敏感,临床应用十分广泛,近年来的研究发现TH对大部眼部感染真菌有很高的敏感性。但是盐酸特比萘芬水溶性很差,不易配制成水溶液型滴眼剂,目前的相关研究多采用植物油作为溶剂,配制成滴眼用油剂,研究表明0.25%的盐酸特比萘芬油溶液可取得与那他霉素制剂相似的抗菌谱和抗真菌活性,对眼部真菌感染有很好的治疗效果。然而油剂使用不方便,眼部刺激性强,粘着,糊视且不易清理,眼部吸收也不理想,因此盐酸特比萘芬眼用油剂在临床上的应用并不十分广泛。而眼部抗真菌药物治疗的现状并不乐观,目前市场是仅有“那他霉素滴眼液”一种治疗效果较好的抗真菌滴眼剂,临床亟需更多有效的眼局部部抗真菌药物。盐酸特比萘芬体内体外抗眼部感染真菌效果均非常理想,然而剂型的不利因素及大地限制了盐酸特比萘芬在真菌性眼病治疗中的应用,因此开发盐酸特比萘芬的新剂型就显得尤为重要。
自聚集纳米胶束是纳米胶束的一种,涉及一种胶体分散***,有些两亲性高分子聚合物可在水中自组装形成具有疏水性内核和亲水性外壳的纳米聚集体,即为自聚集纳米胶束。纳米胶束的疏水内核为难溶性药物提供了适宜的微环境, 可以作为疏水药物的储库, 提高药物在水溶液中的溶解度,达到增溶的目的;同时纳米胶束具有亲水性的外壳和极小的粒径,可极大地改善药物在体内的吸收和分布情况;同时自聚集胶束还具有制备简单,包封率高的优点。近年来,这种自聚集胶束作为一种有效的药物载体受到到了广泛的关注。
Tayel 等人制备了盐酸特比萘芬纳米乳制剂及盐酸特比萘芬纳米粒制剂,并研究了这些制剂在动物模型眼中的药动学,发现盐酸特比萘芬纳米制剂与其油溶液相比,滴眼后可在眼中滞留更长的时间,可显著改善盐酸特比萘芬在眼内药动学过程。而盐酸特比萘芬纳米胶束属于纳米给药***的范畴,具有纳米给药***的一般特性。与纳米乳剂和纳米粒相比,自聚集纳米胶束还具有制备简单、粒径更小和包封率高的特点。在角膜中高分子及纳米给药***的扩散速度及能否通过取决于与这些物质的微观尺寸和表面性质,因此更小的粒径可能具有更好的角膜扩散能力,给药后可能分布更广泛,更均匀,从而取得更好的治疗效果。
发明内容
本发明的目的就在于为解决现有技术的不足而提供一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液及它的制备方法。
本发明的目的是以下述技术方案实现的:
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.05~1份、增溶剂0.5~10份、甘油0.5~10份、抑菌剂0.003~0.05份、增稠剂0.05~0.2份、水90~99.8份。
进一步,优选为盐酸特比萘芬0.2~0.5份、增溶剂1~4份、甘油1~4份、抑菌剂0.01~0.03份、增稠剂0.1~0.15份、水92~96份。
所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油中的一种或两种的组合。
所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴和羟苯乙酯中的一种。
所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
所述纳米胶束平均粒径小于30nm;
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于60℃以上的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌20-40S,制得胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液调节pH值至5.5~7.5之间,再以无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液。
步骤⑥中调节pH物质为0.1~1mol/L的氢氧化钠溶液。
步骤⑥中过滤滤膜为0.22um无菌滤膜。
本发明提供的眼用盐酸特比萘芬纳米胶束溶液,其通过盐酸特比萘芬与甘油、增溶剂、抑菌剂、增稠剂及水简单的混合,由增溶剂自聚集形成盐酸特比萘芬纳米胶束;盐酸特比萘芬纳米胶束的粒径小于30nm,冷冻复溶后,及煮沸灭菌30min再冷却至室温后,性状无明显变化,物理化学性质稳定。盐酸特比萘芬纳米胶束溶液以水作为溶剂,制备过程中不使用有机溶剂,刺激性小,滴眼也更加的方便,无粘着和糊视的现象,可大大提高病人使用的舒适度;由于其作用于眼部时间可更长,眼部吸收更好,抗真菌效果更好。
附图说明
图1是本发明含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的通过强度的粒径分布结果图(仪器:Malvern;温度:25℃;持续时间:80S;光强:155Kcps;测量位置:4.65mm;样品池类型:一次性塑料方形粒径测定样品池;衰减系数:10)。
具体实施方式
实施例1
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,主要由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.05~1份、增溶剂0.5~10份、甘油0.5~10份、抑菌剂0.003~0.05份、增稠剂0.05~0.2份、水90~99.8份。
所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS 15)和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH 40)中的一种或两种的组合;所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的一种;所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于60℃以上的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌20-40S,制得稳定、均匀、透明的胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液用0.1~1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5~7.5之间,再以0.22um无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液;其平均粒径小于30nm。
实施例2
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,主要由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.2~0.5份、增溶剂1~4份、甘油1~4份、抑菌剂0.01~0.03份、增稠剂0.1~0.15份、水92~96份。
所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯(HS 15)和聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油(RH 40)中的一种或两种的组合;所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵或羟苯乙酯中的一种;所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇或羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于65℃的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌25S,直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5,再以0.22um无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液;其平均粒径小于30nm。
实施例3
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,主要由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.5g、聚氧乙烯醚(40)氢化蓖麻油5g、甘油3.125g、抑菌剂苯扎氯铵0.04g、羟丙甲基纤维素0.2g、水99g。
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于80℃的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌30S,制得稳定、均匀、透明的胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6.5,再以0.22um无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液;其平均粒径为17.94nm,多分散系数(PDI)为0.067。
实施例4
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,主要由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.2g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯1g、甘油2.59g、抑菌剂苯扎溴铵0.01g、透明质酸0.2g、水96g。
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于70℃的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌30S,直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液用0.5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至6,再以0.22um无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液;如图1所示:本实施例制得纳米胶束溶液平均粒径(Z-Average)为17.39nm,多分散系数(PDI)为0.043;截距(intercept)为0.963。
实施例5
一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,主要由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.1g、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯4g、甘油1g、抑菌剂羟苯乙酯0.03g、聚乙烯醇0.15g、水92g。
上述含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于90℃的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌35S,直至制得稳定、均匀、透明的胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液用0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7,再以0.22um无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液;其平均粒径为17.84nm,多分散系数(PDI)为0.041。
实施例6-37含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的原料配方及制备工艺参数见表1-3,其他同实施例3。
表1 本发明实施例6-13原料配方及制备工艺参数表
表2 本发明实施例14-21原料配方及制备工艺参数表
表3 本发明实施例22-29原料配方及制备工艺参数表
表4 本发明实施例30-37原料配方及制备工艺参数表
下面进一步通过实验例验证本发明的有益效果。
一、药效实验
1、实验步骤
1)接种孢子
动物:新西兰白兔,20只;
接种前准备:耳缘静脉注射1%戊巴比妥钠溶液(40mg/kg /只)麻醉;盐酸丁卡因滴眼液滴眼1次,左氧氟沙星滴眼液滴眼1次(间隔5min);
菌株:盐酸特比萘芬敏感的腐皮镰刀菌菌株;
接种部位及方法:(右眼)角膜中央,基质内注射腐皮镰刀菌孢子悬液100μl(浓度2.0~3.0×108个/mL);
接种完成后,结膜下注射曲安奈德注射液(40mg/ml,0.3ml): 12mg/右眼。
)模型鉴定
真菌孢子接种后3天,病灶刮片检查,培养真菌阳性,细菌阴性,模型建立成功;
3)给药
孢子注射后第四天,对动物模型进行随机分为2组,每组10只动物,分别给予本发明实施例3盐酸特比萘芬纳米胶束溶液(滴眼液组)和生理盐水(对照组),给药方法:每日8:00-20:00,每2h给药1次,每次50μl;比较两者的治愈率和平均治愈时间(自给药之日起至治愈当天的自然天数);
2、试验结果
滴眼液组:10只动物穿孔2例,治愈率80%,治愈动物的平均治愈时间为10.5±3.07天(n=8);
对照组:10只动物穿孔5例治愈率50%,治愈动物的平均治愈时间为14.8± 2.86天(n=5);
实验结论: 滴眼液组的治愈率高于对照组,滴眼液组治愈动物的的平均治愈时间显著少于对照组,初步认为,0.2%的盐酸特比萘芬胶束对敏感真菌引起的真菌性角膜炎模型有很好的治疗作用。
二、药物刺激性实验
1.试验药物:本发明眼用抗真菌纳米胶束溶液
①实施例5制备的样品溶液(0.1%左右盐酸特比萘酚);
②实施例4制备的样品溶液(0.2%左右盐酸特比萘酚);
③实施例3制备的样品溶液(0.5%左右盐酸特比萘酚);
2.对照药物:生理盐水;
3.给药方法:健康新西兰白兔,左眼给予试验药物,右眼给予生理盐水;
4.给药方案:
首次突击给药:间隔5min给药一次,连续给药5次,每次50μl;
维持给药2周:突击给药完成后,每2小时1次,每日给药8:30开始,19:30结束,每次50μl;每日首次/末次(早/晚)给药时,重复给药2次,中间间隔5min。
5.动物编号:1-6号动物:0.1%试验药物;
7-12号动物:0.2%试验药物;
12-18号动物:0.5%试验药物;
检查方法:每日给药开始前参照 “HGPT4-1《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》”眼刺激性试验项下“眼刺激反应分值标准”和“眼刺激性评价标准”(表5和表6)规定的评分细则及评价标准对兔眼进行给药前和给药后的检查评分及刺激性评价。试验结束,末次给药后1、2、4、8、12、24、48、72小时后进行刺激评分检查和荧光染色检查。
表5 眼刺激反应分值标准
表6 眼刺激性评价标准
6.实验结果:
在整个试验过程中给予试验药物和对照药物的各眼各时间点的刺激反应总积分均不大于7分,平均总积分均小于1.5分。整个试验过程中也未发现明显的眼部组织损伤或动物死亡。
7. 结论:
本发明试验药物无刺激性。
三、药动学实验
1. 实验动物 日本大耳白兔,健康无眼疾,雄性,体重2.2-2.6kg,购自河南康达实验动物有限公司。动物合格证号:SCXK(豫)2011-0001,动物房温度为(25±2)℃,自由进食饮水。
2.药品:试验药物:0.2% 盐酸特比萘芬胶束溶液,盐酸特比萘酚浓度为0.2%,其余同实施例4。
对照药物: 0.2% 盐酸特比萘芬油剂(油剂溶液为蓖麻油)
3. 给药及样品采集
① 常规给药: 取动物36只,随机分为6个时间组,实验组和对照组每个时间组3只动物,试验组双眼各给予试验药物50μL,对照组给予对照药物;给药后轻闭眼睑1min,分别于给药后15、30、60、90、120及240 min处死动物(耳缘静脉注射过量4%戊巴比妥钠),生理盐水冲洗眼表(10 mL/眼),蘸去水分,剖取角膜,生理盐水冲洗(5ml/眼),滤纸吸去附着水分,精密称重,-70℃冷冻保存备用。
② 去角膜上皮:动物36只,随机分为6个时间组,实验组和对照组每个时间点各3只动物。动物眼部滴盐酸丁卡因滴眼液(0.1%,医院制剂)2次,每次1滴,间隔5min,进行局部麻醉,将蘸有50%乙醇的、剪裁(角膜环钻)成圆形的、直径6.0 mm的擦镜纸片贴于兔眼角膜中央,约30s后取掉,刮去坏死的角膜上皮。去角膜上皮2h后开始给药,双侧给药,给药剂量50μL,试验组给予试验药物,对照组给予对照药物,给药后轻闭眼睑1min,给药后15、30、60、90、120及240 min后取材,取材方法同常规给药。
实验结果
兔眼上皮完整时及及去掉部分上皮的情况下,试验药物的在角膜中的达峰浓度分别为9.503±1.344μg/ml和6.561±1.012μg/ml,分别为对照组角膜达峰浓度的8.5倍和7.2倍,在试验考察的时间内,各个时间点试验组的在角膜中的药物浓度均显著高于对照组(P>0.05,n=6)。
由上述实验结果可知,本发明制备的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液对眼刺激性小,眼部吸收快,可在角膜中达到更高的药物浓度。
Claims (8)
1.一种含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,其特征在于由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.05~1份、增溶剂0.5~10份、甘油0.5~10份、抑菌剂0.003~0.05份、增稠剂0.05~0.2份、水90~99.8份;所述的增溶剂是15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和聚氧乙烯醚40氢化蓖麻油中的一种或两种的组合。
2.根据权利要求1所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,其特征在于由以下重量份的原料组成:盐酸特比萘芬0.2~0.5份、增溶剂1~4份、甘油1~4份、抑菌剂0.01~0.03份、增稠剂0.1~0.15份、水92~96份。
3.根据权利要求1所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,其特征在于所述的抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵和羟苯乙酯中的一种。
4.根据权利要求1所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,其特征在于所述增稠剂是透明质酸及其盐、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇和羟丙基纤维素中的一种或几种组合。
5.根据权利要求1所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液,其特征在于所述纳米胶束平均粒径小于30nm。
6.根据权利要求1~5任一项所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
① 按配方称取各原料;
② 将盐酸特比萘芬加入至甘油,加热使完全溶解;
③ 将增溶剂加入至溶有盐酸特比萘芬的甘油中,搅拌均匀;
④ 将增稠剂、抑菌剂溶于60℃以上的热水;
⑤ 将溶有增稠剂、抑菌剂的热水加入到上述搅拌均匀的增溶剂和甘油中,并搅拌20-40S,制得胶束溶液;
⑥ 将上述制得的胶束溶液调节pH值至5.5~7.5之间,再以无菌滤膜过滤,即得眼用抗真菌纳米胶束溶液。
7.根据权利要求6所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,其特征在于步骤⑥中调节pH物质为0.1~1mol/L的氢氧化钠溶液。
8.根据权利要求6所述的含有盐酸特比萘芬的眼用抗真菌纳米胶束溶液的制备方法,其特征在于步骤⑥中过滤滤膜为0.22um无菌滤膜。
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