CN114306226A - 一种复方纳米滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种复方纳米滴眼液及其制备方法,属于滴眼液技术领域。本发明提供的复方纳米滴眼液中同时含有因布林佐胺与酒石酸溴莫尼定两种药物,同时配合使用黏附剂、稳定剂和渗透压调节剂,可减少联合用药的复杂性和用药次数;滴眼液中固体颗粒的粒径为纳米级,药物的比表面积大,在角膜前的滞留时间,能改善大颗粒药物对眼部的刺激性作用,提高了患者顺应性。黏附剂增加了布林佐胺药物的比表面积,增加了疏水性药物在角膜前的滞留时间,减少了药物在眼部的流失,减小了经鼻泪管流失导致的全身性副作用,提高了生物利用度,缓释延长了滴眼液的用药周期,提高抗菌消炎效果;不含有防腐剂,避免对患者眼睛产生二次伤害。
Description
技术领域
本发明涉及滴眼液技术领域,具体涉及一种复方纳米滴眼液及其制备方法。
背景技术
由于大多数眼部高压疾病(如青光眼)患者需要长期甚至终身局部使用抗眼部高压的药物,其所引起的全身性不良反应受到重视。目前,临床应用的降眼压药物,主要有滴眼液、眼膏剂和口服片剂。其中,滴眼液不会引起模糊和刺激,且具有价格低廉、病人易于接受、容易配制的特点,应用最为广泛。
例如,中国专利CN103142462A公开了一种布林佐胺纳米混悬剂,在100mL纳米混悬剂中,含有如下重量的组分:布林佐胺或布林佐胺盐用量为0.1~10.0g,稳定剂用量为0.01~30.0g,其他药学上可接受的眼用成分,如:渗透压调节剂为0.01~8.0g,pH调节剂0.01~2.0g,或其他药学上可接受的眼用成分如防腐剂、金属离子络合剂等,或冻干保护剂1.0~20.0g以及用水补足100mL。其布林佐胺药物是以一定的晶型或无定型状态存在的固体纳米颗粒,有较大的表面积,在眼部具有一定的黏附性,延长作用时间。然而,上述滴眼液在眼部的滞留时间约为40分钟,滞留时间不够长。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种复方纳米滴眼液及其制备方法,本发明提供的复方纳米滴眼液在眼部的滞留时间长。
为了实现上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
本发明提供了一种复方纳米滴眼液,包括以下质量浓度的组分:布林佐胺0.5~1.5%,酒石酸溴莫尼定0.5~1.5%,黏附剂0.1~2%,稳定剂1~30%,渗透压调节剂0.2~3%和水62~98.2%。
优选的,所述黏附剂包括壳聚糖、透明质酸、肝素和丙烯酸聚合物中的一种或几种。
优选的,所述稳定剂包括聚山梨酯和/或泊洛沙姆。
优选的,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾和甘露醇中的一种或几种。
优选的,还包括pH调节剂,所述pH调节剂包括氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。
优选的,所述复方纳米滴眼液的pH值为6~8。
本发明提供了上述技术方案所述的复方纳米滴眼液的制备方法,包括以下步骤:
将布林佐胺、黏附剂、稳定剂、酒石酸溴莫尼定、渗透压调节剂和水混合,进行均质处理后研磨,得到复方纳米滴眼液。
优选的,所述均质处理的压力为10~20MPa,转速为5000~10000r/min,时间为20~30min。
优选的,所述研磨后还包括:在所述研磨得到的研磨液中加入pH调节剂调节pH值至6~8。
本发明还提供了上述技术方案所述的复方纳米滴眼液在制备治疗眼部高压疾病的药物中的应用。
本发明提供了一种复方纳米滴眼液,包括以下质量浓度的组分:布林佐胺0.5~1.5%,酒石酸溴莫尼定0.5~1.5%,黏附剂0.1~2%,稳定剂1~30%,渗透压调节剂0.2~3%和水62~98.2%。布林佐胺单独使用疗效低,一般情况下布林佐胺滴眼液需要与含其他药物的滴眼液联合用药。而本发明提供的复方纳米滴眼液中,同时含有因布林佐胺与酒石酸溴莫尼定两种药物,布林佐胺是一种最新型局部碳酸酐酶抑制剂,通过抑制碳酸酐酶的活性而减少HCO3的生成从而减少钠和水的转运,使房水内渗透压下降,房水生成减少,最终降低眼压;酒石酸溴莫尼定是一种高度选择性α2受体激动药,通过激活睫状体内的ɑ2受体,抑制环磷酸腺苷(cAMP)生成,使房水生成减少,同事还可增加葡萄膜于巩膜房水外流降低眼内压,使用本联合用药方式,对降低青光眼患者的眼压安全有效,同时避免了β-阻滞剂所引起潜在的全身性不良反应,同时本发明配合使用黏附剂、稳定剂和渗透压调节剂,可减少患者联合用药的复杂性,减少用药次数。本发明提供的复方纳米滴眼液中固体颗粒的粒径为纳米级,药物的比表面积大,布林佐胺与酒石酸溴莫尼定药物在角膜前的滞留时间长,还能够改善大颗粒药物对眼部的刺激性作用,提高了患者顺应性。本发明提供的复方纳米滴眼液中,黏附剂增加了布林佐胺和酒石酸溴莫尼定药物的比表面积,增加了疏水性药物在角膜前的滞留时间,减少了药物在眼部的流失,减小了经鼻泪管流失导致的全身性副作用,提高了生物利用度,延长复方纳米滴眼液的用药周期。本发明提供的复方纳米滴眼液不含有防腐剂,避免对患者眼睛产生二次伤害,填补了临床上含有防腐剂的不足。与不加黏附剂的滴眼液相比,加入黏附剂的复方纳米滴眼液在角膜的药物浓度维持时间相对更长。
本发明提供了上述技术方案所述复方纳米滴眼液的制备方法。本发明提供的制备方法,能制备得到纳米级滴眼液,操作简单,原料来源广,成本低,适宜规模化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种复方纳米滴眼液,包括以下质量浓度的组分:布林佐胺0.5~1.5%,酒石酸溴莫尼定0.5~1.5%,黏附剂0.1~2%,稳定剂1~30%,渗透压调节剂0.2~3%和水62~98.2%。
在本发明中,若无特殊说明,所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
以质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括布林佐胺0.5~1.5%,优选为0.6~1.4%,更优选为0.7~1.3%,进一步优选为0.8~1.2%,最优选为0.9~1.0%。
以所述布林佐胺的质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括酒石酸溴莫尼定0.5~1.5%,优选为0.6~1.4%,更优选为0.7~1.3%,进一步优选为0.8~1.2%,最优选为0.9~1.0%。
以所述布林佐胺的质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括黏附剂0.1~2%,优选为0.2~1.8%,更优选为0.5~1.5%,进一步优选为0.7~1.3%,最优选为1.0~1.2%。在本发明中,所述黏附剂优选包括壳聚糖、透明质酸、肝素和丙烯酸聚合物中的一种或几种,更优选为壳聚糖。在本发明中,当所述黏附剂为两种以上的混合物时,本发明对于不同黏附剂的用量比没有特殊限定,任意比例均可。本发明提供的黏附剂还具有具有一定的抗菌消炎的作用,进一步提高对眼部高压疾病的治疗作用。
以所述布林佐胺的质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括稳定剂1~30%,优选为3~27%,更优选为5~25%,进一步优选为10~20%,最优选为15~18%。在本发明中,所述稳定剂优选包括聚山梨酯和/或泊洛沙姆。在本发明中,所述聚山梨酯优选包括20、聚山梨酯60和聚山梨酯80中的一种或几种。在本发明中,所述泊聚山梨酯洛沙姆优选包括泊洛沙姆407和泊洛沙姆188中的一种或几种。在本发明中,当所述稳定剂为两种以上的混合物时,本发明对于不同稳定剂的用量比没有特殊限定,任意比例均可。
以所述布林佐胺的质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括渗透压调节剂0.2~3%,优选为0.2~1.8%,更优选为0.5~1.5%,进一步优选为0.7~1.3%,最优选为1.0~1.2%。在本发明中,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾和甘露醇中的一种或几种。在本发明中,当所述渗透压调节剂为两种以上的混合物时,本发明对于不同渗透压调节剂的用量比没有特殊限定,任意比例均可。
以所述布林佐胺的质量浓度计,本发明提供的复方纳米滴眼液包括水62~98.2%,优选为70~95%,更优选为75~90%,进一步优选为80~88%,最优选为83~85%。在本发明中,所述水优选为灭菌注射用水。
在本发明中,所述复方纳米滴眼液的pH值优选为6~8,更优选为6.5~7.5,进一步优选为7~7.2。在本发明中,所述复方纳米滴眼液中固体颗粒的粒径优选为纳米级,更优选为130~350nm,进一步优选为132~240nm。
在本发明中,所述复方纳米滴眼液优选还包括pH调节剂。本发明对于所述pH调节剂的用量没有特殊限定,能够将复方纳米滴眼液的pH值控制为6~8即可。在本发明中,所述pH调节剂包括氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。在本发明中,当所述pH调节剂为两种以上的混合物时,本发明对于不同pH调节剂的用量比没有特殊限定,能够将复方纳米滴眼液的pH值控制为6~8即可。
本发明提供了上述技术方案所述的复方纳米滴眼液的制备方法,包括以下步骤:
将布林佐胺、黏附剂、稳定剂、酒石酸溴莫尼定、渗透压调节剂和水混合,进行均质处理后研磨,得到复方纳米滴眼液。
本发明对于所述混合的方式没有特殊限定,采用本领域技术人员熟知的混合方式即可,具体如搅拌混合;本发明对于所述搅拌混合的速度和时间没有特殊限定,能够将原料混合均匀即可。
在本发明中,所述均质处理的压力优选为10~20MPa,更优选为12~18MPa,进一步优选为14~15MPa,所述均质处理的转速优选为5000~10000r/min,更优选为6000~9000r/min,进一步优选为7000~8000r/min,所述均质处理的时间优选为20~30min,更优选为12~18min,进一步优选为14~15min。在本发明中,所述均质处理优选在高压均质机中进行。
在本发明中,所述研磨采用的研磨介质优选包括氧化锆、氧化铝;所述研磨介质的粒径优选为0.2~0.4mm,更优选为0.2mm,所述研磨的转速优选为200~500r/min,更优选为350~450r/min。在本发明中,所述研磨优选在高能研磨机中进行。在本发明中,所述均质处理得到的均质液与研磨介质质量比优选1:5~10,更优选为1:6~9,进一步优选为1:7~8。在本发明中,所述研磨优选在高能研磨机中进行。在本发明中,所述研磨介质的填充体积为优选为高能研磨机容量的40~60%,更优选为45~55%,进一步优选为50%。
在本发明的具体实施例中,所述复方纳米滴眼液的制备方法优选包括以下步骤:将布林佐胺、黏附剂、稳定剂和第一部分水第一混合,得到布林佐胺混合液;将酒石酸溴莫尼定溶解于第二部分水中,得到酒石酸溴莫尼定溶液;将所述酒石酸溴莫尼定溶液、混合液和渗透压调节剂进行第二混合后均质处理,加入剩余水第三混合,得到复方纳米滴眼液。在本发明中,所述布林佐胺与第一部分水的质量比优选为0.01~0.05:1,更优选为0.01~0.02:1。在本发明中,所述酒石酸溴莫尼定与第二部分水的质量比优选为0.02~0.1:1,更优选为0.025~0.05:1。在本发明中,所述第二混合的方式优选为在搅拌条件下,将所述酒石酸溴莫尼定溶液加入到布林佐胺混合液中。
所述研磨后还包括:在所述研磨得到的研磨液中加入pH调节剂调节pH值至6~8,然后再加入剩余水混合,得到复方纳米滴眼液。本发明对于所述pH调节剂的用量没有特殊限定,能够将复方纳米滴眼液的pH值控制为6~8即可。在本发明中,所述pH调节剂优选以pH调节剂水溶液形式使用,所述pH调节剂水溶液的浓度优选为0.01~0.6wt%,更优选为0.03~0.1wt%,进一步优选为0.05~0.07wt%。
下面将结合本发明中的实施例,对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1
将1g布林佐胺、2g壳聚糖、10g聚山梨酯80和50g注射用水混合,得到布林佐胺混合液;
将1g酒石酸溴莫尼定加入到20g注射用水中,充分搅拌至溶解,得到酒石酸溴莫尼定溶液;
在搅拌条件下,将所述酒石酸溴莫尼定溶液加入到布林佐胺混合液中,加入0.5g氯化钠,用高压均质机在20MPa、10000r/min条件下高压均质处理30min,得到均质液;
使用高能研磨机,以0.2mm氧化锆研磨珠为研磨介质,将所述均质液在2000r/min条件下研磨30min,加入浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH在6.8,加注射用水定容至100mL,得到粒径为132nm的复方纳米滴眼液,其中,均质液与氧化锆得质量比为1:5,氧化锆的填充体积分数为50%。
实施例2
将1g布林佐胺、0.5g壳聚糖、20g聚山梨酯60和50g注射用水混合,得到布林佐胺混合液;
将1g酒石酸溴莫尼定加入到20g注射用水中,充分搅拌至溶解,得到酒石酸溴莫尼定溶液;
在搅拌条件下,将所述酒石酸溴莫尼定溶液加入到布林佐胺混合液中,加入0.5g氯化钠,用高压均质机在15MPa、8000r/min条件下高压均质处理20min,得到均质液。
使用高能研磨机,以0.2mm氧化锆研磨珠为研磨介质,将所述均质液在2000r/min条件下研磨30min,加入浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH在6.8,加注射用水定容至100mL,得到粒径为240nm的复方纳米滴眼液,其中,均质液与氧化锆得质量比为1:5,氧化锆的填充体积分数为50%。
实施例3
将0.5g布林佐胺、0.5g壳聚糖、20g聚山梨酯60和50g注射用水混合,得到布林佐胺混合液;
将0.5g酒石酸溴莫尼定加入到20g注射用水中,充分搅拌至溶解,得到酒石酸溴莫尼定溶液;
在搅拌条件下,将所述酒石酸溴莫尼定溶液加入到布林佐胺混合液中,加入0.5g氯化钠,用高压均质机在15MPa、6000r/min条件下高压均质处理30min,得到均质液。
使用高能研磨机,以0.2mm氧化锆研磨珠为研磨介质,将所述均质液在2000r/min条件下研磨30min,加入浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH在7.5,加注射用水定容至100mL,得到粒径为350nm的复方纳米滴眼液,其中,均质液与氧化锆得质量比为1:5,氧化锆的填充体积分数为50%。
实施例4
将1g布林佐胺、1.5g壳聚糖、15g泊洛沙姆407和50g注射用水混合,得到布林佐胺混合液;
将1g酒石酸溴莫尼定加入到20g注射用水中,充分搅拌至溶解,得到酒石酸溴莫尼定溶液;
在搅拌条件下,将所述酒石酸溴莫尼定溶液加入到布林佐胺混合液中,加入0.5g氯化钠,用高压均质机在10MPa、10000r/min条件下高压均质处理30min,得到均质液。
使用高能研磨机,以0.2mm氧化锆研磨珠为研磨介质,将所述均质液在2000r/min条件下研磨30min,加入浓度为10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH在6.8,加注射用水定容至100mL,得到粒径为260nm的复方纳米滴眼液,其中,均质液与氧化锆得质量比为1:5,氧化锆的填充体积分数为50%。
对比例1
市售Alcon Laboratoratories(UK)Ltd 1%布林佐胺滴眼液。
对比例2
市售Allergan Sales LLC 0.15%酒石酸溴莫尼定滴眼液。
对比例3
按照实施例1的方法制备复方纳米滴眼液,与实施例1的区别在于,不加入壳聚糖。
对比例4
按照实施例1的方法制备复方纳米滴眼液,与实施例1的区别在于,壳聚糖的质量为0.05g。
对比例5
按照实施例1的方法制备复方纳米滴眼液,与实施例1的区别在于,壳聚糖的质量为2.5g。
测试例1
眼刺激性试验
实验目的:观察动物经眼给予样品后,所产生的刺激反应情况。
实验动物:新西兰家兔,体重2.0~2.5kg,雌雄兼用,受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物:实施例1~3制备的复方纳米滴眼液和对比例1~5的滴眼液。
实验方法:采用同体左右测自身对比法,每组选用家兔4只(2只雌兔、2只雄兔),实验前24h内对每只动物的双眼进行检查,有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损失的动物不能用于实验。
单次给药眼刺激实验:将1滴受试药物滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入同量的凝胶基质作为对照。给药后让兔眼轻微被动闭合10秒,然后滴入2%荧光素钠,用裂隙灯观察给药后1、2、4、24、48、72h至7天的局部刺激反应情况。
多次给药眼刺激实验:将受试药物1滴滴入兔右眼结膜囊内,左眼滴入同量的凝胶基质作为对照。给药后让兔眼轻微被动闭合10秒,然后滴入2%荧光素钠,用裂隙灯观察。每天给药1次,连续给药14天。每天给药前以及最后一次给药后1、2、4、24、48、72h至7天观察眼刺激反应情况。
判断标准:根据表1中的眼刺激反应评分,将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜和结膜的刺激反应值相加得总结分,每一组的积分总和除以动物数,即得最后分值。按表2中的眼刺激性评价标准判断其刺激程度。单次及多次给药后给药组各家兔眼刺激评分实验结果如表3所示。
表1眼刺激反应评分
表2眼刺激性评价标准
表3眼刺激性实验结果评分
由表3可知,各时间点均未发现实施例1~3、对比例3~4制备的复方纳米滴眼液对受试动物眼有明显刺激性,其眼刺激综合评分平均值为0。对比例1的1%布林佐胺滴眼液对受试动物眼有轻度刺激性,单次给药后眼刺激综合平均分值为6分,多次给药后眼刺激综合平均分值为8分。对比例2的0.15%酒石酸溴莫尼定滴眼液对受试动物眼有轻度刺激性,单次给药后眼刺激综合平均分值为4分,多次给药后眼刺激综合平均分值为7分。对比例5对受试动物眼有轻度刺激性,单次给药后眼刺激综合平均分值为4分,多次给药后眼刺激综合平均分值为6分。各组各只动物给药及观察期间均为见烦躁、嗜睡等异常行为活动。说明,市售布林佐胺滴眼液、酒石酸溴莫尼定滴眼液和对比例5壳聚糖质量浓度为2.5%的复方纳米滴眼液单次和多次给药后,对受试家兔眼有轻度刺激性,而本发明制备的复方纳米滴眼液单次和多次给药未发现对家兔眼有明显刺激作用。
测试例2
眼部滞留时间的考察
实验目的:考察动物经眼给予样品后,药物在眼部的滞留时间。
实验动物:新西兰家兔,体重2.0~2.5kg,雌雄兼用,受试动物无任何炎性反应和眼损伤。
受试药物:实施例1制备的复方纳米滴眼液和对比例1~5的滴眼液。
实验方法:轻轻拉开家兔眼结膜囊,将1滴受试药物滴入兔右眼结膜囊内,给药后让兔眼轻微被动闭合10秒,然后滴入2%荧光素钠,用裂隙灯观察给药后15、30、60、90、130、180和240min时,用裂隙灯观察家兔眼部的荧光强度。
判断标准:按照荧光强度分为强(>2)、弱(1~2)、无(<1)三个等级,分别评分,每个受试组分别用4只兔眼(2只雌兔眼,2只雄兔眼),重复实验,取平均值,其中,荧光强度分为强时视为混悬滴眼液在眼部滞留。测试结果如表4所示。
表4实施例1制备的复方纳米滴眼液和对比例1~5的滴眼液的眼部滞留时间
由表4可知,本发明制备的复方纳米滴眼液在眼部的滞留时间为60min,明显长于普通市售布林佐胺滴眼液(滞留时间为30min)和酒石酸溴莫尼定滴眼液(滞留时间为15min)。说明,本发明提供的加入壳聚糖的复方纳米滴眼液能够延长药物在眼部滞留时间,克服了滴眼液在眼部迅速流失的缺点,持续释放药物,从而提高了药物的局部药效,并进一步减少并降低了该药物的全身不良反应风险。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种复方纳米滴眼液,其特征在于,包括以下质量浓度的组分:布林佐胺0.5~1.5%,酒石酸溴莫尼定0.5~1.5%,黏附剂0.1~2%,稳定剂1~30%,渗透压调节剂0.2~3%和水62~98.2%。
2.根据权利要求1所述的复方纳米滴眼液,其特征在于,所述黏附剂包括壳聚糖、透明质酸、肝素和丙烯酸聚合物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的复方纳米滴眼液,其特征在于,所述稳定剂包括聚山梨酯和/或泊洛沙姆。
4.根据权利要求1所述的复方纳米滴眼液,其特征在于,所述渗透压调节剂包括氯化钠、氯化钾和甘露醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1~4任一项所述的复方纳米滴眼液,其特征在于,还包括pH调节剂,所述pH调节剂包括氢氧化钠、盐酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的复方纳米滴眼液,其特征在于,所述复方纳米滴眼液的pH值为6~8。
7.权利要求1~6任一项所述的复方纳米滴眼液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
将布林佐胺、黏附剂、稳定剂、酒石酸溴莫尼定、渗透压调节剂和水混合,进行均质处理后研磨,得到复方纳米滴眼液。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述均质处理的压力为10~20MPa,转速为5000~10000r/min,时间为20~30min。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于,所述研磨后还包括:在所述研磨得到的研磨液中加入pH调节剂调节pH值至6~8。
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- 2022-01-21 CN CN202210070618.XA patent/CN114306226A/zh active Pending
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