CN114569551A - 阿托品滴眼液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿托品滴眼液及其制备方法。其中，该阿托品滴眼液以质量比(w:w)计包括：阿托品和/或阿托品衍生物：0.001％～0.5％、氟喹诺酮类药物0.01％～0.1％、环糊精和/或其衍生物0.005％～50％、抗氧化性物质0.01％～1％、络合稳定剂0.01％～0.1％及注射用水，且阿托品在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％，阿托品滴眼液的粘度为10～25mps。本申请的阿托品滴眼液药物稳定性好，安全性高，药物人眼吸收利用度高，即使长期使用也可以消除对患者眼部的安全隐患，不影响药物的药效，患者接受程度高，易于商业化推广和应用。

Description

阿托品滴眼液及其制备方法
技术领域
本申请涉及药物制剂之眼科用药技术领域，具体而言，涉及一种阿托品滴眼液及其制备方法。
背景技术
经过新加坡、美国等国的专家学者多年的研究证实，阿托品类药物是目前最为有效的预防青少年儿童近视的药物。通过使用阿托品类药物治疗，能够让青少年儿童原本紧张的睫状肌得到迅速的恢复，并在睡眠过程中对其调节功能进行进一步恢复。而且研究发现，在一定的浓度限度范围内，阿托品类药物在溶液中的浓度越高，治疗和预防近视的效果越好。
但是由于阿托品本身有风化性，并且分子中含有小分子酯键和共轭双键及甲苯式侧链结构，导致它极不稳定，因此阿托品类药物滴眼液在制备、生产和长期储存过程中，如果处置方式不当，就会受到温度、光照、溶液pH、储存时间等的影响，特别是在水溶液中，受到水分子氢键的作用，阿托品在溶液中很容易发生变质甚至失效，产生相应的醇或者酸或者其他中间产物。这些产物不但不具有临床药效，而且患者使用变质的滴眼液时，可能还会存在一定的安全隐患并且产生副作用。
因此寻找合适的方法技术，使得既可以有效发挥阿托品类药物的药效，避免因在非常短的时间内作用于人眼局部的浓度过高造成的副作用，又可以保证主药稳定性，使其不易发生变质，不对人身体造成伤害，保证安全用药是非常必要的。
目前多剂量阿托品滴眼液为了防止使用过程中长菌，提高其稳定性，通常会在滴眼液里面添加防腐剂。多剂量滴眼液中常用的防腐剂包括：按化学结构和性质分类①有机汞类：如硫柳汞，但由于对环境污染的问题，含汞的防腐剂已很少在市场上使用；②季铵盐类：如苯扎氯铵、苯扎溴铵、POLYQUAD等；③醇类：如三氯叔丁醇；④酯类：常用的为羟苯酯类，如羟苯甲酯、羟苯乙酯等；⑤硼酸类：过硼酸钠；⑥酸类：如山梨酸；⑦纯然(Purite)。且防腐剂虽然在防止微生物污染方面有一定的积极意义，但其不良反应也逐步被人们所认识。近年来的一些研究显示，防腐剂可通过以下几种途径对眼表产生损伤：①破坏角膜上皮的微绒毛，使泪膜的稳定性降低；②对脂质层有类似去污剂的作用，使泪液蒸发加速；③减少结膜杯状细胞的密度，间接破坏泪膜稳定性；④降低角膜细胞的增长和活力，使角膜上皮屏障受损，延缓伤口愈合；⑤导致眼表炎性反应、结膜下纤维化等。具体表现为***状结膜炎、点状角膜病变、导致或加重干眼症状、过敏性睑缘结膜炎等多种眼表损害性疾病。防腐剂一方面会产生毒性，另一方面会抵消药物的治疗作用，另外，即使添加了防腐剂，也会因为防腐剂的种类、浓度、配伍及使用等因素，无法完全避免滴眼剂的细菌污染。因此，对于长期使用滴眼液的患者，防腐剂对眼表的潜在危害是不容忽视的。同时，滴眼液中的防腐剂和稳定剂也会造成对眼部的刺激，有损眼部健康。如果滴眼液对眼部刺激性较大，不仅会流泪，还会稀释药物，使药物在眼部停留时间变短，影响疗效。但是药物在眼部停留时间过长会对眼部造成阻碍，产生不良影响。
如果不添加防腐剂，多剂量滴眼液由于其开瓶后多次使用的特点，更容易产生细菌等微生物，不得不扔掉药品，而造成药品的浪费和医疗垃圾的大量滋生。有时候不小心使用了这些含有微生物的滴眼液，会对患者眼部造成更加大的危害；从而给患者造成了非常大的安全隐患和经济成本。另一方面，低浓度阿托品滴眼液中的阿托品分子由于分子本身的性质不稳定性，多剂量滴眼液在不断的开瓶过程中，空气中的氧气会不断进入，导致在存储或者长期使用过程中，阿托品分子本身会发生降解成有害杂质，降低了药物分子的稳定性，提高了其危害性，降低了其药效。
发明内容
本申请旨在提供一种阿托品滴眼液及其制备方法，以提供一种性质稳定的阿托品滴眼液。
为了实现上述目的，根据本申请的一个方面，提供了一种阿托品滴眼液。该阿托品滴眼液以质量体积比计包括：阿托品和/或阿托品衍生物：0.001％～0.5％、氟喹诺酮类药物0.01％～0.1％、环糊精和/或其衍生物0.005％～50％、抗氧化性物质0.01％～1％、络合稳定剂0.01％～0.1％及注射用水，且阿托品在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％，阿托品滴眼液的粘度为10～25mps。
进一步地，阿托品衍生物为以阿托品为中间体制成的下游产品；优选的，阿托品和/或阿托品衍生物的含量为0.005％～0.1％，更优选为0.01％～0.05％；优选的，阿托品滴眼液还包括增稠剂、渗透压调节剂或酸碱调节剂；优选的，阿托品滴眼液的渗透压为260～320mOsm/L；优选的，阿托品滴眼液的pH＝4.0～6.5。
进一步地，氟喹诺酮类药为选自氧氟沙星、氯霉素、红霉素、阿奇霉素、妥布霉素、林可霉素、那他霉素、克拉霉素、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、硫酸链霉素、四环素、利福平、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、盐酸莫西沙星、加替沙星、盐酸贝西沙星、甲苯磺酸托氟沙星、和甲磺酸帕珠沙星组成的组中的一种或多种；优选为氧氟沙星。
进一步地，环糊精和/或其衍生物为α、β、γ-环糊精和/或其环糊精衍生物中的一种或多种。
进一步地，增稠剂为选自由羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖组成的组中的一种或多种；优选的，阿托品滴眼液通过增稠剂调节至粘度为15～25mps，更优选为15～20mps。
进一步地，酸碱调节剂为选自由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸和柠檬酸钠组成的组中的一种或多种；优选的，阿托品滴眼液通过酸碱调节剂调节PH＝4.5～5.5；优选的，渗透压调节剂为选自由氯化钠、硼酸、硼砂和葡萄糖组成的组中的一种或多种，更优选为氯化钠或葡萄糖；优选的，阿托品滴眼液通过渗透压调节剂调节渗透压至280～380mOsm/L。
进一步地，抗氧化性物质为牛磺酸、维生素E或维生素C中的一种或多种；络合稳定剂为EDTA-2Na。
进一步地，阿托品滴眼液为多剂量阿托品滴眼液，装量规格为0.1～1ml或1ml～15ml。
进一步地，多剂量阿托品滴眼液拆瓶后能够稳定保存不变质的时间为90天以上；优选的，多剂量阿托品滴眼液的存储温度为25℃以下；优选的，多剂量阿托品滴眼液中不添加任何防腐剂。
根据本申请的另一方面，提供了一种上述任一种阿托品滴眼液的制备方法，包括以下步骤：
S1，将阿托品和/或阿托品衍生物与环糊精和/或其衍生物按照1:5～1:50比例加入到30％处方量的水溶液中，在30～100℃、优选40～80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声0.1～5h、优选1～2h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却，得到混合液一，优选的，通过XRD检测，确保阿托品和/或阿托品衍生物在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％；其中，超声波频率20～40KHz，超声波功率100～2000W；S2，按重量比称取增稠剂放入到配液罐中，加入处方量65％的注射用水，注射用水的温度为60～80℃，持续搅拌8～24h混合均匀后，冷却至室温，得到混合液二；S3，将步骤S1中制备的混合液一与步骤S2中制备的混合液二混合，搅拌均匀，得到混合液三；S4，向步骤S3中制备的混合液三中按照重量比加入氟喹诺酮类药物、渗透压调节剂、抗氧化性物质和络合稳定剂，并加入处方量5％注射用水，不断搅拌溶解，补水，得到混合溶液；S5，将步骤S4中制备的混合溶液利用微孔滤器进行除菌过滤，过滤完成后，补加注射用水至配置的总体积，得到阿托品滴眼液；优选的，制备方法还包括：S6，将步骤S5中制备的药液取样检查外观性状、pH值、渗透压、无菌、粘度、阿托品含量和杂质，合格后灌装。
进一步地，S4中还包括：将所属混合溶液的渗透压调为260～320mOsm/L；加入酸碱调节剂，调节所属混合溶液的pH值至4.0～6.5。
根据本申请的再一方面，提供了一种上述阿托品滴眼液在制备治疗防治青少年儿童近视方面的药物中的用途。
应用本申请的技术方案，通过添加具有广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药物，使用增稠剂提高滴眼液的粘度，添加抗氧化性的活性物质(例如牛磺酸和EDTA-2Na)，虽然不添加防腐剂，但是可以对阿托品滴眼液的无菌稳定性和药物分子稳定性达到非常好的辅助稳定性效果，降低阿托品分子在溶液中的流动性，从而达到药物稳定性好，安全性高，药物人眼吸收利用度高，即使长期使用也可以消除对患者眼部的安全隐患，不影响药物的药效，患者接受程度高，易于商业化推广和应用。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本申请。
本申请针对目前阿托品滴眼液使用过程中为了保持无菌稳定性，而添加防腐剂导致对患者的眼部受到一定损伤和危险性，对于阿托品滴眼液长期保存过程中，分子本身不稳定而影响产品药效和安全性的问题，通过在阿托品滴眼液中，添加少量的氧氟沙星等具有广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药物，并且加入具有包埋功能的环糊精，超声辅助进行包埋，加入具有抗氧化的活性物质，同时加入羟丙甲纤维素等增稠剂有效提高溶液粘度，使阿托品分子在溶液中的分布均匀，降低阿托品分子在溶液中的流动性，提高滴眼液使用过程中的人眼部吸收度，既可以有效提高阿托品滴眼液的无菌稳定性和药物分子稳定性，又可以提高药物使用过程的安全性、经济性和分子吸收有效性，延长了阿托品滴眼液的使用和保存期限，避免了药品浪费，并使得产品更加安全可靠。
为了实现上述目的，根据本申请一种典型的实施方式，提供了一种阿托品滴眼液。该阿托品滴眼液以质量体积比计包括：阿托品和/或阿托品衍生物：0.001％～0.5％、氟喹诺酮类药物0.01％～0.1％、环糊精和/或其衍生物0.005％～50％、抗氧化性物质0.01％～1％、络合稳定剂0.01％～0.1％及注射用水，且阿托品在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％，阿托品滴眼液的粘度为10～25mps。
应用本申请的技术方案，通过添加具有广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药物，使用增稠剂提高滴眼液的粘度，添加抗氧化性的活性物质(例如牛磺酸和EDTA-2Na)，虽然不添加防腐剂，但是可以对阿托品滴眼液的无菌稳定性和药物分子稳定性达到非常好的辅助稳定性效果，降低阿托品分子在溶液中的流动性，从而达到药物稳定性好，安全性高，药物人眼吸收利用度高，即使长期使用也可以消除对患者眼部的安全隐患，不影响药物的药效，患者接受程度高，易于商业化推广和应用。
在本发明一典型的实施方式中，阿托品衍生物为以阿托品为中间体制成的下游产品；优选的，阿托品和/或阿托品衍生物的含量为0.005％～0.1％，更优选为0.01％～0.05％；优选的，阿托品滴眼液还包括增稠剂、渗透压调节剂或酸碱调节剂，进一步调节阿托品滴眼液的渗透压为260～320mOsm/L，阿托品滴眼液的pH＝4.0～6.5，以此进一步提高阿托品滴眼液的产品稳定性及使用过程的舒适性。
在本申请中，具有广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药为选自氧氟沙星、氯霉素、红霉素、阿奇霉素、妥布霉素、林可霉素、那他霉素、克拉霉素、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、硫酸链霉素、四环素、利福平、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、盐酸莫西沙星、加替沙星、盐酸贝西沙星、甲苯磺酸托氟沙星、和甲磺酸帕珠沙星组成的组中的一种或多种；优选为氧氟沙星。
根据本申请一种典型的实施方式，环糊精和/或其衍生物为α、β、γ-环糊精和/或其环糊精衍生物中的一种或多种，实现阿托品在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％。
在本申请一实施方式中，增稠剂为选自由羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖组成的组中的一种或多种。为了进一步优化阿托品滴眼液的稳定性及延长其保存期限，阿托品滴眼液通过增稠剂调节至粘度为15～25mps，更优选为15～20mps。
为了进一步提高阿托品滴眼液的产品稳定性及使用过程的舒适性，根据本申请一种典型的实施方式，酸碱调节剂为选自由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸和柠檬酸钠组成的组中的一种或多种；优选的，阿托品滴眼液通过酸碱调节剂调节PH＝4.5～5.5；优选的，渗透压调节剂为选自由氯化钠、硼酸、硼砂和葡萄糖组成的组中的一种或多种，更优选为氯化钠或葡萄糖；优选的，阿托品滴眼液通过渗透压调节剂调节渗透压至280～380mOsm/L。
抗氧化性物质可以为牛磺酸、维生素E或维生素C中的一种或多种，典型的，抗氧化性物质为牛磺酸；络合稳定剂为EDTA-2Na。
在本申请一实施方式中，阿托品滴眼液为多剂量阿托品滴眼液，装量规格为0.1～1ml或1ml～15ml，多剂量阿托品滴眼液拆瓶后能够稳定保存不变质的时间为90天以上；优选的，多剂量阿托品滴眼液的存储温度为25℃以下；更优选的，所述多剂量阿托品滴眼液中不添加任何防腐剂。
根据本申请一典型的实施方式，提供了一种上述任一种阿托品滴眼液的制备方法。该制备方法包括以下步骤：S1，将阿托品和/或阿托品衍生物与环糊精和/或其衍生物按照1:5～1:50比例加入到30％处方量的水溶液中，在30～100℃、优选40～80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声0.1～5h、优选1～2h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却，得到混合液一，优选的，通过XRD检测，确保阿托品和/或阿托品衍生物在环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％；其中，超声波频率20～40KHz，超声波功率100～2000W；S2，按重量比称取增稠剂放入到配液罐中，加入处方量65％的注射用水，注射用水的温度为60～80℃，持续搅拌8～24h混合均匀后，冷却至室温，得到混合液二；S3，将步骤S1中制备的混合液一与步骤S2中制备的混合液二混合，搅拌均匀，得到混合液三；S4，向步骤S3中制备的混合液三中按照重量比加入具有广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药物、渗透压调节剂、抗氧化性物质和络合稳定剂，并加入处方量5％注射用水，不断搅拌溶解，补水，得到混合溶液；S5，将步骤S4中制备的混合溶液利用微孔滤器进行除菌过滤，过滤完成后，补加注射用水至配置的总体积，得到阿托品滴眼液；优选的，制备方法还包括：S6，将步骤S5中制备的药液取样检查外观性状、pH值、渗透压、无菌、粘度、阿托品含量和杂质，合格后灌装。
优选的，S4中还包括：将所属混合溶液的渗透压调为260～320mOsm/L；加入酸碱调节剂，调节所属混合溶液的pH值至4.0～6.5。
根据本申请的一典型的实施方式，提供了一种上述阿托品滴眼液在制备治疗防治青少年儿童近视方面的药物中的用途。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
S1、将处方量(0.01％)的阿托品与α-环糊精按照1:10(w/w)比例加入到30％处方量的水溶液中，在80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声1h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却，得到阿托品药物包合物混合液一(通过XRD检测，阿托品在环糊精中的包埋率为98％)；其中超声波频率40KHz，超声波功率500W；
S2、按重量比(w/w)称取处方量0.5％的羟丙甲纤维素放入到配液罐中，加入处方量65％的注射用水(60～80℃)，持续搅拌10h混合均匀后，冷却至室温，得到羟丙甲纤维素混合液二；
S3、将步骤S1中制备的混合液一倒入步骤S2中制备的混合液二中，搅拌均匀，得到混合液三，测量溶液的粘度为20mps；
S4、向步骤S3中制备的混合液三中按照重量比(w/w)加入处方量0.05％氧氟沙星、0.1％牛磺酸，0.05％EDTA-2Na，并加入处方量5％注射用水，不断搅拌溶解，补水，并加入渗透压调节剂，将其渗透压调为280mOsm/L；加入酸碱调节剂，调节混合液的pH值至4.5；并混合均匀，得到混合溶液；
S5、将步骤S4中制备的药液利用微孔滤器进行除菌过滤，过滤完成后，补加注射用水至配置的总体积，得到药液；
S6、将步骤S5中制备的药液取样检查外观性状、pH值、渗透压、无菌、粘度、阿托品含量和杂质，合格后灌装量为5ml，实现多剂量不添加防腐剂阿托品滴眼液的制备。
实施例2
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例2中，多剂量阿托品滴眼液的粘度为15mps，其他不同见表1-表7。
实施例3
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例3中，多剂量阿托品滴眼液的粘度为25mps，其他不同见表1-表7。
实施例4
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例4中，多剂量阿托品滴眼液的粘度为22mps，其他不同见表1-表7。
实施例5
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例5中，多剂量阿托品滴眼液的包埋率为95％，其他不同见表1-表7。
实施例6
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例6中，多剂量阿托品滴眼液的包埋率为100％，其他不同见表1-表7。
实施例7
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例7中，多剂量阿托品滴眼液的pH＝4.0，其他不同见表1-表7。
实施例8
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例8中，多剂量阿托品滴眼液的pH＝6.5，其他不同见表1-表7。
实施例9
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例9中，广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药为氯霉素，其他不同见表1-表7。
实施例10
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例10中，广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药为盐酸洛美沙星，其他不同见表1-表7。
实施例11
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例11中，广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药为盐酸林可霉素，其他不同见表1-表7。
实施例12
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例12中，多剂量阿托品滴眼液的灌装量为0.1ml，其他不同见表1-表7。
实施例13
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例13中，多剂量阿托品滴眼液的灌装量为1ml，其他不同见表1-表7。
实施例14
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例14中，多剂量阿托品滴眼液的灌装量为15ml，其他不同见表1-表7。
实施例15
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例15中，多剂量阿托品滴眼液的灌装量为0.4ml，其他不同见表1-表7。
实施例16
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例16中，阿托品和/或阿托品衍生物：0.001％、氧氟沙星0.1％、β-环糊精50％、抗氧化性物质0.01％、络合稳定剂0.1％，其他不同见表1-表7。
实施例17
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例17中，阿托品和/或阿托品衍生物：0.5％、氧氟沙星0.01％、环糊精10％、抗氧化性物质1％、络合稳定剂0.01％，其他不同见表1-表7。
实施例18
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例18中，阿托品和/或阿托品衍生物：0.05％、氧氟沙星0.1％、γ-环糊精0.005％、抗氧化性物质0.01％、络合稳定剂0.1％，其他不同见表1-表7。
实施例19
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，实施例19中，阿托品和/或阿托品衍生物：0.1％、氧氟沙星0.1％、环糊精20％、抗氧化性物质0.05％、络合稳定剂0.01％，其他不同见表1-表7。
对比例1
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例1中，最终多剂量阿托品滴眼液的粘度为2mps，其他不同见表1-表7。
对比例2
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例2中，最终多剂量阿托品滴眼液的粘度为35mps，其他不同见表1-表7。
对比例3
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例1中，阿托品在环糊精和/或其衍生物中的包埋率为20％，其他不同见表1-表7。
对比例4
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例1中，多剂量阿托品滴眼液的pH＝7.0，其他不同见表1-表7。
对比例5
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例5中，最终多剂量阿托品滴眼液中不加入广谱抗菌特性的氟喹诺酮药物，其他不同见表1-表7。
对比例6
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例6中，最终多剂量阿托品滴眼液中不加入抗氧化性物质，其他不同见表1-表7。
对比例7
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例7中，最终多剂量阿托品滴眼液中不加入络合稳定剂，其他不同见表1-表7。
对比例8
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例8中，最终多剂量阿托品滴眼液的灌装量为20ml，其他不同见表1-表7。
对比例9
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例9中，最终多剂量阿托品滴眼液的灌装量为30ml，其他不同见表1-表7。
对比例10
与实施例1的制备方法及参数基本一致，不同之处在于，对比例10中，最终多剂量阿托品滴眼液中不加入广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药而加入防腐剂苯扎氯铵，其他不同见表1-表7。
对上述实施例及对比例制得的阿托品滴眼液进行性能指标测试及对比，如下所示：
一、滴眼液拆瓶后产品稳定性测试：
仪器和设备
高效液相色谱仪、PHfe20-K型酸度计、BS124S电子天平、乙腈、四氢呋喃、甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯。参照《中国药典》2020版第二部中含量测定方法，以滴眼液中的主要活性成分硫酸阿托品API含量进行HPLC检测分析，并且分别进行了分析方法的建立和验证：
⑴专属性实验：精密量取对照溶液进样测定，记录色谱图，结果对照品色谱峰均分离良好，与相邻杂质峰间的分离度符合检测要求；
⑵线性关系考察：将对照品溶液配置成浓度系列工作溶液，进样测定，以峰面积(y)为纵坐标，浓度(x)为横坐标，进行线性回归，待测峰面积稀释到相应的线性范围内；
⑶精密度实验：精密量取对照品溶液，分别进样测定6次，记录峰面积，峰面积的RSD均＜1％，表明仪器精密度良好。
稳定性试验过程：将以上实施例和对比例不同条件制得的不同的阿托品滴眼液，按照设置实验条件为室温、不避光，分别在不同的时间点考察滴眼液外观、pH值、渗透压、粘度、阿托品含量和杂质、微生物无菌测试变化等几个稳定性指标，在室温下放置，分别于0d、7d、15d、30d、60d、90d、120d取样，用纳氏比色管观察样品溶液性状，用酸度计检测pH值，用渗透压仪测试渗透压，用粘度计测试粘度，用经过验证的方法测试阿托品含量和杂质(C)，即将各时间点的样品溶液用纯水稀释相应浓度至线性范围，参考2020版《中国药典》所述外标法进行含量测定，以峰面积计算供试品中硫酸阿托品含量和杂质(C)。0d、7d、15d、30d、60d、90d、120d稳定性研究结果如下表1～7所示。
从表1～7的结果可以看到，对于不同条件制备的不含防腐剂的阿托品滴眼液而言，性状、pH、渗透压、粘度在滴眼液放置120d的过程中，稳定性变化不大。变化比较大的是阿托品API含量和杂质方面。当滴眼液粘度较低，如对比实施例1所示，其含量和杂质含量在长期开瓶放置过程中，稳定性没有粘度大的好，而且粘度越大，有效活性成分的稳定性越好。；当滴眼液中不添加环糊精和/或其衍生物、抗氧化性物质、络合稳定剂，和/或阿托品在所述环糊精和/或其衍生物中的包埋率较低的时候，长期开瓶放置过程中，稳定性明显下降很快，不利于长期保存使用。特别是有效活性成分阿托品的含量，在开瓶过程中，明显下降很快甚至失效，开瓶后继续使用，存在非常大的安全隐患，药效也会降低很多。
表1：不同条件的滴眼液开瓶放置0d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000101
Figure BDA0003557168380000111
表2：不同条件的滴眼液开瓶放置7d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000112
Figure BDA0003557168380000121
Figure BDA0003557168380000131
表4：不同条件的滴眼液开瓶放置30d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000132
Figure BDA0003557168380000141
表5：不同条件的滴眼液开瓶放置60d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000142
Figure BDA0003557168380000151
表6：不同条件的滴眼液开瓶放置90d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000152
Figure BDA0003557168380000161
表7：不同条件的滴眼液开瓶放置120d的稳定性试验结果
Figure BDA0003557168380000162
Figure BDA0003557168380000171
二、滴眼液拆瓶后体外抗菌试验研究
回流提取装置、超声仪、恒温培养箱，试验菌种：金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、白色葡萄球菌、致病性大肠杆菌、绿脓杆菌、絮状表皮癣菌、黄曲霉菌、白色念珠菌；培养基：牛肉汤培养基、普通营养琼脂、血琼脂平板、虎红培养基、沙氏液体培养基、沙氏琼脂，具体测试方法为：
⑴细菌的处理方法：将菌种接种于普通琼脂斜面培养基上，置恒温培养箱37℃培养48h，再接种于肉汤培养基，于37℃培养6-8h，然后作1:1000稀释备用。
⑵真菌的处理方法：用72小时培养物洗脱的真菌孢子悬液调整浓度为5×105个/ml备用。
⑶抗菌强度定性试验：按抗生素的效价测定(管碟法)操作，取无菌培养皿(直径90mm，高18mm大小一致，皿底平坦)20套，每皿加入融化的15ml普通琼脂培养基作为底层，凝固。将融化并冷却至50-60℃的普通琼脂培养基100ml加入50％葡萄糖液1ml和菌液2ml充分混匀，立即取5ml均匀平铺在已凝固的底层培养基上，凝固成上层培养基。每个培养皿块等距离按置3个已灭菌牛津杯，取已灭菌枪头用微量移液枪将100u1各处方提取液加入到牛津杯中，置37℃恒温箱培养24h，用游标卡尺测量其抑菌圈直径。生理盐水做阴性对照。
细菌：以无药MH肉汤培养基接种相同菌种作为对照，于37℃恒温箱培养24h后，以有无菌生长为判断标准，与对照组(菌落生长正常)比较，有肉眼可见菌落生长者为无抑菌作用，无菌落生长者的药物最低浓度为药物的(MIC)；
真菌：以无药沙氏液体培养基接种相同菌种作为对照，于25℃恒温箱培养72h后，以有无菌生长为判断标准，与对照组(菌落生长正常)比较，有肉眼可见菌落生长者为无抑菌作用，无菌落生长者的药物最低浓度为药物的(MIC)。每个浓度的药物抑菌试验重复3次。
分别取拆瓶后放置0d、7d、15d、30d、60d、90d、120d的不同阿托品滴眼液进行体外抗菌试验研究，结果如表1～表7所示。
从表1～7的结果可以看到，对于不同条件制备的不含防腐剂的阿托品滴眼液而言，当滴眼液中不添加广谱抗菌特性的氟喹诺酮类药物，如对比实施例5所示，其含量和杂质含量在长期开瓶放置过程中，稳定性并没有影响太大；但是放置7d的时候，滴眼液已经开始长菌，无法继续使用，放置超过7d甚至更长的时间，微生物菌落繁殖严重，影响滴眼液产品的安全使用。
三、眼刺激性考察
采用随机抽样的方法，从上述不同条件制得的不同滴眼液中各抽取若干瓶。取健康幼龄家兔6只，年龄为90～150天，雌雄各半，纳入标准:①无外眼疾病；②双眼瞳孔对光反射正常；③无歪颈。观察正常时结膜的色泽及血管分布。然后将眼睑拉成环形，并用手指压住鼻泪管(以防药液流入鼻泪管而吸收)。一侧眼睛为对照，滴入生理盐水；另一侧眼睛分别滴入上述不同滴眼液，每次使用的滴眼液的体积为0.1mL，1min后放手任药液自然流出。给药后30min内，每隔5min检查1次眼泪分泌。给药后3h内，每隔1h轻轻翻开眼皮，通过裂隙灯显微镜和低倍显微镜等专业设备进行观察和检测，观察并检查家兔眼的眼角膜、虹膜、结膜的局部反应，以无明显的充血、流泪、羞明、水肿等刺激症状者为合格。根据刺激性实验的严重程度判断，结果显示各组滴眼液均无任何刺激性。
四、临床药效对比研究
采用随机抽样的方法，从上述优化试验后得到的优化配方(实施例1)及实施例2～19，与对比例(1-10，对比例5由于长菌严重，试验没有意义的原因而舍去)分别各抽取若干瓶，在已有临床实验数据，保证儿童用药安全的基础上，委托医疗机构，采用随机双盲的方法，进行临床试验。
试验对象为1:年龄在6～12周岁的近视儿童，近视进展为：至少有一只眼睛近视的屈光度范围为【-1.0D～-5.0D】，将上述不同滴眼液滴入患有近视的眼睛内，一日1～2次，一次1～3滴。使用18个月后，滴入不同滴眼液的未成年儿童的眼睛近视的屈光度变化幅度及眼部舒适度改善情况如下表8所示，置信区间95％。
表8：不同药物组合物滴眼液对未成年人群临床近视防治药效的影响
Figure BDA0003557168380000181
Figure BDA0003557168380000191
可以看到，相比于对比实施例而言，与实施例不含防腐剂的多剂量阿托品滴眼液防治青少年儿童药效方面，与对比实施例之间差别不大，而且入眼的舒适性也差别不大，因此便于开瓶后长期保存和多次使用。
从以上的描述中，可以看出，本申请上述的实施例实现了如下技术效果：
1)通过本申请的方法，首先解决了目前存在的多剂量阿托品滴眼液要想保证无菌稳定性，必须要添加防腐剂，而添加防腐剂对患者眼部产生极大的安全隐患的安全性问题；本申请通过在滴眼液处方中加入微量的氧氟沙星，可以不需要添加防腐剂，就可以达到提高多剂量滴眼液无菌稳定性的目的；
2)本申请所使用的方法，其次解决了阿托品滴眼液的阿托品分子稳定性。通过采用阿托品与环糊精超声辅助的方法在溶液中进行有效包合，将阿托品分子与溶液水分子隔绝，并且加入增稠剂，有效提高溶液的粘度，从而提高了多剂量阿托品滴眼液的药物稳定性和使用安全性；经济成本低，操作难度小，受外界的环境影响因素小，稳定性更好，快速﹑方便，易于操作和实现；
3)本申请的方法，通过使用增稠剂提高滴眼液的粘度，添加抗氧化性的活性物质，虽然不添加防腐剂，但是可以对多剂量阿托品滴眼液的无菌稳定性和药物分子稳定性达到非常好的辅助稳定性效果，降低阿托品分子在溶液中的流动性，从而达到药物稳定性好，安全性高，药物人眼吸收利用度高，即使长期使用也可以消除对患者眼部的安全隐患，不影响药物的药效，患者接受程度高，易于商业化推广和应用。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种阿托品滴眼液，其特征在于，以质量比(w:w)计包括：阿托品和/或阿托品衍生物0.001％～0.5％、氟喹诺酮类药物0.01％～0.1％、环糊精和/或其衍生物0.005％～50％、抗氧化性物质0.01％～1％、络合稳定剂0.01％～0.1％及注射用水，且所述阿托品和/或阿托品衍生物在所述环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％，所述阿托品滴眼液的粘度为10～25mps。
2.根据权利要求1所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述阿托品衍生物为以阿托品为中间体制成的下游产品；优选的，所述阿托品和/或阿托品衍生物的含量为0.005％～0.1％，更优选为0.01％～0.05％；
优选的，所述阿托品滴眼液还包括增稠剂、渗透压调节剂或酸碱调节剂；
优选的，所述阿托品滴眼液的渗透压为260～320mOsm/L；
优选的，所述阿托品滴眼液的pH＝4.0～6.5。
3.根据权利要求1所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述氟喹诺酮类药物为选自氧氟沙星、氯霉素、红霉素、阿奇霉素、妥布霉素、林可霉素、那他霉素、克拉霉素、盐酸林可霉素、硫酸新霉素、硫酸庆大霉素、硫酸链霉素、四环素、利福平、左氧氟沙星、盐酸左氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、盐酸莫西沙星、加替沙星、盐酸贝西沙星、甲苯磺酸托氟沙星、和甲磺酸帕珠沙星组成的组中的一种或多种；优选为氧氟沙星。
4.根据权利要求1所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述环糊精和/或其衍生物为α、β、γ-环糊精和/或其环糊精衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述增稠剂为选自由羟丙基纤维素、聚乙二醇、丙二醇、硫酸软骨素、甲基纤维素、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和壳聚糖组成的组中的一种或多种；优选的，所述阿托品滴眼液通过所述增稠剂调节至粘度为15～25mps，更优选为15～20mps。
6.根据权利要求2所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述酸碱调节剂为选自由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、酒石酸、醋酸、醋酸钠、硼酸及其盐、硼砂、柠檬酸和柠檬酸钠组成的组中的一种或多种；
优选的，所述阿托品滴眼液通过所述酸碱调节剂调节PH＝4.5～5.5；
优选的，所述渗透压调节剂为选自由氯化钠、硼酸、硼砂和葡萄糖组成的组中的一种或多种，更优选为氯化钠或葡萄糖；
优选的，所述阿托品滴眼液通过所述渗透压调节剂调节渗透压至280～380mOsm/L。
7.根据权利要求1所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述抗氧化性物质为牛磺酸、维生素E或维生素C中的一种或多种；所述络合稳定剂为EDTA-2Na。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述阿托品滴眼液为多剂量阿托品滴眼液，装量规格为0.1～1ml或1ml～15ml。
9.根据权利要求8所述的阿托品滴眼液，其特征在于，所述多剂量阿托品滴眼液拆瓶后能够稳定保存不变质的时间为90d以上；
优选的，所述多剂量阿托品滴眼液的存储温度为25℃以下；
优选的，所述多剂量阿托品滴眼液中不添加任何防腐剂。
10.一种如权利要求1至9中任一项所述的阿托品滴眼液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1，将处方量阿托品和/或阿托品衍生物与环糊精和/或其衍生物按照1:5～1:50(w:w)比例加入到30％处方量的水溶液中，在30～100℃、优选40～80℃的恒温加热条件下，一边搅拌一边超声0.1～5h、优选1～2h进行包合，之后停止超声，继续搅拌至室温，冷却，得到混合液一，优选的，通过XRD检测，确保所述阿托品和/或阿托品衍生物在所述环糊精和/或其衍生物中的包埋率≥95％；其中，超声波频率20～40KHz，超声波功率100～2000W；
S2，按重量比(w:w)称取处方量增稠剂放入到配液罐中，加入处方量65％的注射用水，所述注射用水的温度为60～80℃，持续搅拌8～24h混合均匀后，冷却至室温，得到混合液二；
S3，将步骤S1中制备的所述混合液一与步骤S2中制备的所述混合液二混合，搅拌均匀，得到混合液三；
S4，向步骤S3中制备的所述混合液三中按照重量比加入处方量的氟喹诺酮类药物、渗透压调节剂、抗氧化性物质和络合稳定剂，并加入处方量5％注射用水，不断搅拌溶解，补水，得到混合溶液；
S5，将步骤S4中制备的所述混合溶液利用微孔滤器进行除菌过滤，过滤完成后，补加注射用水至配置的总体积，得到所述阿托品滴眼液；
优选的，所述制备方法还包括：
S6，将步骤S5中制备的所述药液取样检查外观性状、pH值、渗透压、无菌、粘度、阿托品含量和杂质，合格后灌装。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述S4中还包括：将所属混合溶液的渗透压调为260～320mOsm/L；加入酸碱调节剂，调节所属混合溶液的pH值至4.0～6.5。
12.如权利要求1至9中任一项所述的阿托品滴眼液在制备治疗防治青少年儿童近视方面的药物中的用途。
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