CN112996554A

CN112996554A - 微针阵列器件

Info

Publication number: CN112996554A
Application number: CN201980071923.7A
Authority: CN
Inventors: 吉田淳哉; 下野浩贵; 小林优香
Original assignee: Fujifilm Corp
Current assignee: Fujifilm Corp
Priority date: 2018-10-31
Filing date: 2019-10-30
Publication date: 2021-06-18
Anticipated expiration: 2039-10-30
Also published as: EP3875141B1; JP7012171B2; TW202033233A; CN112996554B; JPWO2020090845A1; WO2020090845A1; EP3875141A4; EP3875141A1; US20210244927A1

Abstract

本发明的课题在于提供一种能够充分溶解针部的微针阵列器件。根据本发明，提供一种微针阵列器件，其具备：微针阵列，其具有片材部和存在于片材部的上表面的多个针部；及按压部件，其按压上述片材部的与具有针部的面相反的一侧的面，其中，上述片材部的厚度为0.1～0.6mm，按压上述微针阵列的片材部的上述按压部件的按压面的面积A与上述微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75。

Description

微针阵列器件

技术领域

本发明涉及一种微针阵列器件，其具备具有片材部和多个针部的微针阵列及按压上述片材部的与具有针部的面相反的一侧的面的按压部件。

背景技术

作为经生物表面即皮肤或粘膜等给药的方法，一直以来已知有一种使液态物质或粉状物质附着的方法。然而，由于这些物质的附着区域仅限于皮肤的表面，有时会因出汗或接触异物等而所附着的药物被去除，难以施用适量的药物。并且，利用基于这种药物的扩散的渗透的方法中，药物的吸收会受到角质阻挡层的阻碍而难以获得充分的药效。尤其，由于通过渗透很难穿透阻挡层，因此近年来受到关注的生物制剂中已选择注射给药。然而，注射给药需要由医务人员处理，进而伴有疼痛或感染风险。在这种背景下，利用形成有含有药物的高纵横比的微型针(针状凸部)的微针阵列，通过微型针贯穿角质阻挡层而将药物无痛注入于皮肤内的方法受到关注。

专利文献1中记载有一种微针芯片，其具备支撑部及在该支撑部表面设置多个针来形成的针阵列区域，上述支撑部具有从其背面朝向形成有上述针阵列区域的表面弯曲的曲面形状。

专利文献2中记载有一种用于将微针穿刺进皮肤并贴付的弹簧式敷贴器，该弹簧式敷贴器的特征在于作为用于设置微针的支撑台具有锭状的保持部件，且以弹簧挤出保持部件的方式设置。

专利文献3中记载有一种用于将微针穿刺进皮肤的微针用敷贴器，该敷贴器的特征在于具有作为用于设置微针和胶带的支撑台的辅助工具。专利文献3的实施例中记载有如下内容：在测力传感器设置柱塞(直径5mm)，在其前端安装直径12mm的PP板(0.8mm厚)，进而在其前端设置PGA制微针(直径10mm、2mm厚、98根)(专利文献3的0023段及图2)。

以往技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利6074889号公报

专利文献2：日本特开2013-027492号公报

专利文献3：国际公开WO2011/089907号公报

发明内容

发明要解决的技术课题

在专利文献1中记载的微针芯片中，针的支撑部为曲面形状，因此存在曲面下部的针不易刺入的问题，并且由于具有在检査后对支撑部进行曲面化的工序，因此也存在无法进行最终状态下的针形状检査的问题。在专利文献2中记载的弹簧式敷贴器中，微针阵列的按压部为比微针阵列的针部更大面积的平面形状。在专利文献2的结构中，力集中在按压部的外周，受到最强力的部分从针区域偏离，因此存在无法充分将针穿刺进皮肤内的问题。在专利文献3中记载有按压部件的按压面的面积比微针阵列的存在针部的区域的面积更小的方式，但上述按压面的面积与存在针部的区域的面积的关系对针部溶解性的影响尚不明确。

近年来微针阵列作为注射给药的替代而受到关注，但难以获得与注射相同的药效。尤其在设想为人的大动物的情况下，相对于小鼠或大鼠等小动物表皮厚，难以将微针阵列的针部穿刺进皮内的足够深处而无法充分溶解针，因此未能获得充分的药效。本发明的课题在于提供一种能够充分溶解针部的微针阵列器件。

用于解决技术课题的手段

本发明人等为了解决上述课题而进行深入研究的结果，发现通过将按压部件的按压面的面积A与微针阵列的存在针部的区域的面积B的比率设在规定范围内，且将片材部的厚度设在规定范围内，能够充分溶解针，以至完成了本发明。

即，根据本发明，提供以下发明。

(1)一种微针阵列器件，其具备：

微针阵列，其具有片材部和存在于片材部的上表面的多个针部；及

按压部件，其按压上述片材部的与具有针部的面相反的一侧的面，

上述片材部的厚度为0.1～0.6mm，

按压上述微针阵列的片材部的上述按压部件的按压面的面积A与上述微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75。

(2)根据(1)所述的微针阵列器件，其中，上述微针阵列由水溶性聚合物形成。

(3)根据(1)或(2)所述的微针阵列器件，其中，上述按压面的面积A为30mm²以上且250mm²以下，且存在上述针部的区域的面积B为100mm²以上且400mm²以下。

(4)根据(1)至(3)中任一项所述的微针阵列器件，其中，上述按压面为平面。

(5)根据(1)至(4)中任一项所述的微针阵列器件，其中，上述按压面为圆形。

(6)根据(1)至(4)中任一项所述的微针阵列器件，其中，上述按压面为多边形。

(7)根据(1)至(6)中任一项所述的微针阵列器件，其中，上述按压部件与上述片材部粘接。

发明效果

根据本发明的微针阵列器件，能够充分溶解针部。

附图说明

图1是具有针状凸部的经皮吸收片材的立体图。

图2是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。

图3是图1及图2所示的经皮吸收片材的针状凸部的剖视图。

图4是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。

图5是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。

图6是图4及图5所示的经皮吸收片材的针状凸部的剖视图。

图7是模具的制造方法的工序图。

图8是另一形状的模具的制造方法的工序图。

图9是另一形状的模具的制造方法的工序图。

图10是模具的局部放大图。

图11是模具的局部放大图。

图12是经皮吸收片材的制造方法的流程图。

图13是表示将药液填充到模具的针状凹部的工序的概略图。

图14是表示喷嘴的前端的立体图。

图15是表示另一喷嘴的前端的立体图。

图16是填充中的喷嘴的前端及模具的局部放大图。

图17是扫描中的喷嘴的前端及模具的局部放大图。

图18是药液填充装置的概略结构图。

图19是表示喷嘴内的液压与包含药剂的溶解液的供给之间的关系的说明图。

图20是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。

图21是说明第1实施方式的聚合物层形成液供给工序的图。

图22是说明聚合物层形成液供给工序的不优选例子的图。

图23是说明聚合物层形成液对模具的涂布方法的图。

图24是说明聚合物层形成液对模具的另一涂布方法的图。

图25是说明聚合物层形成液根据模板的形状收缩的图。

图26是说明聚合物层形成液根据涂布形状的收缩的图。

图27是说明聚合物层形成液根据模板的另一形状收缩的图。

图28是说明基于另一形状的模板的聚合物层形成液供给工序的图。

图29是实施例中使用的原版的俯视图及剖视图。

图30是表示拉起敷贴器的杆部件的状态的主视图。

图31是表示解除敷贴器的杆部件并推出第2活塞的状态的主视图。

图32是敷贴器的分解立体图。

图33是表示敷贴器的槽部及坡面的俯视图。

图34是表示敷贴器的环状突起及爪部的局部放大剖视图。

图35是表示敷贴器的爪状部件的立体图。

图36是微针阵列单元的立体图。

图37是沿图36的微针阵列单元的I-I线剖切的剖视图。

图38是表示穿刺微针阵列的工序的微针阵列单元的立体图。

图39是表示实施例中针部(针部直径12.8mm、针部面积122mm²的情况)与按压部的关系的图。

图40示出计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解针长的结果。

图41示出计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解后剩余针长的外/内比的结果。

图42示出计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解针长的结果。

图43示出计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解后剩余针长的外/内比的结果。

图44示出根据溶解量计算所投药物在药物含量整体中所占的比率并以针总数平均的结果。

具体实施方式

以下，对本发明的实施方式进行详细说明。

本发明的微针阵列器件具备具有片材部和存在于片材部的上表面的多个针部的微针阵列及在穿刺上述针部时按压上述片材部的与具有针部的面相反的一侧的面的按压部件。

(微针阵列)

对本发明的微针阵列进行说明。图1、图2示出微针阵列100的局部放大图即针状凸部110(也称为微型针、微针)。

微针阵列100通过贴付在皮肤上而将药物供给至皮肤内。如图1所示，微针阵列100具有头变细的形状的针部112、与针部112连接的锥台部114、与锥台部114连接的平板形状的片材部116。由头变细的形状的针部112及锥台部114构成针状凸部110。

片材部116的表面形成有多个锥台部114(图1中仅示出一个锥台部114)。锥台部114的两个端面中面积大的端面(下表面)与片材部116连接。锥台部114的两个端面中面积小的端面(上表面)与针部112连接。即，锥台部114的两个端面中，位于远离片材部116的方向上的端面的面积变小。针部112的面积大的一面与锥台部114的面积小的端面连接，因此针部112沿远离锥台部114的方向逐渐成为头变细的形状。

图1中，锥台部114具有圆锥台形状，针部112具有圆锥形状。根据针部112***皮肤的程度，能够将针部112的前端形状适当变更为曲率半径为0.01μm以上且50μm以下的曲面或平坦面等。

图2表示具有另一形状的针状凸部110。图2中，锥台部114具有四边锥台的形状，针部112具有四边锥的形状。

图3是图1、图2所示的微针阵列100的剖视图。如图3所示，微针阵列100由包含规定量的药物的药物层120及聚合物层122构成。其中，包含规定量的药物是指包含穿刺进体表时发挥药效的量的药物。包含药物的药物层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将药物层120形成于针状凸部110的前端，能够将药物有效输送至皮肤内。以下，根据需要，将“包含规定量的药物”称为“包含药物”。

在针部112的去除了药物层120的部分形成有聚合物层122。锥台部114由聚合物层122构成。片材部116由聚合物层122构成。能够适当设定构成针部112、锥台部114及片材部116的药物层120及聚合物层122的分配。

片材部116的厚度T在0.1mm以上且0.6mm以下的范围，优选为0.2mm以上且0.5mm以下的范围。

锥台部114与片材部116相接的部分(锥台部的下表面)的宽度W1在100μm以上且1500μm以下的范围，优选为100μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与针部112相接的部分(锥台部的上表面)的宽度W2在100μm以上且1500μm以下的范围，优选为100μm以上且1000μm以下的范围。宽度W1与宽度W2在上述数值范围内满足W1＞W2。

针状凸部110的高度H在100μm以上且2000μm以下的范围，优选为200μm以上且1500μm以下的范围。并且，关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，H1/H2在1以上且10以下的范围，优选为1.5以上且8以下的范围。并且，锥台部114的高度H2优选在10μm以上且1000μm以下的范围内。

锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选为20°以上且50°以下的范围。并且，针部112的侧面与锥台部114的上表面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选为60°以上且80°以下的范围。

角度β优选为角度α以上。这是因为变得容易将针状凸部110***皮肤。

图4、图5表示具有另一形状的针状凸部110。关于图1及图4所示的微针阵列100和图2及图5所示的微针阵列100，锥台部114的形状相同，针部112的形状分别不同。图4及图5所示的针部112具有头变细的形状的针状部112A及筒状的筒体部112B。针状部112A的底面与筒体部112B的端面相连接。筒体部112B的端面中，未与针状部112A连接的端面与锥台部114的上表面相连接。

图4所示的针状部112A具有圆锥形状，筒体部112B具有圆柱形状。图5所示的针状部112A具有四边锥形状，筒体部112B具有四角柱形状。

针部112具有筒体部112B，因此针部112成为沿远离锥台部114的方向上具有一定宽度的形状。针部112的针状部112A具有沿远离筒体部112B的方向逐渐头变细的形状。筒状的筒体部112B的对置的两个端面的面积几乎相同。针部112作为整体具有头变细的形状。根据针部112***皮肤的程度，能够将针部112的前端形状适当变更为曲率半径为0.01μm以上且50μm以下的曲面或平坦面等。

图6是图4、图5所示的微针阵列100的剖视图。如图6所示，微针阵列100由包含药物的药物层120及聚合物层122构成。包含药物的药物层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将药物层120形成于针状凸部110的前端，能够将药物有效供给至皮肤内。

能够将片材部116的厚度T、锥台部114的下表面的宽度W1、锥台部114的上表面的宽度W2、针状凸部110的高度H及锥台部114的高度H2设为与图3所示的微针阵列100相同的长度。关于针部112的高度H1(H1A+H1B)与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，能够设为与图3所示的微针阵列100相同之比。

关于针状部112A的高度H1A与筒体部112B的高度H1B之比即H1B/H1A，H1B/H1A在0.1以上且4以下的范围，优选为0.3以上且2以下的范围。

锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选为20°以上且50°以下的范围。并且，针状部112A的侧面和与筒体部112B的端面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选为60°以上且80°以下的范围。

本实施方式中，示出具有图1、图2、图4、图5所示的针部112的微针阵列100，但微针阵列100并不限定于这些形状。

(模具)

图7是制作模具(型)的工序图。

如图7(A)所示，首先制作用于制作模具的原版，该模具用于制作微针阵列。

该原版11的制作方法有两种，第一种方法在Si基板上涂布光致抗蚀剂之后进行曝光、显影。并且，通过进行基于RIE(反应离子蚀刻：Reactive Ion Etching)等的蚀刻，在原版11的表面以阵列状制作与微针阵列的针状凸部相同形状的多个凸部12。另外，为了在原版11的表面形成凸部12而进行RIE等蚀刻时，通过一边旋转Si基板一边进行斜向蚀刻，能够形成凸部12。

第二种方法有如下方法：对Ni等金属基板实施利用金刚石车刀等切削工具的加工，由此在原版11的表面以阵列状制作多个凸部12。

接着，如图7(B)所示，利用原版11来制作模具13。通常的模具13的制作中利用基于Ni电铸等的方法。原版11具有前端为锐角的圆锥形或角锥形(例如四角锥)形状的凸部12，因此能够将形状正确转印至模具13，并将模具13从原版11剥离。还考虑到能够以廉价制造的四种方法。

第一种方法为如下方法：对原版11浇注对PDMS(聚二甲基硅氧烷：polydimethylsiloxane，例如Dow Corning Toray Co.,Ltd.制SYLGARD 184)添加了固化剂的硅酮树脂，以100℃加热处理、固化之后从原版11剥离模具13。第二种方法为如下方法：对原版11浇注通过紫外线照射固化的UV固化树脂，在氮气氛中照射紫外线之后，从原版11剥离模具13。第三种方法为如下方法：对涂布了剥离剂的原版11浇注将聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)等塑料树脂溶解于有机溶剂中而得的物质，通过干燥使有机溶剂挥发而使其固化之后，从原版11剥离模具13。第四种方法为通过Ni电铸制作反转品的方法。

由此，制作二维排列有原版11的凸部12的反转形状即针状凹部15的模具13。将如此制作的模具13示于图7(C)。另外，上述4种方法中的任一种方法中，模具13均能够容易制作多次。

模具自身具有台阶部时，通过在原版设置台阶部，能够制作其反转形状即模具。图8是在形成有针状凹部15的区域的周围制作具有比形成有针状凹部15的区域高的台阶部74的模具73的工序图。

与形成不具有台阶部的模具的情况同样地，如图8(A)所示，制作用于制作具有台阶部74的模具73的原版71。原版71上形成有比形成有凸部12的区域更低的台阶部75。原版的制作能够通过与图7相同的方法进行。

接着，如图8(B)所示，利用原版71来制作模具73。模具73的制作也能够通过与图7相同的方法进行。由此，如图8(C)所示，制作出二维排列原版71的凸部12及台阶部75的反转形状即针状凹部15且在其周围具有台阶部74的模具73。

并且，图9是在形成有针状凹部15的区域的周围制作具有比形成有针状凹部15的区域低的台阶部84的模具83的工序图。

与图7及图8同样地，如图9(A)所示，制作用于制作具有台阶部84的模具83的原版81。原版81上形成有比形成有凸部12的区域更高的台阶部85。

接着，如图9(B)所示，利用原版81来制作模具83。由此，如图9(C)所示，制作出二维排列原版81的凸部12及台阶部85的反转形状即针状凹部15且在其周围具有台阶部85的模具83。另外，原版的制作方法、模具的制作方法能够通过与图7及图8相同的方法进行。

图10是模具13的针状凹部15的局部放大图。另外，模具73、83的针状凹部15也为相同的结构。针状凹部15具备从模具13的表面沿深度方向变窄的锥状入口部15A及沿深度方向头变细的前端凹部15B。入口部15A的锥的角度α1与由微针阵列的锥台部的侧面和片材部构成的角度α基本一致。并且，前端凹部15B的锥的角度β1与由针部的侧面和锥台部的上表面构成的角度β基本一致。

图11表示实施微针阵列的制造方法时更优选的模具复合体18的方式。如图11所示，模具复合体18由在针状凹部15的前端形成有贯穿孔15C的模具13及贴合在模具13的贯穿孔15C一侧并由透气但液体不透过的材料形成的透气片材19构成。通过贯穿孔15C，针状凹部15的前端经由透气片材19与大气连通。针状凹部15的前端是指模具13的沿深度方向头变细的一侧，是指与填充有药液、聚合物层形成液的一侧相反的一侧。

通过使用这种模具复合体18，能够从针状凹部15经由贯穿孔15C仅抽出存在于针状凹部15的空气，而不使填充于针状凹部15的经皮吸收材料溶液透过。将针状凹部15的形状转印在经皮吸收材料时的转印性变良好而能够形成更尖锐的针状凸部。

作为贯穿孔15C的直径D(直径)，优选1～50μm的范围。通过设为该范围，容易抽出空气，并且，能够将微针阵列的针状凸部的前端部设为尖锐的形状。作为由透气但液体不透过的材料形成的透气片材19，例如能够优选地使用POREFLON(商标，Sumitomo ElectricIndustries,Ltd)。

作为用于模具13的材料，能够使用树脂系材料或金属制的材料。其中，优选为树脂系材料，进一步优选为透气性高的材料。作为透气性的代表的透氧性优选大于1×10^-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10^-10(mL/s·m·Pa)。通过将透气性设为上述范围，能够将存在于模具13的针状凹部15的空气从模具13侧排出。能够制造缺陷少的微针阵列。作为这种材料，作为树脂系材料，能够使用硅酮树脂、环氧树脂、PET(聚对苯二甲酸乙二酯：polyethylene terephthalate)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)PS(聚苯乙烯：polystyrene)、PE(聚乙烯：polyethylene)、POM(聚缩醛：polyacetal、聚甲醛：polyoxymethylene)、PTFE(聚四氟乙烯：polytetrafluoroethylene)、UV(紫外线：ultraviolet)固化树脂、酚醛树脂、聚氨酯树脂等一般的工程塑料。并且，作为金属制的材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝，不锈钢及其合金。并且，如后述，模具13在聚合物层形成液供给工序中，需要在台阶部固定聚合物层形成液，因此优选使用控制了拨水性和润湿性的材料。例如，模具与聚合物层形成液的接触角优选超过90°且接近90°。

(聚合物溶解液)

本发明的微针阵列能够使用聚合物溶解液形成，优选使用水溶性聚合物形成。

对聚合物溶解液进行说明。本说明书中，根据需要，将含有规定量的药物的聚合物溶解液称为包含药物的聚合物溶解液或包含药物的溶解液。并且，将包含规定量的药物的聚合物溶解液称为药液。是否包含规定量的药物，通过穿刺进体表时能否发挥药效来判断。因此，包含规定量的药物是指包含穿刺进体表时发挥药效的量的药物。

作为用于聚合物溶解液的聚合物的材料，优选使用水溶性聚合物。作为这种水溶性聚合物，能够使用葡萄醣、麦芽糖、普鲁兰多糖、硫酸软骨素、透明质酸钠、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质。并且，可以使用聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物等生物可降解聚合物。这些中，明胶系材料与多种基材具有密接性，作为凝胶化的材料也具有很强的凝胶强度，因此在后述剥离工序中能够使其与基材密接，并能够利用基材将聚合物片材从模具剥离，因此能够优选利用。浓度根据材料不同，但优选设为形成聚合物层122的聚合物溶解液中包含10～50质量％的树脂聚合物的浓度。并且，用于溶解的溶剂只要具有挥发性，则可以为除温水以外的溶剂，能够使用甲基乙基酮(MEK：methyl ethyl ketone)、醇等。并且，在聚合物树脂的溶解液中能够一同溶解用于根据用途供给至体内的药物。作为包含形成药物层120的药物的聚合物溶解液的聚合物浓度(药物自身为聚合物的情况下，除了药物以外的聚合物的浓度)，优选包含0～30质量％。

作为聚合物溶解液的制备方法，使用水溶性聚合物(明胶等)时，可以将水溶性粉体溶解于水，并在溶解后添加药物，也可以将水溶性聚合物的粉体放入药物溶解的液体中来进行溶解。不易在水中溶解时，可加温溶解。温度能够根据高分子材料的种类来适当选择，但优选在约60℃以下的温度加温。聚合物树脂的溶解液的粘度在包含形成药物层120的药物的溶解液中优选为100Pa·s以下，更优选设为10Pa·s以下。在形成聚合物层122的溶解液中优选为2000Pa·s以下，更优选设为1000Pa·s以下。通过适度调整聚合物树脂的溶解液的粘度，能够容易将溶解液注入于模具的针状凹部。例如，聚合物树脂的溶解液的粘度能够用细管式粘度计、落球式粘度计、旋转式粘度计或振动式粘度计测定。

(药物)

聚合物溶解液中含有的药物只要具有作为药物的功能，则并无限定。尤其优选选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。

(微针阵列的制造方法)

例如，如图12所示，微针阵列的制造方法依次具备药液填充工序、药液干燥工序、聚合物层形成液供给工序、聚合物层形成液干燥工序及剥离工序等至少5个工序。

(药液填充工序)

对使用模具13的微针阵列的制造方法进行说明。如图13(A)所示，将具有二维排列的针状凹部15的模具13配置于基台20上。模具13中形成有2组5×5二维排列的多个针状凹部15。准备液供给装置36，其具有容纳包含规定量的药物的聚合物溶解液即药液22的送液罐30、与送液罐30连接的配管32、与配管32的前端连接的喷嘴34。药液22从喷嘴34的前端喷出。

图14表示喷嘴的前端部的概略立体图。如图14所示，喷嘴34具备前端侧为平坦面的唇部34A、狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A在远离开口部34B方向上变宽的两个倾斜面34C。通过狭缝形状的开口部34B，例如能够将药液22同时填充到构成1列的多个针状凹部15。根据一次应填充的针状凹部15的数量，适当选择开口部34B的大小(长度和宽度)。

通过加长开口部34B的长度，能够将药液22一次填充到更多的针状凹部15。由此能够提高生产率。

图15表示另一喷嘴的前端部的概略立体图。如图15所示，喷嘴34具备前端侧为平坦面的唇部34A、两个狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A在远离开口部34B方向上变宽的两个倾斜面34C。通过两个开口部34B，例如能够将包含药物的药液22同时填充到构成2列的多个针状凹部15。

作为用于喷嘴34的材料，能够使用具有弹性的材料或金属制的材料。例如，可举出Teflon(注册商标)、不锈钢(SUS)、钛等。

参考图13(B)，对填充工序进行说明。如图13(B)所示，喷嘴34的开口部34B的位置被调整到针状凹部15之上。喷出药液22的喷嘴34被模具13按压，喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。由液供给装置36将药液22供给至模具13，并由喷嘴34的开口部34B将药液22填充到针状凹部15。在本实施方式中，药液22被同时填充到构成1列的多个针状凹部15。然而并不限定于此，能够逐个填充到针状凹部15。并且，通过使用图15所示的喷嘴34，能够对构成多列的多个针状凹部15，按多列同时填充药液22。

模具13由具有透气性的材料构成时，通过从模具13的背面抽吸而能够抽吸药液22，并能够促进药液22向针状凹部15内的填充。

接着参考图13(B)说明的填充工序，如图13(C)所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使液供给装置36沿与开口部34B的长度方向垂直的方向进行相对扫描。使喷嘴34在模具13之上扫描，并使喷嘴34移动至未填充有药液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B的位置被调整到针状凹部15之上。本实施方式中，以使喷嘴34扫描为例进行了说明，但也可以使模具13进行扫描。

使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触来使喷嘴34在模具13之上扫描，因此喷嘴34能够刮取残留于除模具13的针状凹部15以外的表面的药液22。能够不使包含药物的药液22残留于除模具13的针状凹部15以外的部分。并且，本实施方式中，喷嘴34配置成倾斜面34C的长边方向与箭头所示的扫描方向正交的位置。因此，能够使喷嘴34在模具13之上顺滑地扫描。

为了减少对模具13的损伤和尽量抑制因模具13的压缩而发生的变形，优选控制扫描时的喷嘴34对模具13的按压程度。例如，优选控制喷嘴34对模具13的按压力或喷嘴34对模具13的压入距离。并且，为了不使药液22残留于除模具13的针状凹部15以外的部分，优选模具13或喷嘴34中的至少一个为挠性弹性变形材料。

通过重复图13(B)的填充工序及图13(C)的扫描工序，药液22被填充到5×5二维排列的针状凹部15。若药液22被填充到5×5二维排列的针状凹部15，则将液供给装置36移动至相邻的5×5二维排列的针状凹部15，并重复图13(B)的填充工序及图13(C)的扫描工序。药液22也被填充到相邻的5×5二维排列的针状凹部15中。

关于上述填充工序和扫描工序，可以为(1)一边使喷嘴34扫描一边将药液22填充到针状凹部15的方式，也可以为(2)喷嘴34的扫描中，使喷嘴34在针状凹部15之上暂时停住填充药液22，填充后使喷嘴34再次扫描的方式。在填充工序与扫描工序之间、喷嘴34的唇部34A被按压在模具13的表面。由液供给装置36喷出的药液22的量优选设为与被填充的模具13的多个针状凹部15的总体积相等的量。不使药液22残留于除模具13的针状凹部15以外的表面而能够减少药物损失。

图16是将药液22填充到针状凹部15时的、喷嘴34的前端与模具13的局部放大图。如图16所示，通过对喷嘴34内施加加压力P1，能够促进药液22向针状凹部15内的填充。进而，向针状凹部15内填充药液22时，优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1，能够抑制药液22从针状凹部15漏出至模具13的表面。

图17是喷嘴34的移动中的喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。相对于模具13，喷嘴34被相对扫描时，优选将使喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P3设为小于使填充中的喷嘴34与模具13的表面接触的按压力P2。这是为了减少对模具13的损伤，并抑制因模具13的压缩发生的变形。

喷嘴34的唇部34A优选与模具13的表面平行。可以通过在喷嘴34的安装部设置关节驱动机构来控制喷嘴34的姿势。

优选配合模具13的表面形状沿Z轴方向驱动喷嘴34，由此控制喷嘴34对模具13的按压力和/或压入距离。图18是能够控制按压力和/或压入距离的药液填充装置48的概略结构图。药液填充装置48具有：具有储存药液的送液罐30及安装在送液罐30的喷嘴34的液供给装置36、沿Z轴方向驱动送液罐30和喷嘴34的Z轴驱动部50、用于载置模具13的抽吸台52、沿X轴方向驱动抽吸台52的X轴驱动部54、支撑上述装置的架台56、控制***58。

对将按压力控制为恒定的情况进行说明。通过Z轴驱动部50使喷嘴34接近模具13至成为所需按压力的Z坐标为止。一边通过X轴驱动部54使与模具13接触的喷嘴34扫描，一边控制Z轴坐标并且喷出药液22以使按压力变得恒定。接触压力测定的方式并无特别限定，例如，能够将各种测力传感器例如在抽吸台52的下方使用或代替抽吸台52使用。测力传感器是指能够测定沿厚度方向压缩的力的测定器具。相对于模具13，按压力优选能够以在1～1000kPa的范围内的任意压力控制为恒定。

对将压入距离控制为恒定的情况进行说明。接触喷嘴34之前，预先测定模具13的表面形状。一边通过X轴驱动部54使与模具13接触的喷嘴34扫描，一边以相对于模具13的表面形状成为所需压入距离的方式将偏移Z轴坐标的值反馈至Z轴驱动部50，同时喷出药液22。

形状测定的方式并无特别限定，例如能够使用非接触式的激光位移计60等光学测定设备、接触式的探针式轮廓仪等。进而，可以将喷嘴34在狭缝方向的姿势配合模具13的表面形状进行控制。压入距离优选控制在模具13的厚度的1～15％的范围内。一边通过Z轴驱动部50，配合模具13的形状沿Z轴方向控制喷嘴34与模具13的距离一边动作，由此压缩变形率变均匀而能够提高填充量精度。

关于按压力及压入距离的控制，压入距离小的情况下优选控制按压力，压入距离大的情况下，优选直接控制压入距离。

图19是表示喷嘴内的液压与包含药物的溶解液的供给之间的关系的说明图。如图19所示，药液22的供给从喷嘴34位于针状凹部15之上之前开始。这是为了将药液22可靠地填充到针状凹部15。对以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束为止，对模具13连续供给药液22。在喷嘴34位于第5列的针状凹部15之上之前停止将药液22供给至模具13。能够防止药液22从针状凹部15溢出。若开始药液22的供给，则喷嘴34内的液压在喷嘴34不位于针状凹部15的区域变高。另一方面，若喷嘴34位于针状凹部15之上，则药液22被填充到针状凹部15，喷嘴34内的液压变低。液压的变动重复。

若结束对以5×5构成的多个针状凹部15的填充，则喷嘴34移动至相邻的以5×5构成的多个针状凹部15。关于液供给，向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止药液22的供给。从第5列的针状凹部15到下一个第1列的针状凹部15为止存在距离。若在喷嘴34扫描其之间的期间继续供给药液22，则有时喷嘴34内的液压会变得过高。其结果，有时药液22从喷嘴34流出至除模具13的针状凹部15以外的部分，为了抑制这种情况优选停止供给药液22。

进行药液22的填充时，优选将喷嘴34的前端清洁之后使用。这是因为若填充前在喷嘴34的唇部34A的表面存在附着物，则会导致药液22的填充量的精度下降。清洁通常使用不织布擦拭。擦拭时，若将不织布用水或溶剂等浸润则能够有效清洁。

填充药液22之后，使喷嘴34离开模具13时，有可能在模具13的表面残留药液22。结束对针状凹部15的填充之后，进行从喷嘴34的开口部34B抽吸药液22的回吸控制，由此能够抽吸喷出剩余量的药液22，也能够减少残留于模具13的表面的液体。

关于药液填充工序，能够利用图11所示的模具13，从贯穿孔15C侧抽吸而将药液22填充到针状凹部15内。

若结束药液22对针状凹部15的填充，则进行药液干燥工序、聚合物层形成液供给工序、聚合物层形成液干燥工序、剥离工序。

如图20(A)所示，药液填充工序中，将药液22从喷嘴34填充到模具13的针状凹部15。药液填充工序通过上述方法实施。

(药液干燥工序)

如图20(B)所示，药液干燥工序中，通过使药液22干燥固化，在针状凹部15内形成包含药物的第1层120。

药液干燥工序为干燥填充到模具13的针状凹部15的药液22并集中在针状凹部15的前端的工序。药液干燥工序优选在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行。通过在该范围进行，能够减少产生气泡缺陷。并且，通过控制药液干燥工序的温湿度条件而使干燥速度最佳化，能够减少药液22固着在针状凹部15的模具13的壁面的情况，药液22集中于针状凹部15的前端的同时被干燥。

药液干燥工序中的药液22的干燥优选在无风状态下进行。若药液22直接受到不均匀的风，则会产生干燥不均。这是因为在受风强烈的部分干燥速度会上升，发生药液22固着在模具13的壁面而有可能妨碍药液22集中于针状凹部15的前端。

为了实现在无风状态下的干燥，例如优选设置防风罩。防风罩以模具13不直接受风的方式设置。作为防风罩，设置盖、遮檐、屏风、围栏等物理性障碍物的方法简便，因此优选。并且，设置防风罩时，优选确保通气口等以使模具13的设置空间不会成为密闭状态。若导致密闭状态，则有可能密闭空间的水蒸气饱和而无法进行药液22的干燥。通气口优选能够使蒸气进出，为了稳定防风罩内的气流，进一步优选用水蒸气透过性膜等覆盖通气口。另外，考虑针状凹部15的形状、针状凹部15的配置或数量、药物的种类、药液22的填充量或浓度等而适当调整干燥时间。

无风状态是指除了完全无风的状态以外，风速为0.5m/s以下的情况。这是因为若在该范围，几乎不会发生干燥不均。

在药液干燥工序中，通过干燥药液22而使其固化，使药液22比填充时的状态缩小。由此，在剥离工序中，能够容易从模具13的针状凹部15剥离药物层120。

(聚合物层形成液供给工序)

接着，如图20(C)所示，在包含规定量的药物的药物层120之上供给形成聚合物层122的聚合物溶解液即聚合物层形成液24，将聚合物层形成液24填充到针状凹部15。聚合物层形成液的供给能够适用利用点胶机的涂布、棒涂或旋转涂布、利用喷雾器等的涂布等，但并不限定于此。以下，以将聚合物层形成液24通过涂布供给至模具13的方式进行说明。包含药物的药物层120通过干燥被固化，因此能够抑制药物层120中包含的药物扩散到聚合物层形成液24中。

图21是说明聚合物层形成液供给工序的图。第1实施方式的聚合物层形成液供给工序中，在形成有针状凹部15的区域16的周围设置模板14，在具有比形成有针状凹部15的区域16高台阶部的模具13涂布聚合物层形成液24。能够将模板14设置成能够与模具13分开。

聚合物层形成液供给工序中，如图21(A)所示，在由设置于针状凹部15的周围的模板14形成的台阶部以上的高度且在从上表面观察时为台阶部以上的范围，通过涂布机构92涂布聚合物层形成液24。将聚合物层形成液涂布于模板14以上的高度是指聚合物层形成液24与模板14接触部分的聚合物层形成液24的高度。为了易于剥离所制造的微针阵列，模板14由易于排斥聚合物层形成液的材质形成，涂布聚合物层形成液24之后，聚合物层形成液24受到模板14的排斥，通过表面张力收缩。如图21(B)所示，收缩的聚合物层形成液24与模具13的接触位置固定于模板14的台阶部。通过在固定于模板14的状态下，干燥聚合物层形成液，能够稳定地形成微针阵列的聚合物层122的形状(片材部116的形状)。

图22是说明聚合物层形成液供给工序的不优选例子的图。如图22(A)所示，在模板14内且低于模板14的高度涂布聚合物层形成液24。涂布后，如图22(B)所示，聚合物层形成液24通过表面张力在形成有针状凹部15的区域16收缩。图22(B)为聚合物层形成液供给工序后，通过聚合物层形成液干燥工序，聚合物层形成液24的体积会进一步收缩，因此导致产生微针阵列的片材部116未能稳定形成的部分。

作为设置于模具13的模板14的材质，能够使用与上述模具的材质相同的材质。并且，与聚合物层形成液的润湿性越良好，越能够设为使干燥时的液面均匀且平缓的状态，并能够防止聚合物层形成液的液面形状的局部变化。本发明中，聚合物层形成液被模板14排斥并收缩，由此固定于台阶部，因此形成模板的材质需要对聚合物层形成液具有拨水性。因此，形成模板的材质优选为对聚合物层形成液控制了拨水性和润湿性的材料，对模板的聚合物层形成液的接触角优选超过90°，接近90°。作为模板的材质，使用与聚合物层形成液的润湿性良好的材料，由此能够使刚涂布聚合物层形成液之后的形状稳定，并能够防止气泡的夹入。并且，能够固定对干燥时的风或温度不均等外部干扰强且稳定的液面。另一方面，若形成模板的材质与聚合物层形成液的润湿性差，则涂布液的液面成为曲率高的液面，微细的形状不均也会引起大的表面张力差，涂布液的形状变形而导致被模板排斥，因此不优选。为了提高润湿性，对使模板的材料成为亲水性的聚合物层形成液添加蛋白质等具有表面活性性能的材料也为有效的方法。并且，关于模板14的设置，可以从药液填充工序开始设置，也可以在聚合物层形成液供给工序之前设置。

模板14的高度优选为10μm以上且5000μm以下。为了将聚合物层形成液24固定于台阶部，需要在模板14以上的高度且在模板14以上的范围涂布聚合物层形成液24，因此通过将模板14的高度设为该范围，能够抑制所使用的聚合物层形成液的量。因此，能够缩短干燥时间。并且，若模板14的高度低于10μm，则聚合物层形成液24不会固定于模板14，而导致模具13排斥聚合物层形成液，因此存在未形成片材部116等无法制造微针阵列的情况。

将聚合物层形成液供给工序中涂布时的聚合物层形成液的厚度设为距形成有模具13的针状凹部15的区域16为模板14的高度以上，优选为5000μm以下。这是因为，为了在模板14的位置固定聚合物层形成液，需要设为模板14的高度以上，若涂布后的聚合物层形成液的涂布厚度超过5000μm，则干燥费时间。并且，为了减少干燥负荷，降低制造成本，并且为了一边使整体液面变薄一边将聚合物层稳定地固定于模板，可以设为加厚模板附近的膜厚，减薄中央附近的膜厚的膜厚分布。

作为将聚合物层形成液24涂布于模具13的方法，可以如图23所示，对周围被模板14包围的每个针状凹部15进行涂布，也可以如图24所示，覆盖模板14而在模具13整个面进行涂布。如图23(A)所示，按模板14逐个涂布聚合物层形成液24时，涂布后，如图23(B)所示，能够将聚合物层形成液固定于模板14。作为按模板14逐个涂布的方法，能够通过使用狭缝涂布机的间歇条形涂布、分配器、喷墨、凸版印刷、平版印刷、丝网印刷等方式进行。

并且，如图24(A)所示，对模具13整个面进行涂布时，若聚合物层形成液的量多，则如图24(B)所示，在聚合物层形成液24均匀涂布的状态直接进行聚合物层形成液干燥工序。在该情况下，也能够在接下来的聚合物层形成液干燥工序中稳定地形成聚合物层122。在聚合物层形成液24的量少的情况下，如图24(C)所示，聚合物层形成液24朝向模板14的内侧(形成有针状凹部15的区域)收缩，并固定于模板14，由此能够以稳定的形状进行微针阵列的制造。作为均匀涂布的方法，能够使用狭缝涂布、滑动涂布、刮刀涂布、棒涂、辊涂、凹版涂布、浸涂、喷涂等通常的涂布方法。

图25～图27是说明聚合物层形成液根据模板的形状收缩的图。图25是将聚合物层形成液24涂布成圆形状，使用圆形的模板14涂布聚合物层形成液24的图(图25(A))。如图25(B)所示，聚合物层形成液24各向同性地收缩，因此比模板14广泛涂布的聚合物层形成液24能够固定于由模板14形成的台阶部的位置(图25(C))。

图26是用圆形的模板14将聚合物层形成液24涂布成四边形的图(图26(A))。在将聚合物层形成液24涂布成四边形的情况下，朝向圆形的模板14的台阶部各向同性地收缩(图26(B))。虽在模板14上残留排斥残余物，但也能够将聚合物层形成液24固定于由模板14形成的台阶部的位置(图26(C))。

图27是用四边形的模板14将聚合物层形成液24涂布成圆形状的图(图27(A))。在模板14的形状为四边形的情况下，聚合物层形成液24各向同性地收缩时，能够将聚合物层形成液24固定于模板14的四边形的角部，因此存在导致从模板14润湿脱落的情况(图27(B))。从模板14脱落的聚合物层形成液24在模具上进一步被收缩而存在未在形成有针状凹部15的部分形成聚合物层，并未能稳定地形成微针阵列的情况(图27(C))。

如图24所示，只要为在模具上均匀涂布聚合物层形成液的情况，则即使模板14的形状为四边形，也能够进行聚合物层形成液供给工序而聚合物层形成液不会脱落在模板内。为了在由模板形成的台阶部固定聚合物层形成液，优选将形成有通过设置模板形成的针状凹部的区域的周围的形状设为从上表面观察时所有角均以120°以上的角度形成的六边形以上的多边形，进一步优选设为正六边形以上的多边形或圆形。通过将模板的台阶部的形状设为上述形状，涂布聚合物层形成液时，能够使作用于设置在模具的台阶部分的聚合物层形成液的表面张力所引起的收缩力均匀。另外，“正多边形”优选构成多边形的各边相等，但能够在具有本发明的效果的范围内进行变更。

图28是说明使用了沿从形成有模具13的针状凹部的区域侧朝向上侧变宽的方向设为锥形状的模板17的聚合物层形成液供给工序的图。在具有锥形状的模板17的情况下，在模板17的上部侧的区域以上的范围涂布聚合物层形成液24(图28(A))，之后，通过表面张力使其收缩，由此能够将聚合物层形成液24固定于由模板17形成的台阶部(图28(B))。

并且，通过将模板17沿向铅直方向上侧变宽的方向设为锥形状，具有消除混入聚合物层形成液24中的气泡的效果。通过消除混入聚合物层形成液24中的气泡，能够防止剥离工序中的针状凸部的缺损、穿刺时的针状凸部的破损。

作为模板17的锥角度θ，优选将与模具13所成的角度设为45°以上且75°以下。

(聚合物层形成液干燥工序)

返回图20，聚合物层形成液供给工序后，如图20(D)所示，通过使聚合物层形成液24干燥固化，在药物层120之上形成聚合物层122。制造出具有药物层120及聚合物层122的聚合物片材1。

为了将聚合物层稳定地固定于模板，迅速干燥台阶部的聚合物层形成液为有效。优选以与模具垂直的干燥风，提高风速，用高温低湿的干燥风干燥固化台阶部。

聚合物层形成液干燥工序中，聚合物层形成液24的体积因干燥缩小。若聚合物层形成液24在干燥中与模具13密接，则体积的缩小沿片材的膜厚方向发生，膜厚变薄。

若在干燥中聚合物层形成液24从模具13剥离，则聚合物片材1沿面方向也会收缩，因此有时会导致变形或卷曲。若在针状凹部15内的聚合物层形成液24未充分干燥的状态下，聚合物片材1从模具13剥离，则容易产生聚合物片材1的针状凸部的形状折断或弯曲的不良。因此，优选干燥中聚合物片材1不会从模具13剥离。并且，为了抑制卷曲，可以在聚合物片材1的背面(与形成有针状凸部的面相反的面)形成与具有针状凸部的表面相同程度收缩的层。例如，在背面侧也涂布与表面侧相同的聚合物溶解液，以成为预先确认卷曲抑制效果的膜厚的方式形成层。

(剥离工序)

从模具13剥离聚合物片材1的方法并无限定。剥离时优选针状凸部不会弯曲或折断。具体而言，使形成有粘结性的粘合层的片材状的基材附着于聚合物片材1上之后，能够以从端部揭起基材的方式进行剥离。并且，能够适用在聚合物片材1的背面设置吸盘，一边用空气抽吸一边垂直拉起的方法。通过从模具13剥离聚合物片材1，制造微针阵列100。

(脱气工序)

优选在药液填充工序之前和/或聚合物层形成液供给工序之前，对药液22和/或聚合物层形成液24进行脱气。通过进行脱气，能够在填充到模具13的针状凹部15之前，去除药液22及聚合物层形成液24中包含的气泡。例如，在脱气工序中，100μm～数mm直径的气泡被去除。

作为脱气方法，例如可举出(1)将药液22在减压环境下暴露1～15分钟的方法、(2)使储存药液22的容器超声波振动5～10分钟的方法、(3)将药液22在减压环境下暴露的同时施加超声波的方法、(4)通过将氦气送入药液22中，将溶解气体置换为氦的方法等。对聚合物层形成液24，也能够适用(1)～(4)的脱气方法。

(按压部件)

本发明的微针阵列器件具备在穿刺针部时按压片材部的与具有针部的面相反的一侧的面的按压部件。

优选将按压部件设置于微针阵列的存在针部的区域的中心或大致中心。“将按压部件设置于微针阵列的存在针部的区域的中心或大致中心”是指，将微针阵列的存在针部的区域的中心作为针排列外周的外接圆的中心，将按压面(按压部件与微针阵列的存在针部的区域接触的面)的中心作为按压面外周的外接圆的中心时，上述两中心间的距离为微针阵列的存在针部的区域的外接圆直径的20％以内。

本发明中，按压微针阵列的片材部的按压部件的按压面的面积A与微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75。由此，能够提供能够充分溶解针部的微针阵列器件。

面积A与面积B优选满足0.40≤A/B≤0.75，更优选满足0.40≤A/B≤0.70，进一步优选满足0.40≤A/B≤0.60。

按压面的面积A优选为30mm²以上且250mm²以下，更优选为40mm²以上且240mm²以下，进一步优选为50mm²以上且230mm²以下。

存在针部的区域的面积B优选为100mm²以上且400mm²以下，更优选为110mm²以上且350mm²以下，进一步优选为115mm²以上且320mm²以下。

按压面优选为平面。按压面的形状并无特别限定，能够设为圆形或多边形。

作为按压部件的材料，并无特别限定，优选为具有微针阵列被按压于皮肤的程度的硬度的材料。作为具有微针阵列被按压于皮肤的程度的硬度的材料，优选不易因负载变形的材料，更优选拉伸弹性模量为500MPa以上的材料，进一步优选拉伸弹性模量为1000MPa以上的材料。作为穿刺器具70的材料，具体而言，可举出纸、纸板、塑料、木材、玻璃、金属等。从经济性、容易废弃的观点考虑，作为按压部件的材料，优选纸、纸板、塑料、木材，更优选拉伸弹性模量为500MPa以上或1000MPa以上的纸、纸板、塑料、木材。关于按压部件，例如根据材质，能够通过压缩成型、注射成型、锻造、铸造等公知的制造技术制作。

作为按压部件的材料，选择纸、纸板时，能够使用在硬质纸或硬质纸上的单面(或两面)实施聚乙烯或聚丙烯等的涂层的多层纸板。

作为按压部件的材料，选择塑料时，优选聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)等，更优选聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)。能够使用在硬质纸或硬质纸上的单面(或两面)实施乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯等的涂层的多层纸板。

微针阵列器件中，优选将按压部件与片材部粘接。

(关于穿刺条件)

作为将微针阵列穿刺进皮肤时的条件，例如能够用0.1J～1.0J，优选为用0.1J～0.5J，更优选为用0.1J～0.4J的能量穿刺皮肤。另外，用手将微针阵列穿刺进皮肤时，通常以0.1～0.2J的能量，将微针阵列穿刺进皮肤。1J为1N·m或1m²·kg·s^-2。

以上述条件穿刺之后，优选将微针阵列例如以1N(牛顿)～10N、优选为1.5N～8N、更优选为2N～7N的力，在皮肤上固定1～30分钟。

根据本发明，提供有一种微针阵列的施用方法，其中该微针阵列器件具备：

上述片材部的厚度为0.1～0.6mm，

按压上述微针阵列的片材部的上述按压部件的按压面的面积A与上述微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75，

上述微针阵列的施用方法包括：将上述微针阵列器件

以0.1～1.0J(优选为0.1J～0.5J、更优选为0.1J～0.4J)的能量穿刺进皮肤的工序；及

以1N～10N(优选为1.5N～8N、更优选为2N～7N)的力，将上述微针阵列在皮肤上固定1～30分钟的工序。

(施用方法)

作为按压部件的一例，能够以设置于后述敷贴器中的状态使用。作为按压部件的另一例，也能够与后述的用于用手指穿刺的容器一起使用。

＜敷贴器＞

如图30～图32所示，敷贴器210具备圆筒形状的主体212、通过螺合在主体212的上端部而可装卸地安装的大致圆筒形状的临时固定部件220、通过嵌合在主体212的下端部而可装卸地安装的圆筒形状的夹持具230。另外，主体212(包含后述第1活塞216)、临时固定部件220、夹持具230(包含后述第2活塞36)优选为轻量且摩擦系数低的树脂制(例如聚四氟乙烯制)。

在主体212的内部，从上依次设置有作为施力部件的螺旋弹簧214和圆柱状的第1活塞216，第1活塞216通过螺旋弹簧214的施力而被推出至主体212的下方。另外，第1活塞216的外径设为几乎与主体212的内径相同(主体12的内径-第1活塞16的外径＝0.02mm～0.06mm)，螺旋弹簧14的外径形成为略微小于主体12的内径。

并且，第1活塞216的上端部中的轴心部安装有杆部件218的下端部。即，在第1活塞216的上端部中的轴心部形成有作为内螺纹部的螺纹孔部216A，在杆部件218的下端部形成有外螺纹部218A。

通过杆部件218的外螺纹部218A与第1活塞216的螺纹孔部216A螺合，在杆部件218的下端部一体安装有第1活塞16。通过该杆部件218，成为第1活塞216克服螺旋弹簧214的施力而向主体212的上方侧被拉起的结构。

如图30所示，在主体212的周壁，伴随第1活塞216的拉起将空气引入主体212的内部，伴随第1活塞216的推出将存在于主体212的内部的空气排出的进排气口212A、212B上下分开形成有2个。

如图30～图32所示，临时固定部件220用于将克服螺旋弹簧214的施力而拉起第1活塞216的状态的杆部件218临时固定。杆部件218的上端部作为相对于主体212的轴向弯曲成直角的操作部219。并且，在临时固定部件220的周壁，沿轴向形成有与为了穿过除操作部219以外的杆部件218而形成于轴心部的贯穿孔222连通而穿过该操作部219的狭缝部224。

如图33所示，在临时固定部件220的上端面且在周向上与狭缝部224偏移大致90度的位置，以径向延伸的方式形成有保持操作部219的剖面大致“V”字状或剖面半圆形状的槽部226。并且，在临时固定部件220的上端面且在槽部226与狭缝部224之间，形成有将从槽部226偏移的操作部219向狭缝部224引导的作为下行倾斜面的坡面228。另外，图30～图32中，坡面228形成于单侧，槽部26形成于两侧。

如图30～图32所示，在临时固定部件220的下端部一体形成有将贯穿孔222作为旋转中心的外螺纹部221，在主体212的上端部形成有与该外螺纹部221螺合的内螺纹部213。即，临时固定部件220以能够简单地从主体212拆下的方式通过螺合安装，能够更换为其轴向的长度不同的部件。

如图30～图32所示，在主体212的下端部形成有扩径部215，在该扩径部215的径向内侧可装卸地嵌合有夹持具230的上端部。即，在扩径部215的内周面的下端部，沿周向范围形成有爪部215A，在夹持具230的外周面的上端部，沿周向范围形成有该爪部215A所嵌合的槽部231(也参考图34)。

并且，在夹持具230的内周面(详细而言，从夹持具230的上端面至总长的大致2/3左右为止的区域)，沿轴向并排形成有多个作为沿周向的被卡止部的环状突起232。并且，如图34所示，将环状突起232的作为截止面的下表面232A设为朝向大致轴向(优选轴向成为法线方向)的平面，将环状突起232的上表面232B设为朝向轴心侧(径向内侧)的下行倾斜面。

如图30～图32所示，在夹持具230的内部设置有第2活塞236。第2活塞236形成为，上部侧设为具有与夹持具230的内径几乎相同的外径的大径部236A且下部侧设为具有小于大径部236A的外径的小径部236B的2段圆柱形状。并且，在第2活塞236的大径部236A的上表面设置有具有作为与环状突起232一同构成限制单元240的卡止部的爪部234的金属制(例如不锈钢制)的爪状部件233。

如图35所示，爪状部件233具有从平板环状的基部235的外周缘部朝向斜上方等间隔地一体立起的多个(3个以上，例如18个)爪部234。关于各爪部234，伴随第2活塞236向下移动，至少前端234A通过环状突起232向轴心侧(径向内侧)被按压，由此能够朝向该轴心侧弹性变形。

如图34所示，该爪部234的前端234A通过从下方(与第2活塞236的推出方向相反的方向)与环状突起232的下表面232A接触，由此限制接触到皮肤之后的第2活塞236向上方的反弹(移动)。因此，爪部234的前端234A优选设为平坦面以适当与环状突起232的下表面232A接触(参考图35)。

如图34所示，作为爪部234相对于基部235的立起角度θ1的一例，设为θ1＝76度。并且，作为环状突起232的上表面232B相对于下表面232A的倾斜角度θ2的一例，设为θ2＝45度。进而，作为环状突起232向径向内侧的突出量φ的一例，设为φ＝0.25mm，作为环状突起232的轴向的间隔D的一例设为D＝0.4mm。

并且，在第2活塞236的大径部236A的上表面中央突设有设为与形成于基部235的轴心部的圆形的贯穿孔235A的内径相同的外径的圆形的凸部237(参考图32)。因此，基部235以该贯穿孔235A嵌合在第2活塞236的凸部237的状态，通过粘结剂等与其上表面接合。即，爪状部件233在第2活塞236的上表面对中心安装。

在第2活塞236的小径部236B的下表面(与皮肤相对的面)安装有微针阵列。

如图30及图31所示，将螺旋弹簧214的自由长度设为L1，将收缩时的螺旋弹簧214的总长设为L2，将第1活塞216的移动量设为X时，满足L1＜L2+X。即，如图31所示，成为推出第1活塞216之后，第1活塞216的上端面从螺旋弹簧214的下端面分开的结构，并成为螺旋弹簧214的下端面与第1活塞216的上端面之间形成有间隙S的结构。

＜用于用手指穿刺的容器＞

如图36所示，微针阵列单元301具备容器310。容器310具备用于容纳微针阵列的容纳部312、与容纳部312为一体的变形部314、与容纳部312为一体且通过弯曲部318弯曲的凸缘部316。

容器310的容纳部312及变形部314在俯视下具有圆形状。容器310的凸缘部316在俯视下具有轨道形状(组合了两个半圆和直线的形状)。其中，容纳部312、变形部314及凸缘部316的形状并无限定。凸缘部316可以设置于容纳部312的周围整体。周围整体是指凸缘部316包围容纳部312的整周。凸缘部316无需设置于容纳部312的周围整体。另外，凸缘部316优选在与皮肤接触的面具有粘结剂。容器310通过凸缘部316的粘结剂贴付在皮肤上。即使在凸缘部316不具有粘结剂的情况下，容器310通过涂布于皮肤的粘结剂也被贴付在皮肤上。并且，通过从容器310之上贴付另一部件(医用胶带)等，容器310被贴付在皮肤上。

如图37所示，容纳部312具有由内壁划定的内部空间及开口312A。容纳部312的开口312A被盖部330密封。容纳部312具备配置于内壁且向内部空间突出的突出部312B。

变形部314配置于与开口312A相反的一侧且与容纳部312为一体。变形部314例如为具有与微针阵列340分开的顶点部314A的凸形状。变形部314的顶点部314A是指在变形部314中最远离微针阵列340的部分，凸形状是指顶点部314A没有位于容纳部312的内部空间的情况。变形部314能够具有多个顶点部314A。一体是指容纳部312和变形部314连结的状态。

将容纳部312和变形部314设为一体时，通过如下工序实现：将容纳部312和变形部314分开成型，嵌合容纳部312和变形部314，接着进行熔接。将容纳部312和变形部314设为一体时，可以在将微针阵列340容纳在容纳部312之前进行或容纳之后进行。将容纳部312和变形部314设为一体时，能够通过将容纳部312和变形部314一体成型来实现。然而，并不限定于这些方法。

变形部314能够成为锥形状，也可以为圆锥形状。变形部314可以具有内部空间，能够使变形部314的内部空间与容纳部312的内部空间连通。容纳部312在与开口312A相反的一侧成为被变形部314封闭的结构。锥形状包括圆锥形状或角锥形状，包括锥台形状。

凸缘部316与容纳部312为一体，与皮肤接触。凸缘部316从容纳部312的开口312A的位置向外侧延伸，进而通过弯曲部318向变形部314侧弯曲。凸缘部316以容纳部312的开口312A为基准，配置于超过变形部314的顶点部314A的位置。凸缘部316形成为与微针阵列340的片材部平行。平行包括平行及大致平行。只要能够与皮肤接触，则凸缘部316的形状并无特别限定。将容纳部312和凸缘部316设为一体时，能够适用与将容纳部312和变形部314设为一体的情况相同的方法。

如图38所示，容器310在皮肤上被定位。容纳部312的开口312A朝向皮肤被定位，微针阵列的针部朝向皮肤。用手指350向变形部314施加开口312A的方向的外力。

通过以下的实施例，进一步对本发明进行具体说明，但本发明并不受实施例的限定。

实施例

＜模具的制作＞

通过在单边40mm的平滑的Ni板的表面上研磨加工如图29所示的在底面为800μm的直径D1、210μm的高度H2的圆锥台12B上形成有380μm的直径D2、910μm的高度H1的圆锥12A的针状结构的凸部12，制作了原版11。在该原版11上，将硅橡胶(Dow Corning Toray Co.,Ltd.制SILASTIC-MDX4-4210)以1070μm的厚度形成膜，在使原版11的圆锥前端部50μm从膜面突出的状态下使其热固化，并进行了剥离。由此，制作了具有约30μm直径的贯穿孔的硅橡胶的反转品。该硅橡胶反转品的、中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部的、将单边30mm的平面部外切掉后用作模具。将针状凹部的开口部宽的部分作为模具的表面，将具有30μm的直径的贯穿孔(抽气孔)的一面作为模具的背面。

＜聚合物溶解液(聚合物层形成液)的制备＞

将硫酸软骨素(Maruha Nichiro Corporation制)溶解于水，调制成40质量％的水溶液作为聚合物层形成液。调制后，在3kPa的减压环境下暴露4分钟，进行了充分的脱气。

＜聚合物层形成液供给工序及聚合物层形成液干燥工序＞

在温度23℃、相对湿度35％RH的环境下实施了以下工序。

在水平的抽吸台上放置单边15mm的透气性膜(Sumitomo Electric Industries,Ltd制POREFLON FP-010)，将模具表面朝上设置于其上。从模具背面方向，以表压-90kPa的抽吸压进行减压，由此将透气性膜和模具固定于抽吸台。

在模具上放置不锈钢制(SUS304)的模板，直接涂布了聚合物层形成液。关于聚合物层形成液的涂布，对模板，在作为半径比模板大1mm的范围内进行。模板径为模板的直径，液面高度为聚合物层形成液的涂布厚度，表示通过设置模板而形成的台阶部中从模具表面至液面为止的高度。使用的模板径为17mm或25mm，将针状凹部数分别设为109个或292个来进行了实验。并且，将模板的高度设为1000μm而直接涂布。

通过上述，制作了针部面积122mm²(针根数109根)的微针阵列(支撑体的厚度为0.35mm)及针部面积315mm²(针根数292根)的微针阵列(支撑体的厚度为0.35mm)。并且，用双面胶带将适当厚度的PET板(聚对苯二甲酸乙二酯板)粘接在上述的支撑体的厚度为0.35mm的微针阵列，由此制作了支撑体的厚度为0.5mm、0.65mm或0.8mm的微针阵列。

利用这些微针阵列，进行了以下穿刺溶解试验1及穿刺溶解试验2。

＜穿刺溶解试验1＞

用本说明书中的上述＜敷贴器＞中记载的敷贴器，以0.3J的能量，对家猪(LWD系)在麻酔下将背部除毛之后穿刺微针阵列，以5N的力固定10分钟之后剥离。作为敷贴器，使用了具有以下表1所示的按压部的面积的敷贴器。图39表示针部(针部直径为12.8mm、针部面积为122mm²的情况)与按压部的关系。对按压部的外周(下图中标注有圆圈的部位)施力。

并且，用本说明书中的上述＜敷贴器＞中记载的敷贴器，以0.3J的能量，对提取的猪皮(Yucatan Micro Pig Skin set，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.)去除脂肪层之后，穿刺微针阵列，以5N的力固定10分钟之后剥离。作为敷贴器，使用了具有以下表1所示的按压部的面积的敷贴器。

[表1]

(测定穿刺溶解后的微针阵列的余长)

用实体显微镜测量了剥离后的微针阵列上的针状凸部的余长。

(计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解针长)

通过穿刺溶解前的微针针长-穿刺溶解后的微针阵列的余长计算，并对针总数进行平均来计算。将结果示于图40及图42。

(计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解后剩余针长外/内比)

通过最外周的穿刺溶解后的微针阵列的余长的平均值/除最外周以外的穿刺溶解后的微针阵列的余长的平均值计算。将结果示于图41及图43。

(给药率)

如下假定针中的药物含有区域。

针前端～430μm：60％、430μm～500μm：30％、500μm～575μm：8％、75μm～830μm：2％。

其中，60％、30％、8％、2％分别是指药物整体的60％、30％、8％、2％在相应区域含有。

根据图40及图41所示的结果，按每1根针从针溶解量计算所投药物在药物含量整体中所占的比率，并以针总数进行了平均。将结果示于图44。

从图40及图41的结果表明，按压部件的按压面的面积A与微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75时，针能够充分溶解。

从图44的结果可知，按压部件的按压面的面积A与微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75时，能够实现高给药率。

从图42及图43的结果表明，片材部的厚度为0.1～0.6mm时，针能够充分溶解。

＜穿刺溶解试验2＞

使用图36、图37及图38所示的容器来代替穿刺溶解试验1的敷贴器，用手指穿刺了微针阵列。

将按压部件容纳于变形部314的顶点部314A与微针阵列340之间，用手指350等按压变形部314，施加开口312A的方向的外力。由此，变形部314发生变形，通过按压微针阵列340的另一面，微针阵列340通过突出部，从容纳部312推出至外部，变形部314维持变形的状态，微针阵列340被按压在皮肤上，穿刺进皮肤。

以下示出计算穿刺溶解后的微针阵列的溶解针长及穿刺溶解后的微针阵列的溶解后剩余针长外/内比的结果。

[表2]

针根数	109根
		针部面积	122mm<sup>2</sup>
按压部面积	50mm<sup>2</sup>
		按压部面积/针部面积	0.41
溶解针长	641μm
		溶解后剩余针长外/内比	0.91

符号说明

1-聚合物片材，11、71、81-原版，12-凸部，13、73、83-模具，14、17-模板，15-针状凹部，15A-入口部，15B-前端凹部，15C-贯穿孔，16-区域，18-模具复合体，19-透气片材，20-基台，22-药液，24-聚合物层形成液，30-送液罐，32-配管，34-喷嘴，34A-唇部，34B-开口部，34C-倾斜面，36-液供给装置，48-药液填充装置，50、54-轴驱动部，52-抽吸台，56-架台，58-控制***，60-位移计，74、75、84、85-台阶部，92-涂布机构，100-经皮吸收片材，110-针状凸部，112-针部，112A-针状部，112B-筒体部，114-锥台部，116-片材部，120-药剂层，122-聚合物层，210-敷贴器，212-主体，212A-吸排气口，212B-吸排气口，213-内螺纹部，214-螺旋弹簧(施力部件)，215-扩径部，215A-爪部，216-第1活塞，216A-螺纹孔部，218-杆部件，218A-外螺纹部，219-操作部，220-临时固定部件，221-外螺纹部，222-贯穿孔，224-狭缝部，226-槽部，228-坡面(倾斜面)，230-夹持具，231-槽部，232-环状突起，232A-下表面，232B-上表面，233-爪状部件，234-爪部(卡止部)，234A-前端，235-基部，235A-贯穿孔，236-第2活塞，236A-大径部，236B-小径部，237-凸部，240-限制单元，θ1-角度，θ2-角度，φ-突出量，D-间隔，S-间隙，301-微针阵列单元，310-容器，312-容纳部，312A-开口，312B-突出部，314-变形部，314A-顶点部，316-凸缘部，318-弯曲部，330-盖部，340-微针阵列，341-片材部，342-一面，342A-外周面，344-针部，350-手指。

Claims

1.一种微针阵列器件，其具备：

按压部件，其按压所述片材部的与具有针部的面相反的一侧的面，

所述片材部的厚度为0.1～0.6mm，

按压所述微针阵列的片材部的所述按压部件的按压面的面积A与所述微针阵列的存在针部的区域的面积B满足0.3≤A/B≤0.75。

2.根据权利要求1所述的微针阵列器件，其中，

所述微针阵列由水溶性聚合物形成。

3.根据权利要求1或2所述的微针阵列器件，其中，

所述按压面的面积A为30mm²以上且250mm²以下，且存在所述针部的区域的面积B为100mm²以上且400mm²以下。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的微针阵列器件，其中，

所述按压面为平面。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列器件，其中，

所述按压面为圆形。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的微针阵列器件，其中，

所述按压面为多边形。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的微针阵列器件，其中，

所述按压部件与所述片材部粘接。