KR101876280B1 - 경피흡수 시트 및 경피흡수 시트의 제조 방법 - Google Patents

경피흡수 시트 및 경피흡수 시트의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

용해 속도의 제어와 약제 확산의 억제를 달성할 수 있는 경피흡수 시트 및 그 제조 방법을 제공한다. 경피흡수 시트(100)는, 시트부(116)와, 시트부(116) 위에 배치된 복수의 절두체부(114)와, 절두체부(114) 위에 배치된 니들부(112)를 구비하고, 복수의 니들부(112) 각각이 약제를 포함하는 제1 층(120)과 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)을 포함하며, 복수의 니들부(112) 중 적어도 하나의 니들부(112)가 기포(124)를 포함하고 있다.

Description

경피흡수 시트 및 경피흡수 시트의 제조 방법{TRANSDERMAL ABSORPTION SHEET AND METHOD OF MANUFACTURING TRANSDERMAL ABSORPTION SHEET}
본 발명은, 경피흡수 시트 및 경피흡수 시트의 제조 방법에 관한 것이다.
최근, 약제를 함유하는 바늘 형상 볼록부(미소 바늘 또는 마이크로 니들이라고도 칭함)가 형성된 경피흡수 시트가, 약제를 피부 내에 송달하기 위하여 이용되고 있다. 일반적으로는, 경피흡수 시트를 피부에 압압하여, 바늘 형상 볼록부를 피부 내에 삽입함으로써, 바늘 형상 볼록부의 약제가 피부 내에 송달된다.
경피흡수 시트를 제조하는 방법으로서, 특허문헌 1은, 바늘 형상 오목부의 바닥에 관통공을 천설(穿設)한 몰드를 사용하여, 이 몰드의 바늘 형상 오목부에 약제를 포함하는 폴리머 용해액인 약액을 충전하고, 바늘 형상 오목부의 내부의 약액을 건조한 후, 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액인 기재액(基材液)을 충전하는 방법을 개시한다.
일본 공개특허공보 2011-078617호
그런데, 경피흡수 시트에 있어서 바늘 형상 볼록부에 기포가 남으면, 바늘 형상 볼록부의 약제 함유량에 편차가 발생하고, 또 박리 공정에서 바늘 형상 볼록부가 결손되며, 천자(穿刺) 시의 부하를 견디지 못하고 바늘 형상 볼록부가 파손되어 천자 불량을 초래할 가능성도 있다.
한편, 경피흡수 시트에는, 피부 내로의 약제의 송달 속도, 즉 피부 내에서의 약제를 포함하는 바늘 형상 볼록부의 용해 속도를 제어하고자 하는 요망이나, 약액이 기재액측에 확산되는 것을 억제하고자 하는 요망이 있다.
발명자들은, 바늘 형상 볼록부에 기포를 배치함으로써 용해 속도가 향상되는 것, 기포가 약제 확산에 대하여 장벽이 되는 것을 발견하여, 본 발명에 이르렀다.
본 발명은 이와 같은 사정을 감안하여 이루어진 것으로, 용해 속도의 제어와 약제의 확산의 억제를 달성할 수 있는 경피흡수 시트 및 그 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 실시형태의 경피흡수 시트는, 평판 형상의 시트부와, 시트부 위에 배치된 복수의 절두체부로서, 절두체부의 넓은 쪽의 바닥면이 시트부와 접속된 복수의 절두체부와, 복수의 절두체부 위에 배치된 끝이 좁아지는 형상의 복수의 니들부로서, 니들부의 바닥면이 절두체부의 좁은 쪽의 바닥면과 접속된 복수의 니들부를 갖고, 복수의 니들부의 각각이 약제를 포함하는 제1 층과 약제를 포함하지 않는 제2 층을 포함하며, 복수의 니들부 중 적어도 하나의 니들부가 기포를 포함하고 있다.
바람직하게는, 기포가 제1 층과 제2 층의 사이에 배치된다.
바람직하게는, 기포의 직경이, 1μm 이상 50μm 이하이다.
바람직하게는, 니들부가 원뿔 형상을 갖는다.
바람직하게는, 니들부가 끝이 좁아지는 형상의 바늘 형상부와 통 형상의 동체부에 의하여 구성된다.
바람직하게는, 절두체부의 측면과, 시트부의 표면에 평행한 면이 이루는 각도 α가 10° 이상 60° 이하이다.
바람직하게는, 절두체부의 높이가 10μm 이상 1000μm 이하이다.
바람직하게는, 약제는, 펩타이드, 단백질, 핵산(核酸), 다당류, 백신, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분이다.
본 실시형태의 경피흡수 시트의 제조 방법은, 2차원 배열된 바늘 형상 오목부를 갖는 몰드의 바늘 형상 오목부에 약제를 포함하는 폴리머 용해액인 약액을 충전하는 약액 충전 공정과, 바늘 형상 오목부에 충전된 약액을 건조시켜, 약제를 포함하는 제1 층을 형성하는 약액 건조 공정과, 제1 층 위에 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액인 기재액을, 바늘 형상 오목부에 기포를 혼입하면서 충전하는 기재액 충전 공정과, 기재액을 건조시켜 약제를 포함하지 않는 제2 층을, 제1 층 위에 형성하는 기재액 건조 공정과, 제1 층과 제2 층을 몰드로부터 박리하는 박리 공정을 이 순서로 구비하고, 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행한다.
바람직하게는, 약액 충전 공정 전에 약액을 탈기하는 공정을 포함한다.
바람직하게는, 몰드의 바늘 형상 오목부의 선단에 관통공을 갖는다.
바람직하게는, 약액 건조 공정에 있어서의 건조를 무풍 상태에서 행한다.
바람직하게는, 약액 충전 공정에 있어서, 약액을 토출하는 노즐을 몰드에 압압하여 몰드 위를 주사(走査)시키고, 또한 노즐의 몰드에 대한 압압력을 제어하면서, 노즐로부터 약액을 바늘 형상 오목부로 충전한다.
바람직하게는, 약액 충전 공정에 있어서, 약액을 토출하는 노즐을 몰드에 압압하여 몰드 위를 주사시키고, 또한 노즐의 몰드에 대한 압입 거리를 제어하면서, 노즐로부터 약액을 바늘 형상 오목부에 충전한다.
바람직하게는, 약액 충전 공정에 있어서, 충전되는 약액의 양은, 바늘 형상 오목부의 총 체적과 동일한 양으로 한다.
본 발명은, 용해 속도를 제어할 수 있고, 약제의 확산을 억제할 수 있는 경피흡수 시트 및 경피흡수 시트의 제조 방법을 제공한다.
도 1은 바늘 형상 볼록부를 갖는 경피흡수 시트의 사시도이다.
도 2는 다른 형상의 바늘 형상 볼록부를 갖는 경피흡수 시트의 사시도이다.
도 3은 도 1, 2에 나타내는 경피흡수 시트의 바늘 형상 볼록부의 단면도이다.
도 4(a)는 경피흡수 시트의 약제가 피부 내에 송달되는 상태를 나타내는 설명도이다.
도 4(b)는 경피흡수 시트의 약제가 피부 내에 송달되는 상태를 나타내는 설명도이다.
도 4(c)는 경피흡수 시트의 약제가 피부 내에 송달되는 상태를 나타내는 설명도이다.
도 5는 다른 형상의 바늘 형상 볼록부를 갖는 경피흡수 시트의 사시도이다.
도 6은 다른 형상의 바늘 형상 볼록부를 갖는 경피흡수 시트의 사시도이다.
도 7은 도 5, 6에 나타내는 경피흡수 시트의 바늘 형상 볼록부의 단면도이다.
도 8(a)는 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 8(b)는 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 8(c)는 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 9(a)는 프레임을 마련한 몰드의 사시도이다.
도 9(b)는 프레임을 마련한 몰드의 사시도이다.
도 10은 도 8(a)~도 8(c)에서 제조된 몰드 부분 확대도이다.
도 11은 도 8(a)~도 8(c)에서 제조된 몰드 부분 확대도이다.
도 12는 경피흡수 시트의 제조 방법의 플로도이다.
도 13은 물 1cm3에 대한 기체의 용해도와 온도의 관계를 나타낸 그래프이다.
도 14(a)는 약액을 몰드의 바늘 형상 오목부에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 14(b)는 약액을 몰드의 바늘 형상 오목부에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 14(c)는 약액을 몰드의 바늘 형상 오목부에 충전하는 공정을 나타내는 개략도이다.
도 15는 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 16는 다른 노즐의 선단을 나타내는 사시도이다.
도 17은 충전 중의 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 18은 주사 중의 노즐의 선단과 몰드의 부분 확대도이다.
도 19는 약액 충전 장치의 개략 구성도이다.
도 20은 노즐 내의 액압과 약제를 포함하는 용해액의 공급의 관계를 나타내는 설명도이다.
도 21(a)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 21(b)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 21(c)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 21(d)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 22(a)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 22(b)는 경피흡수 시트의 다른 제조 공정의 일부를 나타내는 개략도이다.
도 23은 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 24는 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 25는 원판(原版)의 평면도 및 측면도이다.
이하, 첨부한 도면에 따라 본 발명의 바람직한 실시형태에 대하여 설명한다. 본 발명은 이하의 바람직한 실시형태에 의하여 설명된다. 본 발명의 범위를 일탈하지 않고, 다양한 수법에 의하여 변경을 행할 수 있으며, 본 실시형태 이외의 다른 실시형태를 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위 내에 있어서의 모든 변경이 특허청구범위에 포함된다.
여기에서, 도면 중 동일한 기호로 나타나는 부분은, 동일한 기능을 갖는 동일한 요소이다. 또, 본 명세서 중에서, 수치 범위를 "~"를 이용하여 나타내는 경우는, "~"로 나타나는 상한, 하한의 수치도 수치 범위에 포함되는 것으로 한다.
본 실시형태에서 제조되는 경피흡수 시트에 대하여 설명한다. 도 1, 도 2는, 경피흡수 시트(100)의 일부 확대도인 바늘 형상 볼록부(110)(미소 바늘, 마이크로 니들이라고도 칭함)를 나타내고 있다.
경피흡수 시트(100)는, 피부에 첩부함으로써, 피부 내에 약제를 송달한다. 도 1에 나타내는 바와 같이, 경피흡수 시트(100)는, 끝이 좁아지는 형상의 니들부(112)와, 니들부(112)와 접속된 절두체부(114)와, 절두체부(114)와 접속된 평판 형상의 시트부(116)를 갖고 있다. 끝이 좁아지는 형상의 니들부(112)와 절두체부(114)에 의하여 바늘 형상 볼록부(110)가 구성된다.
시트부(116)의 표면에는 복수 개의 절두체부(114)가 형성된다(도 1에 있어서는 하나의 절두체부(114)만 표시). 절두체부(114)의 2개의 단부면 중 면적이 넓은 단부면(하저(下底))이 시트부(116)와 접속된다. 절두체부(114)의 2개의 단부면 중 면적이 좁은 단부면(상저(上底))이 니들부(112)와 접속된다. 즉, 절두체부(114)의 2개의 단부면 중, 시트부(116)와 이간된 방향에 있는 단부면의 면적이 작게 되어 있다. 니들부(112)의 면적이 넓은 면이, 절두체부(114)의 면적이 좁은 단면과 접속되어 있으므로, 니들부(112)는 절두체부(114)와 이간된 방향으로 점차 끝이 좁아지는 형상으로 되어 있다.
도 1에 있어서, 절두체부(114)는 원뿔대의 형상을 갖고, 니들부(112)는 원뿔 형상을 갖고 있다. 니들부(112)의 피부에 대한 삽입 정도에 따라, 니들부(112)의 선단 형상을, 0.01μm 이상 50μm 이하의 곡률 반경의 곡면이나, 평탄면 등으로 적절히 변경할 수 있다.
도 2는, 다른 형상을 갖는 바늘 형상 볼록부(110)를 나타내고 있다. 도 2에 있어서는, 절두체부(114)는 사각뿔대의 형상을 갖고, 니들부(112)는 사각뿔 형상을 갖고 있다.
도 3은, 도 1, 도 2에 나타나는 경피흡수 시트(100)의 단면도이다. 도 3에 나타나는 바와 같이, 경피흡수 시트(100)는 소정량의 약제를 포함하는 제1 층(120)과, 소정량의 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 여기에서, 소정량의 약제를 포함한다는 것은, 체표(體表)에 천자했을 때에 약효를 발휘하는 양의 약제를 포함하는 것을 의미하고, 소정량의 약제를 포함하지 않는다는 것은, 약효를 발휘하는 양의 약제를 포함하고 있지 않은 것을 의미하며, 약제의 양의 범위가, 전혀 포함하지 않는 0부터 약효를 발휘하지 않는 양까지의 범위를 포함하고 있다. 약제를 포함하는 제1 층(120)은 바늘 형상 볼록부(110)의 선단(니들부(112)의 선단)에 형성되어 있다. 제1 층(120)을 바늘 형상 볼록부(110)의 선단에 형성함으로써, 피부 내에 효율적으로 약제를 송달할 수 있다. 이하, "소정량의 약제를 포함한다"를 "약제를 포함한다"로, "소정량의 약제를 포함하지 않는다"를 "약제를 포함하지 않는다"로 필요에 따라 칭한다.
니들부(112)의 제1 층(120)을 제외한 부분에는, 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)이 형성되어 있다. 절두체부(114)는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 시트부(116)는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 니들부(112), 절두체부(114), 및 시트부(116)를 구성하는 제1 층(120) 및 제2 층(122)의 배분은, 적절히 설정할 수 있다.
시트부(116)의 두께 T는, 10μm 이상 2000μm 이하의 범위이며, 바람직하게는 10μm 이상 1000μm 이하의 범위이다. 절두체부(114)와 시트부(116)의 접하는 부분(하저)의 폭 W1은, 100μm 이상 1500μm 이하의 범위이며, 바람직하게는 100μm 이상 1000μm 이하의 범위이다. 절두체부(114)와 니들부(112)의 접하는 부분(상저)의 폭 W2는, 100μm 이상 1500μm 이하의 범위이며, 바람직하게는 100μm 이상 1000μm 이하의 범위이다. 폭 W1과 폭 W2는, 상기의 수치 범위 내에서, W1>W2를 충족시키는 것으로 한다.
바늘 형상 볼록부(110)의 높이 H는, 100μm 이상 2000μm 이하의 범위이며, 바람직하게는 200μm 이상 1500μm 이하의 범위이다. 또, 니들부(112)의 높이 H1과 절두체부(114)의 높이 H2의 비인 H1/H2에 대하여, H1/H2는 1 이상 10 이하의 범위이며, 바람직하게는 1.5 이상 8 이하의 범위이다. 또, 절두체부(114)의 높이 H2는 10μm 이상 1000μm 이하의 범위인 것이 바람직하다.
절두체부(114)의 측면과 시트부(116)의 표면에 평행한 면이 이루는 각도 α는, 10° 이상 60° 이하의 범위이며, 바람직하게는 20° 이상 50° 이하의 범위이다. 또, 니들부(112)의 측면과 절두체부(114)의 상저에 평행한 면이 이루는 각도 β는, 45° 이상 85° 이하의 범위이며, 바람직하게는 60° 이상 80° 이하의 범위이다.
각도 β는 각도 α 이상인 것이 바람직하다. 피부에 대하여 바늘 형상 볼록부(110)를 삽입하기 쉬워지기 때문이다.
본 실시형태에서는, 니들부(112)에 기포(124)가 배치된다. 기포(124)의 직경은, 1μm 이상 100μm 이하인 것이 바람직하다. 천자 시의 부하를 견디지 못하고 파손되어 천자 불량을 초래할 가능성을 고려하면, 기포의 직경은 1μm 이상 50μm 이하인 것이 바람직하고, 1μm 이상 10μm 이하인 것이 보다 바람직하다. 또, 기포(124)의 체적은 바늘 형상 볼록부(110)의 체적의 2% 이하인 것이 바람직하다. 하나의 니들부(112)에 포함되는 기포(124)는 1개여도 되고 복수 개여도 된다. 기포(124)의 직경을 1μm 이상 100μm 이하의 범위로 함으로써, 약제를 포함하는 제1 층(120)의 용해 속도를 촉진할 수 있다.
도 4(a)~도 4(c)는, 경피흡수 시트의 약제가 피부 내에 송달되는 상태를 나타내는 설명도이다. 도 4(a)는 경피흡수 시트(100)를 피부(130)에 찌른 직후의 상태를 나타내고 있다. 니들부(112)가 피부(130) 내에 위치하고, 약제를 포함하는 제1 층(120)과 니들부(112)에 배치된 기포(124)가 피부(130) 내에 배치된다.
도 4(b)는, 경피흡수 시트(100)를 피부(130)에 찌른 후, 수 분간 경과한 상태를 나타내고 있다. 니들부(112)를 구성하는 제1 층(120)이 용해되고, 제1 층(120)에 포함되는 약제가 피부(130) 내에 송달된다. 제1 층(120)이 용해되고 있으므로, 피부(130)에 찌른 직후와 비교하여, 제1 층(120)의 사이즈는 작아지고 있다.
도 4(c)는, 도 4(b) 상태로부터, 몇 분간 경과한 상태를 나타내고 있다. 니들부(112)를 구성하는 제1 층(120)이 더 용해되어, 기포(124)에 도달할 때까지 제1 층(120)의 사이즈가 작아지면, 제1 층(120)과 제2 층(122)이 분리된 상태가 된다. 제1 층(120)의 주위 전체가, 피부(130)와 접촉한다. 제1 층(120)과 피부(130)의 접촉 면적이 커지므로, 제1 층(120)의 용해 속도를 촉진할 수 있다.
기포(124)가 배치되는 위치는 니들부(112)면 된다. 또한, 기포(124)는 니들부(112)로서, 제1 층(120)과 제2 층(122)의 경계에 배치되어 있는 것이 바람직하다. 기포(124)를, 제1 층(120)과 제2 층(122)의 경계에 배치시킴으로써, 제1 층(120)과 제2 층(122)을 조기에 분리된 상태로 할 수 있다. 여기에서 기포(124)를 제1 층(120)과 제2 층(122)의 경계에 배치시킨다는 것은, 기포(124)가 제1 층(120)과 제2 층(122)에 접하고 있는 상태에 있는 것을 의미한다. 또, 기포(124)가 경계에 배치된 경우로서, 특히, 기포(124)는 제1 층(120) 내에 들어가지 않고, 제2 층(122) 내에 들어가 있는 상태가 바람직하다. 기포(124)가 제1 층(120) 내에 들어가면, 약제의 투여량에 편차가 발생하는 경우가 있기 때문이다. 또, 기포(124)가 니들부(112)의 중심축 상에 위치하여, 니들부(112)에 내포되는 것이 바람직하다. 또한, 니들부(112)의 측면부터 기포(124)의 표면까지의 최단 거리가 10μm 이상인 것이 바람직하다.
복수의 기포(124)가 니들부(112)에 배치되는 경우, 하나의 기포(124)가 제1 층(120)과 제2 층(122)의 경계에 배치되어 있으면 된다.
하나의 경피흡수 시트(100)에 형성되는 복수의 니들부(112) 중 적어도 하나의 니들부(112)에 기포(124)가 배치되어 있으면 된다. 하나의 경피흡수 시트(100)에 기포(124)를 포함하는 니들부(112)와, 기포(124)를 포함하지 않는 니들부(112)를 혼재시킴으로써, 하나의 경피흡수 시트(100)의 약제의 용해 속도를 제어할 수 있다. 기포(124)를 포함하는 니들부(112)를, 하나의 경피흡수 시트(100)의 특정한 위치에 배치해도 되고, 또는 하나의 경피흡수 시트(100)의 랜덤인 위치에 배치해도 된다.
도 5, 도 6은 다른 형상을 갖는 바늘 형상 볼록부(110)를 나타내고 있다. 도 1과 도 5에 나타나는 경피흡수 시트(100)와, 도 2와 도 6에 나타나는 경피흡수 시트(100)는, 절두체부(114)의 형상이 동일하며, 니들부(112)의 형상이 각각 상이하다. 도 5와 도 6에 나타나는 니들부(112)는, 끝이 좁아지는 바늘 형상부(112A)와 통 형상의 동체부(112B)를 갖고 있다. 바늘 형상부(112A)의 바닥면과 동체부(112B)의 단부면이 접속되어 있다. 동체부(112B)의 단부면 중 바늘 형상부(112A)와 접속되어 있지 않은 단부면과 절두체부(114)의 상저가 접속된다.
도 5에 나타나는 바늘 형상부(112A)는 원뿔 형상을 갖고, 동체부(112B)는 원기둥의 형상을 갖고 있다. 도 6에 나타나는 바늘 형상부(112A)는 사각뿔 형상을 갖고, 동체부(112B)는 사각기둥의 형상을 갖고 있다.
니들부(112)는 동체부(112B)를 갖고 있으므로, 니들부(112)는 절두체부(114)와 이간된 방향으로 일정한 폭을 갖는 형상이 된다. 니들부(112)의 바늘 형상부(112A)는, 동체부(112B)로부터 이간된 방향으로 점차 끝이 좁아지는 형상을 갖고 있다. 통 형상의 동체부(112B)는, 대향하는 2개의 단부면의 면적이 대략 동일하다. 니들부(112)는 전체적으로 끝이 좁아지는 형상을 갖고 있다. 니들부(112)의 피부에 대한 삽입 정도에 따라, 니들부(112)의 선단 형상을 0.01μm 이상 50μm 이하의 곡률 반경의 곡면이나, 평탄면 등으로 적절히 변경할 수 있다.
도 7은, 도 5, 도 6에 나타나는 경피흡수 시트(100)의 단면도이다. 도 7에 나타나는 바와 같이, 경피흡수 시트(100)는 약제를 포함하는 제1 층(120)과, 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 약제를 포함하는 제1 층(120)은 바늘 형상 볼록부(110)의 선단(니들부(112)의 선단)에 형성되어 있다. 제1 층(120)을 바늘 형상 볼록부(110)의 선단에 형성함으로써, 피부 내에 효율적으로 약제를 송달할 수 있다.
니들부(112)의 제1 층(120)을 제외한 부분에는, 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)이 형성되어 있다. 절두체부(114)는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 시트부(116)는 제2 층(122)에 의하여 구성되어 있다. 니들부(112), 절두체부(114), 및 시트부(116)를 구성하는 제1 층(120) 및 제2 층(122)의 배분은, 적절히 설정할 수 있다.
시트부(116)의 두께 T, 절두체부(114) 하저의 폭 W1, 절두체부(114) 상저의 폭 W2, 바늘 형상 볼록부(110)의 높이 H, 및 절두체부(114)의 높이 H2를, 도 3에 나타내는 경피흡수 시트(100)와 동일한 길이로 할 수 있다. 니들부(112)의 높이 H1과 절두체부(114)의 높이 H2의 비인 H1/H2에 대하여, 도 3에 나타내는 경피흡수 시트(100)와 동일한 비로 할 수 있다.
바늘 형상부(112A)의 높이 H1A와 동체부(112B)의 높이 H1B의 비인 H1B/H1A에 대하여, H1B/H1A는 0.1 이상 4 이하의 범위이며, 바람직하게는 0.3 이상 2 이하의 범위이다.
절두체부(114)의 측면과 시트부(116)의 표면에 평행한 면이 이루는 각도 α는, 10° 이상 60° 이하의 범위이며, 바람직하게는 20° 이상 50° 이하의 범위이다. 또, 바늘 형상부(112A)의 측면과 동체부(112B)의 단부면에 평행한 면이 이루는 각도 β는, 45° 이상 85° 이하의 범위이며, 바람직하게는 60° 이상 80° 이하의 범위이다.
각도 β는 각도 α 이상인 것이 바람직하다. 피부에 대하여 바늘 형상 볼록부(110)를 삽입하기 쉬워지기 때문이다.
본 실시형태에서는, 니들부(112)에 기포(124)가 배치된다. 기포(124)의 직경은, 1μm 이상 100μm 이하인 것이 바람직하다. 천자 시의 부하를 견디지 못하고 파손되어 천자 불량을 초래할 가능성을 고려하면, 기포의 직경은 1μm 이상 50μm 이하인 것이 바람직하고, 1μm 이상 10μm 이하인 것이 보다 바람직하다. 하나의 니들부(112)에 포함되는 기포(124)는 1개여도 되고 복수 개여도 된다. 기포(124)의 직경을 1μm 이상 100μm 이하의 범위로 함으로써, 약제를 포함하는 제1 층(120)의 용해 속도를 촉진시킬 수 있다.
본 실시형태에서는, 도 1, 2, 5, 6에 나타내는 니들부(112)를 갖는 경피흡수 시트(100)를 나타냈지만, 경피흡수 시트(100)는 이들의 형상에 한정되지 않는다.
(몰드)
도 8(a)~도 8(c)는, 몰드(형)의 제작 공정도이다.
도 8(a)에 나타내는 바와 같이, 경피흡수 시트를 제조하기 위한 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다.
이 원판(11)의 제작 방법은 2종류가 있으며, 첫번째 방법은, Si 기판 상에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 행한다. 그리고, RIE(리엑티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 행함으로써, 원판(11)의 표면에, 경피흡수 시트의 바늘 형상 볼록부와 동일한 형상인 복수의 볼록부(12)를 어레이 형상으로 제작한다. 또한, 원판(11)의 표면에 볼록부(12)를 형성하기 위하여 RIE 등의 에칭을 행할 때는, Si 기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 행함으로써, 볼록부(12)를 형성하는 것이 가능하다.
두번째 방법은, Ni 등의 금속 기판에, 다이아몬드 바이트 등의 절삭 공구를 이용한 가공에 의하여, 원판(11)의 표면에 복수의 볼록부(12)를 어레이 형상으로 제작하는 방법이 있다.
다음으로, 도 8(b)에 나타내는 바와 같이, 원판(11)을 이용하여 몰드(13)를 제작한다. 통상의 몰드(13)의 제작에는, Ni 전주(電鑄) 등에 의한 방법이 이용된다. 원판(11)은, 선단이 예각인 원뿔 형상 또는 각뿔 형상(예를 들면 사각뿔)의 볼록부(12)를 갖고 있기 때문에, 몰드(13)에 형상이 정확하게 전사되어, 몰드(13)를 원판(11)으로부터 박리할 수 있다. 또한 저가로 제조하는 것이 가능한 4가지 방법을 생각할 수 있다.
첫번째 방법은, 원판(11)에 PDMS(폴리다이메틸실록세인, 예를 들면, 다우·코닝사제 실가드 184)에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 유입시키고, 100℃에서 가열 처리하여 경화한 후에, 원판(11)으로부터 몰드(13)를 박리하는 방법이다. 두번째 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화되는 UV 경화 수지를 원판(11)에 유입시키고, 질소 분위기중에서 자외선을 조사한 후에, 원판(11)으로부터 몰드(13)를 박리하는 방법이다. 세번째 방법은, 폴리스타이렌이나 PMMA(폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용제에 용해시킨 것을 박리제가 도포된 원판(11)에 유입시키고, 건조시킴으로써 유기 용제를 휘발시켜 경화시킨 후에, 원판(11)으로부터 몰드(13)를 박리하는 방법이다. 네번째 방법은, Ni 전주에 의하여 반전품(反轉品)을 제작하는 방법이다.
이로써, 원판(11)의 볼록부(12)의 반전 형상인 바늘 형상 오목부(15)를 2차원으로 배열한 몰드(13)가 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드(13)를 도 8(c)에 나타낸다. 또한, 상기 3개 중 어느 방법에 있어서도 몰드(13)는, 몇 번이라도 용이하게 제작하는 것이 가능하다.
도 9(a)~도 9(b)는, 도 8(c)에서 제조된 몰드(13)에 프레임(14)을 설치한 도이다. 도 9(a)는, 몰드(13)의 표면의 주위에 프레임(14)을 마련한 도이다. 도 9(b)는, 연결된 복수의 몰드(13)의 주위 및 내부에 프레임(14)을 마련한 도이다. 프레임(14)을 마련함으로써, 기능성막을 원하는 막두께로 형성할 때, 폴리머 수지의 용해액(이하, "폴리머 용해액"이라고도 함)이 몰드(13)의 외부에 흐르는 것을 방지할 수 있다.
이 때, 몰드(13)와 프레임(14)의 단차를 50μm 이상 10mm 이하로 하는 것이 바람직하다. 또, 도 8(a)~도 8(c)의 형은, 몰드(13)와 프레임(14)을 분리할 수 있는 구성이지만, 일체형으로 구성하는 것도 가능하다. 분리형으로 구성한 경우는, 충전 공정 후의 건조 공정, 박리 공정에 있어서, 프레임(14)을 분리하는 것이 가능하다.
도 9(b)에 나타내는 바와 같이, 복수의 몰드(13)를 기판(17) 상에서, 또한 복수의 몰드(13)끼리를, 접착제를 이용하여 연결시킨다. 그리고, 연결된 몰드(13)의 주위, 및 내부에 프레임(14)을 설치한다.
도 10은 몰드(13)의 부분 확대도이다. 바늘 형상 오목부(15)는, 몰드(13)의 표면에서 깊이 방향으로 좁아지는 테이퍼 형상의 입구부(15A)와, 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부(15B)를 구비하고 있다. 입구부(15A)의 테이퍼 각도 α1은, 경피흡수 시트의 절두체부의 측면과 시트부로 구성되는 각도 α와 기본적으로 일치한다. 또, 선단 오목부(15B)의 테이퍼 각도 β1은, 니들부의 측면과 절두체부의 상저로 구성되는 각도 β와 기본적으로 일치한다.
도 11은, 경피흡수 시트의 제조 방법을 행함에 있어서, 보다 바람직한 몰드 복합체(18)의 양태를 나타낸 것이다. 도 11에 나타내는 바와 같이, 몰드 복합체(18)는, 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 관통공(15C)이 형성된 몰드(13)와, 몰드(13)의 관통공(15C)측에 첩합되어, 기체는 투과되지만 액체는 투과되지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)로 구성된다. 관통공(15C)에 의하여, 바늘 형상 오목부(15)의 선단은 기체 투과 시트(19)를 통하여 대기와 연통된다. 바늘 형상 오목부(15)의 선단이란, 몰드(13)의 깊이 방향으로 끝이 좁아져 있는 측을 의미하고, 약액, 기재액이 충전되는 측과 반대측을 의미한다.
이와 같은 몰드 복합체(18)를 사용함으로써, 바늘 형상 오목부(15)에 충전되는 경피흡수 재료 용액은 투과되지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기만을 바늘 형상 오목부(15)로부터 관통공(15C)을 통하여 배출할 수 있다. 바늘 형상 오목부(15)의 형상을 경피흡수 재료에 전사할 때의 전사성이 양호해져, 보다 샤프한 바늘 형상 볼록부를 형성할 수 있다.
관통공(15C)의 지름 D(직경)로서는, 1~50μm의 범위가 바람직하다. 이 범위로 함으로써, 공기의 배출이 용이해지고, 또, 경피흡수 시트의 바늘 형상 볼록부의 선단부를 샤프한 형상으로 할 수 있다. 기체는 투과되지만 액체는 투과되지 않는 재료로 형성된 기체 투과 시트(19)로서는, 예를 들면 포어플론(일본 등록상표, 스미토모 덴키 고교 가부시키가이샤)을 적합하게 사용할 수 있다.
몰드(13)에 이용하는 재료로서는, 탄성이 있는 소재, 금속제의 소재를 이용할 수 있다. 그 중에서도 탄성이 있는 소재인 것이 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재인 것이 더 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10-12(mL/s·m·Pa)보다 큰 것이 바람직하고, 1×10-10(mL/s·m·Pa)보다 큰 것이 더 바람직하다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기를 몰드(13)측으로부터 내보낼 수 있다. 결함이 적은 경피흡수 시트를 제조할 수 있다. 이와 같은 재료로서, 구체적으로는, 실리콘 수지(예를 들면, 실가드 184, 1310ST), UV 경화 수지, 플라스틱 수지(예를 들면, 폴리스타이렌, PMMA(폴리메틸메타크릴레이트))를 용융, 또는 용제에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 실리콘 고무계의 소재는 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한 소재의 박리성이 양호하기 때문에, 적합하게 이용할 수 있다. 또, 금속제의 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 스테인리스(스타박스(STAVAX)재) 등이나 그 합금을 들 수 있다. 프레임(14)의 재질로서는, 몰드(13)의 재질과 동일한 재질의 것을 이용할 수 있다.
(폴리머 용해액)
본 실시형태에 사용되는 폴리머 수지의 용해액인 폴리머 용해액에 대하여 설명한다.
본 실시형태에서는 소정량의 약제를 함유하는 폴리머 용해액을, 약제를 포함하는 폴리머 용해액 또는 약제를 포함하는 용해액으로, 소정량의 약제를 함유하고 있지 않는 폴리머 용해액을, 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액 또는 약제를 포함하지 않는 용해액으로, 필요에 따라 칭하고 있다. 또, 소정량의 약제를 포함하는 폴리머 용해액을 약액으로 칭하고, 소정량의 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액을 기재액으로 칭하고 있다. 소정량의 약제를 포함하는지 여부는, 체표에 천자했을 때에 약효를 발휘할 수 있는지 여부로 판단된다. 따라서, 소정량의 약제를 포함한다는 것은, 체표에 천자했을 때에 약효를 발휘하는 양의 약제를 포함하는 것을 의미하고, 소정량의 약제를 포함하지 않는다는 것은, 약효를 발휘하는 양의 약제를 포함하고 있지 않은 것을 의미하며, 약제의 양의 범위가, 전혀 포함하지 않는 0부터 약효를 발휘하지 않는 양까지의 범위를 포함하고 있다.
폴리머 용해액에 이용되는 수지 폴리머의 소재로서는, 생체 적합성이 있는 수지를 이용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 수지로서는, 글루코스, 말토스, 풀루란, 콘드로이틴 황산, 하이알루론산 나트륨, 하이드록시에틸 전분 등의 당류, 젤라틴 등의 단백질, 폴리락트산, 락트산·글라이콜산 공중합체 등의 생분해성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 중에서도 젤라틴계의 소재는 다양한 기재와 밀착성을 갖고, 젤화하는 재료로서도 강고한 젤 강도를 갖기 때문에, 후술하는 박리 공정에 있어서, 기재와 밀착시킬 수 있고, 몰드로부터 기재를 이용하여 폴리머 시트를 박리할 수 있으므로, 적합하게 이용할 수 있다. 농도는 재료에 따라 다르지만, 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액 중에 수지 폴리머가 10~50질량% 포함되는 농도로 하는 것이 바람직하다. 또, 용해에 이용하는 용매는, 온수 이외이더라도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤(MEK), 알코올 등을 이용할 수 있다. 그리고, 폴리머 수지의 용해액 중에는, 용도에 따라 체내에 공급하기 위한 약제를 모두 용해시키는 것이 가능하다. 약제를 포함하는 폴리머 용해액의 폴리머 농도(약제 자체가 폴리머인 경우는 약제를 제외한 폴리머의 농도)로서는, 0~30질량% 포함되는 것이 바람직하다.
폴리머 용해액의 조제 방법으로서는, 수용성의 고분자(젤라틴 등)를 이용하는 경우는, 수용성 분체를 물에 용해하여, 용해 후에 약제를 첨가해도 되고, 약제가 용해된 액체에 수용성 고분자의 분체를 넣어 용해해도 된다. 물에 용해하기 어려운 경우, 가온하여 용해해도 된다. 온도는 고분자 재료의 종류에 따라, 적절히 선택 가능하지만, 약 60℃ 이하의 온도에서 가온하는 것이 바람직하다. 폴리머 수지의 용해액의 점도는, 약제를 포함하는 용해액에서는 100Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10Pa·s 이하로 하는 것이 바람직하다. 약제를 포함하지 않는 용해액에서는 2000Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1000Pa·s 이하로 하는 것이 바람직하다. 폴리머 수지의 용해액의 점도를 적절히 조정함으로써, 몰드의 바늘 형상 오목부에 용해액을 주입하는 것이 용이해진다. 예를 들면, 폴리머 수지의 용해액의 점도는, 세관식(細管式) 점도계, 낙구식(落球式) 점도계, 회전식 점도계 또는 진동식 점도계로 측정할 수 있다.
(약제)
폴리머 용해액에 함유시키는 약제는, 약제로서의 기능을 갖는 것이면 한정되지 않는다. 특히, 펩타이드, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분으로부터 선택하는 것이 바람직하다.
(경피흡수 시트의 제조 방법)
본 실시형태의 경피흡수 시트의 제조 방법은, 도 12에 나타내는 바와 같이, 약액 충전 공정과, 약액 건조 공정과, 기재액 충전 공정과, 기재액 건조 공정과, 박리 공정의 적어도 5가지 공정을 이 순서로 구비하고 있다. 기재액 충전 공정에서는, 예를 들면, 상온 조건하(15~25℃)에서 기포를 혼입하면서 충전하고, 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행한다.
발명자들은, 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하로 함으로써, 기재액 충전 공정에서 혼입된 기포의 크기를 제어할 수 있어, 니들부에 기포의 배치가 용이해지는 것을 발견했다.
온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하로 하여, 기재액을 구성하는 폴리머 용해액 내에 대한 기체의 용해도를 증가시킴으로써, 상온 조건하의 기재액 충전 공정에서 혼입된 1~150μm의 직경의 기포를, 1~100μm의 직경의 기포로 제어하는 것이 가능해진다. 1μm 이상으로 함으로써 기포의 소멸을 억제할 수 있다. 또, 100μm 이하의 직경의 기포로 함으로써, 부력에 의한 기포의 이동을 억제하여, 제1 층과 제2 층의 경계에 기포를 머무르게 하는 것이 가능해진다.
도 13은, 물 1cm3에 대한 기체의 용해도와 온도의 관계를 나타낸 그래프이며, 세로축은 물에 용해된 기체의 1기압하에서의 체적을 나타내고, 가로축은 온도를 나타내고 있다. 도 13의 그래프에 의하면, 온도 1℃ 이상 10℃ 이하로 함으로써, 용해도가 증가하는 것을 이해할 수 있다. 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하로 하면, 용해도가 증가하여, 기포의 크기를 작게 할 수 있다. 온도 범위는, 1℃ 이상 10℃ 이하가 바람직하고, 2℃ 이상 8℃ 이하가 보다 바람직하다.
기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하로 하기 위하여, 예를 들면, 기재액 건조 공정을 항온실 또는 항온조 내에서 행해도 된다. 또, 약액 충전 공정과 약액 건조 공정을 항온실 또는 항온조 내에서 행하여, 온도 범위를 제어해도 된다. 필요에 따라, 약액 충전 공정, 약액 건조 공정, 기재액 충전 공정, 및 기재액 건조 공정의 상대습도를 제어해도 된다.
또, 기재액 건조 공정에 있어서, 예를 들면, 칠러나 펠티에 소자 등을 사용하여 기재액이 액체 상태로 체류하는 영역만을 국소적으로 냉각하는 것이 가능하다.
본 실시형태의 경피흡수 시트의 제조 방법에 의하면, 박리 공정의 결손이나 천자 불량의 원인이 되는 큰 기포의 발생을 억제할 수 있다. 또, 기재액 건조 공정에서 발생하는, 의도하지 않은 기포의 발생, 기포의 팽창 및 소실을 억제할 수 있다. 또, 기포의 존재에 의하여, 약제를 포함하는 제1 층이 약제를 포함하지 않는 제2 층측에 확산되는 것을 억제할 수 있다.
(약액 충전 공정)
몰드(13)를 이용한 경피흡수 시트의 제조 방법에 대하여 설명한다. 도 14(a)에 나타내는 바와 같이, 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)를 갖는 몰드(13)가, 기대(20) 위에 배치된다. 몰드(13)에는, 5×5의 2차원 배열된, 2세트의 복수의 바늘 형상 오목부(15)가 형성되어 있다. 소정량의 약제를 포함하는 폴리머 용해액인 약액(22)을 수용하는 송액 탱크(30)와, 송액 탱크(30)에 접속되는 배관(32)과, 배관(32)의 선단에 접속된 노즐(34)을 갖는 액 공급 장치(36)가 준비된다. 약액(22)은 노즐(34)의 선단으로부터 토출된다.
도 15는 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 15에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)은, 선단측에 평탄면인 립부(34A)와, 슬릿 형상의 개구부(34B)와, 립부(34A)를 따라 개구부(34B)로부터 멀어지는 방향으로 넓어지는 2개의 경사면(34C)을 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부(34B)에 의하여, 예를 들면, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 동시에, 약액(22)을 충전하는 것이 가능해진다. 개구부(34B)의 크기(길이와 폭)는, 한 번에 충전해야 할 바늘 형상 오목부(15)의 수에 따라 적절히 선택된다.
개구부(34B)의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 바늘 형상 오목부(15)에 한 번에 약액(22)을 충전할 수 있다. 이로써 생산성을 향상시키는 것이 가능해진다.
도 16은 다른 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 16에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)은, 선단측에 평탄면인 립부(34A)와, 2개의 슬릿 형상인 개구부(34B)와, 립부(34A)를 따라 개구부(34B)로부터 멀어지는 방향으로 넓어지는 2개의 경사면(34C)을 구비하고 있다. 2개의 개구부(34B)에 의하여, 예를 들면, 2열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 동시에, 약제를 포함하는 약액(22)을 충전하는 것이 가능해진다.
노즐(34)에 이용하는 재료로서는, 탄성이 있는 소재, 금속제의 소재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 테플론(일본 등록상표), 스테인리스강(SUS), 타이타늄 등을 들 수 있다.
도 14(b)를 참조하여 충전 공정을 설명한다. 도 14(b)에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 약액(22)을 토출하는 노즐(34)이 몰드(13)에 압압되어, 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면이 접촉하고 있다. 액 공급 장치(36)로부터 약액(22)이 몰드(13)에 공급되고, 노즐(34)의 개구부(34B)로부터 약액(22)이 바늘 형상 오목부(15)에 충전된다. 본 실시형태에서는, 1열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 약액(22)이 동시에 충전된다. 단, 이에 한정되지 않고, 바늘 형상 오목부(15)에 하나씩 충전할 수 있다. 또, 도 16에 나타내는 노즐(34)을 사용함으로써, 복수열을 구성하는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대하여, 복수열마다 약액(22)을 동시에 충전할 수도 있다.
몰드(13)가 기체 투과성을 갖는 소재로 구성되는 경우, 몰드(13)의 이면으로부터 흡인함으로써 약액(22)을 흡인할 수 있어, 바늘 형상 오목부(15) 내에 대한 약액(22)의 충전을 촉진시킬 수 있다.
도 14(b)를 참조하여 충전 공정에 이어서, 도 14(c)에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면을 접촉시키면서, 개구부(34B)의 길이 방향과 수직 방향에 액 공급 장치(36)를 상대적으로 주사시키고 있다. 노즐(34)를 몰드(13) 위를 주사시켜, 약액(22)이 충전되어 있지 않은 바늘 형상 오목부(15)에 노즐(34)을 이동시킨다. 노즐(34)의 개구부(34B)가 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치 조정된다. 본 실시형태에서는, 노즐(34)을 주사시키는 예로 설명했지만, 몰드(13)를 주사시켜도 된다.
노즐(34)의 립부(34A)와 몰드(13)의 표면을 접촉시켜 노즐(34)을 몰드(13) 위에서 주사시키고 있으므로, 노즐(34)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외의 표면에 남는 약액(22)을 긁어모을 수 있다. 이로써, 약제를 포함하는 약액(22)을 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않도록 할 수 있다. 또, 본 실시형태에서는, 노즐(34)은, 경사면(34C)을 화살표로 나타내는 주사 방향에 대하여 직교하는 위치가 되도록 배치되어 있다. 따라서, 노즐(34)을 몰드(13) 위에서 부드럽게 주사시킬 수 있다.
몰드(13)에 대한 데미지를 경감시키는 것과, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 가능한 한 억제하기 위하여, 주사될 때의 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압 정도를 제어하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압력이나, 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압입 거리를 제어하는 것이 바람직하다. 또, 약액(22)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외에 남지 않도록 하기 위하여, 몰드(13) 혹은 노즐(34) 중 적어도 하나가 플렉시블한 탄성 변형하는 소재인 것이 바람직하다.
도 14(b)의 충전 공정과, 도 14(c)의 이동 공정을 반복함으로써, 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 약액(22)이 충전된다. 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 약액(22)이 충전되면, 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에 액 공급 장치(36)를 이동시켜, 도 14(b)의 충전 공정과 도 14(c)의 이동 공정을 반복한다. 인접하는 5×5의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부(15)에도 약액(22)이 충전된다.
상술한 충전 공정과 주사 공정에 대하여, (1) 노즐(34)을 주사시키면서 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15)에 충전하는 양태여도 되고, (2) 노즐(34)의 주사 중에 바늘 형상 오목부(15) 위에서 노즐(34)을 일단 정지하여 약액(22)을 충전하고, 충전 후에 노즐(34)을 재차 주사시키는 양태여도 된다. 충전 공정과 주사 공정의 사이, 노즐(34)의 립부(34A)가 몰드(13)의 표면에 압압되어 있다. 액 공급 장치(36)로부터 토출되는 약액(22)의 양은, 충전되는 몰드(13)의 복수의 바늘 형상 오목부(15)의 총 체적과 동일한 양으로 하는 것이 바람직하다. 약액(22)을 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외의 표면에 남지 않도록 하여, 약제의 손실을 저감할 수 있다.
도 17은, 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15)로 충전 중에 있어서의 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 도 17에 나타내는 바와 같이, 노즐(34) 내에 가압력 P1을 가함으로써, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약액(22)을 충전하는 것을 촉진시킬 수 있다. 또한, 바늘 형상 오목부(15) 내에 약액(22)을 충전할 때, 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력 P2를, 노즐(34) 내의 가압력 P1 이상으로 하는 것이 바람직하다. 압압력 P2≥가압력 P1로 함으로써, 약액(22)이 바늘 형상 오목부(15)로부터 몰드(13)의 표면에 누출되는 것을 억제할 수 있다.
도 18은, 노즐(34)의 이동 중에 있어서의, 노즐(34)의 선단과 몰드(13)의 부분 확대도이다. 노즐(34)을 몰드(13)에 대하여 상대적으로 주사시킬 때, 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력 P3을, 충전 중의 노즐(34)을 몰드(13)의 표면에 접촉시키는 압압력 P2보다 작게 하는 것이 바람직하다. 몰드(13)에 대한 데미지를 경감시켜, 몰드(13)의 압축에 의한 변형을 억제하기 위함이다.
노즐(34)의 립부(34A)는 몰드(13)의 표면에 대하여 평행인 것이 바람직하다. 노즐(34)의 장착부에 관절 구동 기구를 마련함으로써, 노즐(34)의 자세를 제어해도 된다.
몰드(13)의 표면 형상에 맞추어 Z축 방향으로 노즐(34)을 구동하여, 노즐(34)의 몰드(13)에 대한 압압력 및/또는 압입 거리를 제어하는 것이 바람직하다. 도 19는, 압압력 및/또는 압입 거리를 제어할 수 있는 약액 충전 장치(48)의 개략 구성도이다. 약액 충전 장치(48)는, 약액을 저류하는 송액 탱크(30)와 송액 탱크(30)에 장착된 노즐(34)을 갖는 액 공급 장치(36)와, 송액 탱크(30)와 노즐(34)을 Z축 방향으로 구동하는 Z축 구동부(50)와, 몰드(13)를 재치하기 위한 흡인대(52)와, 흡인대(52)를 X축 방향으로 구동하는 X축 구동부(54)와, 상기 장치를 지지하는 가대(架臺)(56)와, 제어 시스템(58)을 갖고 있다.
압압력을 일정하게 제어하는 경우에 대하여 설명한다. 원하는 압압력이 되는 Z좌표까지 Z축 구동부(50)에 의하여 노즐(34)을 몰드(13)에 근접시킨다. 몰드(13)에 접촉된 노즐(34)을 X축 구동부(54)에 의하여 주사시키면서, 압압력이 일정하게 되도록 Z축 좌표를 제어하면서 약액(22)을 토출한다. 접촉 압력 측정의 방식은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 각종 로드셀을, 예를 들면 흡인대(52) 아래에, 또는 흡인대(52) 대신에 이용할 수 있다. 로드셀이란 두께 방향으로 압축하는 힘을 측정할 수 있는 측정 기구를 의미한다. 압압력은, 몰드(13)에 대하여 1~1000kPa의 범위 내의 임의의 압력으로 일정하게 제어 가능한 것이 바람직하다.
압입 거리를 일정하게 제어하는 경우에 대하여 설명한다. 노즐(34)을 접촉하기 전에, 몰드(13)의 표면 형상을 미리 측정한다. 몰드(13)에 접촉된 노즐(34)을 X축 구동부(54)에 의하여 주사시키면서, 몰드(13)의 표면 형상에 대하여 원하는 압입 거리가 되도록 Z축 좌표를 오프셋시킨 값을 Z축 구동부(50)에 피드백하면서 약액(22)을 토출한다.
형상 측정의 방식은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 비접촉식의 레이저 변위계(60) 등의 광학 측정 기기, 접촉식의 촉침식 단차계 등을 이용할 수 있다. 또한, 노즐(34)의 슬릿 방향의 자세를 몰드(13)의 표면 형상에 맞추어 제어해도 된다. 압입 거리는, 몰드(13)의 두께에 대하여 1~15%의 범위에서 제어되는 것이 바람직하다. 몰드(13)의 형상에 맞추어 노즐(34)과 몰드(13)의 거리를, Z축 구동부(50)에 의하여 Z축 방향으로 제어하면서 동작함으로써, 압축 변형률이 균일화되어, 충전량 정밀도를 향상시킬 수 있다.
압압력 및 압입 거리의 제어에 관하여, 압입 거리가 작은 경우는 압압력을 제어하는 것이 바람직하고, 압입 거리가 큰 경우는, 압입 거리를 직접 제어하는 것이 바람직하다.
도 20은, 노즐 내의 액압과 약제를 포함하는 용해액의 공급의 관계를 나타내는 설명도이다. 도 20에 나타내는 바와 같이 약액(22)의 공급은, 노즐(34)이 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치하기 전부터 개시된다. 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15)에 확실히 충전하기 위함이다. 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료될 때까지, 약액(22)은 몰드(13)에 연속하여 공급된다. 노즐(34)이 다섯번째 열의 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치하기 전에 약액(22)을 몰드(13)에 공급하는 것을 정지한다. 이로써, 약액(22)이 바늘 형상 오목부(15)로부터 흘러넘치는 것을 방지할 수 있다. 노즐(34) 내의 액압에 관하여, 약액(22)의 공급이 개시되면, 노즐(34)이 바늘 형상 오목부(15)에 위치하지 않는 영역에서는 높아진다. 한편, 노즐(34)이 바늘 형상 오목부(15) 위에 위치하면, 약액(22)이 바늘 형상 오목부(15)에 충전되어, 노즐(34) 내의 액압이 낮아진다. 즉, 액압의 변동이 반복된다.
5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 노즐(34)은, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)로 이동된다. 액 공급에 관하여, 인접하는 5×5로 구성되는 복수의 바늘 형상 오목부(15)로 이동될 때, 약액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다. 다섯번째 열의 바늘 형상 오목부(15)부터 다음의 첫번째 열의 바늘 형상 오목부(15)까지는 거리가 있다. 그 사이를 노즐(34)이 주사되는 동안, 약액(22)을 계속 공급하면, 노즐(34) 내의 액압이 너무 높아지는 경우가 있다. 그 결과, 노즐(34)로부터 약액(22)이 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15) 이외로 흘러넘치는 경우가 있어, 이를 억제하기 위하여 약액(22)의 공급을 정지하는 것이 바람직하다.
약액 충전을 행할 때는, 노즐(34)의 선단을 클리닝한 후 사용하는 것이 바람직하다. 충전 전에 노즐(34)의 립부(34A)의 표면에 부착물이 있으면, 약액(22)의 충전량의 정밀도가 저하되기 때문이다. 클리닝은, 부직포에 의한 와이프가 일반적이다. 와이프 사용 시에, 부직포를 물이나 용제 등으로 침윤시키면 효과적으로 클리닝할 수 있다. 약액(22)의 충전 후, 노즐(34)을 몰드(13)로부터 이간시킬 때에, 몰드(13)의 표면에 약액이 잔류할 가능성이 있다. 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료된 후, 노즐(34)의 개구부(34B)로부터 약액을 흡인하는 흡입(suck back) 제어를 행함으로써, 토출 잉여분의 약액(22)을 흡입하여 몰드(13)의 표면에 대한 액 잔류를 저감시킬 수도 있다.
본 실시형태에서는, 약액 충전 공정이 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행해지는 것이 바람직하다. 따라서, 송액 탱크(30), 배관(32), 배관 접속부, 노즐(34) 등의 내부에서 약액(22)에 기포가 혼입되거나, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 약액(22)을 충전할 때에 바늘 형상 오목부(15)의 공기가 약액(22)에 혼입되어도, 수십~100μm 정도의 직경 사이즈의 기포를, 약액(22)을 구성하는 폴리머 용해액에 용해시킬 수 있다.
약액 충전 공정에 대하여, 도 10에 나타내는 몰드(13)를 이용하여, 관통공(15C)측으로부터 흡인하여, 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15) 내에 충전시킬 수 있다. 특히, 약액(22)에 기포가 혼입되면, 약제의 함유량에 편차가 발생하여, 바람직하지 않기 때문이다. 약액 충전 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하로 함으로써, 약액(22)을 구성하는 폴리머 용해액에 기포를 용해시킬 수 있으므로, 바람직하다.
약액(22)의 바늘 형상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 약액 건조 공정, 기재액 충전 공정, 기재액 건조 공정, 박리 공정으로 진행된다.
도 21(a)에 나타내는 바와 같이, 약액 충전 공정에서 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 약액(22)을 노즐(34)로부터 충전한다. 약액 충전 공정은 상술한 방법으로 실시된다.
(약액 건조 공정)
도 21(b)에 나타내는 바와 같이, 약액 건조 공정에서는, 약액(22)을 건조 고화시킴으로써, 약제를 포함하는 제1 층(120)을 바늘 형상 오목부(15) 내에 형성한다.
약액 건조 공정은, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 충전된 약액(22)을 건조하여, 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 국재시키는 공정이다. 본 실시형태에서는, 약액 건조 공정이 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행해지는 것이 바람직하다. 약액 건조 공정을 온도 10℃보다 큰 환경하로 하면, 약액 충전 공정에서 약액(22)의 폴리머 용해액 중에 용해된 기체(공기)가 온도 상승에 의하여 기포화해 버릴 가능성이 있다. 기체의 용해량이 적은 경우는 기포를 발생시키지 않지만, 온도 상승은 예기치 않은 기포 결함의 원인이 될 수 있다. 따라서, 약액 건조 공정도 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행함으로써, 기포 결함 발생을 저감시킬 수 있다.
또, 약액 건조 공정의 온습도 조건을 제어하여 건조 속도를 최적화함으로써, 바늘 형상 오목부(15)의 몰드(13)의 벽면에 약액(22)이 고착되는 것을 저감시킬 수 있고, 건조에 의하여 약액(22)이 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 모이면서 건조가 진행된다. 예를 들면, 23℃/40-60%RH의 환경하에서는, 건조 속도가 빠르기 때문에 바늘 형상 오목부(15)의 몰드(13)의 벽면에 약액(22)이 고착되어, 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 국재시키는 것이 어려워지는 경우가 있다.
약액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행함으로써, 약액(22)의 건조 속도를 지연시킬 수 있다. 따라서, 몰드(13)의 벽면에 약액(22)이 고착되는 일 없이, 약액(22)을 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 국재시킬 수 있다. 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하의 약액 건조 공정에 있어서, 습도가 높은 경우, 약액(22)의 건조 속도가 늦어지기 때문에, 생산성의 저하를 초래한다. 따라서, 약액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행하는 경우, 바람직하게는 상대습도 1~59%의 환경하로 하고, 보다 바람직하게는 21~39%의 환경하로 한다. 온도 1℃ 이상 10℃ 이하에서, 상대습도 1~59%의 온습도 범위의 환경하이면, 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 대한 약액(22)의 국재화와 생산성을 양립할 수 있다.
상대습도 1~59%의 환경하로 하기 위하여, 예를 들면, 습도 조정 기능을 갖는 항온실 또는 항온조 내에서 약액 건조 공정을 행하는 것이 바람직하다.
약액 건조 공정에 있어서의 약액(22)의 건조는 무풍 상태에서 행하는 것이 바람직하다. 불균일한 바람이 약액(22)에 직접 닿으면 건조 불균일이 발생한다. 강한 바람이 닿는 부분은 건조 속도가 상승하여, 몰드(13)의 벽면에 대한 약액(22)의 고착이 발생하고, 바늘 형상 오목부(15)의 선단에 대한 약액(22)이 국재화되는 것을 저해할 가능성이 있기 때문이다.
무풍 상태에서의 건조를 실현하기 위하여, 예를 들면, 바람막이를 설치하는 것이 바람직하다. 바람막이는, 몰드(13)에 직접 바람이 닿지 않도록 설치된다. 바람막이로서, 덮개, 차양, 칸막이, 울타리 등의 물리적 장애물을 설치하는 방법이 간편하기 때문에 바람직하다. 또, 바람막이를 설치할 때는, 몰드(13)의 설치 공간이 밀폐 상태가 되지 않도록 통기구 등을 확보하는 것이 바람직하다. 밀폐 상태로 해 버리면 밀폐 공간의 수증기가 포화되어, 약액(22)의 건조가 진행되지 않게 될 가능성이 있다. 통기구는 증기의 출입이 가능하면 바람직하고, 바람막이 내의 기류를 안정화시키려면 수증기 투과성의 필름 등으로 통기구를 덮는 것이 더 바람직하다. 또한, 건조 시간은, 바늘 형상 오목부(15)의 형상, 바늘 형상 오목부(15)의 배치나 수, 약제의 종류, 약액(22)의 충전량이나 농도 등을 고려하여 적절히 조정된다.
무풍 상태란, 바람이 전혀 없는 상태에 더하여, 풍속이 0.5m/s 이하인 경우를 말한다. 이 범위라면, 건조 불균일이 거의 발생하지 않기 때문이다.
약액 건조 공정에서는, 약액(22)을 건조시킴으로써 고화하여, 약액(22)을 충전했을 때의 상태보다 축소시키고 있다. 이로써, 박리 공정에 있어서, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)로부터 제1 층(120)을 용이하게 박리하는 것이 가능해진다.
(기재액 충전 공정)
다음으로, 도 21(c)에 나타내는 바와 같이, 소정량의 약제를 포함하는 제1 층(120) 위에 소정량의 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액인 기재액(24)을 디스펜서에 의하여 도포하고, 기재액(24)을 바늘 형상 오목부(15)에 충전한다. 바늘 형상 오목부(15)의 공간을 초과하는 양의 기재액(24)은 충전된다. 디스펜서에 의한 도포 대신에, 바 도포나 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다.
본 실시형태에서는, 송액 탱크, 배관, 배관 접속부, 디스펜서 등의 내부에서 발생한 기포나, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 기재액(24)을 충전할 때에, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기를 기포(124)로서 기재액(24)에 혼입한다.
몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)의 선단부에 관통공(15C)을 갖고 있는 경우이더라도, 제1 층(120)이 고화되어 있기 때문에, 관통공(15C)을 막게 된다. 따라서, 기재액을 충전할 때에는, 제1 층(120)과 기재액(24)의 경계 부근에 기포(124)를 형성할 수 있다. 기재액(24)에 혼입되는 기포(124)의 크기는, 바늘 형상 오목부(15)의 형상에 의존하지만, 상온 조건하(15~25℃)에서는 1~150μm의 직경의 기포(124)가 주로 형성되어, 기재액(24)에 혼입된다.
다음으로, 다른 양태의 기재액 충전 공정에 대하여 설명한다. 도 22(a)에 나타내는 바와 같이, 다른 지지체(29) 위에, 약제를 포함하지 않는 용해액인 기재액(24)을 도포한다. 지지체(29)는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 아크릴 수지, 트라이아세틸셀룰로스 등을 사용할 수 있다. 다음으로, 도 22(b)에 나타내는 바와 같이, 바늘 형상 오목부(15)의 내부에 제1 층(120)이 형성된 몰드(13)에, 지지체(29) 위에 형성된 기재액(24)을 중첩한다. 이로써 기재액(24)을 바늘 형상 오목부(15)의 내부에 충전시킨다.
본 실시형태에서는, 기재액 충전 공정이, 지지체(29) 위에 대한 기재액(24)의 도포와, 지지체(29) 상의 기재액(24)의 몰드(13)에 대한 중첩의 2가지 공정으로 구성되어 있다. 중첩할 때에, 바늘 형상 오목부(15)에 존재하는 공기를 기포(124)로서 기재액(24)에 혼입한다.
(기재액 건조 공정)
다음으로, 도 21(d)에 나타내는 바와 같이, 기재액(24)을 건조 고화시킴으로써, 소정량의 약제를 포함하지 않는 제2 층(122)을, 제1 층(120) 위에 형성한다. 제1 층(120)과 제2 층(122)을 갖는 폴리머 시트(1)가 제조된다.
본 실시형태에서는, 기재액 건조 공정이 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행해진다. 기재액 건조 공정을 온도 10℃보다 큰 환경하로 하면, 기재액 충전 공정에서 기재액(24)의 폴리머 용해액 중에 용해된 기체(공기)가 온도 상승에 의하여 새롭게 기포화해 버릴 가능성이 있다. 또, 이미 존재하는 기포(124)를 팽창시켜 버릴 경우가 있다. 기체의 용해량이 적은 경우는 기포를 발생시키지 않지만, 온도 상승은 예기치 않은 기포 결함의 원인이 될 수 있다. 따라서 기재액 건조 공정도 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행함으로써, 예기치 않은 기포의 발생과 기포의 팽창을 억제할 수 있다.
기재액 건조 공정에 있어서, 예기치 않은 위치에 기포(124)가 이동하는 것을 억제하기 위하여, 기포에 대한 부력이 바늘 형상 오목부(15)의 선단 방향으로 작용하도록 설치하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 바늘 형상 오목부(15)의 선단을 연직 방향의 상측으로 함으로써, 기포(124)에 대하여 상향으로 부력을 줄 수 있다.
바늘 형상 오목부(15)의 선단부에는 약제를 포함하는 제1 층(120)이 고화된 상태로 존재한다. 기재액(24)을 충전했을 때에 기포(124)가 존재하지 않으면, 제1 층(120)에 기재액(24)이 침투하여, 제1 층(120)의 기재액(24)에 대한 확산을 초래한다는 문제가 있다. 본 실시형태에서는 기포(124)가 존재하므로, 기포(124)가 물리적 장벽이 된다. 따라서, 기재액(24)의 제1 층(120)에 대한 침투를 억제할 수 있어, 결과적으로 제1 층(120)이 기재액(24)에 확산되는 것을 억제할 수 있다.
온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하의 기재액 건조 공정에 있어서, 습도가 높은 경우, 기재액(24)의 건조 속도가 늦어지기 때문에, 생산성의 저하를 초래한다. 따라서, 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행하는 경우, 바람직하게는 상대습도 1~59%의 환경하이며, 보다 바람직하게는 21~39%의 환경하이다. 온도 1℃ 이상 10℃ 이하에서, 상대습도 1~59%의 온습도 범위의 환경하라면, 생산성을 개선할 수 있다.
상대습도 1~59%의 환경하로 하기 위하여, 예를 들면, 습도 조정 기능을 갖는 항온실 또는 항온조 내에서 기재액 건조 공정을 행하는 것이 바람직하다.
또, 기재액(24)의 건조를 촉진시키기 위하여, 0.1~10m/s의 바람을 분사시키는 것이 바람직하다. 기재액(24)에는 소정량의 약제가 포함되어 있지 않기 때문에, 건조 불균일이 발생해도 그 영향은 작다.
기재액 건조 공정에서는, 기재액(24)이 건조에 의하여 체적이 축소된다. 기재액(24)이 건조 중에 몰드(13)에 밀착되어 있으면 체적의 축소는 시트의 막두께 방향으로 발생하여, 막두께가 얇아진다.
건조 중에 기재액(24)이 몰드(13)로부터 박리되어 버리면, 폴리머 시트(1)가 면방향으로도 수축되기 때문에 왜곡되거나, 컬(curl)되는 경우가 있다. 바늘 형상 오목부(15) 내의 기재액(24)이 충분히 건조되어 있지 않는 상태에서 폴리머 시트(1)가 몰드(13)로부터 박리되어 버리면, 폴리머 시트(1)의 바늘 형상 볼록부의 형상이 접히거나, 휘어지는 불량이 발생하기 쉽다. 이 때문에, 건조 중에 폴리머 시트(1)가 몰드(13)로부터 박리되지 않는 것이 바람직하다. 또, 컬을 억제하기 위하여 폴리머 시트(1)의 이면(바늘 형상 볼록부가 형성되는 면과 반대인 면)에 바늘 형상 볼록부가 있는 표면과 동일한 정도로 수축하는 층을 형성해도 된다. 예를 들면, 이면측에도 표면측과 같은 폴리머 용해액을 도포하여, 컬 억제의 효과를 미리 확인한 막두께가 되도록 층형성한다.
(박리 공정)
폴리머 시트(1)를 몰드(13)로부터 박리하는 방법은 한정되는 것은 아니다. 박리 시에 바늘 형상 볼록부가 휘어지거나 접히지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 23에 나타내는 바와 같이, 폴리머 시트(1) 위에, 점착성의 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재(40)를 부착시킨 후, 단부로부터 기재(40)를 벗기듯이 박리를 행할 수 있다. 단 이 방법에서는 바늘 형상 볼록부가 휘어질 가능성이 있다. 이로 인하여, 도 24에 나타내는 바와 같이, 폴리머 시트(1)의 이면에 흡반(吸盤)(도시 생략)을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올리는 방법을 적용할 수 있다. 폴리머 시트(1)를 몰드(13)로부터 박리함으로써, 경피흡수 시트(100)를 제조한다.
통상, 본 실시형태와 같이, 애스펙트비가 높은 바늘 형상 볼록부의 구조물을 몰드(13)로부터 박리하는 경우에는, 접촉 면적이 크기 때문에, 강한 응력이 더해진다. 바늘 형상 볼록부인 미소 바늘이 파괴되고, 몰드(13)로부터 박리되는 일 없이 바늘 형상 오목부(15) 내에 잔존하여, 제작되는 경피흡수 시트는 결함을 갖는 것이 된다. 본 실시형태에 있어서는, 몰드(13)를 구성하는 재료를, 박리가 매우 용이한 재료에 의하여 구성하는 것이 바람직하다. 또, 몰드(13)를 구성하는 재료를 탄성이 높고 부드러운 재료로 함으로써, 박리할 때에 있어서의 미소 바늘에 가해지는 응력을 완화할 수 있다.
(탈기 공정)
약액 충전 공정 전, 및/또는 기재액 충전 공정 전, 약액(22) 및/또는 기재액(24)을 탈기하는 것이 바람직하다. 탈기함으로써, 몰드(13)의 바늘 형상 오목부(15)에 충전하기 전에, 약액(22) 및 기재액(24)에 포함되는 기포를 제거할 수 있다. 예를 들면, 탈기 공정에서는 100μm~수mm 직경의 기포가 제거된다. 약액(22) 및 기재액(24) 중 적어도 하나를 탈기함으로써, 폴리머 용해액에 기포를 용해시키는 것을 촉진할 수 있다.
탈기 방법으로서, 예를 들면, (1) 약액(22)을 1~15분간 감압 환경하에 노출시키는 방법, (2) 약액(22)을 저류하는 용기를 5~10분간 초음파 진동시키는 방법, (3) 약액(22)을 감압 환경하에 노출시키면서 초음파를 인가하는 방법, (4) 약액(22) 중에 헬륨 가스를 넣음으로써 용존 기체를 헬륨으로 치환하는 방법 등을 들 수 있다. 기재액(24)에 대해서도 (1)~(4)의 탈기 방법을 적용할 수 있다.
실시예
이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예에 나타나는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은, 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의하여 한정적으로 해석되어야 할 것은 아니다.
<실시예 1>
(몰드의 제작)
한 변이 40mm인 평활한 Ni판의 표면에, 도 25에 나타내는 바와 같은, 바닥면이 500μm의 직경 D1이고, 150μm의 높이 H2인 원뿔대(12B) 상에, 300μm의 직경 D2이고, 500μm의 높이 H1인 원뿔(12A)이 형성된 바늘 형상 구조의 볼록부(12)를, 1000μm의 피치 L로 10열×10행의 2차원 배열로 연삭 가공함으로써, 원판(11)을 제작했다. 이 원판(11) 위에, 실리콘 고무(다우·코닝사제 SILASTIC MDX4-4210)를 0.6mm의 두께로 막을 형성하고, 막면으로부터 원판(11)의 원뿔 선단부 50μm를 돌출시킨 상태에서 열경화시켜, 박리했다. 이로써, 약 30μm 직경의 관통공을 갖는 실리콘 고무의 반전품을 제작했다. 이 실리콘 고무 반전품의, 중앙부에 10열×10행의 2차원 배열된 바늘 형상 오목부가 형성된, 한 변이 30mm인 평면부 외를 잘라낸 것을 몰드로서 이용했다. 바늘 형상 오목부의 개구부가 넓은 쪽을 몰드의 표면으로 하고, 30μm 직경의 관통공(공기 배출공)을 갖는 면을 몰드의 이면으로 했다.
(약제를 포함하는 폴리머 용해액의 조제)
하이드록시에틸 스타치(Fresenius Kabi사제)를 물로 용해하여, 8%의 수용액으로 조액(調液)한 것에, 약제로서 인혈청 알부민(와코 준야쿠사제)을 2중량%, 에반스 블루 색소(와코 준야쿠사제)를 0.01 질량% 첨가하여, 약제를 포함하는 약액으로 했다.
(약제를 포함하지 않는 용해액의 조제)
콘드로이틴 황산(마루하 니치로 쇼쿠힌사제)을 물로 용해하여, 40%의 수용액으로 조액한 것을, 약제를 포함하지 않는 용해액으로 했다.
이하, 약액 충전 공정과 약액 건조 공정과 기재액 건조 공정을 온도 10℃의 환경하에서, 또한 기재액 충전 공정을 온도 15℃의 환경하에서 실시했다.
(약액 충전 공정, 약액 건조 공정)
약액 충전 장치는, 몰드와 노즐의 상대 위치 좌표를 제어하는 X축 구동부, Z축 구동부를 갖는 구동부, 노즐을 장착 가능한 액 공급 장치(무사시 엔지니어링사제 초미량 정량 디스펜서 SMP-III), 몰드를 고정하는 흡인대, 몰드 표면 형상을 측정하는 레이저 변위계(파나소닉사제 HL-C201A), 노즐 압입 압력을 측정하는 로드셀(쿄와 덴교제 LCX-A-500N), 표면 형상 및 압압 압력의 측정값의 데이터에 근거하여 Z축을 제어하는 제어 시스템을 구비한다.
수평인 흡인대 상에 한 변이 15mm인 기체 투과성 필름(스미토모 덴코사제 포어플론 FP-010)을 두고, 그 위에 표면이 위가 되도록 몰드를 설치했다. 몰드 이면 방향으로부터 게이지압 90kPa의 흡인압으로 감압하여, 기체 투과성 필름과 몰드를 진공대에 고정했다.
도 15에 나타내는 바와 같은 형상의 SUS제(스테인리스강)의 노즐을 준비하여, 길이 20mm, 폭 2mm의 립부의 중앙에, 길이 12mm, 폭 0.2mm의 슬릿 형상의 개구부를 형성했다. 이 노즐을 약액 탱크에 접속했다. 3mL의 약제를 포함하는 용해액을 약액 탱크와 노즐 내부에 장전했다. 개구부를, 몰드의 표면에 형성된 복수의 바늘 형상 오목부로 구성되는 첫번째 열과 평행이 되도록 노즐을 조정했다. 첫번째 열에 대하여 두번째 열과 반대 방향으로 2mm의 간격을 둔 위치에서, 노즐을 0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)의 압력(압압력)으로 몰드에 압압했다. 노즐을 압압한 채로, 압압력의 변동이 ±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)에 들어가도록 Z축을 제어하면서, 1mm/sec로 개구부의 길이 방향과 수직 방향으로 이동시키면서, 액 공급 장치에서, 약제를 포함하는 용해액을, 0.31μL/sec로 10초간, 개구부로부터 방출했다. 2차원 배열된 복수의 바늘 형상 오목부의 열번째 열에 대하여 아홉번째 열과 반대 방향으로 2mm 간격을 둔 위치에서 노즐의 이동을 정지하여, 노즐을 몰드로부터 이간시켰다.
약액을 충전한 몰드를, 직경 5mm 개구부를 가진 바람막이(25cm3) 내에 넣고, 건조했다. 여기에서 말하는 바람막이는, 개구부에 기체 투과성 필름(스미토모 덴코사제 포어플론 FP-010)이 장착되어 있으며, 직접 바람이 닿지 않는 무풍 상태가 되도록 하는 구조를 갖고 있다.
(기재액 충전 공정, 기재액 건조 공정)
친수화 처리를 실시한 PET(폴리에틸렌테레프탈레이트: polyethylene terephthalate) 상에, 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액(기재액)을, 표리면을 75μm의 막두께로 도포했다. 한편, 약액을 충전한 몰드를 흡인대에 흡인 고정했다. 기재액을 도포한 PET의 표면측을, 몰드 표면을 마주 보게 배치하고, 또한 PET와 몰드 간의 공극, 또 PET의 몰드와 반대측의 공간을 게이지압 -50kPa의 조건으로 2분간 감압했다. 게이지압 -50kP는 충분한 진공 상태는 아니기 때문에, 바늘 형상 오목부에 존재하는 공기를 기포로 하여 기재액에 혼입하기 용이해진다. 감압 후, PET의 몰드와 반대측의 공간만 대기압 개방함으로써 PET와 몰드를 첩합했다. 10분간 접촉 상태를 유지한 후, PET와 몰드가 첩합되어, 일체가 된 것을 건조시켰다.
(박리 공정)
단부로부터 벗기듯이 PET 상의 폴리머층으로부터, 몰드를 박리했다. PET 상에, 선단에 인혈청알부민이 편재하는, 약제를 포함하는 제1 층과 약제를 포함하지 않는 제2 층으로 구성되는 3차원 배열 구조의 경피흡수 시트가 형성되었다.
(평가)
바늘 형상 볼록부 내의 기포 발생량을 평가했다. 평가 방법으로서, 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-600)로 경피흡수 시트를 관찰했다. 제작한 복수 매의 경피흡수 시트에 대하여, 기포 사이즈를 평가한바, 바늘 중에 존재하는 기포 사이즈는, 모두 1~100μm였다. 그 중에서, 기포 사이즈 1μm, 25μm, 50μm, 100μm의 바늘을 선별했다. 각각, 그 바늘 1개를 남기고, 그 외의 바늘을 모두 폐기했다. 얻어진 경피흡수 시트를 갖고, 하기 표의 평가법에 따라, 그 효과를 비교했다.
<실시예 2>
기재액 건조 공정을 온도 5℃의 환경하에서 실시한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건에서 경피흡수 시트를 제작했다.
제작된 경피흡수 시트의, 바늘 형상 볼록부 내의 기포 발생량을 평가했다. 평가 방법으로서, 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-600)로 경피흡수 시트를 관찰했다. 제작한 복수 매의 경피흡수 시트에 대하여, 기포 사이즈를 평가한바, 바늘 형상 볼록부 중에 존재하는 기포 사이즈는 모두 1~50μm였다.
<실시예 3>
기재액 건조 공정을 온도 1℃의 환경하에서 실시한 것 이외에는, 실시예 1과 동일한 조건으로 경피흡수 시트를 제작했다.
제작된 경피흡수 시트의, 바늘 형상 볼록부 내의 기포 발생량을 평가했다. 평가 방법으로서, 마이크로스코프(키엔스사제, VHX-600)로 경피흡수 시트를 관찰했다. 제작한 복수 매의 경피흡수 시트에 대하여, 기포의 발생 유무를 평가한바, 바늘 형상 볼록부에 기포가 존재하는 경피흡수 시트가 존재했다. 기포 사이즈를 평가한바, 바늘 형상 볼록부 중에 존재하는 기포 사이즈는 1~25μm였다. 하나의 경피흡수 시트의 복수의 바늘 형상 볼록부 중에서, 기포가 존재하는 바늘 형상 볼록부와 기포가 존재하지 않는 바늘 형상 볼록부를 볼 수 있었다.
(평가 결과)
용해 속도에 관하여, 기포 사이즈로부터 바늘 형상 볼록부를 선정하고, 쥐의 피부에 천자했다. 천자 10분 후에 피부 내에 남아 있는 바늘 형상 볼록부의 길이를 비교하여 평가했다. 기포를 갖지 않는 경피흡수 시트에 대하여, 용해 속도가 빠른 경우를 G, 느린 경우를 NG로 했다. 약제 확산에 관하여, 에반스 블루를 0.01% 첨가한 약제를 포함하는 폴리머 용해액을 이용하여, 경피흡수 시트를 제작하고, 마이크로스코프로부터 측면의 색소 분포를 관찰하여, 바늘 선단으로부터의 색소 확산 거리를 평가했다.
기포를 갖지 않는 경피흡수 시트에 대하여, 확산 속도가 느린 경우를 G, 확산 속도가 빠른 경우를 NG로 했다. 천자성에 관하여, 기포 사이즈로부터 바늘 형상 볼록부를 선정하고, 쥐의 피부에 천자했다. 천자 10분 후에 피부 내에 남아 있는 바늘 형상 볼록부의 길이를 비교하여 평가했다. 접히지 않는 바늘인 경우를 G, 접히는 바늘인 경우를 NG라고 평가했다. 바늘 형상 볼록부의 길이로부터, 1μm~50μm의 직경의 기포를 포함하는 바늘 형상 볼록부가, 100μm의 직경의 기포를 포함하는 바늘 형상 볼록부보다 접히기 어려운 것을 확인했다.
[표 1]
Figure 112016106424345-pct00001
13…몰드
15…바늘 형상 오목부
22…약액
24…기재액
34…노즐
34A…립부
34B…개구부
100…경피흡수 시트
110…바늘 형상 볼록부
112…니들부
114…절두체부
116…시트부
120…제1 층
122…제2 층

Claims (15)

  1. 평판 형상의 시트부와,
    상기 시트부 위에 배치된 복수의 절두체부와,
    상기 복수의 절두체부 위에 배치된 끝이 좁아지는 형상의 복수의 니들부를 갖고,
    상기 절두체부는 2개의 단부면을 갖고,
    상기 절두체부의 2개의 단부면 중 면적이 넓은 단부면이 상기 시트부와 접속되고,
    상기 절두체부의 2개의 단부면 중 면적이 좁은 단부면이 상기 니들부와 접속되고,
    상기 복수의 니들부의 각각이 소정량의 약제를 포함하는 제1 층과 약제를 포함하지 않는 제2 층을 포함하며,
    상기 복수의 니들부 중 적어도 하나의 니들부가 기포를 포함하고 있는 경피흡수 시트.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 기포가 상기 제1 층과 상기 제2 층의 사이에 배치되는 경피흡수 시트.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 기포의 직경이 1μm 이상 50μm 이하인, 경피흡수 시트.
  4. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 니들부가 원뿔 형상을 갖는 경피흡수 시트.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 니들부가, 끝이 좁아지는 형상의 바늘 형상부와 통 형상의 동체부에 의하여 구성되는 경피흡수 시트.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 절두체부의 측면과 상기 시트부의 표면에 평행한 면이 이루는 각도 α가 10° 이상 60° 이하인, 경피흡수 시트.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 절두체부의 높이가 10μm 이상 1000μm 이하인, 경피흡수 시트.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 약제는, 펩타이드, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 또는 화장품 성분인 경피흡수 시트.
  9. 2차원 배열된 바늘 형상 오목부를 갖는 몰드의 상기 바늘 형상 오목부에 소정량의 약제를 포함하는 폴리머 용해액인 약액을 충전하는 약액 충전 공정과,
    상기 바늘 형상 오목부에 충전된 상기 약액을 건조시켜, 소정량의 약제를 포함하는 제1 층을 형성하는 약액 건조 공정과,
    상기 제1 층 위에 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액인 기재액을, 상기 바늘 형상 오목부에 기포를 혼입하면서 충전하는 기재액 충전 공정과,
    상기 기재액을 건조시켜 약제를 포함하지 않는 제2 층을, 상기 제1 층 위에 형성하는 기재액 건조 공정과,
    상기 제1 층과 상기 제2 층을 상기 몰드로부터 박리하는 박리 공정을, 이 순서로 구비하고,
    상기 기재액 건조 공정을 온도 1℃ 이상 10℃ 이하의 환경하에서 행하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 약액 충전 공정 전에 상기 약액을 탈기하는 공정을 포함하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  11. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 몰드의 상기 바늘 형상 오목부의 선단에 관통공을 갖는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  12. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 약액 건조 공정에 있어서의 건조를 무풍 상태에서 행하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  13. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 약액 충전 공정에 있어서, 상기 약액을 토출하는 노즐을 상기 몰드에 압압하여 상기 몰드 위를 주사시키고, 또한 상기 노즐의 상기 몰드에 대한 압압력을 제어하면서, 상기 노즐로부터 상기 약액을 상기 바늘 형상 오목부에 충전하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  14. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 약액 충전 공정에 있어서, 상기 약액을 토출하는 노즐을 상기 몰드에 압압하여 상기 몰드 위를 주사시키고, 또한 상기 노즐의 상기 몰드에 대한 압입 거리를 제어하면서, 상기 노즐로부터 상기 약액을 상기 바늘 형상 오목부에 충전하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
  15. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 약액 충전 공정에 있어서, 충전되는 상기 약액의 양은, 상기 바늘 형상 오목부의 총 체적과 동일한 양으로 하는 경피흡수 시트의 제조 방법.
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