WO2016143792A1 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents
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- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Definitions
- the present invention relates to a method for producing a transdermal absorption sheet, and more particularly to a method for producing a transdermal absorption sheet in which needle-like convex portions containing a drug are arranged on a sheet portion.
- a percutaneous absorption sheet formed with a high aspect ratio needle-like convex part also referred to as a microneedle or microneedle
- a method of injecting a medicine by inserting a microneedle into the skin is used.
- it is necessary to mix a medicine but since many medicines are expensive, it is necessary to concentrate the medicine on a microneedle and to contain the medicine.
- a method for producing a percutaneous absorption sheet there is known a method of transferring a shape by pouring a polymer solution or the like into a mold in which a needle-like concave portion which is an inverted shape of the needle-like convex portion is formed.
- a microneedle sheet mold with a through-hole penetrating the base material at the bottom of the recess first apply the drug-diluted solution on the mold, and then use the squeegee to remove the excess solution
- the needle raw material is applied after scraping off and drying the chemical solution.
- Microneedles that are manufactured in a one-step process with high accuracy by filling a flexible substrate with a concentrated liquid consisting of an admixture of a target substance and a base using a centrifugal force while drying and curing. There is a method for producing a sheet in which a ridge-shaped projection preparation is accumulated.
- Patent Document 1 the functionality of filling a concave array with a polymer resin solution by applying a polymer resin solution to a mold having a concave array and pressurizing with a pressurized fluid. A method for manufacturing the membrane is described.
- Patent Document 2 also describes the use of a pressure filling device to fill the needle-shaped recess with the polymer solution.
- the needle-shaped body forming liquid is supplied in a state where the intaglio is inclined, and the needle-shaped body forming liquid is moved downward from above to fill the concave portion with the needle-shaped body forming liquid.
- the needle-shaped intaglio may be made of a material having a low surface tension or may be surface-treated in order to improve the releasability of the formed needle-shaped convex portion. Therefore, when the polymer solution is directly applied, there is a problem that the liquid contracts due to the difference in surface tension between the solid and the liquid and the poor wettability, repels the liquid and cannot form a film.
- the surface tension can be suppressed and the shape can be maintained by the formwork, but a large-scale device including the entire device is required, and the equipment cost is increased. In addition, it could not be applied and dried more precisely in a static state.
- An object of the present invention is to provide a method for producing a percutaneous absorption sheet that can be dried while being maintained in a solid form.
- the present invention provides a chemical solution filling step of filling a needle solution in a mold having a needle recess with a chemical solution that is a polymer solution containing a drug, and drying the drug solution filled in the needle recess.
- a chemical solution drying step for forming a drug layer containing a drug, and the mold includes a step portion higher than the region in which the needle-like recess is formed around the region in which the needle-like recess is formed.
- the polymer layer forming liquid supplying step for supplying the polymer layer forming liquid to the range of the stepped part or more when viewed from the top, and the polymer layer forming liquid supplied to the mold, There is provided a method for producing a transdermal absorption sheet having a polymer layer forming liquid drying step for forming a polymer layer.
- the polymer layer is formed so as to have a step portion higher than the region where the needle-like recess is formed around the region where the needle-like recess is formed in the mold where the needle-like recess is formed,
- the polymer layer forming liquid is prevented from being repelled by the mold in the area where the needle-shaped recess is formed. can do. Therefore, the transdermal absorption sheet can be stably produced while maintaining the shape of the transdermal absorption sheet.
- “Supply the polymer layer forming liquid to a height higher than the stepped portion” means to supply the polymer layer forming liquid to a height higher than the surface where the stepped portion around the region where the needle-like concave portion is formed is cut. To do.
- the polymer layer forming liquid supply step supplies the polymer layer forming liquid to a range higher than the stepped portion and wider than the stepped portion as viewed from above, and then shrinks the polymer layer forming liquid. It is preferable to fix the contact position between the polymer layer forming liquid and the mold to the stepped portion.
- the transdermal absorption sheet can be stably produced while maintaining the shape of the transdermal absorption sheet.
- the “contact position between the polymer layer forming liquid and the mold” is the periphery of the droplet of the polymer layer forming liquid when the polymer layer forming liquid contracts to the region side where the needle-like recess is formed
- “Fixing the contact position to the stepped portion” means that the periphery of the polymer layer forming liquid droplet is fixed above the stepped portion.
- contraction of a polymer layer forming liquid is performed using surface tension.
- the height of the step portion of the mold is preferably 10 ⁇ m or more and 5000 ⁇ m or less.
- the height of the step portion of the mold is defined, and the amount of the polymer layer forming liquid to be supplied can be reduced by setting the height of the step portion in the above range.
- the liquid drying process can be shortened and the production cost can be reduced.
- the thickness of the polymer layer forming solution is preferably 5000 ⁇ m or less.
- This aspect defines the thickness of the polymer layer forming liquid in the polymer layer forming liquid supplying step.
- the “thickness of the polymer layer forming liquid” is the thickness from the region where the needle-like recess is formed after the polymer layer forming liquid supplying step, and is the thickness of the thickest part of the polymer layer forming liquid.
- the stepped portion is preferably a mold provided so as to be separable from the mold.
- the chemical solution filling step and the chemical solution drying step can be performed with a flat mold, and each step can be performed efficiently.
- a formwork can be installed according to the transdermal absorption sheet to manufacture.
- the stepped portion preferably has a step in the mold itself.
- the polymer layer forming liquid can be stably supplied.
- the stepped portion is preferably tapered in a direction extending from the region side where the needle-like concave portion is formed toward the upper side in the vertical direction.
- the stepped portion is tapered upward, there is an effect of defoaming bubbles mixed in the polymer layer forming liquid.
- defoaming the bubbles mixed in the polymer layer forming liquid it is possible to prevent the needle-like projections from being lost in the peeling step and the needle-like projections from being damaged during puncturing.
- the present invention provides a chemical solution filling step of filling a chemical solution, which is a polymer solution containing a drug, into a needle-shaped recess of a mold having a needle-shaped recess, and drying the chemical solution filled in the needle-shaped recess.
- the chemical solution drying step for forming the drug layer containing the drug, and the mold includes a step portion lower than the area where the needle-shaped recess is formed around the area where the needle-shaped recess is formed.
- a method for producing a percutaneous absorption sheet comprising: drying a polymer layer forming solution supplied to a mold to form a polymer layer.
- the polymer layer is formed so as to have a step portion lower than the region where the needle-like recess is formed around the region where the needle-like recess is formed in the mold where the needle-like recess is formed.
- the polymer layer forming liquid supply step supplies the polymer layer forming liquid for each needle-like concave portion provided with a stepped portion.
- the supplied polymer layer forming liquid can be fixed at each stepped portion.
- the thickness of the polymer layer forming solution is preferably 5000 ⁇ m or less.
- the thickness of the polymer layer forming liquid in the polymer layer forming liquid supplying step is defined.
- the amount of the polymer layer forming liquid to be supplied is reduced. Therefore, the polymer layer forming liquid drying step can be shortened, and the production cost can be reduced.
- the stepped portion preferably has a step in the mold itself.
- the polymer layer forming liquid can be stably supplied.
- the shape formed by the stepped portion is a hexagonal or more polygon formed at all angles of 120 ° or more when the step is viewed from the top, a regular hexagon or more regular polygon, or More preferably, it is circular.
- the shape formed by the stepped portion is a hexagon or more polygon, preferably a regular hexagon or more, with all angles formed at an angle of 120 ° or more.
- the shrinkage of the polymer layer forming liquid proceeds at the corners of the polygon.
- the polymer layer forming liquid is not fixed at the stepped portion, and it is possible to prevent the liquid droplets of the polymer layer forming liquid from dropping into the region where the needle-like recess is formed. If a droplet in the polymer layer forming region falls in the region where the needle-like recess is formed, the polymer layer forming liquid is repelled, and the shape of the transdermal absorption sheet is not stable, which is not preferable.
- the liquid level can be stably maintained even with a thin film with a simple apparatus configuration.
- the cost can be reduced with a simple configuration.
- FIG. 1 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having needle-like convex portions.
- FIG. 2 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 3 is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 1 and 2.
- FIG. 4 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 5 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 6 is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 4 and 5.
- FIG. 7A is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 7B is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 7C is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 8A is a process diagram of a method for producing another finely shaped mold.
- FIG. 8B is a process diagram of a method for manufacturing another finely shaped mold.
- FIG. 8C is a process diagram of a method for manufacturing another finely shaped mold.
- FIG. 9A is a process diagram of a method for manufacturing a mold having another shape.
- FIG. 9B is a process diagram of a method for manufacturing a mold having another shape.
- FIG. 9C is a process diagram of a method for manufacturing a mold having another shape.
- FIG. 9A is a process diagram of a method for manufacturing a mold having another shape.
- FIG. 9B is a process diagram of a method for manufacturing a mold having another shape.
- FIG. 9C is a process
- FIG. 10 is a partially enlarged view of the mold.
- FIG. 11 is a partially enlarged view of the mold.
- FIG. 12 is a flowchart of a method for producing a transdermal absorption sheet.
- FIG. 13A is a schematic diagram showing a process of filling a liquid medicine into a needle-like recess of a mold.
- FIG. 13B is a schematic view showing a step of filling the needle-shaped concave portion of the mold with the chemical solution.
- FIG. 13C is a schematic view showing a step of filling the needle-shaped concave portion of the mold with the chemical solution.
- FIG. 14 is a perspective view showing the tip of the nozzle.
- FIG. 15 is a perspective view showing the tip of another nozzle.
- FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle during filling and the mold.
- FIG. 17 is a partially enlarged view of the nozzle tip and the mold during scanning.
- FIG. 18 is a schematic configuration diagram of a chemical liquid filling apparatus.
- FIG. 19 is an explanatory diagram showing the relationship between the fluid pressure in the nozzle and the supply of a solution containing a drug.
- FIG. 20A is a schematic view showing a part of the production process of a transdermal absorption sheet.
- FIG. 20B is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 20C is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 20A is a schematic view showing a part of the production process of a transdermal absorption sheet.
- FIG. 20B is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 20C is
- FIG. 20D is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 21A is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step of the first embodiment.
- FIG. 21B is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step of the first embodiment.
- FIG. 22A is a diagram for explaining an unfavorable example of the polymer layer forming liquid supply step.
- FIG. 22B is a diagram for explaining an undesirable example of the polymer layer forming liquid supply step.
- FIG. 23A is a diagram illustrating a method for applying a polymer layer forming liquid onto a mold.
- FIG. 23B is a diagram illustrating a method for applying a polymer layer forming liquid onto a mold.
- FIG. 24A is a diagram illustrating another application method of the polymer side forming liquid to the mold.
- FIG. 24B is a diagram illustrating another application method of the polymer side forming liquid to the mold.
- FIG. 24C is a diagram illustrating another method of applying the polymer side forming liquid to the mold.
- FIG. 25A is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to the shape of the mold.
- FIG. 25B is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to the shape of the mold.
- FIG. 25C is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to the shape of the mold.
- FIG. 26A is a diagram illustrating shrinkage due to the coating shape of the polymer layer forming liquid.
- FIG. 26B is a diagram illustrating shrinkage due to the application shape of the polymer layer forming liquid.
- FIG. 26C is a diagram illustrating shrinkage due to the application shape of the polymer layer forming liquid.
- FIG. 27A is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to another shape of the mold.
- FIG. 27B is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to another shape of the mold.
- FIG. 27C is a diagram for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to another shape of the mold.
- FIG. 28A is a diagram for explaining a polymer layer forming liquid supply step using a mold having another shape.
- FIG. 28B is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step using a mold having another shape.
- FIG. 29A is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step according to a modification of the first embodiment.
- FIG. 29B is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step according to a modification of the first embodiment.
- FIG. 30A is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step of the second embodiment.
- FIG. 30B is a diagram illustrating a polymer layer forming liquid supply step of the second embodiment.
- FIG. 31A is a diagram illustrating an undesirable example of the polymer layer forming liquid supply step.
- FIG. 31B is a diagram for explaining an undesirable example of the polymer layer forming liquid supply step.
- FIG. 32A is a plan view of the original plate used in the examples.
- FIG. 32B is a cross-sectional view of the original plate used in the examples.
- ⁇ is used to mean that the numerical values described before and after it are included as a lower limit value and an upper limit value.
- Transdermal absorption sheet The percutaneous absorption sheet manufactured by this Embodiment is demonstrated. 1 and 2 show a needle-like convex portion 110 (also referred to as a microneedle or a microneedle), which is a partially enlarged view of the transdermal absorption sheet 100.
- a needle-like convex portion 110 also referred to as a microneedle or a microneedle
- the transdermal absorption sheet 100 supplies the drug into the skin by being affixed to the skin.
- a transdermal absorption sheet 100 includes a tapered needle portion 112, a frustum portion 114 connected to the needle portion 112, and a flat sheet portion 116 connected to the frustum portion 114. have.
- the tapered needle part 112 and the frustum part 114 constitute the needle-like convex part 110.
- a plurality of frustum portions 114 are formed on the surface of the sheet portion 116 (only one frustum portion 114 is shown in FIG. 1). Of the two end faces of the frustum part 114, an end face (lower base) having a large area is connected to the sheet part 116. Of the two end faces of the frustum part 114, the end face (upper bottom) having a small area is connected to the needle part 112. That is, the area of the end surface in the direction away from the sheet portion 116 of the two end surfaces of the frustum portion 114 is small. Since the surface of the needle portion 112 having a large area is connected to the end surface of the frustum portion 114 having a small area, the needle portion 112 is gradually tapered away from the frustum portion 114.
- the frustum portion 114 has a truncated cone shape
- the needle portion 112 has a cone shape.
- the shape of the tip of the needle portion 112 can be appropriately changed to a curved surface with a radius of curvature of 0.01 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, a flat surface, or the like.
- FIG. 2 shows a needle-like convex part 110 having another shape.
- the frustum portion 114 has a quadrangular frustum shape
- the needle portion 112 has a quadrangular pyramid shape.
- FIG. 3 is a cross-sectional view of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIGS. 1 and 2.
- the transdermal absorption sheet 100 includes a drug layer 120 containing a predetermined amount of drug and a polymer layer 122.
- the phrase “containing a predetermined amount of drug” means including an amount of drug that exhibits a medicinal effect when puncturing the body surface.
- the drug layer 120 containing a drug is formed at the tip of the needle-like convex part 110 (tip of the needle part 112). By forming the drug layer 120 at the tip of the needle-like convex part 110, the drug can be efficiently delivered into the skin.
- “containing a predetermined amount of drug” is referred to as “containing a drug” as necessary.
- a polymer layer 122 is formed on a portion of the needle portion 112 excluding the drug layer 120.
- the frustum 114 is composed of a polymer layer 122.
- the sheet part 116 is constituted by a polymer layer 122. The distribution of the drug layer 120 and the polymer layer 122 constituting the needle part 112, the frustum part 114, and the sheet part 116 can be set as appropriate.
- the thickness T of the sheet part 116 is in the range of 10 ⁇ m to 2000 ⁇ m, and preferably in the range of 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width (W1) of the part (lower base) in contact with the frustum part 114 and the sheet part 116 is in the range of 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m, preferably in the range of 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width (W2) of the portion (upper base) where the frustum portion 114 and the needle portion 112 are in contact is in the range of 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m, and preferably in the range of 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width W1 and the width W2 satisfy W1> W2 within the above numerical range.
- the height H of the needle-like convex part 110 is in the range of 100 ⁇ m to 2000 ⁇ m, and preferably in the range of 200 ⁇ m to 1500 ⁇ m. Further, regarding H1 / H2, which is the ratio of the height H1 of the needle portion 112 and the height H2 of the frustum portion 114, H1 / H2 is in the range of 1 to 10, preferably 1.5 to 8. It is a range. Further, the height H2 of the frustum portion 114 is preferably in the range of 10 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the frustum portion 114 and the plane parallel to the surface of the sheet portion 116 is in the range of 10 ° to 60 °, and preferably in the range of 20 ° to 50 °.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the needle portion 112 and the surface parallel to the upper base of the frustum portion 114 is in the range of 45 ° to 85 °, and preferably in the range of 60 ° to 80 °.
- the angle ⁇ is preferably not less than the angle ⁇ . This is because it becomes easier to insert the needle-like convex portion 110 into the skin.
- the percutaneous absorption sheet 100 shown in FIGS. 1 and 4 and the percutaneous absorption sheet 100 shown in FIGS. 2 and 5 have the same shape of the frustum portion 114 and different shapes of the needle portions 112. ing.
- the needle part 112 shown in FIGS. 4 and 5 has a tapered needle-like part 112A and a cylindrical body part 112B. The bottom surface of the needle-like part 112A and the end face of the body part 112B are connected. Of the end surface of the body portion 112B, the end surface not connected to the needle-like portion 112A and the upper base of the frustum portion 114 are connected.
- the needle-like portion 112A shown in FIG. 4 has a conical shape, and the body portion 112B has a cylindrical shape.
- the needle-like portion 112A shown in FIG. 5 has a quadrangular pyramid shape, and the body portion 112B has a quadrangular prism shape.
- the needle portion 112 Since the needle portion 112 has the body portion 112B, the needle portion 112 has a shape having a certain width in a direction away from the frustum portion 114.
- the tapered needle part 112A of the needle part 112 has a gradually tapered shape in a direction away from the body part 112B.
- the cylindrical body portion 112B has substantially the same area of two opposing end faces.
- the needle part 112 has a tapered shape as a whole.
- the shape of the tip of the needle portion 112 can be appropriately changed to a curved surface with a radius of curvature of 0.01 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, a flat surface, or the like.
- FIG. 6 is a cross-sectional view of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIGS.
- the transdermal absorption sheet 100 includes a drug layer 120 containing a drug and a polymer layer 122.
- the drug layer 120 containing a drug is formed at the tip of the needle-like convex part 110 (tip of the needle part 112). By forming the drug layer 120 at the tip of the needle-like convex part 110, the drug can be efficiently supplied into the skin.
- a polymer layer 122 is formed on a portion of the needle portion 112 excluding the drug layer 120.
- the frustum 114 is composed of a polymer layer 122.
- the sheet part 116 is constituted by a polymer layer 122. The distribution of the drug layer 120 and the polymer layer 122 constituting the needle part 112, the frustum part 114, and the sheet part 116 can be set as appropriate.
- the length can be the same as that of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIG.
- the ratio H1 / H2, which is the ratio of the height H1 of the needle portion 112 and the height H2 of the frustum portion 114, can be set to the same ratio as that of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIG.
- H1B / H1A which is the ratio of the height H1A of the needle-like portion 112A and the height H1B of the body portion 112B
- H1B / H1A is in the range of 0.1 to 4, preferably 0.3 to 2. It is.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the frustum portion 114 and the plane parallel to the surface of the sheet portion 116 is in the range of 10 ° to 60 °, and preferably in the range of 20 ° to 50 °. Further, the angle ⁇ formed between the side surface of the needle-like portion 112A and the surface parallel to the end face of the body portion 112B is in the range of 45 ° to 85 °, and preferably in the range of 60 ° to 80 °.
- the angle ⁇ is preferably not less than the angle ⁇ . This is because it becomes easier to insert the needle-like convex portion 110 into the skin.
- the percutaneous absorption sheet 100 having the needle portion 112 shown in FIGS. 1, 2, 4 and 5 is shown, but the percutaneous absorption sheet 100 is not limited to these shapes.
- FIG. 7A to FIG. 7C are process diagrams for producing a mold.
- an original plate for producing a mold for producing a transdermal absorption sheet is first produced.
- the first method is to apply a photoresist on a Si substrate, and then perform exposure and development. Then, by performing etching by RIE (Reactive Ion Etching) or the like, a plurality of convex portions 12 having the same shape as the needle-like convex portions of the percutaneous absorption sheet are formed in an array on the surface of the original plate 11. Make it.
- etching such as RIE is performed to form the convex portion 12 on the surface of the original plate 11, the convex portion 12 can be formed by performing etching from an oblique direction while rotating the Si substrate. It is.
- the second method is a method in which a plurality of convex portions 12 are formed in an array on the surface of the original 11 by processing a metal substrate such as Ni using a cutting tool such as a diamond bite.
- a mold 13 is produced using the original 11.
- a method using Ni electroforming or the like is used for producing the normal mold 13. Since the original plate 11 has a convex portion 12 having a conical shape or a pyramid shape (for example, a quadrangular pyramid) with a sharp tip, the shape of the original plate 11 is accurately transferred to the mold 13, and the mold 13 is transferred from the original plate 11. Can be peeled off. Moreover, four methods that can manufacture the mold 13 at low cost are conceivable.
- the first method is to pour PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard (registered trademark) 184 manufactured by Dow Corning) into the original plate 11 and heat cure at 100 ° C. to cure. This is a method of peeling the mold 13 from the original plate 11 later.
- the second method is a method in which a UV curable resin that is cured by irradiating ultraviolet rays is poured into the original 11, and after irradiating ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere, the mold 13 is peeled off from the original 11.
- the third method a plastic resin such as polystyrene or PMMA (polymethyl methacrylate) dissolved in an organic solvent is poured into the original plate 11 coated with a release agent, and dried to volatilize the organic solvent.
- the mold 13 is peeled from the original plate 11 after being cured.
- the fourth method is a method of creating a reverse product by Ni electroforming.
- the mold 13 is produced in which the needle-like concave portions 15 which are the inverted shapes of the convex portions 12 of the original 11 are two-dimensionally arranged.
- the mold 13 produced in this way is shown in FIG. 7C.
- the mold 13 can be easily manufactured any number of times.
- a mold having the inverted shape can be produced by providing the original plate with a stepped portion.
- 8A to 8C are process diagrams for producing a mold 73 having a stepped portion 74 higher than the region where the needle-like recess 15 is formed around the region where the needle-like recess 15 is formed.
- an original plate 71 for producing a mold 73 having a stepped portion 74 is produced.
- the original plate 71 has a stepped portion 75 that is lower than the region where the convex portion 12 is formed.
- the original plate can be produced by the same method as in FIG. 7A.
- a mold 73 is produced using the original plate 71.
- the mold 13 can also be produced by the same method as in FIG. 7B.
- a mold 73 is produced in which the needle-like concave portions 15, which are the inverted shapes of the convex portions 12 and the step portions 75 of the original plate 71, are arranged two-dimensionally and have step portions 74 around the needle-like concave portions 15.
- 9A to 9C are process diagrams for producing a mold 83 having a stepped portion 84 lower than the region where the needle-like recess 15 is formed around the region where the needle-like recess 15 is formed.
- an original plate 81 for producing a mold 83 having a stepped portion 84 is produced.
- the original plate 81 has a stepped portion 85 higher than the region where the convex portion 12 is formed.
- a mold 83 is manufactured using the original plate 81.
- a mold 83 is produced in which the needle-like concave portions 15, which are the inverted shapes of the convex portions 12 and the step portions 85 of the original plate 81, are arranged two-dimensionally and have the step portions 85 around the two.
- the method for producing the original plate and the method for producing the mold can be performed in the same manner as in FIGS. 7A, 7B, 8A, and 8B.
- FIG. 10 is a partial enlarged view of the needle-like recess 15 of the mold 13.
- the needle-like recesses 15 of the molds 73 and 83 have the same configuration.
- the needle-like recess 15 includes a tapered inlet portion 15A that narrows in the depth direction from the surface of the mold 13 and a tip recess 15B that tapers in the depth direction.
- the taper angle ⁇ 1 of the inlet portion 15A basically matches the angle ⁇ formed by the side surface of the frustum portion of the percutaneous absorption sheet and the sheet portion.
- the taper angle ⁇ 1 of the tip recess 15B basically matches the angle ⁇ formed by the side surface of the needle portion and the upper base of the frustum portion.
- FIG. 11 shows a more preferable embodiment of the mold composite 18 in carrying out the method for producing a transdermal absorption sheet.
- the mold composite 18 is bonded to the mold 13 having a through-hole 15C formed at the tip of the needle-like recess 15 and the through-hole 15C side of the mold 13 so that the gas can permeate but the liquid is And a gas permeable sheet 19 formed of a non-permeable material.
- the tip of the needle-like recess 15 communicates with the atmosphere via the gas permeable sheet 19.
- the tip of the needle-like recess 15 means the side tapered in the depth direction of the mold 13 and means the side opposite to the side filled with the chemical solution and the polymer layer forming solution.
- the percutaneous absorption material solution filled in the needle-like recess 15 does not permeate, and only the air present in the needle-like recess 15 passes from the needle-like recess 15 to the through hole 15C. Can be pulled out. Transferability when transferring the shape of the needle-like concave portion 15 to the transdermal absorption material is improved, and a sharper needle-like convex portion can be formed.
- the diameter D (diameter) of the through hole 15C is preferably in the range of 1 to 50 ⁇ m. By setting it within this range, air can be easily removed, and the tip of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet can be made sharp.
- the gas permeable sheet 19 formed of a material that allows gas to permeate but not liquid for example, Poeflon (trademark, Sumitomo Electric Industries, Ltd.) can be suitably used.
- a resin material or a metal material can be used as a material used for the mold 13.
- a resin-based material is preferable, and a material having high gas permeability is more preferable.
- the oxygen permeability which is representative of gas permeability, is preferably greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 12 (mL / s ⁇ m ⁇ Pa), and preferably greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 10 (mL / s ⁇ m ⁇ Pa). Further preferred.
- Examples of such materials include silicone resins, epoxy resins, PET (polyethylene terephthalate), PMMA (polymethyl methacrylate) PS (polystyrene: polystyrene), PE (polyethylene: polyethylene).
- Common engineering plastics such as POM (polyacetal: polyoxymethylene), PTFE (polytetrafluoroethylene), UV (ultraviolet) curable resin, phenol resin, and urethane resin can be used.
- the metal materials include Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, ⁇ -aluminum oxide, stainless steel and alloys thereof. Can be mentioned.
- the mold 13 since the mold 13 needs to fix the polymer layer forming liquid at the step portion in the polymer layer forming liquid supply step, it is preferable to use a material whose water repellency and wettability are controlled.
- the contact angle between the mold and the polymer layer forming liquid is preferably more than 90 ° and close to 90 °.
- Polymer solution A polymer solution that is a polymer resin solution used in the present embodiment will be described.
- a polymer solution containing a predetermined amount of drug is referred to as a polymer solution containing a drug or a solution containing a drug as necessary.
- a polymer solution containing a predetermined amount of drug is called a drug solution.
- Whether or not a predetermined amount of drug is contained is determined by whether or not the drug effect can be exhibited when the body surface is punctured. Therefore, the phrase “containing a predetermined amount of drug” means including an amount of drug that exhibits a medicinal effect when puncturing the body surface.
- the material of the resin polymer used for the polymer solution it is preferable to use a biocompatible resin.
- resins include glucose, maltose, pullulan, chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, hydroxyethyl starch and other sugars, gelatin and other proteins, polylactic acid, and lactic acid / glycolic acid copolymers. It is preferable to do.
- gelatin-based materials have adhesive properties with many substrates, and have strong gel strength as a material to be gelled. Since a polymer sheet can be peeled off using a material, it can be suitably used.
- the concentration varies depending on the material, but it is preferable that the concentration is such that 10 to 50 mass% of the resin polymer is contained in the polymer solution forming the polymer layer 122.
- the solvent used for dissolution may be volatile even if it is other than warm water, and methyl ethyl ketone (MEK), alcohol, or the like can be used.
- MEK methyl ethyl ketone
- the polymer concentration of the polymer solution containing the drug that forms the drug layer 120 is preferably 0 to 30% by mass.
- a water-soluble polymer such as gelatin
- a water-soluble powder may be dissolved in water, and a drug may be added after the dissolution.
- a water-soluble polymer powder may be added and dissolved.
- the polymer resin is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating.
- the temperature can be appropriately selected depending on the type of the polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or lower.
- the viscosity of the polymer resin solution is preferably 100 Pa ⁇ s or less, and more preferably 10 Pa ⁇ s or less, in the solution containing the drug forming the drug layer 120.
- the pressure is preferably 2000 Pa ⁇ s or less, and more preferably 1000 Pa ⁇ s or less.
- the viscosity of the polymer resin solution can be measured with a capillary tube viscometer, falling ball viscometer, rotary viscometer or vibration viscometer.
- the drug contained in the polymer solution is not limited as long as it has a function as a drug.
- the method for producing a transdermal absorption sheet of the present embodiment includes a chemical solution filling step, a chemical solution drying step, a polymer layer forming solution supplying step, a polymer layer forming solution drying step, and a peeling step. These steps are provided in this order.
- a mold 13 having needle-like recesses 15 arranged two-dimensionally is disposed on a base 20.
- the mold 13 is formed with two sets of a plurality of needle-like recesses 15 that are two-dimensionally arranged in a 5 ⁇ 5 manner.
- a liquid supply having a liquid feed tank 30 that stores a chemical liquid 22 that is a polymer solution containing a predetermined amount of drug, a pipe 32 connected to the liquid feed tank 30, and a nozzle 34 connected to the tip of the pipe 32.
- a device 36 is prepared. The chemical liquid 22 is discharged from the tip of the nozzle 34.
- FIG. 14 shows a schematic perspective view of the tip of the nozzle.
- the nozzle 34 has a lip portion 34A that is a flat surface on the tip side, a slit-shaped opening portion 34B, and two inclined surfaces 34C that extend in a direction away from the opening portion 34B along the lip portion 34A.
- the slit-shaped opening 34B for example, the plurality of needle-like recesses 15 constituting one row can be filled simultaneously with the chemical solution 22.
- the size (length and width) of the opening 34B is appropriately selected according to the number of needle-like recesses 15 to be filled at a time.
- FIG. 15 shows a schematic perspective view of the tip of another nozzle.
- the nozzle 34 has a lip portion 34A that is a flat surface on the tip side, two slit-shaped openings 34B, and two slopes that extend along the lip portion 34A away from the openings 34B. 34C.
- the two openings 34B for example, the plurality of needle-like recesses 15 constituting two rows can be simultaneously filled with the drug solution 22 containing the drug.
- an elastic material or a metal material can be used as the material used for the nozzle 34.
- examples thereof include Teflon (registered trademark), stainless steel (SUS), and titanium.
- the filling process will be described with reference to FIG. 13B.
- the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
- a nozzle 34 for discharging the chemical liquid 22 is pressed against the mold 13, and the lip portion 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other.
- the chemical liquid 22 is supplied from the liquid supply device 36 to the mold 13, and the chemical liquid 22 is filled into the needle-shaped recess 15 from the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34.
- a plurality of needle-like recesses 15 constituting one row are filled with the chemical liquid 22 at the same time.
- medical solution 22 can be filled into the needle-shaped recessed part 15 one by one. Moreover, the chemical
- the chemical liquid 22 can be sucked by sucking from the back surface of the mold 13 and the filling of the chemical liquid 22 into the needle-shaped recess 15 can be promoted.
- the liquid supply device 36 is perpendicular to the length direction of the opening 34 ⁇ / b> B while contacting the lip 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13. Are relatively scanned.
- the nozzle 34 is scanned over the mold 13, and the nozzle 34 is moved to the needle-like recess 15 that is not filled with the chemical liquid 22.
- the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
- the example in which the nozzle 34 is scanned has been described, but the mold 13 may be scanned.
- the nozzle 34 Since the nozzle 34 is scanned over the mold 13 while the lip portion 34A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other, the nozzle 34 scrapes off the chemical liquid 22 remaining on the surface other than the needle-like recess 15 of the mold 13. be able to. It is possible to prevent the chemical solution 22 containing the drug from remaining other than the needle-like recess 15 of the mold 13.
- the inclined surface 34 ⁇ / b> C of the nozzle 34 is disposed so as to be orthogonal to the scanning direction indicated by the arrow. Therefore, the nozzle 34 can smoothly scan the mold 13.
- the degree of pressing of the nozzle 34 is controlled. For example, it is preferable to control the pressing force of the nozzle 34 to the mold 13 and the pressing distance of the nozzle 34 to the mold 13. Further, in order to prevent the chemical liquid 22 from remaining other than the needle-like recess 15 of the mold 13, it is desirable that at least one of the mold 13 or the nozzle 34 is a flexible elastically deformable material.
- the medicinal solution 22 is filled into the 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15.
- the liquid supply device 36 is moved to the adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15, as shown in FIG. 13B.
- the filling process and the scanning process shown in FIG. 13C are repeated. Adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15 are also filled with the chemical solution 22.
- the liquid medicine 22 may be filled into the needle-like recess 15 while scanning the nozzle 34, or (2) the nozzle on the needle-like recess 15 during the scanning of the nozzle 34.
- the liquid 34 may be temporarily stopped, the chemical liquid 22 is filled, and the nozzle 34 is scanned again after filling.
- the lip portion 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 is pressed against the surface of the mold 13 during the filling process and the scanning process.
- the amount of the chemical liquid 22 discharged from the liquid supply device 36 is preferably equal to the total volume of the plurality of needle-like recesses 15 of the mold 13 to be filled. It is possible to prevent the chemical liquid 22 from remaining on the surface of the mold 13 other than the needle-like concave portion 15 and reduce the waste of the chemical.
- FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during filling of the chemical liquid 22 into the needle-like recess 15.
- the pressurizing force P ⁇ b> 1 in the nozzle 34 it is possible to facilitate filling the medicinal liquid 22 into the needle-like recess 15.
- the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is equal to or greater than the pressure P ⁇ b> 1 in the nozzle 34.
- the pressing force P2 ⁇ the applied pressure P1 it is possible to suppress the chemical liquid 22 from leaking from the needle-like recess 15 to the surface of the mold 13.
- FIG. 17 is a partial enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during the movement of the nozzle 34.
- the pressing force P ⁇ b> 3 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is made smaller than the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 being filled into contact with the surface of the mold 13. Is preferred. This is for reducing damage to the mold 13 and suppressing deformation due to compression of the mold 13.
- the lip portion 34A of the nozzle 34 is preferably parallel to the surface of the mold 13.
- the posture of the nozzle 34 may be controlled by providing a joint drive mechanism at the attachment portion of the nozzle 34.
- FIG. 18 is a schematic configuration diagram of a chemical liquid filling device 48 that can control the pressing force and / or the pressing distance.
- the chemical solution filling device 48 includes a liquid supply device 36 having a liquid supply tank 30 for storing a chemical solution and a nozzle 34 attached to the liquid supply tank 30, and a Z for driving the liquid supply tank 30 and the nozzle 34 in the Z-axis direction.
- An axis driving unit 50, a suction table 52 for placing the mold 13, an X-axis driving unit 54 for driving the suction table 52 in the X-axis direction, a gantry 56 for supporting the device, a control system 58, have.
- the nozzle 34 is brought close to the mold 13 by the Z-axis drive unit 50 up to the Z coordinate that provides a desired pressing force. While the nozzle 34 in contact with the mold 13 is scanned using the X-axis drive unit 54, the chemical solution 22 is discharged while controlling the Z-axis coordinates so that the pressing force is constant.
- the method for measuring the contact pressure is not particularly limited.
- various load cells can be used, for example, under the suction table 52 or in place of the suction table 52.
- the load cell means a measuring instrument capable of measuring a force compressing in the thickness direction.
- the pressing force is preferably controllable to an arbitrary pressure within a range of 1 to 1000 kPa with respect to the mold 13.
- the pushing distance is controlled to be constant.
- the surface shape of the mold 13 is measured in advance. While scanning the nozzle 34 in contact with the mold 13 using the X-axis drive unit 54, the control system 58 sets a value obtained by offsetting the Z-axis coordinate so as to obtain a desired pushing distance with respect to the surface shape of the mold 13. Feedback is made to the shaft drive unit 50. In parallel with the feedback, the chemical liquid 22 is discharged.
- the method of shape measurement is not particularly limited, and for example, an optical measuring instrument such as a non-contact type laser displacement meter 60, a contact type stylus type step gauge, or the like can be used.
- the posture of the nozzle 34 in the slit direction may be controlled in accordance with the surface shape of the mold 13.
- the indentation distance is preferably controlled in the range of 1 to 15% with respect to the thickness of the mold 13.
- FIG. 19 is an explanatory diagram showing the relationship between the fluid pressure in the nozzle and the supply of the solution containing the drug.
- the supply of the chemical liquid 22 is started before the nozzle 34 is positioned on the needle-like recess 15. This is because the medical solution 22 is surely filled into the needle-like recess 15.
- the chemical liquid 22 is continuously supplied to the mold 13 until the filling of the plurality of needle-like concave portions 15 configured by 5 ⁇ 5 is completed.
- the supply of the chemical liquid 22 to the mold 13 is stopped before the nozzles 34 are positioned on the needle-like recesses 15 in the fifth row.
- the chemical liquid 22 can be prevented from overflowing from the needle-like recess 15.
- the liquid pressure in the nozzle 34 when the supply of the chemical liquid 22 is started, it becomes higher in a region where the nozzle 34 is not located in the needle-like recess 15. On the other hand, when the nozzle 34 is positioned on the needle-like recess 15, the chemical liquid 22 is filled in the needle-like recess 15, and the hydraulic pressure in the nozzle 34 is lowered. Such fluid pressure fluctuations are repeated.
- the nozzle 34 is moved to the plurality of needle-shaped recesses 15 configured by adjacent 5 ⁇ 5.
- the chemical liquid 22 When the chemical liquid 22 is filled, it is preferable to use after cleaning the tip of the nozzle 34. This is because if there is a deposit on the surface of the lip portion 34A of the nozzle 34 before filling, the accuracy of the filling amount of the chemical liquid 22 is lowered.
- a wipe with a nonwoven fabric is generally used. When wiping, the nonwoven fabric can be effectively cleaned by infiltrating it with water or a solvent.
- the chemical liquid 22 may remain on the surface of the mold 13.
- the sucking back control for sucking the chemical liquid 22 from the opening 34B of the nozzle 34 is performed, so that the excessive liquid chemical 22 is sucked up and the liquid remaining on the surface of the mold 13 is reduced.
- the chemical solution 22 can be filled into the needle-shaped recess 15 by using the mold complex 18 shown in FIG.
- the process proceeds to the chemical liquid drying process, the polymer layer forming liquid supply process, the polymer layer forming liquid drying process, and the peeling process.
- the chemical liquid 22 is filled into the needle-like concave portion 15 of the mold 13 from the nozzle 34 in the chemical liquid filling step.
- the chemical solution filling step is performed by the method described above.
- the chemical solution drying step is a step of drying the chemical solution 22 filled in the needle-like recess 15 of the mold 13 and localizing it at the tip of the needle-like recess 15. It is preferable to perform a chemical
- a windshield In order to achieve drying in a windless state, for example, it is preferable to install a windshield.
- the windshield is installed so that the wind does not directly hit the mold 13.
- a method of installing a physical obstacle such as a lid, a fence, a screen, or an enclosure is preferable because it is simple.
- it is preferable to secure a vent etc. so that the installation space of the mold 13 may not be sealed. If it is in a sealed state, the water vapor in the sealed space is saturated and there is a possibility that the drying of the chemical liquid 22 will not proceed.
- the vent is preferable if the vapor can enter and exit, and in order to stabilize the airflow in the windshield, it is more preferable to cover the vent with a water vapor permeable film or the like.
- the drying time is appropriately adjusted in consideration of the shape of the needle-like recess 15, the arrangement and number of the needle-like recess 15, the type of medicine, the filling amount and concentration of the drug solution 22, and the like.
- No wind refers to a case where the wind speed is 0.5 m / s or less in addition to a state where there is no wind. This is because within this range, drying unevenness hardly occurs.
- the chemical solution 22 is solidified by drying, and is smaller than the state when the chemical solution 22 is filled. Thereby, in the peeling step, the drug layer 120 can be easily peeled from the needle-like recess 15 of the mold 13.
- a polymer layer forming solution 24 which is a polymer solution for forming the polymer layer 122, is supplied onto the drug layer 120 containing a predetermined amount of drug, and the polymer layer forming solution 24 is needle-shaped.
- the recess 15 is filled.
- the supply of the polymer layer forming liquid can be applied by a dispenser, bar coating, spin coating, spraying, or the like, but is not limited thereto.
- a mode in which the polymer layer forming liquid 24 is supplied to the mold 13 by coating will be described. Since the drug layer 120 containing the drug is solidified by drying, the drug contained in the drug layer 120 can be prevented from diffusing into the polymer layer forming liquid 24.
- 21A and 21B are diagrams for explaining the polymer layer forming liquid supply step.
- the mold 14 is installed around the region 16 where the needle-like recess 15 is formed, and the mold has a step portion higher than the region 16 where the needle-like recess 15 is formed. 13 is coated with a polymer layer forming liquid 24.
- the mold 14 can be installed so as to be separable from the mold 13.
- the polymer layer forming liquid supply step has a height higher than the stepped portion formed by the mold 14 installed around the needle-like recess 15 and is higher than the stepped portion when viewed from above.
- the polymer layer forming liquid 24 is applied by the applying means 92.
- the application of the polymer layer forming liquid to a height higher than the mold 14 means that the height of the polymer layer forming liquid 24 at the portion where the polymer layer forming liquid 24 and the mold 14 are in contact is higher than the mold 14. Is to be.
- the mold 14 is formed of a material that makes it easy to play the polymer layer forming liquid.
- the polymer layer forming liquid 24 is 14 and is shrunk by surface tension. As shown in FIG. 21B, the contracted polymer layer forming liquid 24 is fixed at the stepped portion of the mold 14 at the contact position with the mold 13.
- the shape of the polymer layer 122 of the percutaneous absorption sheet (the shape of the sheet portion 116) can be stably formed by drying the polymer layer forming liquid in a state of being fixed by the mold 14.
- FIG. 22A and 22B are diagrams for explaining an unfavorable example of the polymer layer forming liquid supply step.
- the polymer layer forming liquid 24 is applied in the mold 14 at a height lower than that of the mold 14.
- the polymer layer forming liquid 24 contracts in the region 16 where the needle-like recess 15 is formed due to the surface tension.
- FIG. 22B shows a portion where the sheet portion 116 of the percutaneous absorption sheet is not stably formed because the volume of the polymer layer forming solution 24 is further contracted by the polymer layer forming solution drying step after the polymer layer forming solution supplying step. Will occur.
- the same material as that of the mold described above can be used.
- the better the wettability with the polymer layer forming liquid the more uniform and gentle the liquid level during drying, and the local change in the liquid surface shape of the polymer layer forming liquid can be prevented.
- the polymer layer forming liquid is repelled by the mold 14 and contracted to be fixed at the stepped portion. Therefore, the material forming the mold must have water repellency with respect to the polymer layer forming liquid. is there.
- the material for forming the mold is preferably a material having controlled water repellency and wettability with respect to the polymer layer forming liquid, and the contact angle of the mold with respect to the polymer layer forming liquid is more than 90 °. It is preferably close to °.
- the liquid surface of the coating liquid becomes a liquid surface with a high curvature, and even a slight unevenness in shape causes a large difference in surface tension. It is not preferable because it will be broken and repelled from the formwork.
- it is also an effective means to make the material of the mold form hydrophilic, or to add a material having surface activity such as protein to the polymer layer forming solution.
- the installation of the mold 14 may be performed from the medicine filling step, or may be performed before the polymer layer forming liquid supply step.
- the height of the mold 14 is preferably 10 ⁇ m or more and 5000 ⁇ m or less. In order to fix the polymer layer forming liquid 24 at the stepped portion, it is necessary to apply the polymer layer forming liquid 24 at a height higher than the mold 14 and in a range higher than the mold 14. By setting the height within this range, the amount of the polymer layer forming liquid to be used can be suppressed. Therefore, the drying time can be shortened. If the height of the mold 14 is lower than 10 ⁇ m, the polymer layer forming liquid 24 is not fixed by the mold 14, the mold 13 repels the polymer layer forming liquid, and the sheet portion 116 is not formed. An absorbent sheet may not be manufactured.
- the thickness of the polymer layer forming solution at the time of application is not less than the height of the mold 14 and not more than 5000 ⁇ m from the region 16 where the needle-like recess 15 of the mold 13 is formed. It is preferable. In order to fix the polymer layer forming liquid at the position of the mold 14, it is necessary to make the height higher than that of the mold 14. If the coating thickness of the polymer layer forming liquid after coating exceeds 5000 ⁇ m, it takes time to dry. This is because of this.
- the film thickness near the mold is increased and the film near the center is increased. It is good also as a film thickness distribution which made the film thickness thin.
- the polymer layer forming liquid 24 may be applied to each of the needle-like recesses 15 surrounded by the mold 14. As shown in FIG. 24C, the entire surface of the mold 13 may be coated so as to cover the mold 14. As shown in FIG. 23A, when the polymer layer forming liquid 24 is applied to each mold 14, the polymer layer forming liquid can be fixed with the mold 14 as shown in FIG. 23B after the application. As a method of applying for each mold 14, it can be performed by methods such as intermittent stripe coating using a slit coater, dispenser, ink jet, letterpress printing, planographic printing, screen printing and the like.
- the polymer layer forming liquid 24 when the entire surface of the mold 13 is applied, if the amount of the polymer layer forming liquid is large, the polymer layer forming liquid 24 is uniformly applied as shown in FIG. 24B. A layer formation liquid drying process is performed. Even in this case, the polymer layer 122 can be stably formed in the subsequent polymer layer forming liquid drying step.
- the amount of the polymer layer forming liquid 24 is small, as shown in FIG. 24C, the polymer layer forming liquid 24 contracts toward the inside of the mold 14 (the area where the needle-like recess 15 is formed), and the mold 14 By fixing with, the transdermal absorption sheet can be manufactured in a stable shape.
- general coating methods such as slit coating, slide coating, blade coating, bar coating, roll coating, gravure coating, dip coating, and spray coating can be used.
- FIG. 25A to FIG. 27C are diagrams for explaining the contraction of the polymer layer forming liquid due to the shape of the mold.
- FIG. 25A is a diagram in the case where the polymer layer forming liquid 24 is applied in a circular shape and the polymer layer forming liquid 24 is applied using the circular mold 14. Since the polymer layer forming liquid 24 isotropically contracts as shown in FIG. 25B, the polymer layer forming liquid 24 applied wider than the mold 14 is formed by a step formed by the mold 14 as shown in FIG. 25C. It can be fixed at the position of the part.
- FIG. 26A is a diagram in which a polymer layer forming liquid 24 is applied in a square shape using a circular mold 14. Even when the polymer layer forming liquid 24 is applied in a square shape, the polymer layer forming liquid 24 isotropically contracts toward the step portion of the circular mold 14 as shown in FIG. 26B. As shown in FIG. 26C, the polymer layer forming liquid 24 can be fixed at the position of the step portion formed by the mold 14, although there is a residue on the mold 14.
- FIG. 27A is a diagram in which a polymer layer forming liquid 24 is applied in a circular shape using a square mold 14.
- the shape of the mold 14 is quadrangular, when the polymer layer forming liquid 24 isotropically contracts, the polymer layer forming liquid 24 is fixed at the square corners of the mold 14 as shown in FIG. 27B. In some cases, the polymer layer forming liquid 24 may get wet from the mold 14.
- FIG. 27C the polymer layer forming liquid 24 that has been wetted from the mold 14 is further contracted on the mold, and the polymer layer is not formed in the portion where the needle-like recess 15 is formed.
- the absorbent sheet may not be formed stably.
- the polymer layer forming liquid in the case where the polymer layer forming liquid is uniformly applied onto the mold, the polymer layer forming liquid remains in the mold even if the shape of the mold 14 is square.
- the polymer layer forming liquid supply step can be performed without getting wet.
- the shape around the area where the needle-like concave portion formed by providing the mold is formed is viewed from the top. It is preferable that the polygon is a hexagon or more polygon formed with an angle of 120 ° or more, and more preferably a regular hexagon or more polygon or a circle.
- each side which comprises a polygon is equal with a "regular polygon", it can change in the range which has the effect of this invention.
- FIG. 28A and FIG. 28B are views for explaining a polymer layer forming liquid supply step using a mold 17 that is tapered in a direction that widens upward from the region side where the needle-like concave portion of the mold 13 is formed.
- the polymer layer forming liquid 24 is applied in a range equal to or larger than the region on the upper side of the mold 17 (FIG. 28A), and then contracted by surface tension, thereby forming the mold.
- the polymer layer forming liquid 24 can be fixed by the step portion formed by 17 (FIG. 28B).
- the taper angle ⁇ of the mold 17 is preferably 45 ° or more and 75 ° or less with respect to the mold 13.
- FIG. 29A and FIG. 29B are diagrams showing a modification of the first embodiment.
- the mold 73 shown in FIGS. 29A and 29B is different from the above embodiment in that the stepped portion 74 is formed in the mold 73 itself. Even in the case where the mold 73 has the stepped portion 74, the polymer layer forming liquid 24 can be fixed by the stepped portion 74 as described above, and the transdermal absorption sheet can be manufactured stably. .
- FIG. 30A and FIG. 30B are views for explaining a polymer layer forming liquid supply step of the second embodiment of the present invention.
- the stepped portion 84 of the mold 83 having the needle-like recess 15 is lower than the region 16 in which the needle-like recess 15 is formed.
- This embodiment is different from the first embodiment in that a step portion is provided in the first embodiment.
- the stepped portion 84 is made lower than the region 16 of the mold 83 where the acicular recess 15 is formed, and the polymer layer forming liquid 24 is formed of the acicular recess 15.
- the coating is applied up to a wide area, that is, the stepped portion 84 beyond the region 16.
- the polymer layer forming liquid 24 starts to contract due to surface tension, and the polymer layer forming liquid 24 is fixed at the boundary between the region 16 and the stepped portion 84 as shown in FIG. 30B. Since the contraction does not proceed any further, the transdermal absorption sheet can be formed stably.
- the thickness from the region where the needle-like recess 15 is formed when the polymer layer forming liquid is applied is preferably 5000 ⁇ m or less.
- FIG. 31A is a view in which the entire surface of the mold 83 having the stepped portion 84 lower than the region 16 where the needle-like recess 15 is formed is uniformly applied around the needle-like recess 15.
- the polymer layer forming liquid contracts toward the stepped portion 84 that is a concave portion of the mold 83. Therefore, when uniformly applied to the entire surface of the mold 83, as shown in FIG. 31B, the polymer layer forming liquid 24 is repelled from the region 16 where the needle-like recesses 15 are formed, and the percutaneous absorption sheet has a stable shape. May not be formed.
- the shape formed by the stepped portion around the region where the needle-like recess is formed can be the same shape as the first embodiment.
- Polymer layer forming liquid drying process 20A to 20D, after the polymer layer forming liquid supply step, as shown in FIG. 20D, the polymer layer forming liquid 24 is dried and solidified to form the polymer layer 122 on the drug layer 120.
- the polymer sheet 1 having the drug layer 120 and the polymer layer 122 is manufactured.
- the volume of the polymer layer formation liquid 24 is reduced by drying. If the polymer layer forming liquid 24 is in close contact with the mold 13 during drying, the volume reduction occurs in the film thickness direction of the sheet, and the film thickness decreases.
- the polymer sheet 1 may contract in the surface direction and may be distorted or curled. If the polymer sheet 1 is peeled off from the mold 13 in a state where the polymer layer forming liquid 24 in the needle-like concave portion 15 is not sufficiently dried, the shape of the needle-like convex portion of the polymer sheet 1 is broken or bent. Defects are likely to occur. For this reason, it is preferable that the polymer sheet 1 does not peel from the mold 13 during drying.
- a layer that contracts to the same extent as the surface having the needle-like convex portions may be formed on the back surface of the polymer sheet 1 (the surface opposite to the surface on which the needle-like convex portions are formed).
- the same polymer solution as that on the front surface side is applied to the back surface side, and the layer is formed so as to have a film thickness in which the effect of curling suppression is confirmed in advance.
- the method for peeling the polymer sheet 1 from the mold 13 is not limited. It is desired that the needle-like convex portion does not bend or break during peeling. Specifically, after attaching a sheet-like base material on which an adhesive pressure-sensitive adhesive layer is formed on the polymer sheet 1, peeling can be performed so as to turn the base material from the end. Further, a method of installing a suction cup on the back surface of the polymer sheet 1 and pulling it up vertically while sucking with air can be applied. By peeling the polymer sheet 1 from the mold 13, the transdermal absorption sheet 100 is manufactured.
- Deaeration process It is preferable to deaerate the chemical liquid 22 and / or the polymer layer forming liquid 24 before the chemical liquid filling process and / or before the polymer layer forming liquid supply process.
- the bubbles contained in the chemical liquid 22 and the polymer layer forming liquid 24 can be removed before filling the needle-like recess 15 of the mold 13. For example, in the deaeration process, bubbles having a diameter of 100 ⁇ m to several mm are removed.
- a degassing method for example, (1) a method of exposing the chemical liquid 22 to a reduced pressure environment for 1 to 15 minutes, (2) a method of ultrasonically vibrating a container storing the chemical liquid 22 for 5 to 10 minutes, and (3) a chemical liquid 22 Examples include a method of applying ultrasonic waves while being exposed to a reduced pressure environment, and (4) a method of replacing dissolved gas with helium by sending helium gas into the chemical liquid 22.
- the degassing methods (1) to (4) can also be applied to the polymer layer forming liquid 24.
- the film was heat-cured in a state where the tip of the cone 11 of the original plate 11 protruded from the film surface, and then the cured film was peeled off.
- This silicone rubber reversal product in which needle-like concave portions arranged two-dimensionally in 10 columns ⁇ 10 rows in the center portion, was cut off from a flat portion of 30 mm on a side, was used as a mold. The wider one of the needle-like recesses was the mold surface, and the surface having a 30 ⁇ m diameter through hole (air vent hole) was the mold back surface.
- the polymer layer forming liquid drying step from the chemical solution filling step was performed in an environment of a temperature of 5 ° C. and a relative humidity of 35% RH.
- the chemical filling device has a drive unit that controls the relative position coordinates of the mold and nozzle consisting of the X and Z axes, a liquid supply device that can be attached to the nozzle (ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering Co., Ltd.), and a fixed mold.
- Suction table, laser displacement meter for measuring mold surface shape (HL-C201A, manufactured by Panasonic), load cell for measuring nozzle indentation pressure (LCX-A-500N, manufactured by Kyowa Denki Co., Ltd.), surface shape and measured pressure values A control system for controlling the Z-axis based on the data.
- a gas permeable film with a side of 15 mm (PORFLON (registered trademark) FP-010, manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.) was placed on a horizontal suction table, and a mold was placed on the surface so that the surface was on top.
- the gas permeable film and the mold were fixed to a suction table by reducing the pressure from the back side of the mold with a gauge pressure of ⁇ 90 kPa.
- a SUS (stainless steel) nozzle having a shape as shown in FIG. 14 was prepared, and a slit-like opening having a length of 12 mm and a width of 0.2 mm was formed in the center of a lip portion having a length of 20 mm and a width of 2 mm. .
- This nozzle was connected to a chemical tank. 3 mL of chemical solution was loaded into the chemical solution tank and the nozzle. The nozzles were adjusted so that the openings were parallel to the first row composed of a plurality of needle-like recesses formed on the surface of the mold.
- the nozzle was pressed against the mold with a pressure (pressing force) of 0.14 kgf / cm 2 (1.4 N / cm 2 ) at a position 2 mm away from the first row in the direction opposite to the second row. While controlling the Z axis so that the fluctuation of the pressing force is within ⁇ 0.05 kgf / cm 2 (0.49 N / cm 2 ) with the nozzle pressed, the direction perpendicular to the length direction of the opening is 1 mm / sec.
- the chemical solution was discharged from the opening at 0.31 ⁇ L / sec for 10 seconds with the liquid supply device.
- the movement of the nozzle was stopped at a position spaced by 2 mm in the opposite direction to the ninth row with respect to the tenth row of the plurality of needle-shaped concave portions arranged two-dimensionally, and the nozzle was separated from the mold.
- the mold filled with the chemical solution was placed in a windshield (25 cm 3 ) having an opening with a diameter of 5 mm and dried.
- the windshield here has a structure in which a gas permeable film (PORFLON (registered trademark) FP-010 manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.) is attached to the opening, and is not directly exposed to wind.
- PORFLON registered trademark
- FP-010 manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.
- Example 1 By the above-described method, coating was performed using a circular mold made of SUS at the time of supplying the polymer layer forming liquid.
- the polymer layer forming solution was applied to the mold in a range larger by 1 mm as the radius than the mold.
- the mold diameter is the diameter of the mold
- the liquid level is the coating thickness of the polymer layer forming liquid
- Experiments were conducted using molds with diameters of 10, 20, and 30 mm, with the same number of needle-shaped recesses and the same position. Therefore, the distance from the needle-like recess to the mold can be changed by changing the mold diameter.
- the polymer layer to be formed was evaluated by changing the height of the mold from 10 to 10000 ⁇ m and changing the liquid surface height after application of the polymer layer forming solution with respect to the height of the mold. The results are shown in Table 1.
- the liquid level could be fixed at the step.
- the liquid level was 10,000 ⁇ m
- the liquid level of the polymer layer forming liquid was fixed at the step portion, but it took time to dry and was not dried even after 12 hours.
- the mold diameters were 10 mm, 20 mm, and 30 mm, they are collectively shown.
- Example 2 The polymer layer forming liquid was applied to Experimental Example 1 using a mold having a stepped portion in which a needle-like concave portion was formed in a convex shape and the periphery was a concave shape. The results are shown in Table 2.
- the polymer layer could be fixed at the step by setting the liquid level height to be equal to or greater than the thickness of the mold. Further, when the liquid level was 10000 ⁇ m, the polymer layer was fixed at the stepped portion as in Experimental Example 1, but could not be dried in 12 hours.
- the mold was shaped like a square to a regular dodecagon (distance from the center to each apex was 10 mm), a circle with a diameter of 20 mm, and the liquid level was 100 ⁇ m. Further, the mold is formed with a step portion so that the region where the needle-like recess is formed becomes a convex portion. 10 mm) and a mold having a circular shape with a diameter of 20 mm was used for the experiment. The polymer layer forming liquid was applied to these molds, and the immobilization of the polymer layer at the stepped portion was confirmed. The results are shown in Table 3.
- the angle is relatively small, such as when the shape of the stepped portion is a square or a regular pentagon.
- the polymer layer forming liquid was repelled from the apex portion of the shape of the step portion, and the polymer layer could not be fixed at the step portion.
- Example 4 Using the circular SUS mold having a diameter of 20 mm and a thickness of 100 ⁇ m used in Example 1, the step portion was formed so that the region having the needle-like recess was concave. Liquid level of the polymer layer by changing the liquid level height to 200 ⁇ m and changing the amount of protrusion to the stepped part (with the stepped part as the reference, the stepped part side is the outside and the needle-shaped recessed part is the inside) confirmed. The results are shown in Table 4.
- Test No. When 81 to 85 polymer layer forming liquids were applied at the same position as the stepped portion or wider than the stepped portion, the polymer layer could be fixed at the stepped portion. Test No. in which the polymer layer forming solution was applied to the inside of the mold. Regarding 86 to 88, the polymer layer could not be fixed at the stepped portion, and it was bounced in the region where the needle-like concave portion of the mold was formed, and a percutaneous absorption sheet having a good shape could not be formed.
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Abstract
簡単な装置構成で形状の安定した経皮吸収シートの製造方法を提供する。針状凹部15を有するモールド13の針状凹部15に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を22充填する薬液充填工程と、針状凹部15に充填された薬液22を乾燥させて、薬剤を含む薬剤層120を形成する薬液乾燥工程と、モールド13は、針状凹部15が形成された領域16の周囲に針状凹部15が形成された領域16より高い段差部を備え、モールド13に対し、段差部以上の高さであり、かつ、上面から見て段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液120を供給するポリマー層形成液供給工程と、モールド13に供給されたポリマー層形成液24を乾燥させて、ポリマー層122を形成するポリマー層形成液乾燥工程と、を有する経皮吸収シートの製造方法である。
Description
本発明は、経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、薬剤を含む針状凸部がシート部上に配列された経皮吸収シートの製造方法に関する。
生体表面、即ち皮膚や粘膜などより、薬品などを投与する方法として、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部(微小針、又は、マイクロニードルともいう)が形成された経皮吸収シートを用い、微小針を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。経皮吸収シートとして使用するためには、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、微小針に集中させて薬剤を含有させることが必要になる。
経皮吸収シートを製造する方法として、針状凸部の反転形状である針状凹部が形成されたモールドにポリマー溶解液などを流し込み、形状転写する方法が知られている。例えば、凹部の底に母材を貫通する貫通孔を穿設したマイクロニードルシートのモールドを使用し、このモールドの上に最初に薬物を希釈した溶液を塗布し、その後、スキージなどで余分な溶液を掻き取り、薬液を乾燥した後、次にニードル原料を塗布する方法がある。
また、柔軟性基板に目的物質、及び基剤の混和物から成る濃厚な液体を、遠心力を利用して充填しながら乾燥して硬化させることにより高精度で1ステップの工程で製造する微小針状突起物製剤を集積させたシートの製造方法がある。
針状凹版による形状転写を用いたマイクロニードル形成においては、薬液を含むか含まないかに関わらず、ポリマー溶解液を何らかの方法で、針状凹版上に塗布することが必要である。例えば、下記の特許文献1には、凹部アレイが形成された型に、ポリマー樹脂の溶解液を塗布し、加圧流体で加圧することにより、ポリマー樹脂の溶解液を凹部アレイに充填する機能性膜の製造方法が記載されている。特許文献2についても、ポリマー溶液を針状凹部に充填するため、加圧充填装置を用いることが記載されている。また、特許文献3には、凹版を傾斜した状態で針状体形成液を供給し、針状体形成液を上方から下方に移動することで、凹部に針状体形成液を充填させることが記載されている。
針状凹版は、形成された針状凸部の離形性を向上させるため、表面張力の低い素材を用いたり、表面処理が施されている場合がある。そのため、直接ポリマー溶液を塗布しようとすると、固体と液体の表面張力差、および、ぬれ性(wettability)の悪さによって液が収縮し、液を弾いてしまい、膜を形成できないという課題があった。
液を弾かせないためには、針状凹版部分の表面張力を上げて、ポリマー溶解液の表面張力を下げることが考えられるが、針状凹版部分は前述の離形性の点から表面張力を上げることは難しい。また、ポリマー溶解液についても界面活性剤を添加することは性能上望ましくない場合がある。また、別の観点として、ポリマー溶解液の塗工膜厚を厚くすることも考えられるが、乾燥工程に負荷をかけることや、性能上不要な量のシート形成をすることは生産コスト上好ましくない。
特許文献1~3に記載の方法では、表面張力を抑制し、型枠で形状を維持することができるが、装置全体を包含するような大掛かりな装置が必要となり、設備コストも大きくなる。また、静的な状態で、より精密に塗布乾燥させることはできていなかった。
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、ポリマー溶解液を区画させる型枠へのポリマー溶解液の投入方法を制御することにより、設備コストを抑えながら安定してポリマー溶解液を各固体形状に維持したまま乾燥させることができる経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記目的を達成するために、針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、薬剤を含む薬剤層を形成する薬液乾燥工程と、モールドは、針状凹部が形成された領域の周囲に針状凹部が形成された領域より高い段差部を備え、モールドに対し、段差部以上の高さであり、かつ、上面から見て段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液を供給するポリマー層形成液供給工程と、モールドに供給されたポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成液乾燥工程と、を有する経皮吸収シートの製造方法を提供する。
本発明によれば、針状凹部が形成されたモールドの針状凹部が形成された領域の周囲に、針状凹部が形成された領域より高い段差部を備え、ポリマー層を形成するポリマー層形成液を、この段差部以上の高さであり、かつ、段差部以上の広さで供給することで、針状凹部が形成された領域内で、ポリマー層形成液がモールドにはじかれることを防止することができる。したがって、経皮吸収シートの形状を維持した状態で、安定して経皮吸収シートを製造することができる。なお、「段差部以上の高さにポリマー層形成液を供給する」とは、針状凹部が形成された領域の周囲の段差部をすりきった面以上の高さにポリマー層形成液を供給することをいう。
本発明の別の態様においては、ポリマー層形成液供給工程は、ポリマー層形成液を、段差部より高く、かつ、上面から見て段差部より広い範囲に供給した後、ポリマー層形成液を収縮させながら、ポリマー層形成液とモールドとの接触位置を段差部に固定することが好ましい。
この態様によれば、ポリマー層形成液をモールドの段差部より高く、かつ、段差部より広い範囲で供給した後、供給されたポリマー層形成液を、収縮させながら段差部で固定することで、針状凹部が形成された領域内で、ポリマー層形成液がモールドにはじかれることを防止することができる。したがって、経皮吸収シートの形状を維持した状態で、安定して経皮吸収シートを製造することができる。なお、「ポリマー層形成液とモールドとの接触位置」とは、ポリマー層形成液が、針状凹部が形成されている領域側に収縮した時のポリマー層形成液の液滴の周囲であり、「接触位置を段差部に固定する」とは、ポリマー層形成液の液滴の周囲が、段差部の上側で固定することをいう。また、ポリマー層形成液の収縮は、表面張力を利用して行われることが好ましい。
本発明の別の態様においては、モールドの段差部の高さが10μm以上5000μm以下であることが好ましい。
この態様は、モールドの段差部の高さを規定したものであり、段差部の高さを上記範囲とすることで、供給するポリマー層形成液の量を少なくすることができるので、ポリマー層形成液乾燥工程を短縮することができ、生産コストを下げることができる。
本発明の別の態様においては、ポリマー層形成液供給工程において、ポリマー層形成液の厚みが5000μm以下であることが好ましい。
この態様は、ポリマー層形成液供給工程におけるポリマー層形成液の厚みを規定したものである。ポリマー層形成液の厚みを上記範囲とすることで、供給するポリマー層形成液の量を少なくすることができるので、ポリマー層形成液乾燥工程を短縮することができ、生産コストを下げることができる。なお、「ポリマー層形成液の厚み」とは、ポリマー層形成液供給工程後の、針状凹部が形成された領域からの厚みであり、ポリマー層形成液の最も厚い部分の厚みである。
本発明の別の態様においては、段差部は、モールドとは分離可能に設けられた型枠であることが好ましい。
この態様によれば、段差部を型枠により形成することで、薬液充填工程、薬液乾燥工程を平坦なモールドで行うことができ、各工程を効率良く行うことができる。また、製造する経皮吸収シートに合わせて型枠を設置することができる。
本発明の別の態様においては、段差部は、モールド自身に段差を有することが好ましい。
この態様によれば、モールド自身に段差を設け、段差部を形成することで、安定してポリマー層形成液の供給を行うことができる。
本発明の別の態様においては、段差部は、針状凹部が形成された領域側から鉛直方向上側に向かって広がる方向にテーパ形状であることが好ましい。
この態様によれば、段差部が上側に向かってテーパ形状とすることで、ポリマー層形成液中に混入した泡の泡抜き(defoam)の効果がある。ポリマー層形成液中に混入した泡の泡抜きを行うことで、剥離工程における針状凸部の欠損、穿刺時における針状凸部の破損を防止することができる。
本発明は上記目的を達成するために、針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、薬剤を含む薬剤層を形成する薬液乾燥工程と、モールドは、針状凹部が形成された領域の周囲に針状凹部が形成された領域より低い段差部を備え、モールドに対し、上面から見て段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液を供給した後、ポリマー層形成液を収縮させながら、ポリマー層形成液とモールドの接触位置を段差部に固定するポリマー層形成液供給工程と、モールドに供給されたポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成液乾燥工程と、を有する経皮吸収シートの製造方法を提供する。
本発明によれば、針状凹部が形成されたモールドの針状凹部が形成された領域の周囲に、針状凹部が形成された領域より低い段差部を備え、ポリマー層を形成するポリマー層形成液を、この段差部以上の広さで供給し、収縮により段差部で固定することで、針状凹部が形成された領域内で、ポリマー層形成液がモールドにはじかれることを防止することができる。したがって、経皮吸収シートの形状を維持した状態で、安定して経皮吸収シートを製造することができる。ポリマー層形成液の収縮は、表面張力を利用して行われることが好ましい。
本発明の別の態様においては、ポリマー層形成液供給工程は、ポリマー層形成液の供給を、段差部が設けられた針状凹部ごとに行うことが好ましい。
この態様によれば、ポリマー層形成液の供給を、段差部ごとに行うことで、供給されたポリマー層形成液をそれぞれの段差部で固定することができる。
本発明の別の態様においては、ポリマー層形成液供給工程において、ポリマー層形成液の厚みが5000μm以下であることが好ましい。
この態様は、ポリマー層形成液供給工程におけるポリマー層形成液の厚みを規定したものであり、ポリマー層形成液の厚みを上記範囲とすることで、供給するポリマー層形成液の量を少なくすることができるので、ポリマー層形成液乾燥工程を短縮することができ、生産コストを下げることができる。
本発明の別の態様においては、段差部は、モールド自身に段差を有することが好ましい。
この態様によれば、モールド自身に段差を設け、段差部を形成することで、安定してポリマー層形成液の供給を行うことができる。
本発明の別の態様においては、ポリマー層形成液を供給した際、モールドに設置した段差部分に働くポリマー層形成液の収縮力を均一にするため、針状凹部が形成された領域の周囲の段差部により形成される形状が、段差を上面から見てすべての角が120°以上の角度で形成される六角形以上の多角形であることが好ましく、正六角形以上の正多角形、または、円形であることがさらに好ましい。
ポリマー層形成液は、等方的に収縮するため、段差部により形成される形状を、すべての角が120°以上の角度で形成される六角形以上の多角形、好ましくは、正六角形以上の正多角形、または、円形とすることで、多角形の角部でポリマー層形成液の収縮が進む。これにより、段差部でポリマー層形成液が固定されず、針状凹部が形成される領域にポリマー層形成液の液滴が落ちることを防止することができる。針状凹部が形成される領域にポリマー層形成領域の液滴が落ちると、ポリマー層形成液がはじかれ、経皮吸収シートの形状が安定しないため好ましくない。
本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、簡単な装置構成で、薄い膜においても液面を安定して維持することができる。また、簡単な構成とすることで、コストダウンを図ることができる。
以下、添付図面に従って、本発明に係る経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「~」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。
(経皮吸収シート)
本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図1及び図2は、経皮吸収シート100の一部拡大図である針状凸部110(微小針、マイクロニードルとも称する)を示している。
本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図1及び図2は、経皮吸収シート100の一部拡大図である針状凸部110(微小針、マイクロニードルとも称する)を示している。
経皮吸収シート100は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を供給する。図1に示すように、経皮吸収シート100は、先細り形状のニードル部112と、ニードル部112と接続された錐台部114と、錐台部114と接続された平板形状のシート部116とを有している。先細り形状のニードル部112と錐台部114とにより針状凸部110が構成される。
シート部116の表面には複数個の錐台部114が形成される(図1においては一つの錐台部114のみ表示)。錐台部114の2つの端面のうち面積の広い端面(下底)がシート部116と接続される。錐台部114の2つの端面のうち面積の狭い端面(上底)がニードル部112と接続される。つまり、錐台部114の2つの端面のうち、シート部116と離れる方向にある端面の面積が小さくなっている。ニードル部112の面積の広い面が、錐台部114の面積の狭い端面と接続されているので、ニードル部112は錐台部114と離れる方向に漸次先細り形状となっている。
図1において、錐台部114は円錐台の形状を有し、ニードル部112は円錐の形状を有している。ニードル部112の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部112の先端の形状を、0.01μm以上50μm以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
図2は、別の形状を有する針状凸部110を示している。図2においては、錐台部114は四角錐台の形状を有し、ニードル部112は四角錐の形状を有している。
図3は、図1及び図2に示される経皮吸収シート100の断面図である。図3に示されるように、経皮吸収シート100は所定量の薬剤を含む薬剤層120と、ポリマー層122とにより構成されている。ここで、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。薬剤を含む薬剤層120は針状凸部110の先端(ニードル部112の先端)に形成されている。薬剤層120を針状凸部110の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と必要に応じて称する。
ニードル部112の薬剤層120を除く部分には、ポリマー層122が形成されている。錐台部114はポリマー層122により構成されている。シート部116はポリマー層122により構成されている。ニードル部112、錐台部114、およびシート部116を構成する薬剤層120およびポリマー層122の配分は、適宜設定することができる。
シート部116の厚さTは、10μm以上2000μm以下の範囲であり、好ましくは10μm以上1000μm以下の範囲である。錐台部114とシート部116との接する部分(下底)の幅W1は、100μm以上1500μm以下の範囲であり、好ましくは100μm以上1000μm以下の範囲である。錐台部114とニードル部112との接する部分(上底)の幅W2は、100μm以上1500μm以下の範囲であり、好ましくは100μm以上1000μm以下の範囲である。幅W1と幅W2は、上記の数値範囲内で、W1>W2を満たすものとする。
針状凸部110の高さHは、100μm以上2000μm以下の範囲であり、好ましくは200μm以上1500μm以下の範囲である。また、ニードル部112の高さH1と錐台部114の高さH2との比であるH1/H2について、H1/H2は1以上10以下の範囲であり、好ましくは1.5以上8以下の範囲である。また、錐台部114の高さH2は10μm以上1000μm以下の範囲であることが好ましい。
錐台部114の側面とシート部116の表面に平行な面とのなす角度αは、10°以上60°以下の範囲であり、好ましくは20°以上50°以下の範囲である。また、ニードル部112の側面と錐台部114の上底に平行な面とのなす角度βは、45°以上85°以下の範囲であり、好ましくは60°以上80°以下の範囲である。
角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部110を挿入しやすくなるからである。
図4及び図5は別の形状を有する針状凸部110を示している。図1と図4とに示される経皮吸収シート100と、図2と図5とに示される経皮吸収シート100は、錐台部114の形状が同一で、ニードル部112の形状がそれぞれ異なっている。図4と図5に示されるニードル部112は、先細り形状の針状部112Aと筒状の胴体部112Bとを有している。針状部112Aの底面と胴体部112Bの端面とが接続されている。胴体部112Bの端面のうち針状部112Aと接続されていない端面と錐台部114の上底とが接続される。
図4に示される針状部112Aは円錐の形状を有し、胴体部112Bは円柱の形状を有している。図5に示される針状部112Aは四角錐の形状を有し、胴体部112Bは四角柱の形状を有している。
ニードル部112は胴体部112Bを有しているので、ニードル部112は錐台部114と離れる方向に一定の幅を有する形状となる。ニードル部112の先細り針状部112Aは、胴体部112Bから離れる方向に漸次先細りの形状を有している。筒状の胴体部112Bは、対向する2つの端面の面積がほぼ同一である。ニードル部112は全体として先細りの形状を有している。ニードル部112の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部112の先端の形状を0.01μm以上50μm以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
図6は、図4及び図5に示される経皮吸収シート100の断面図である。図6に示されるように、経皮吸収シート100は薬剤を含む薬剤層120と、ポリマー層122とにより構成されている。薬剤を含む薬剤層120は針状凸部110の先端(ニードル部112の先端)に形成されている。薬剤層120を針状凸部110の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を供給することができる。
ニードル部112の薬剤層120を除く部分には、ポリマー層122が形成されている。錐台部114はポリマー層122により構成されている。シート部116はポリマー層122により構成されている。ニードル部112、錐台部114、およびシート部116を構成する薬剤層120およびポリマー層122の配分は、適宜設定することができる。
シート部116の厚さT、錐台部114の下底の幅W1、錐台部114の上底の幅W2、針状凸部110の高さH、および錐台部114の高さH2を、図3に示す経皮吸収シート100と同様の長さにすることができる。ニードル部112の高さH1と錐台部114の高さH2との比であるH1/H2について、図3に示す経皮吸収シート100と同様の比にすることができる。
針状部112Aの高さH1Aと胴体部112Bの高さH1Bの比であるH1B/H1Aについて、H1B/H1Aは0.1以上4以下の範囲であり、好ましくは0.3以上2以下の範囲である。
錐台部114の側面とシート部116の表面に平行な面とのなす角度αは、10°以上60°以下の範囲であり、好ましくは20°以上50°以下の範囲である。また、針状部112Aの側面と胴体部112Bの端面に平行な面とのなす角度βは、45°以上85°以下の範囲であり、好ましくは60°以上80°以下の範囲である。
角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部110を挿入しやすくなるからである。
本実施の形態では、図1、2、4及び5に示すニードル部112を有する経皮吸収シート100を示したが、経皮吸収シート100はこれらの形状に限定されない。
(モールド)
図7Aから図7Cは、モールド(型)の作製の工程図である。
図7Aから図7Cは、モールド(型)の作製の工程図である。
図7Aに示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。
この原版11の作製方法は2種類あり、1番目の方法は、Si基板上にフォトレジストを塗布した後、露光及び現像を行う。そして、RIE(リアクティブイオンエッチング:Reactive Ion Etching)等によるエッチングを行うことにより、原版11の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の凸部12をアレイ状に作製する。尚、原版11の表面に凸部12を形成するためにRIE等のエッチングを行う際には、Si基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部12を形成することが可能である。
2番目の方法は、Ni等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版11の表面に複数の凸部12をアレイ状に作製する方法がある。
次に、図7Bに示すように、原版11を利用してモールド13を作製する。通常のモールド13の作製には、Ni電鋳などによる方法が用いられる。原版11は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形(例えば四角錐)の形状の凸部12を有しているため、モールド13に原版11の形状が正確に転写され、モールド13を原版11から剥離することができる。しかもモールド13を安価に製造することが可能な4つの方法が考えられる。
1番目の方法は、原版11にPDMS(ポリジメチルシロキサン:polydimethylsiloxane、例えば、ダウ・コーニング社製シルガード(登録商標)184)に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、100℃で加熱処理し硬化した後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。2番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するUV硬化樹脂を原版11に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。3番目の方法は、ポリスチレンやPMMA(ポリメチルメタクリレート:polymethyl methacrylate)等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版11に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。4番目の方法は、Ni電鋳により反転品を作成する方法である。
これにより、原版11の凸部12の反転形状である針状凹部15を2次元で配列したモールド13が作製される。このようにして作製されたモールド13を図7Cに示す。尚、上記4つのいずれの方法においてもモールド13は、何度でも容易に作製することが可能である。
モールド自身に段差部を有する場合は、原版に段差部を設けることで、その反転形状であるモールドを作製することができる。図8Aから図8Cは、針状凹部15が形成された領域の周囲に、針状凹部15が形成された領域より高い段差部74を有するモールド73の作製の工程図である。
段差部を有さないモールドを形成する場合と同様に、図8Aに示すように、段差部74を有するモールド73を作製するための原版71を作製する。原版71は、凸部12が形成された領域よりも低い段差部75が形成されている。原版の作製は、図7Aと同様の方法により行うことができる。
次に、図8Bに示すように、原版71を利用してモールド73を作製する。モールド13の作製も図7Bと同様の方法により行うことができる。これにより、図8Cに示すように、原版71の凸部12および段差部75の反転形状である、針状凹部15を2次元で配列し、その周囲に段差部74を有するモールド73が作製される。
また、図9Aから図9Cは、針状凹部15が形成された領域の周囲に、針状凹部15が形成された領域より低い段差部84を有するモールド83の作製の工程図である。
図7A及び図8Aと同様に、図9Aに示すように、段差部84を有するモールド83を作製するための原版81を作製する。原版81は、凸部12が形成された領域よりも高い段差部85が形成されている。
次に図9Bに示すように、原版81を利用してモールド83を作製する。これにより、図9Cに示すように、原版81の凸部12および段差部85の反転形状である、針状凹部15を2次元で配列し、その周囲に段差部85を有するモールド83が作製される。なお、原版の作製方法、モールドの作製方法は、図7A、図7B、図8A及び図8Bと同様の方法により行うことができる。
図10は、モールド13の針状凹部15の部分拡大図である。なお、モールド73及び83の針状凹部15も同様の構成である。針状凹部15は、モールド13の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部15Aと、深さ方向に先細りの先端凹部15Bとを備えている。入口部15Aのテーパの角度α1は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部15Bのテーパの角度β1は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。
図11は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体18の態様を示したものである。図11に示すように、モールド複合体18は、針状凹部15の先端に貫通孔15Cが形成されたモールド13と、モールド13の貫通孔15Cの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート19と、で構成される。貫通孔15Cにより、針状凹部15の先端は気体透過シート19を介して大気と連通する。針状凹部15の先端とは、モールド13の深さ方向に先細りになっている側を意味し、薬液、ポリマー層形成液が充填される側と反対側を意味する。
このようなモールド複合体18を使用することで、針状凹部15に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部15に存在する空気のみを針状凹部15から貫通孔15Cを介して抜くことができる。針状凹部15の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。
貫通孔15Cの径D(直径)としては、1~50μmの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート19としては、例えばポアフロン(商標、住友電気工業株式会社)を好適に使用できる。
モールド13に用いる材料としては、樹脂系の素材、金属製の素材を用いることができる。中でも樹脂系の素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、1×10-12(mL/s・m・Pa)より大きいことが好ましく、1×10-10(mL/s・m・Pa)より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド13の針状凹部15に存在する空気をモールド13側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、樹脂系の素材としては、シリコーン樹脂、エポキシ樹脂、PET(ポリエチレンテレフタレート:polyethylene terephthalate)、PMMA(ポリメチルメタクリレート:polymethyl methacrylate)PS(ポリスチレン:polystyrene)、PE(ポリエチレン:polyethylene)、POM(ポリアセタール:polyacetal、ポリオキシメチレン:polyoxymethylene)、PTFE(ポリテトラフルオロエチレン:polytetrafluoroethylene)、UV(ultraviolet)硬化樹脂、フェノール樹脂、ウレタン樹脂などの一般的なエンジニアリングプラスチックを用いることができる。また、金属製の素材としては、Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-酸化アルミニウム,ステンレスおよびその合金を挙げることができる。また、後述するように、モールド13は、ポリマー層形成液供給工程において、段差部でポリマー層形成液を固定する必要があるため、撥水性とぬれ性を制御した材料を用いることが好ましい。例えば、モールドとポリマー層形成液との接触角が90°を超え90°に近いことが好ましい。
(ポリマー溶解液)
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
本実施の形態では所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液を、薬剤を含むポリマー溶解液又は薬剤を含む溶解液と必要に応じて称している。また、所定量の薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称している。所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、ポリマー層122を形成するポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが10~50質量%含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン(MEK:methyl ethyl ketone)、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤層120を形成する薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度(薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度)としては、0~30質量%含まれることが好ましい。
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子(ゼラチンなど)を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。ポリマー樹脂が水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約60℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤層120を形成する薬剤を含む溶解液では100Pa・s以下であることが好ましく、より好ましくは10Pa・s以下とすることが好ましい。ポリマー層122を形成する溶解液では2000Pa・s以下であることが好ましく、より好ましくは1000Pa・s以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計または振動式粘度計で測定することができる。
(薬剤)
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。
(経皮吸収シートの製造方法)
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図12に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、ポリマー層形成液供給工程と、ポリマー層形成液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも5つの工程をこの順で備えている。
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図12に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、ポリマー層形成液供給工程と、ポリマー層形成液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも5つの工程をこの順で備えている。
(薬液充填工程)
モールド13を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。所定量の薬剤を含むポリマー溶解液である薬液22を収容する送液タンク30と、送液タンク30に接続される配管32と、配管32の先端に接続されたノズル34と、を有する液供給装置36が準備される。薬液22はノズル34の先端から吐出される。
モールド13を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。所定量の薬剤を含むポリマー溶解液である薬液22を収容する送液タンク30と、送液タンク30に接続される配管32と、配管32の先端に接続されたノズル34と、を有する液供給装置36が準備される。薬液22はノズル34の先端から吐出される。
図14はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図14に示すように、ノズル34は、先端側に平坦面であるリップ部34Aと、スリット形状の開口部34Bと、リップ部34Aに沿って開口部34Bから離れる方向に広がる2つの傾斜面34Cと、を備えている。スリット形状の開口部34Bにより、例えば、1列を構成する複数の針状凹部15に同時に、薬液22を充填することが可能となる。開口部34Bの大きさ(長さと幅)は、一度に充填すべき針状凹部15の数に応じて適宜選択される。
開口部34Bの長さを長くすることで、より多くの針状凹部15に一度に薬液22を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
図15は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図15に示すように、ノズル34は、先端側に平坦面であるリップ部34Aと、2つのスリット形状の開口部34Bと、リップ部34Aに沿って開口部34Bから離れる方向に広がる2つの傾斜面34Cと、を備えている。2つの開口部34Bにより、例えば、2列を構成する複数の針状凹部15に同時に、薬剤を含む薬液22を充填することが可能となる。
ノズル34に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン(登録商標)、ステンレス鋼(SUS)、チタン等が挙げられる。
図13Bを参照して充填工程を説明する。図13Bに示すように、ノズル34の開口部34Bが針状凹部15の上に位置調整される。薬液22を吐出するノズル34がモールド13に押し付けられ、ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とは接触している。液供給装置36から薬液22がモールド13に供給され、ノズル34の開口部34Bから薬液22が針状凹部15に充填される。本実施形態では、1列を構成する複数の針状凹部15に薬液22が同時に充填される。ただし、これに限定されず、薬液22を針状凹部15に一つずつ充填することができる。また、図15に示すノズル34を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部15に対し、複数列毎に薬液22を同時に充填することもできる。
モールド13が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド13の裏面から吸引することで薬液22を吸引でき、針状凹部15内への薬液22の充填を促進させることができる。
図13Bに示す充填工程に次いで、図13Cに示すように、ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とを接触させながら、開口部34Bの長さ方向に対して垂直方向に液供給装置36を相対的に走査させている。ノズル34をモールド13の上を走査させ、薬液22が充填されていない針状凹部15にノズル34を移動させる。ノズル34の開口部34Bが針状凹部15の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル34を走査させる例で説明したが、モールド13を走査させてもよい。
ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とを接触させながらノズル34をモールド13の上を走査させているので、ノズル34がモールド13の針状凹部15以外の表面に残る薬液22を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液22をモールド13の針状凹部15以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル34の傾斜面34Cは、矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル34はモールド13の上をスムーズに走査させることができる。
モールド13へのダメージを減らし、モールド13の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル34のモールド13への押し付け程度を、制御することが好ましい。例えば、ノズル34のモールド13への押し付け力や、ノズル34のモールド13への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液22がモールド13の針状凹部15以外に残らないようにするため、モールド13もしくはノズル34の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
図13Bに示す充填工程と、図13Cに示す走査工程とを繰り返すことで、5×5の2次元配列された針状凹部15に薬液22が充填される。5×5の2次元配列された針状凹部15に薬液22が充填されると、隣接する5×5の2次元配列された針状凹部15に液供給装置36を移動し、図13Bに示す充填工程と、図13Cに示す走査工程とを繰り返す。隣接する5×5の2次元配列された針状凹部15にも薬液22が充填される。
上述の充填工程と走査工程について、(1)ノズル34を走査させながら薬液22を針状凹部15に充填する態様でもよいし、(2)ノズル34の走査中に針状凹部15の上でノズル34を一旦静止して薬液22を充填し、充填後にノズル34を再度走査させる態様でもよい。充填工程中及び走査工程中に、ノズル34のリップ部34Aがモールド13の表面に押し付けられている。液供給装置36から吐出される薬液22の量は、充填されるモールド13の複数の針状凹部15の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液22をモールド13の針状凹部15以外の表面に残らないようにし、薬剤の無駄を低減することができる。
図16は、薬液22を針状凹部15に充填中におけるノズル34の先端とモールド13との部分拡大図である。図16に示すように、ノズル34内に加圧力P1を加えることで、針状凹部15内へ薬液22を充填することを促進することができる。さらに、針状凹部15内へ薬液22を充填する際、ノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P2を、ノズル34内の加圧力P1以上とすることが好ましい。押し付け力P2≧加圧力P1とすることにより、薬液22が針状凹部15からモールド13の表面に漏れ出すことを抑制することができる。
図17は、ノズル34の移動中における、ノズル34の先端とモールド13との部分拡大図である。ノズル34をモールド13に対して相対的に走査する際、ノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P3を、充填中のノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P2より小さくすることが好ましい。モールド13へのダメージを減らし、モールド13の圧縮による変形を抑制するためである。
ノズル34のリップ部34Aはモールド13の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル34の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル34の姿勢を制御してもよい。
モールド13の表面形状に合わせてZ軸方向にノズル34を駆動して、ノズル34のモールド13への押し付け力及び/又は押し込み距離を制御することが好ましい。図18は、押し付け力及び/又は押し込み距離を制御することができる薬液充填装置48の概略構成図である。薬液充填装置48は、薬液を貯留する送液タンク30と送液タンク30に取り付けられたノズル34とを有する液供給装置36と、送液タンク30とノズル34とをZ軸方向に駆動するZ軸駆動部50と、モールド13を載置するための吸引台52と、吸引台52をX軸方向に駆動するX軸駆動部54と、上記装置を支持する架台56と、制御システム58と、を有している。
押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるZ座標までZ軸駆動部50によりノズル34をモールド13に近づける。モールド13に接触したノズル34をX軸駆動部54を用いて走査させながら、押し付け力が一定となるようにZ軸座標を制御しつつ薬液22を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台52の下に、又は吸引台52に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド13に対して1~1000kPaの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。
押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル34を接触する前に、モールド13の表面形状をあらかじめ測定する。モールド13に接触したノズル34をX軸駆動部54を用いて走査させながら、制御システム58はモールド13の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにZ軸座標をオフセットさせた値をZ軸駆動部50にフィードバックする。フィードバックと並行して薬液22は吐出される。
形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計60などの光学測定機器、接触式の触針式段差計など、を用いることができる。さらに、ノズル34のスリット方向の姿勢をモールド13の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド13の厚みに対して1~15%の範囲で制御されることが好ましい。モールド13の形状に合わせてノズル34とモールド13と距離を、Z軸駆動部50によりZ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。
押し付け力および押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。
図19は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図19に示すように薬液22の供給は、ノズル34が針状凹部15の上に位置する前から開始される。薬液22を針状凹部15に確実に充填するためである。5×5で構成される複数の針状凹部15への充填が完了するまで、薬液22はモールド13に連続して供給される。ノズル34が5列目の針状凹部15の上に位置する前に薬液22をモールド13に供給することを停止する。薬液22が針状凹部15からあふれ出ることを防止できる。ノズル34内の液圧に関して、薬液22の供給が開始されると、ノズル34が針状凹部15に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル34が針状凹部15の上に位置すると、薬液22が針状凹部15に充填され、ノズル34内の液圧が低くなる。このような液圧の変動が繰り返される。
5×5で構成される複数の針状凹部15への充填が完了すると、ノズル34は、隣接する5×5で構成される複数の針状凹部15へ移動される。液供給に関して、隣接する5×5で構成される複数の針状凹部15へ移動する際、薬液22の供給を停止することが好ましい。5列目の針状凹部15から次の1列目の針状凹部15までは距離がある。その間をノズル34が走査される間、薬液22を供給し続けると、ノズル34内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル34から薬液22がモールド13の針状凹部15以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液22の供給を停止することが好ましい。
薬液22の充填を行う際には、ノズル34の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル34のリップ部34Aの表面に付着物があると、薬液22の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。
薬液22の充填後、ノズル34をモールド13から離す際に、モールド13の表面に薬液22が残留する可能性がある。針状凹部15への充填が完了後、ノズル34の開口部34Bから薬液22を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液22を吸い上げ、モールド13の表面への液残りを低減することもできる。
薬液充填工程について、図11に示すモールド複合体18を利用し、貫通孔15C側から吸引して、薬液22を針状凹部15内に充填させることができる。
薬液22の針状凹部15への充填が完了すると、薬液乾燥工程、ポリマー層形成液供給工程、ポリマー層形成液乾燥工程、剥離工程へと進む。
図20Aに示すように、薬液充填工程にてモールド13の針状凹部15に薬液22をノズル34から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。
(薬液乾燥工程)
図20Bに示すように、薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥させ、固化させることで、薬剤を含む第1層120を針状凹部15内に形成する。
図20Bに示すように、薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥させ、固化させることで、薬剤を含む第1層120を針状凹部15内に形成する。
薬液乾燥工程は、モールド13の針状凹部15に充填された薬液22を乾燥し、針状凹部15の先端に局在させる工程である。薬液乾燥工程は、温度1℃以上10℃以下の環境下で行うことが好ましい。この範囲で行うことで、気泡欠陥発生を低減することができる。また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部15のモールド13の壁面に薬液22が固着することを低減することができ、乾燥により薬液22が針状凹部15の先端に集まりながら乾燥が進む。
薬液乾燥工程のおける薬液22の乾燥は無風状態で行うことが好ましい。不均一な風が薬液22に直接当たると乾燥ムラが生じる。強く風が当たる部分は乾燥速度が上昇し、モールド13の壁面への薬液22の固着が発生し、針状凹部15の先端に薬液22が局在化することを妨げる可能性があるからである。
無風状態での乾燥実現するため、例えば、風防を設置することが好ましい。風防は、モールド13に直接風が当たらないように設置される。風防として、蓋、庇、衝立、囲いなどの物理的障害物を設置する方法が簡便であるので好ましい。また、風防を設置する際は、モールド13の設置空間が密閉状態にならないように通気口等を確保することが好ましい。密閉状態にしてしまうと密閉空間の水蒸気が飽和し、薬液22の乾燥が進行しなくなる可能性がある。通気口は蒸気の出入りができれば好ましく、風防内の気流を安定化するには水蒸気透過性のフィルムなどで通気口を覆うことが更に好ましい。なお、乾燥時間は、針状凹部15の形状、針状凹部15の配置や数、薬剤の種類、薬液22の充填量や濃度、などを考慮して適宜調整される。
無風状態とは、風が全くない状態に加えて、風速が0.5m/s以下である場合をいう。この範囲であれば、乾燥ムラがほとんど生じないからである。
薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥させることにより固化し、薬液22を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド13の針状凹部15から薬剤層120を容易に剥離することが可能となる。
(ポリマー層形成液供給工程)
次に、図20Cに示すように、所定量の薬剤を含む薬剤層120の上にポリマー層122を形成するポリマー溶解液であるポリマー層形成液24を供給し、ポリマー層形成液24を針状凹部15に充填する。ポリマー層形成液の供給は、ディスペンサーによる塗布、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができるがこれに限定されない。以下、ポリマー層形成液24を塗布によりモールド13に供給する態様で説明する。薬剤を含む薬剤層120は乾燥により固化されているので、薬剤層120に含まれる薬剤がポリマー層形成液24に拡散することを抑制できる。
次に、図20Cに示すように、所定量の薬剤を含む薬剤層120の上にポリマー層122を形成するポリマー溶解液であるポリマー層形成液24を供給し、ポリマー層形成液24を針状凹部15に充填する。ポリマー層形成液の供給は、ディスペンサーによる塗布、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができるがこれに限定されない。以下、ポリマー層形成液24を塗布によりモールド13に供給する態様で説明する。薬剤を含む薬剤層120は乾燥により固化されているので、薬剤層120に含まれる薬剤がポリマー層形成液24に拡散することを抑制できる。
<第1実施形態>
図21A及び図21Bは、ポリマー層形成液供給工程を説明する図である。第1実施形態のポリマー層形成液供給工程は、針状凹部15が形成された領域16の周囲に型枠14を設置し、針状凹部15が形成された領域16より高い段差部を有するモールド13に、ポリマー層形成液24を塗布する。型枠14は、モールド13と分離可能に設置することができる。
図21A及び図21Bは、ポリマー層形成液供給工程を説明する図である。第1実施形態のポリマー層形成液供給工程は、針状凹部15が形成された領域16の周囲に型枠14を設置し、針状凹部15が形成された領域16より高い段差部を有するモールド13に、ポリマー層形成液24を塗布する。型枠14は、モールド13と分離可能に設置することができる。
ポリマー層形成液供給工程は、図21Aに示すように、針状凹部15の周囲に設置された型枠14により形成された段差部以上の高さであり、かつ、上面から見て段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液24を、塗布手段92により塗布する。ポリマー層形成液を型枠14以上の高さに塗布するとは、ポリマー層形成液24と型枠14とが接している部分のポリマー層形成液24の高さが、型枠14以上の高さになるようにすることである。製造された経皮吸収シートを剥離し易くするため、型枠14はポリマー層形成液を弾き易くする材質で形成されており、ポリマー層形成液24の塗布後、ポリマー層形成液24は型枠14により弾かれ、表面張力により収縮する。収縮したポリマー層形成液24は、図21Bに示すように、モールド13との接触位置が型枠14の段差部で固定される。型枠14で固定された状態で、ポリマー層形成液を乾燥することにより、経皮吸収シートのポリマー層122の形状(シート部116の形状)を安定して形成することができる。
図22A及び22Bは、ポリマー層形成液供給工程の好ましくない例を説明する図である。図22Aに示すように、ポリマー層形成液24を型枠14内であり、型枠14より低い高さで塗布する。塗布後、図22Bに示すように、ポリマー層形成液24は、表面張力により針状凹部15が形成された領域16で収縮する。図22Bは、ポリマー層形成液供給工程後であり、ポリマー層形成液乾燥工程により、さらにポリマー層形成液24の体積が収縮するため、経皮吸収シートのシート部116が安定して形成されない部分が生じてしまう。
モールド13に設けられる型枠14の材質としては、上述したモールドの材質と同様のものを用いることができる。また、ポリマー層形成液とのぬれ性が良いほど、乾燥時の液面が均一で緩やかな局面とすることができ、ポリマー層形成液の液面形状の局所的な変化を防止することができる。本発明においては、ポリマー層形成液が型枠14に弾かれ、収縮することで、段差部で固定されるため、型枠を形成する材質はポリマー層形成液に対して撥水性を有する必要がある。したがって、型枠を形成する材質は、ポリマー層形成液に対し、撥水性とぬれ性を制御した材料であることが好ましく、型枠のポリマー層形成液に対する接触角が、90°を超え、90°に近いことが好ましい。型枠の材質として、ポリマー層形成液とのぬれ性の良い材料を用いることにより、ポリマー層形成液の塗布直後の形状を安定させることができ、泡の巻き込みを防止することができる。また、乾燥時の風や温度ムラなどの外乱に強く安定的な液面を固定することができる。一方、型枠を形成する材質とポリマー層形成液とのぬれ性が悪いと、塗布液の液面が曲率の高い液面となり、わずかな形状ムラでも大きな表面張力差が生じ、塗布液の形がくずれ、型枠からはじかれてしまうため好ましくない。ぬれ性を向上させるためには、型枠の素材を親水性にすることや、ポリマー層形成液にタンパク質などの界面活性能を有する素材を添加することも有効な手段である。また、型枠14の設置は、薬剤充填工程から設置してもよく、ポリマー層形成液供給工程の前に設置してもよい。
型枠14の高さは、10μm以上5000μm以下であることが好ましい。ポリマー層形成液24を段差部で固定するためには、型枠14以上の高さで、かつ、型枠14以上の範囲でポリマー層形成液24を塗布する必要があるため、型枠14の高さをこの範囲とすることで、使用するポリマー層形成液の量を抑えることができる。したがって、乾燥時間を短縮することができる。また、型枠14の高さが10μmより低いと、ポリマー層形成液24が型枠14で固定されず、モールド13がポリマー層形成液を弾いてしまい、シート部116が形成されないなど、経皮吸収シートが製造できない場合がある。
ポリマー層形成液供給工程における、塗布時のポリマー層形成解液の厚みはモールド13の針状凹部15が形成された領域16から、型枠14の高さ以上であり、且つ、5000μm以下とすることが好ましい。型枠14の位置でポリマー層形成液を固定するためには、型枠14の高さ以上とする必要があり、塗布後のポリマー層形成液の塗布厚みが5000μmを超えると、乾燥に時間がかかるからである。また、乾燥負荷の低減、製造コストを下げるため、全体に液面を薄くしながら、ポリマー層を型枠に安定して固定するためには、型枠付近の膜厚を厚くし、中央付近の膜厚を薄くした膜厚分布としてもよい。
ポリマー層形成液24を、モールド13に塗布する方法としては、図23A及び図23Bに示すように、型枠14で周囲を囲まれた針状凹部15ごとに塗布してもよく、図24Aから図24Cに示すように、型枠14を覆ってモールド13全面に塗布を行ってもよい。図23Aに示すように、ポリマー層形成液24を型枠14ごとに塗布した場合、塗布後、図23Bに示すように、型枠14でポリマー層形成液を固定することができる。型枠14ごとに塗布する方法としては、スリットコーターを使った間歇ストライプ塗布、ディスペンサー、インクジェット、凸版印刷、平版印刷、スクリーン印刷などの方式により行うことができる。
また、図24Aに示すように、モールド13全面に塗布を行った場合、ポリマー層形成液の量が多いと、図24Bに示すように、ポリマー層形成液24が均一に塗布されたまま、ポリマー層形成液乾燥工程が行われる。この場合においても、次のポリマー層形成液乾燥工程において、ポリマー層122を安定して形成することができる。ポリマー層形成液24の量が少ない場合は、図24Cに示すように、型枠14の内側(針状凹部15が形成された領域)に向かってポリマー層形成液24が収縮し、型枠14で固定されることで、安定した形状で経皮吸収シートの製造を行うことができる。均一に塗布する方法としては、スリットコート、スライドコート、ブレードコート、バーコート、ロールコート、グラビアコート、ディップコート、スプレーコートなど、一般的な塗工方法を用いることができる。
図25Aから図27Cは、型枠の形状によるポリマー層形成液の収縮を説明する図である。図25Aは、ポリマー層形成液24を円形状に塗布し、円形の型枠14を用いてポリマー層形成液24を塗布した場合の図である。ポリマー層形成液24は、図25Bに示すように等方的に収縮するため、図25Cに示すように、型枠14より広く塗布したポリマー層形成液24は、型枠14により形成された段差部の位置で固定することができる。
図26Aは、円形の型枠14を用いて、ポリマー層形成液24を四角形状に塗布した図である。ポリマー層形成液24を四角形状に塗布した場合においても、図26Bに示すようにポリマー層形成液24は円形の型枠14の段差部に向かって、等方的に収縮する。図26Cに示すように、型枠14上にはじき残しはあるものの、型枠14により形成された段差部の位置で、ポリマー層形成液24を固定することができる。
図27Aは、四角形状の型枠14を用いて、ポリマー層形成液24を円形状に塗布した図である。型枠14の形状が四角形状の場合、ポリマー層形成液24が等方的に収縮する際に、図27Bに示すように、型枠14の四角形状の角部でポリマー層形成液24を固定することができず、型枠14からポリマー層形成液24がぬれ落ちてしまう場合がある。図27Cに示すように、型枠14からぬれ落ちたポリマー層形成液24は、モールド上で、さらに収縮が進行し、針状凹部15が形成された部分にポリマー層が形成されず、経皮吸収シートが安定して形成されない場合がある。
図24Aから図24Cで示すように、モールド上にポリマー層形成液を均一に塗布するような場合であれば、型枠14の形状が四角形状であっても、ポリマー層形成液が型枠内にぬれ落ちることなく、ポリマー層形成液供給工程を行うことができる。型枠により形成された段差部で、ポリマー層形成液を固定するためには、型枠を設けることで形成される針状凹部が形成された領域の周囲の形状を、上面から見てすべての角が120°以上の角度で形成される六角形以上の多角形とすることが好ましく、さらに好ましくは、正六角形以上の多角形、または、円形とすることが好ましい。型枠の段差部の形状を上記の形状とすることで、ポリマー層形成液を塗布した際、モールドに設置した段差部分に働くポリマー層形成液の表面張力による収縮力を均一にすることができる。なお、「正多角形」とは、多角形を構成する各辺が等しいことが好ましいが、本発明の効果を有する範囲で変更が可能である。
図28A及び図28Bは、モールド13の針状凹部が形成された領域側から上側に向かって広がる方向にテーパ形状とした型枠17を用いたポリマー層形成液供給工程を説明する図である。テーパ形状を有する型枠17の場合においても、型枠17の上部側の領域以上の範囲で、ポリマー層形成液24を塗布し(図28A)、その後、表面張力により収縮させることで、型枠17により形成された段差部でポリマー層形成液24を固定することができる(図28B)。
また、型枠14を、鉛直方向上側に広がる方向にテーパ形状とすることで、ポリマー層形成液24中に混入した泡の泡抜き(defoam)の効果がある。ポリマー層形成液24中に混入した泡の泡抜きを行うことで、剥離工程における針状凸部の欠損、穿刺時における針状凸部の破損を防止することができる。
型枠17のテーパの角度θとしては、モールド13とのなす角度を、45°以上75°以下とすることが好ましい。
(変形例)
図29A及び図29Bは、第1実施形態の変形例を示す図である。図29A及び図29Bに示すモールド73は、段差部74がモールド73自身に形成されている点が、上記の実施形態と異なっている。モールド73に段差部74を有している場合においても、上記と同様に、段差部74でポリマー層形成液24を固定することができ、安定して経皮吸収シートの製造を行うことができる。段差部74の針状凹部15が形成された領域16からの高さ、ポリマー層形成液24の塗布厚み、段差部により形成される上面からみた針状凹部が形成された領域の周囲の形状などについても、上記の実施形態と同様に行うことができる。
図29A及び図29Bは、第1実施形態の変形例を示す図である。図29A及び図29Bに示すモールド73は、段差部74がモールド73自身に形成されている点が、上記の実施形態と異なっている。モールド73に段差部74を有している場合においても、上記と同様に、段差部74でポリマー層形成液24を固定することができ、安定して経皮吸収シートの製造を行うことができる。段差部74の針状凹部15が形成された領域16からの高さ、ポリマー層形成液24の塗布厚み、段差部により形成される上面からみた針状凹部が形成された領域の周囲の形状などについても、上記の実施形態と同様に行うことができる。
<第2実施形態>
図30A及び図30Bは、本発明の第2実施形態のポリマー層形成液供給工程を説明する図である。第2実施形態のポリマー層形成液供給工程は、針状凹部15を有するモールド83の段差部84が、針状凹部15が形成された領域16よりも低くなるように、針状凹部15の周囲に段差部を備える点が第1実施形態と異なっている。
図30A及び図30Bは、本発明の第2実施形態のポリマー層形成液供給工程を説明する図である。第2実施形態のポリマー層形成液供給工程は、針状凹部15を有するモールド83の段差部84が、針状凹部15が形成された領域16よりも低くなるように、針状凹部15の周囲に段差部を備える点が第1実施形態と異なっている。
第2実施形態においては、図30Aに示すように、段差部84をモールド83の針状凹部15が形成されている領域16よりも低くし、ポリマー層形成液24を針状凹部15が形成されている領域16以上に広い範囲、すなわち、段差部84まで塗布する。ポリマー層形成液24を塗布した後、表面張力によりポリマー層形成液24の収縮が開始し、図30Bに示すように、領域16と段差部84との境界で、ポリマー層形成液24が固定され、それ以上収縮が進まないため、経皮吸収シートを安定して形成することができる。
ポリマー層形成液の塗布時の針状凹部15が形成された領域からの厚みは、5000μm以下とすることが好ましい。ポリマー溶解液の塗布厚みを5000μm以下とすることで、次のポリマー層形成液乾燥工程の乾燥速度を向上させることができる。
また、第2実施形態においては、ポリマー層形成液24の塗布は、段差部84で囲まれた針状凹部15の領域ごとに行うことが好ましい。図31Aは、針状凹部15の周囲に、針状凹部15が形成された領域16より低い段差部84を有するモールド83全面に均一塗布した図である。第2実施形態において、モールド83全面に均一塗布した場合、ポリマー層形成液は、モールド83の凹部である段差部84に向かって収縮が起こる。したがって、モールド83全面に均一に塗布した場合は、図31Bに示すように、針状凹部15が形成された領域16からポリマー層形成液24が弾かれてしまい、安定した形状で経皮吸収シートが形成されない場合がある。
第2実施形態においても、針状凹部が形成された領域の周囲の段差部により形成される形状は、第1実施形態と同様の形状とすることができる。
(ポリマー層形成液乾燥工程)
図20Aから図20Dに戻って、ポリマー層形成液供給工程後、図20Dに示すように、ポリマー層形成液24を乾燥固化させることで、ポリマー層122を、薬剤層120の上に形成する。薬剤層120とポリマー層122とを有するポリマーシート1が製造される。
図20Aから図20Dに戻って、ポリマー層形成液供給工程後、図20Dに示すように、ポリマー層形成液24を乾燥固化させることで、ポリマー層122を、薬剤層120の上に形成する。薬剤層120とポリマー層122とを有するポリマーシート1が製造される。
ポリマー層を型枠に安定的に固定するためには、段差部のポリマー層形成液を速く乾燥することが有効である。モールドに対し、垂直な乾燥風で、風速を上げ、高温で低湿度の乾燥風を用いて、段差部を乾燥固化させることが好ましい。
ポリマー層形成乾燥工程では、ポリマー層形成液24が乾燥により体積が縮小する。ポリマー層形成液24が乾燥中にモールド13に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。
乾燥中にポリマー層形成液24がモールド13から剥離してしまうと、ポリマーシート1が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。針状凹部15内のポリマー層形成液24が十分に乾燥していない状態でポリマーシート1がモールド13から剥離してしまうと、ポリマーシート1の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート1がモールド13から剥離しないことが好ましい。また、カールを抑制するためにポリマーシート1の裏面(針状凸部の形成される面と反対の面)に針状凸部のある表面と同程度に収縮する層を形成してもよい。例えば、裏面側にも表面側と同じポリマー溶解液を塗布し、カール抑制の効果を予め確認した膜厚となるように層形成する。
(剥離工程)
ポリマーシート1をモールド13から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、ポリマーシート1の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材を付着させた後、端部から基材をめくるように剥離を行うことができる。また、ポリマーシート1の裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート1をモールド13から剥離することにより、経皮吸収シート100を製造する。
ポリマーシート1をモールド13から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、ポリマーシート1の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材を付着させた後、端部から基材をめくるように剥離を行うことができる。また、ポリマーシート1の裏面に吸盤を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート1をモールド13から剥離することにより、経皮吸収シート100を製造する。
(脱気工程)
薬液充填工程の前、及び/又はポリマー層形成液供給工程の前に、薬液22及び/又はポリマー層形成液24を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド13の針状凹部15に充填する前に、薬液22およびポリマー層形成液24に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では100μm~数mmの直径の気泡が除去される。
薬液充填工程の前、及び/又はポリマー層形成液供給工程の前に、薬液22及び/又はポリマー層形成液24を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド13の針状凹部15に充填する前に、薬液22およびポリマー層形成液24に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では100μm~数mmの直径の気泡が除去される。
脱気方法として、例えば、(1)薬液22を1~15分間減圧環境下に晒す方法、(2)薬液22を貯留する容器を5~10分間超音波振動させる方法、(3)薬液22を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、(4)薬液22の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。ポリマー層形成液24についても(1)~(4)の脱気方法を適用することができる。
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
(モールドの作製)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、図32A及び32Bに示すような、底面が500μmの直径D1で、且つ150μmの高さH1の円錐台12B上に、300μmの直径D2で、且つ500μmの高さH2の円錐12Aが形成された針状構造の凸部12を、1000μmのピッチLにて10列×10行の2次元配列に研削加工することで、原版11を作製した。この原版11の上に、シリコーンゴム(ダウ・コーニング社製SILASTIC(登録商標)-MDX4-4210)を材料として、0.6mmの厚みで膜を形成した。膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、その後、硬化した膜を剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、図32A及び32Bに示すような、底面が500μmの直径D1で、且つ150μmの高さH1の円錐台12B上に、300μmの直径D2で、且つ500μmの高さH2の円錐12Aが形成された針状構造の凸部12を、1000μmのピッチLにて10列×10行の2次元配列に研削加工することで、原版11を作製した。この原版11の上に、シリコーンゴム(ダウ・コーニング社製SILASTIC(登録商標)-MDX4-4210)を材料として、0.6mmの厚みで膜を形成した。膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、その後、硬化した膜を剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
(薬剤を含むポリマー溶解液(薬液)の調製)
ヒドロキシエチルスターチ(Fresenius Kabi社製)を水で溶解し、8%の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬製)を2質量%添加し、薬液とした。調液後、3kPaの減圧環境下に4分間晒し、十分な脱気を行った。
ヒドロキシエチルスターチ(Fresenius Kabi社製)を水で溶解し、8%の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬製)を2質量%添加し、薬液とした。調液後、3kPaの減圧環境下に4分間晒し、十分な脱気を行った。
(ポリマー溶解液(ポリマー層形成液)の調製)
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社製)を水で溶解し、40%の水溶液に調液したものを、ポリマー層形成液とした。調液後、3kPaの減圧環境下に4分間晒し、十分な脱気を行った。
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社製)を水で溶解し、40%の水溶液に調液したものを、ポリマー層形成液とした。調液後、3kPaの減圧環境下に4分間晒し、十分な脱気を行った。
以下、薬液充填工程からポリマー層形成液乾燥工程を温度5℃、相対湿度35%RHの環境下で実施した。
(薬液充填工程、薬液乾燥工程)
薬液充填装置は、X軸、Z軸からなるモールドとノズルの相対位置座標を制御する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計(パナソニック社製HL-C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル(共和電業製LCX-A-500N)、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御システム、を備える。
薬液充填装置は、X軸、Z軸からなるモールドとノズルの相対位置座標を制御する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計(パナソニック社製HL-C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル(共和電業製LCX-A-500N)、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御システム、を備える。
水平な吸引台上に一辺15mmの気体透過性フィルム(住友電工社製ポアフロン(登録商標)FP-010)を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧-90kPaの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドを吸引台に固定した。
図14に示すような形状のSUS製(ステンレス鋼)のノズルを準備し、長さ20mm、幅2mmのリップ部の中央に、長さ12mm、幅0.2mmのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。3mLの薬液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される1列目と平行となるようにノズルを調整した。1列目に対して2列目と反対方向に2mmの間隔をおいた位置で、ノズルを0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)の圧力(押し付け力)でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)に収まるようにZ軸を制御しつつ、1mm/secで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬液を、0.31μL/secで10秒間、開口部から放出した。2次元配列された複数の針状凹部の10列目に対して9列目と反対方向に2mm間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。薬液を充填したモールドを、直径5mm開口部を持った風防(25cm3)内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム(住友電工社製ポアフロン(登録商標)FP-010)が装着されており、直接風が当たらないような構造となっている。
(ポリマー層形成液供給工程、ポリマー層形成液乾燥工程)
薬液を充填したモールド上に、ステンレス製(SUS304)の型枠を置いた。ここに、吐出量と、型枠とノズルのクリアランスと、を調整しながら、ポリマー層形成液を直接塗布した。その後、12時間経過後の経皮吸収シートについて形状が維持されているかどうか確認した。評価は以下の基準で行った。
薬液を充填したモールド上に、ステンレス製(SUS304)の型枠を置いた。ここに、吐出量と、型枠とノズルのクリアランスと、を調整しながら、ポリマー層形成液を直接塗布した。その後、12時間経過後の経皮吸収シートについて形状が維持されているかどうか確認した。評価は以下の基準で行った。
≪液面固定≫
A・・・段差部でポリマー層が固定されている。
B・・・複数回行うと段差部でポリマー層が固定されていないものもあるが、問題ないレベルである。
C・・・段差部でポリマー層が固定されておらず、モールドでポリマー層形成液が弾かれ、経皮球種シートの形状が安定していない。
A・・・段差部でポリマー層が固定されている。
B・・・複数回行うと段差部でポリマー層が固定されていないものもあるが、問題ないレベルである。
C・・・段差部でポリマー層が固定されておらず、モールドでポリマー層形成液が弾かれ、経皮球種シートの形状が安定していない。
また、液面固定の評価が「A」のサンプルについて、シートの剥離を確認した。
≪剥離≫
A・・・問題なく剥離できる。
B・・・乾燥開始12時間後では、乾燥しておらず剥離できないが、乾燥を進め、乾燥終了後は剥離が可能である。
C・・・剥離できない。
A・・・問題なく剥離できる。
B・・・乾燥開始12時間後では、乾燥しておらず剥離できないが、乾燥を進め、乾燥終了後は剥離が可能である。
C・・・剥離できない。
(実験例1)
上記の方法にて、ポリマー層形成液供給工程時にSUS製で円形の型枠を用いて、塗布を行った。ポリマー層形成液の塗布は、型枠に対して、型枠よりも半径として1mm大きい範囲で塗布を行った。型枠径は、型枠の直径であり、液面高さは、ポリマー層形成液の塗布厚みであり、型枠を設置することにより形成される段差部におけるモールド表面から液面までの高さを示す。型枠径は、10、20、30mmのものを用い、針状凹部の数、および、位置は同じにして実験を行った。したがって、型枠径を変更することで、針状凹部から型枠までの距離を変更することができる。また、型枠の高さを10~10000μmで変化させ、型枠の高さに対するポリマー層形成液塗布後の液面高さを変更することで、形成されるポリマー層の評価を行った。結果を表1に示す。
上記の方法にて、ポリマー層形成液供給工程時にSUS製で円形の型枠を用いて、塗布を行った。ポリマー層形成液の塗布は、型枠に対して、型枠よりも半径として1mm大きい範囲で塗布を行った。型枠径は、型枠の直径であり、液面高さは、ポリマー層形成液の塗布厚みであり、型枠を設置することにより形成される段差部におけるモールド表面から液面までの高さを示す。型枠径は、10、20、30mmのものを用い、針状凹部の数、および、位置は同じにして実験を行った。したがって、型枠径を変更することで、針状凹部から型枠までの距離を変更することができる。また、型枠の高さを10~10000μmで変化させ、型枠の高さに対するポリマー層形成液塗布後の液面高さを変更することで、形成されるポリマー層の評価を行った。結果を表1に示す。
モールドから液面までの高さが型枠以上となる場合は、段差部で液面を固定することができた。また、液面高さが10000μmの実験例においては、ポリマー層形成液の液面は段差部で固定されるが、乾燥に時間がかかり、12時間経過後においても乾燥されなかった。なお、上記の表において、型枠径が10mm、20mm及び30mmでは同じ結果であったため、まとめて記載した。
(実験例2)
実験例1に対し、針状凹部が形成された領域を凸型とし、周囲を凹型とした段差部有するモールドを用いて、ポリマー層形成液の塗布を行った。結果を表2に示す。
実験例1に対し、針状凹部が形成された領域を凸型とし、周囲を凹型とした段差部有するモールドを用いて、ポリマー層形成液の塗布を行った。結果を表2に示す。
表2に示すように、液面高さを型枠の厚さ以上とすることで、段差部でポリマー層を固定することができた。また、液面高さが10000μmの場合は、実験例1と同様に、段差部でポリマー層は固定されるが、12時間では乾燥できなかった。
(実験例3)
型枠を正方形から正12角形の形状(中心から各頂点までの距離が10mm)、直径20mmの円形状とし、液面高さを100μmとした。また、モールドを、針状凹部が形成されている領域が凸部となるように段差部を形成し、この段差部の形状が、正方形から正12角形の形状(中心から各頂点までの距離が10mm)、直径20mmの円形状であるモールドを用いて実験を行った。これらのモールドに対して、ポリマー層形成液の塗布を行い、段差部でのポリマー層の固定化について確認した。結果を表3に示す。
型枠を正方形から正12角形の形状(中心から各頂点までの距離が10mm)、直径20mmの円形状とし、液面高さを100μmとした。また、モールドを、針状凹部が形成されている領域が凸部となるように段差部を形成し、この段差部の形状が、正方形から正12角形の形状(中心から各頂点までの距離が10mm)、直径20mmの円形状であるモールドを用いて実験を行った。これらのモールドに対して、ポリマー層形成液の塗布を行い、段差部でのポリマー層の固定化について確認した。結果を表3に示す。
型枠を用いた場合、針状凹部の領域が凸部となるように段差部を有するモールドを用いた場合においても、段差部の形状が、正方形及び正5角形の場合など、角度が比較的小さい場合は、段差部の形状の頂点部分からポリマー層形成液をはじいてしまい、ポリマー層を段差部で固定することができていないサンプルがあった。
(実験例4)
実施例1で用いた直径20mm、厚み100μmの円形のSUS製の型枠を用いて、針状凹部を有する領域が凹型になるように段差部を形成した。液面高さを200μmとし、段差部へのはみ出し量(段差部の位置を基準とし、段差部側を外側、針状凹部側を内側とする)を変更して、ポリマー層の液面化について確認した。結果を表4に示す。
実施例1で用いた直径20mm、厚み100μmの円形のSUS製の型枠を用いて、針状凹部を有する領域が凹型になるように段差部を形成した。液面高さを200μmとし、段差部へのはみ出し量(段差部の位置を基準とし、段差部側を外側、針状凹部側を内側とする)を変更して、ポリマー層の液面化について確認した。結果を表4に示す。
試験No.81~85のポリマー層形成液を段差部と同じ、または、段差部より広い位置に塗布した場合は、段差部でポリマー層を固定することができた。ポリマー層形成液の塗布を、型枠より内側とした試験No.86~88については、ポリマー層を段差部で固定することができず、モールドの針状凹部が形成された領域で弾いてしまい、良好な形状の経皮吸収シートは形成できなかった。
1 ポリマーシート
11、71、81 原版
12 凸部
13、73、83 モールド
14、17 型枠
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 貫通孔
16 領域
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬液
24 ポリマー層形成液
30 送液タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
34C 傾斜面
36 液供給装置
48 薬液充填装置
50、54 軸駆動部
52 吸引台
56 架台
58 制御システム
60 変位計
74、75、84、85 段差部
92 塗布手段
100 経皮吸収シート
110 針状凸部
112 ニードル部
112A 針状部
112B 胴体部
114 錐台部
116 シート部
120 薬剤層
122 ポリマー層
11、71、81 原版
12 凸部
13、73、83 モールド
14、17 型枠
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 貫通孔
16 領域
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬液
24 ポリマー層形成液
30 送液タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
34C 傾斜面
36 液供給装置
48 薬液充填装置
50、54 軸駆動部
52 吸引台
56 架台
58 制御システム
60 変位計
74、75、84、85 段差部
92 塗布手段
100 経皮吸収シート
110 針状凸部
112 ニードル部
112A 針状部
112B 胴体部
114 錐台部
116 シート部
120 薬剤層
122 ポリマー層
Claims (12)
- 針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させて、前記薬剤を含む薬剤層を形成する薬液乾燥工程と、
前記モールドは、前記針状凹部が形成された領域の周囲に前記針状凹部が形成された領域より高い段差部を備え、前記モールドに対し、前記段差部以上の高さであり、かつ、上面から見て前記段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液を供給するポリマー層形成液供給工程と、
前記モールドに供給されたポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成液乾燥工程と、を有する経皮吸収シートの製造方法。 - 前記ポリマー層形成液供給工程は、前記ポリマー層形成液を、前記段差部より高く、かつ、上面から見て前記段差部より広い範囲に供給した後、前記ポリマー層形成液を収縮させながら、前記ポリマー層形成液と前記モールドとの接触位置を前記段差部に固定する請求項1に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記モールドの段差部の高さが10μm以上5000μm以下である請求項1または2に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記ポリマー層形成液供給工程において、前記ポリマー層形成液の厚みが5000μm以下である請求項1から3のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記段差部は、前記モールドとは分離可能に設けられた型枠である請求項1から4のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記段差部は、前記モールド自身に段差を有する請求項1から4のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記段差部は、前記針状凹部が形成された領域側から鉛直方向上側に向かって広がる方向にテーパ形状である請求項1から6のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させて、前記薬剤を含む薬剤層を形成する薬液乾燥工程と、
前記モールドは、前記針状凹部が形成された領域の周囲に前記針状凹部が形成された領域より低い段差部を備え、前記モールドに対し、上面から見て前記段差部以上の範囲に、ポリマー層形成液を供給した後、前記ポリマー層形成液を収縮させながら、前記ポリマー層形成液と前記モールドの接触位置を前記段差部に固定するポリマー層形成液供給工程と、
前記モールドに供給されたポリマー層形成液を乾燥させて、ポリマー層を形成するポリマー層形成液乾燥工程と、を有する経皮吸収シートの製造方法。 - 前記ポリマー層形成液供給工程は、前記ポリマー層形成液の供給を、前記段差部が設けられた前記針状凹部ごとに行う請求項8に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記ポリマー層形成液供給工程において、前記ポリマー層形成液の厚みが5000μm以下である請求項8または9に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記段差部は、前記モールド自身に段差を有する請求項8から10のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記針状凹部が形成された領域の周囲の前記段差部により形成される形状が、正六角形以上の正多角形、または、円形である請求項1から11のいずれか1項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
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-
2016
- 2016-03-08 WO PCT/JP2016/057197 patent/WO2016143792A1/ja active Application Filing
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