WO2016140174A1 - 経皮吸収シート、及びその製造方法 - Google Patents
経皮吸収シート、及びその製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2016140174A1 WO2016140174A1 PCT/JP2016/056002 JP2016056002W WO2016140174A1 WO 2016140174 A1 WO2016140174 A1 WO 2016140174A1 JP 2016056002 W JP2016056002 W JP 2016056002W WO 2016140174 A1 WO2016140174 A1 WO 2016140174A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- needle
- mold
- sheet
- drug
- absorption sheet
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
- B29C39/026—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
- B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
- B29C39/22—Component parts, details or accessories; Auxiliary operations
- B29C39/26—Moulds or cores
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
- B81B1/00—Devices without movable or flexible elements, e.g. microcapillary devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
- B81B1/00—Devices without movable or flexible elements, e.g. microcapillary devices
- B81B1/006—Microdevices formed as a single homogeneous piece, i.e. wherein the mechanical function is obtained by the use of the device, e.g. cutters
- B81B1/008—Microtips
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
- B81B7/00—Microstructural systems; Auxiliary parts of microstructural devices or systems
- B81B7/04—Networks or arrays of similar microstructural devices
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
- B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
- B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
- B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
- B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
- B81C1/00111—Tips, pillars, i.e. raised structures
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0005—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped containing compounding ingredients
- B29K2105/0035—Medical or pharmaceutical agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2105/00—Condition, form or state of moulded material or of the material to be shaped
- B29K2105/0058—Liquid or visquous
- B29K2105/0073—Solution
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
- B29K2883/00—Use of polymers having silicon, with or without sulfur, nitrogen, oxygen, or carbon only, in the main chain, as mould material
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
- B29L2031/00—Other particular articles
- B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
- B29L2031/7544—Injection needles, syringes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
- B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
- B81B2201/00—Specific applications of microelectromechanical systems
- B81B2201/05—Microfluidics
- B81B2201/055—Microneedles
Definitions
- the present invention relates to a transdermal absorption sheet and a method for producing the same.
- a transdermal absorption sheet having a plurality of needle-like convex portions also referred to as microneedles or microneedles
- the drug on the needle-like convex portion is delivered into the skin by pressing the transdermal absorption sheet against the skin and inserting the needle-like convex portion into the skin.
- Patent Document 1 For such a transdermal absorption sheet, various proposals have been made to deliver a drug into the skin.
- a constriction or secant is provided on a part of the surface of a percutaneously absorbable preparation having a needle shape in order to accurately administer the dose of a drug as a target substance, and the constriction after insertion into the skin.
- a needle-like shape is cut along a secant line.
- Patent Document 2 discloses a polymer sheet having a hollow needle-like convex part containing a drug and a polymer sheet having a needle-like convex part filled with a drug in the hollow part.
- Patent Document 1 only the needle-like part below the constriction or secant line is administered to the skin after insertion into the skin.
- the drug that is the target substance is diffused in the needle-shaped part at the time of manufacture, the drug that is not administered to the skin remains in the percutaneous absorption preparation that is not the needle-shaped part. Since the drug left in the transdermally absorbable preparation is not delivered into the skin, there is a concern that the drug is wasted.
- Patent Document 2 since the medicine is contained in the hollow needle-shaped convex portion or the medicine is contained in the hollow portion, the medicine may not be administered to the skin and may remain on the needle-like convex portion. Therefore, there is a concern that a drug that is not delivered into the skin is wasted.
- the transdermal absorption sheet to suppress the diffusion of the chemical liquid to the base liquid side.
- the delivery rate of the drug into the skin that is, the dissolution rate of the needle-like convex portion containing the drug in the skin.
- the present invention has been made in view of such circumstances, and an object thereof is to provide a percutaneous absorption sheet capable of achieving control of dissolution rate and suppression of drug diffusion, and a method for producing the same.
- the percutaneous absorption sheet of the present embodiment is a plurality of needle-like convex portions that are arranged on a sheet-like sheet portion and on the sheet portion, and are composed of a frustum portion and a needle portion.
- Each having a plurality of needle-like convex portions connected to the bottom surface of the wider one and the seat portion, and to the bottom surface of the narrower frustum portion and the wide bottom surface of the needle portion. Includes a first layer containing a drug and a second layer not containing a drug, and at least one of the plurality of needle-like convex parts has a cavity extending from the sheet part to the frustum part.
- the inventors diligently studied a transdermal absorption sheet that can achieve dissolution rate control and suppression of drug diffusion, and a method for producing the same. As a result, the inventor has found that providing a cavity inside at least one needle-like convex portion of the plurality of needle-like convex portions serves as a barrier against drug diffusion and improves the dissolution rate.
- the present invention has been reached.
- At least one needle-like convex portion of the plurality of needle-like convex portions has a hollow portion extending from the sheet portion to the needle portion beyond the frustum portion.
- all or part of the cavity has a dome shape.
- the radius of curvature defining the dome shape is 10 ⁇ m or more.
- the thickness of the thinnest part of the needle-like convex part having the hollow part is equal to or less than the thickness of the sheet part.
- the thickness of the thinnest part is in the range of 100 to 500 ⁇ m.
- the cavity remains in the second layer.
- the drug is at least one of a peptide, protein, nucleic acid, polysaccharide, vaccine, pharmaceutical compound, and cosmetic ingredient.
- the method for producing a transdermal absorption sheet according to the present embodiment includes a chemical solution filling step of filling a drug solution, which is a polymer solution containing a drug, into a needle-like recess of a mold having needle-like recesses arranged two-dimensionally, and a needle-like recess.
- the chemical solution filled in is dried to form a first layer containing the drug, and the base liquid which is a polymer solution not containing the drug is filled on the first layer into the needle-shaped recess.
- a substrate liquid drying process comprising: a base material liquid drying step for forming a sheet portion; and a peeling step for peeling the sheet portion and the needle-like convex portion from the mold in this order.
- the substrate liquid drying step includes drying the substrate liquid while cooling the mold.
- the cooling temperature for cooling the mold is in the range of 1 ° C to 20 ° C.
- the dissolution rate can be controlled and the diffusion of the drug can be suppressed.
- FIG. 1 is a partially enlarged view of a transdermal absorption sheet having needle-like convex portions.
- FIG. 2 is a partially enlarged view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 3A is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 1 and 2.
- FIG. 3B is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 1 and 2.
- FIG. 4A is an explanatory view showing a state in which the medicine of the transdermal absorption sheet is delivered into the skin.
- FIG. 4B is an explanatory diagram showing a state in which the medicine of the transdermal absorption sheet is delivered into the skin.
- FIG. 4C is an explanatory diagram showing a state in which the medicine of the transdermal absorption sheet is delivered into the skin.
- FIG. 5 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 6 is a perspective view of a transdermal absorption sheet having a needle-like convex portion having another shape.
- FIG. 7A is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 5 and 6.
- FIG. 7B is a cross-sectional view of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet shown in FIGS. 5 and 6.
- FIG. 8A is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 8B is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 8C is a process diagram of a mold manufacturing method.
- FIG. 9A is a cross-sectional view of a mold provided with a frame.
- FIG. 9B is a perspective view of a mold provided with a frame.
- FIG. 9C is a cross-sectional view of a mold provided with a frame.
- FIG. 9D is a perspective view of a mold provided with a frame.
- FIG. 10 is an enlarged view of a mold portion.
- FIG. 10 is an enlarged view of a mold portion.
- FIG. 11 is a partially enlarged view of the mold composite.
- FIG. 12 is a flowchart of a method for producing a transdermal absorption sheet.
- FIG. 13A is a schematic diagram showing a process of filling a liquid medicine into a needle-like recess of a mold.
- FIG. 13B is a schematic view showing a step of filling the needle-shaped concave portion of the mold with the chemical solution.
- FIG. 13C is a schematic view showing a step of filling the needle-shaped concave portion of the mold with the chemical solution.
- FIG. 14 is a perspective view showing the tip of the nozzle.
- FIG. 15 is a perspective view showing the tip of another nozzle.
- FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle during filling and the mold.
- FIG. 17 is a partially enlarged view of the nozzle tip and the mold during scanning.
- FIG. 18 is a schematic configuration diagram of a chemical liquid filling apparatus.
- FIG. 19 is an explanatory diagram showing the relationship between the fluid pressure in the nozzle and the supply of a solution containing a drug.
- FIG. 20A is a schematic view showing a part of the production process of a transdermal absorption sheet.
- FIG. 20B is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 20C is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 20D is a schematic diagram illustrating a part of the manufacturing process of the transdermal absorption sheet.
- FIG. 21 is an explanatory view showing a peeling step.
- FIG. 22 is an explanatory view showing another peeling step.
- FIG. 23A is a plan view of the original.
- FIG. 23B is a side view of
- the percutaneous absorption sheet manufactured in the present embodiment will be described. 1 and 2 show a needle-like convex portion 110 (also referred to as a microneedle or a microneedle), which is a partially enlarged view of the transdermal absorption sheet 100.
- a needle-like convex portion 110 also referred to as a microneedle or a microneedle
- the transdermal absorption sheet 100 delivers a drug into the skin by being affixed to the skin.
- the transdermal absorption sheet 100 includes a tapered needle part 112, a frustum part 114 connected to the needle part 112, and a sheet-like sheet part 116 connected to the frustum part 114.
- the tapered needle part 112 and the frustum part 114 constitute the needle-like convex part 110.
- the sheet form means a flat shape as a whole having a small thickness with respect to the main surface having a large area, and the main surface does not need to be completely flat.
- a plurality of frustum portions 114 are formed on the surface of the sheet portion 116 (only one frustum portion 114 is shown in FIG. 1).
- the frustum portion 114 has two bottom surfaces and has a three-dimensional structure surrounded by a cone surface. Of the two bottom surfaces of the frustum portion 114, the bottom surface (lower bottom) having a large area is connected to the sheet portion 116. Of the two bottom surfaces of the frustum portion 114, the bottom surface (upper bottom) having a small area is connected to the needle portion 112. That is, of the two bottom surfaces of the frustum portion 114, the area of the bottom surface in the direction away from the sheet portion 116 is small.
- the needle part 112 has a tapered shape, and the needle part 112 has a shape having a wide bottom surface and a tip having a narrowest area away from the bottom surface. Since the bottom surface having a large area of the needle portion 112 is connected to the bottom surface having a small area of the frustum portion 114, the needle portion 112 is tapered in a direction away from the frustum portion 114. Therefore, the needle-shaped convex part 110 comprised by the needle part 112 and the frustum part 114 has a taper shape toward the front-end
- the frustum portion 114 has a truncated cone shape
- the needle portion 112 has a cone shape.
- the shape of the tip of the needle portion 112 can be appropriately changed to a curved surface with a radius of curvature of 0.01 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, a flat surface, or the like.
- FIG. 2 shows a needle-like convex part 110 having another shape.
- the frustum portion 114 has a quadrangular frustum shape
- the needle portion 112 has a quadrangular pyramid shape.
- FIGS. 3A and 3B are cross-sectional views of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
- the transdermal absorption sheet 100 is composed of a first layer 120 containing a drug and a second layer 122 containing no drug.
- including a drug means including a quantity of drug that exhibits a medicinal effect when the transdermal absorption sheet 100 is punctured on the body surface.
- the term “not containing a drug” means that the drug does not contain an amount of a drug that exhibits a medicinal effect, and the range of the amount of the drug includes a range from 0 that does not include a drug to an amount that does not exhibit a drug effect.
- the first layer 120 containing the drug is formed at the tip of the needle-like convex portion 110 (tip of the needle portion 112). By forming the first layer 120 at the tip of the needle-like convex portion 110, the drug can be efficiently delivered into the skin.
- “including a predetermined amount of drug” may be referred to as “including a drug” and “not including a predetermined amount of drug” as “not including a drug” as necessary.
- a second layer 122 that does not contain a drug is formed on the portion of the needle portion 112 excluding the first layer 120.
- the frustum portion 114 is constituted by the second layer 122.
- the sheet portion 116 is configured by the second layer 122. The distribution of the first layer 120 and the second layer 122 constituting the needle part 112, the frustum part 114, and the sheet part 116 can be appropriately set.
- the thickness T of the sheet portion 116 is preferably in the range of 10 ⁇ m to 2000 ⁇ m, more preferably in the range of 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width W1 of the bottom surface (lower base) in contact with the frustum portion 114 and the sheet portion 116 is preferably in the range of 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m, more preferably in the range of 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width W2 of the bottom surface (upper base) where the frustum portion 114 and the needle portion 112 are in contact with each other is preferably in the range of 100 ⁇ m to 1500 ⁇ m, and more preferably in the range of 100 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the width W1 and the width W2 preferably satisfy W1> W2 within the above numerical range.
- the height H of the needle-like convex portion 110 is preferably in the range of 100 ⁇ m to 2000 ⁇ m, and more preferably in the range of 200 ⁇ m to 1500 ⁇ m. Further, H1 / H2, which is a ratio of the height H1 of the needle portion 112 and the height H2 of the frustum portion 114, is preferably in the range of 1 to 10, more preferably in the range of 1.5 to 8. . The height H2 of the frustum 114 is preferably in the range of 10 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the frustum part 114 and a plane parallel to the surface of the sheet part 116 is preferably in the range of 10 ° to 60 °, more preferably in the range of 20 ° to 50 °.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the needle portion 112 and a surface parallel to the upper base of the frustum portion 114 is preferably in the range of 45 ° to 85 °, more preferably in the range of 60 ° to 80 °. .
- the angle ⁇ may be equal to the angle ⁇ , but the angle ⁇ is preferably equal to or greater than the angle ⁇ . This is because it becomes easier to puncture the needle-like convex portion 110 into the skin.
- At least one needle-like convex part 110 has a cavity part 124 extending from the sheet part 116 to the frustum part 114.
- at least one needle-like convex portion 110 has a cavity portion 124 that extends from the seat portion 116 to the needle portion 112 beyond the frustum portion 114.
- the hollow portion 124 has an opening 126 on the side of the seat portion 116, and means a space that stays in the needle-like convex portion 110, that is, stays in the frustum portion 114 or passes through the frustum portion 114 and stays in the needle portion 112.
- the hollow portion 124 is a space that is not completely enclosed in the needle-like convex portion 110 and does not penetrate the needle-like convex portion 110.
- the shape of the hollow portion 124 is not particularly limited as long as it extends at least to the frustum portion 114. However, regarding the shape of the cavity portion 124, it is preferable that the entire cavity portion 124 has a dome shape as shown in FIG. 3A or a part of the cavity portion 124 has a dome shape as shown in FIG. 3B.
- the dome shape is a shape having a curved surface having a certain radius of curvature, for example, a hemispherical shape. However, it is not limited to a hemispherical shape, and the radius of curvature does not have to be the same throughout.
- the whole dome shape of the hollow portion 124 means a case where the hollow portion 124 is formed of a curved surface as shown in FIG. 3A.
- a part of the hollow portion 124 having a dome shape means that the tip portion of the hollow portion 124 and the portion included in the needle portion 112 are configured with a curved surface as shown in FIG. 3B.
- the dome shape at the tip may be present in the frustum portion 114 instead of the needle portion 112.
- the structure of the needle-like convex portion 110 can be maintained against impact and pressure during puncturing.
- the radius of curvature that defines the curved surface is preferably 10 ⁇ m or more. That is, it is preferable to have a structure having no corners with a radius of curvature of less than 10 ⁇ m.
- the curvature radius is preferably 200 ⁇ m or less in consideration of the size of the needle-like convex portion 110.
- the size of the cavity 124 is not particularly limited. However, the size of the hollow portion 124 is preferably set to a size such that the thickness T min of the thinnest portion of the needle-like convex portion 110 having the hollow portion 124 is equal to or less than the thickness T of the sheet portion 116.
- the thickness T of the sheet part 116 means the average thickness of the sheet part 116.
- the thickness T min is preferably in the range of 10 ⁇ m to 500 ⁇ m, more preferably in the range of 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
- the thickness T min of the thinnest portion is the thickness of the thinnest portion of the needle-like convex portion 110 as viewed from the cavity portion 124.
- the ratio of the hollow portion 124 to the needle-like convex portion 110 is preferably 10% to 80%, and more preferably 20 to 60%. If it is this range, the intensity
- FIG. 4A to FIG. 4C are explanatory views showing a state in which the drug of the transdermal absorption sheet is delivered into the skin.
- FIG. 4A shows a state immediately after the needle-like convex portion 110 of the transdermal absorption sheet 100 is pierced into the skin 130.
- the needle part 112 is located in the skin 130 and the first layer 120 containing the drug is disposed in the skin 130.
- the cavity portion 124 extends from the seat portion 116 to a part of the frustum portion 114.
- FIG. 4B shows a state in which several minutes have elapsed after the needle-like convex portion 110 of the transdermal absorption sheet 100 has been pierced into the skin 130.
- the first layer 120 constituting the needle part 112 is dissolved, and the medicine contained in the first layer 120 is delivered into the skin 130. Since the first layer 120 is dissolved, the size of the first layer 120 is smaller than immediately after the skin 130 is stabbed. Similarly, the second layer 122 in the skin 130 is also dissolved, and the size of the second layer 122 is reduced.
- FIG. 4C shows a state in which several minutes have elapsed from the state of FIG. 4B.
- the first layer 120 and the second layer 122 constituting the needle portion 112 are further dissolved.
- the second layer 122 dissolves until reaching the cavity portion 124, the needle-like convex portion 110 including the first layer 120 and the second layer 122 is separated from the sheet portion 116, so that the needle-like convex portion 110 is placed in the skin 130. Can leave.
- the entire circumference of the needle-like convex portion 110 comes into contact with the skin 130, body fluid, and needle solution. Since the contact area between the acicular convex part 110, the skin 130, the body fluid, and the needle solution is increased, the dissolution rate of the second layer 122 is accelerated, and the entire periphery of the first layer 120 is the skin 130, the body fluid, and the needle solution. Come into contact with. As a result, since the contact area between the first layer 120, the skin 130, the body fluid, and the needle solution is increased, the dissolution rate of the first layer 120 can be promoted.
- the hollow portion 124 extends from the sheet portion 116 to at least the frustum portion 114 in the needle-like convex portion 110, that is, as shown in FIG. 3A, the hollow portion 124 is formed in a part of the frustum portion 114. Just do it. Furthermore, it is preferable that the hollow portion 124 is formed in the needle-like convex portion 110 so as to extend from the seat portion 116 to the needle portion 112 as shown in FIG. By arranging the cavity portion 124 in the needle portion 112, the first layer 120 and the second layer 122 can be separated at an early stage.
- the thickness T min of the thinnest portion of the needle-like convex portion 110 having the cavity portion 124 is set to a size that is equal to or smaller than the thickness T of the sheet portion 116. This is because, by setting the thickness T min to the above range, the shape of the sheet portion can be maintained at the time of puncturing, and the puncturing pressure can be kept uniform.
- the sheet portion 116 may be dissolved before the needle-like convex portion 110 when the sheet portion 116 and the skin come into contact at the time of puncturing. There is. If the shape of the sheet portion 116 is not maintained at the time of puncturing, it may be difficult to keep the puncturing pressure uniform.
- At least one needle-like convex portion 110 of the plurality of needle-like convex portions 110 formed on one transdermal absorption sheet 100 has a hollow portion 124 extending from the sheet portion 116 to the frustum portion 114.
- One percutaneous absorption sheet 100 is obtained by mixing the needle-like convex part 110 including the cavity part 124 extending to the frustum part 114 and the needle-like convex part 110 not including the cavity part 124 in one percutaneous absorption sheet 100.
- the dissolution rate of the drug can be controlled.
- the needle-like convex part 110 including the cavity part 124 may be arranged at a specific position of one percutaneous absorption sheet 100 or may be arranged at a random position of one percutaneous absorption sheet 100.
- the number of needle-like convex portions 110 having hollow portions 124 is preferably in the range of 20% to 100% with respect to the total number of needle-like convex portions 110. This is because the dissolution rate can be easily controlled within this range.
- the percutaneous absorption sheet 100 shown in FIGS. 1 and 5 and the percutaneous absorption sheet 100 shown in FIGS. 2 and 6 have the same shape of the frustum portion 114 and different shapes of the needle portions 112. ing.
- the needle part 112 shown in FIGS. 5 and 6 has a tapered needle part (tapered tip part) and a cylindrical body part 112B.
- the tapered needle-like portion 112A has a bottom surface having a large area and a shape in which the tip away from the bottom surface has the smallest area.
- the cylindrical body part 112B has two bottom surfaces facing each other, and the areas of the two bottom surfaces are substantially the same.
- the bottom surface of the needle-shaped portion 112A having the larger area is connected to one bottom surface of the body portion 112B. Further, the other bottom surface of the body portion 112B is connected to the bottom surface having the smaller area of the frustum portion 114.
- the needle-like portion 112A shown in FIG. 5 has a conical shape, and the body portion 112B has a cylindrical shape.
- the needle-like portion 112A shown in FIG. 6 has a quadrangular pyramid shape, and the body portion 112B has a quadrangular prism shape.
- the needle portion 112 Since the needle portion 112 has the body portion 112B, the needle portion 112 has a shape having a constant cross-sectional area in a direction away from the frustum portion 114.
- the tapered needle portion 112A of the needle portion 112 has a tapered shape in a direction away from the body portion 112B.
- the needle part 112 has a tapered shape as a whole.
- the shape of the tip of the needle portion 112 can be appropriately changed to a curved surface with a radius of curvature of 0.01 ⁇ m or more and 50 ⁇ m or less, a flat surface, or the like.
- the transdermal absorption sheet 100 includes a first layer 120 containing a drug and a second layer 122 containing no drug.
- the first layer 120 containing the drug is formed at the tip of the needle-like convex portion 110 (tip of the needle portion 112). By forming the first layer 120 at the tip of the needle-like convex portion 110, the drug can be efficiently delivered into the skin.
- a second layer 122 that does not contain a drug is formed on the portion of the needle portion 112 excluding the first layer 120.
- the frustum portion 114 is constituted by the second layer 122.
- the sheet portion 116 is configured by the second layer 122. The distribution of the first layer 120 and the second layer 122 constituting the needle part 112, the frustum part 114, and the sheet part 116 can be appropriately set.
- the thickness T of the sheet part 116, the width W1 of the lower base of the frustum part 114, the width W2 of the upper base of the frustum part 114, the height H of the needle-like convex part 110, and the height H2 of the frustum part 114 The length can be the same as that of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIGS. 3A and 3B.
- H1 / H2 which is the ratio of the height H1 of the needle portion 112 and the height H2 of the frustum portion 114, can be set to the same ratio as that of the transdermal absorption sheet 100 shown in FIGS. 3A and 3B.
- H1B / H1A which is the ratio of the height H1A of the needle-like portion 112A and the height H1B of the body portion 112B
- H1B / H1A is in the range of 0.1 to 4, and preferably in the range of 0.3 to 2. .
- the angle ⁇ formed between the side surface of the frustum part 114 and a plane parallel to the surface of the sheet part 116 is in the range of 10 ° to 60 °, preferably in the range of 20 ° to 50 °.
- the angle ⁇ formed between the side surface of the needle-like portion 112A and the surface parallel to the bottom surface of the body portion 112B is in the range of 45 ° to 85 °, and preferably in the range of 60 ° to 80 °.
- angle ⁇ is preferably equal to or larger than the angle ⁇ . This is because it becomes easier to insert the needle-like convex portion 110 into the skin.
- At least one needle-like convex part 110 has a cavity part 124 extending from the sheet part 116 to the frustum part 114.
- at least one needle-like convex portion 110 has a hollow portion 124 that extends from the seat portion 116 to the needle portion 112 beyond the frustum portion 114.
- the cavity 124 has the same shape as described in FIGS. 3A and 3B.
- the shape and size of the cavity 124 are the same as those described with reference to FIGS. 3A and 3B. It is the same as in the description of FIG. 3A and FIG. 3B that the entire cavity portion 124 has a dome shape and that a part of the cavity portion 124 has a dome shape.
- the thickness T min of the thinnest portion of the needle-like convex portion 110 having the hollow portion 124 is the same as that described in FIGS. 3A and 3B.
- the percutaneous absorption sheet 100 having the needle-like convex portion 110 shown in FIGS. 1, 2, 5, and 6 is shown, but the percutaneous absorption sheet 100 is not limited to these shapes.
- (mold) 8A to 8C are process diagrams for producing a mold.
- an original plate for producing a mold for producing a transdermal absorption sheet is produced.
- the first method is to apply a photoresist on a Si substrate, and then perform exposure and development. Then, by performing etching such as RIE (Reactive Ion Etching), a plurality of convex portions 12 having the same shape as the needle-like convex portions of the percutaneous absorption sheet are formed in an array on the surface of the original plate 11. Make it.
- etching such as RIE is performed to form the convex portion 12 on the surface of the original plate 11, the convex portion 12 can be formed by performing etching from an oblique direction while rotating the Si substrate. It is.
- the second method is a method in which a plurality of convex portions 12 are formed in an array on the surface of the original 11 by processing a metal substrate such as stainless steel, aluminum alloy, or Ni using a cutting tool such as a diamond tool.
- a mold 13 is produced using the original 11.
- the original plate 11 has a convex portion 12 having a cone shape with a sharp tip or a pyramid shape (for example, a quadrangular pyramid).
- the shape of the original 11 is accurately transferred to the mold 13, and the mold 13 can be peeled from the original 11.
- four methods that can manufacture the mold 13 at low cost are conceivable.
- the first method after a silicone resin with a curing agent added to PDMS (polydimethylsiloxane, for example, Sylgard (registered trademark) 184 manufactured by Dow Corning) is poured into the original plate 11 and heated at 100 ° C. and cured. In this method, the mold 13 is peeled from the original plate 11.
- the second method is a method in which an ultraviolet curable resin that is cured by irradiating ultraviolet rays is poured into the original plate 11 and irradiated with ultraviolet rays in a nitrogen atmosphere, and then the mold 13 is peeled from the original plate 11.
- the third method a plastic resin such as polystyrene or PMMA (polymethyl methacrylate) dissolved in an organic solvent is poured into the original plate 11 coated with a release agent, and dried to volatilize the organic solvent.
- the mold 13 is peeled from the original plate 11 after being cured.
- the fourth method is a method of creating a reverse product by Ni electroforming.
- the mold 13 is produced in which the needle-like concave portions 15 which are the inverted shapes of the convex portions 12 of the original 11 are two-dimensionally arranged.
- the mold 13 thus manufactured is shown in FIG. 8C. Since the convex portion 12 of the original plate 11 has the same shape as the needle-shaped convex portion of the percutaneous absorption sheet, as shown in FIG. 8C, a plurality of needle-shaped concave portions that are the inverted type of the needle-shaped convex portion of the percutaneous absorption sheet. Is produced. In any of the above three methods, the mold 13 can be easily manufactured any number of times.
- 9A to 9D are views in which a frame 14 is installed on the mold 13 manufactured in FIG. 8C.
- 9A and 9B are views in which a frame is provided around the surface of the mold 13.
- 9C and 9D are views in which a frame 14 is provided around and inside the plurality of molds 13 connected together.
- the step between the mold 13 and the frame 14 is preferably 50 ⁇ m or more and 10 mm or less.
- 9 to 9D have a configuration in which the mold 13 and the frame 14 can be separated, but can also be configured as an integrated type. In the case of the separation type, the frame 14 can be removed in the drying step and the peeling step after the filling step.
- a plurality of molds 13 are joined together on the substrate 17 using an adhesive. Then, a frame 14 is installed around and inside the joined mold 13.
- FIG. 10 is a partially enlarged view of the mold 13.
- the needle-like recess 15 includes a tapered inlet portion 15A that narrows in the depth direction from the surface of the mold 13 and a tip recess 15B that tapers in the depth direction.
- the taper angle ⁇ 1 of the inlet portion 15A basically matches the angle ⁇ formed by the side surface of the frustum portion of the percutaneous absorption sheet and the sheet portion.
- the taper angle ⁇ 1 of the tip recess 15B basically matches the angle ⁇ formed by the side surface of the needle portion and the upper base of the frustum portion.
- FIG. 11 shows a more preferable embodiment of the mold composite 18 in carrying out the method for producing a transdermal absorption sheet.
- the mold composite 18 is bonded to the mold 13 having a through-hole 15C formed at the tip of the needle-like recess 15 and the through-hole 15C side of the mold 13 so that the gas can permeate but the liquid is And a gas permeable sheet 19 formed of a non-permeable material.
- the tip of the needle-like recess 15 communicates with the atmosphere via the gas permeable sheet 19.
- the tip of the needle-like recess 15 means the side tapered in the depth direction of the mold 13 and means the side opposite to the side filled with the chemical solution and the base material solution.
- the percutaneous absorption material solution filled in the needle-like recess 15 does not permeate, and only the air present in the needle-like recess 15 passes from the needle-like recess 15 to the through hole 15C. Can be pulled out. Transferability when transferring the shape of the needle-like concave portion 15 to the transdermal absorption material is improved, and a sharper needle-like convex portion can be formed.
- the diameter D (diameter) of the through hole 15C is preferably in the range of 1 to 50 ⁇ m. By setting it within this range, air can be easily removed, and the tip of the needle-like convex portion of the transdermal absorption sheet can be made sharp.
- Poeflon registered trademark, Sumitomo Electric Industries, Ltd.
- the gas permeable sheet 19 formed of a material that allows gas to pass but not liquid.
- an elastic material or a metal material can be used as a material used for the mold 13.
- an elastic material is preferable, and a material having high gas permeability is more preferable.
- the oxygen permeability which is representative of gas permeability, is preferably greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 12 (mL / s ⁇ m ⁇ Pa), and preferably greater than 1 ⁇ 10 ⁇ 10 (mL / s ⁇ m ⁇ Pa). Further preferred.
- a silicone resin for example, Sylgard (registered trademark) 184, 1310ST
- an ultraviolet curable resin for example, an ultraviolet curable resin
- a plastic resin for example, polystyrene, PMMA (polymethyl methacrylate)
- Metal materials include Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, ⁇ -aluminum oxide, zirconium oxide, and stainless steel. (Stubbax (registered trademark) material, chromium alloy stainless tool steel) and the like.
- the material of the frame 14 the same material as that of the mold 13 can be used.
- Polymer solution A polymer solution that is a polymer resin solution used in the present embodiment will be described.
- a polymer solution containing a drug or a solution containing a drug means a polymer solution containing a predetermined amount of drug or a solution containing a predetermined amount of drug.
- a polymer solution not containing a drug or a solution not containing a drug means a polymer solution that does not contain a predetermined amount of drug or a solution that does not contain a predetermined amount of drug.
- a polymer solution containing a drug may be referred to as a drug solution, and a polymer solution containing no drug may be referred to as a base material solution.
- Whether or not a predetermined amount of drug is included is determined by whether or not the drug effect can be exerted when the body surface is punctured. Therefore, the phrase “containing a predetermined amount of drug” means including an amount of drug that exhibits a medicinal effect when puncturing the body surface. The phrase “not containing a predetermined amount of drug” means that it does not contain an amount of drug that exhibits a medicinal effect, and the range of the amount of drug includes a range from 0 that does not include any drug to an amount that does not exhibit a medicinal effect. .
- a biocompatible resin As the material of the resin polymer used for the polymer solution, it is preferable to use a biocompatible resin.
- resins include glucose, maltose, pullulan, chondroitin sulfate, sodium hyaluronate, saccharides such as hydroxyethyl starch and hydroxypropylcellulose, proteins such as gelatin, biodegradable such as polylactic acid and lactic acid glycolic acid copolymer.
- a polymer It is preferred to use a polymer.
- gelatin-based materials have adhesive properties with many substrates, and have strong gel strength as a material to be gelled. Since a polymer sheet can be peeled off using a material, it can be suitably used.
- the concentration varies depending on the material, but it is preferable that the concentration is such that the resin polymer is contained in an amount of 10 to 50% by mass in the polymer solution containing no drug.
- the solvent used for dissolution may be volatile even if it is other than warm water, and methyl ethyl ketone, alcohol, or the like can be used.
- the solution of polymer resin it is possible to dissolve together the medicine for supplying into the body according to the use.
- the polymer concentration of the polymer solution containing the drug is preferably 0 to 40% by mass.
- a water-soluble polymer such as gelatin
- a water-soluble powder may be dissolved in water, and a drug may be added after the dissolution.
- a water-soluble polymer powder may be added and dissolved.
- the polymer resin is difficult to dissolve in water, it may be dissolved by heating.
- the temperature can be appropriately selected depending on the type of the polymer material, but it is preferable to heat at a temperature of about 60 ° C. or lower.
- the viscosity of the polymer resin solution is preferably 100 Pa ⁇ s or less, more preferably 10 Pa ⁇ s or less, in the case of a solution containing a drug.
- a solution that does not contain a drug it is preferably 2000 Pa ⁇ s or less, more preferably 1000 Pa ⁇ s or less.
- the viscosity of the polymer resin solution can be measured with a capillary tube viscometer, falling ball viscometer, rotary viscometer, or vibration viscometer.
- the drug contained in the polymer solution is not particularly limited as long as it has a physiological activity.
- the drug is preferably selected from peptides, proteins, nucleic acids, polysaccharides, vaccines, pharmaceutical compounds, or cosmetic ingredients.
- a pharmaceutical compound belongs to a water-soluble low molecular weight compound.
- the low molecular compound is a compound having a molecular weight in the range of several hundred to several thousand.
- the method for producing a transdermal absorption sheet of the present embodiment includes at least a chemical liquid filling step, a chemical liquid drying step, a base liquid filling step, a base liquid drying step, and a peeling step. Five steps are provided in this order.
- a method for producing a transdermal absorption sheet using the mold 13 will be described.
- a mold 13 having needle-like recesses 15 arranged two-dimensionally is disposed on a base 20.
- the mold 13 is formed with two sets of a plurality of needle-like recesses 15 that are two-dimensionally arranged in a 5 ⁇ 5 manner.
- a liquid supply device 36 having a liquid feed tank 30 that stores a chemical liquid 22 that is a polymer solution containing a drug, a pipe 32 connected to the liquid feed tank 30, and a nozzle 34 connected to the tip of the pipe 32. Be prepared.
- the chemical liquid 22 is discharged from the tip of the nozzle 34.
- FIG. 14 shows a schematic perspective view of the tip of the nozzle.
- the nozzle 34 has a lip portion 34A that is a flat surface on the tip side, a slit-shaped opening portion 34B, and two inclined surfaces 34C that extend in a direction away from the opening portion 34B along the lip portion 34A.
- the slit-shaped opening 34B for example, the plurality of needle-like recesses 15 constituting one row can be filled simultaneously with the chemical solution 22.
- the size (length and width) of the opening 34B is appropriately selected according to the number of needle-like recesses 15 to be filled at a time.
- FIG. 15 shows a schematic perspective view of the tip of another nozzle.
- the nozzle 34 has a lip portion 34A that is a flat surface on the tip side, two slit-shaped openings 34B, and two slopes that extend along the lip portion 34A away from the openings 34B. 34C.
- the two openings 34B for example, the plurality of needle-like recesses 15 constituting two rows can be simultaneously filled with the drug solution 22 containing the drug.
- an elastic material or a metal material can be used as the material used for the nozzle 34.
- examples include Teflon (registered trademark), stainless steel, titanium, and the like.
- the filling process will be described with reference to FIG. 13B.
- the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15. Since the nozzle 34 that discharges the chemical liquid 22 is pressed against the mold 13, the lip portion 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other.
- the chemical liquid 22 is supplied from the liquid supply device 36 to the mold 13, and the chemical liquid 22 is filled into the needle-shaped recess 15 from the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34.
- a plurality of needle-like recesses 15 constituting one row are filled with the chemical liquid 22 at the same time.
- medical solution 22 can be filled into the needle-shaped recessed part 15 one by one. Moreover, the chemical
- the chemical liquid 22 can be sucked by sucking from the back surface of the mold 13 and the filling of the chemical liquid 22 into the needle-shaped recess 15 can be promoted.
- the liquid supply device 36 is relative to the length direction and the vertical direction of the opening portion 34B.
- the nozzle 34 is scanned over the mold 13, and the nozzle 34 is moved to the needle-like recess 15 that is not filled with the chemical liquid 22.
- the position of the opening 34 ⁇ / b> B of the nozzle 34 is adjusted on the needle-like recess 15.
- the example in which the nozzle 34 is scanned has been described, but the mold 13 may be scanned.
- the nozzle 34 Since the nozzle 34 is scanned over the mold 13 while the lip portion 34A of the nozzle 34 and the surface of the mold 13 are in contact with each other, the nozzle 34 scrapes off the chemical liquid 22 remaining on the surface other than the needle-like recess 15 of the mold 13. be able to. It is possible to prevent the chemical solution 22 containing the drug from remaining other than the needle-like recess 15 of the mold 13.
- the inclined surface 34 ⁇ / b> C of the nozzle 34 is disposed at a position orthogonal to the scanning direction indicated by the arrow. Accordingly, the nozzle 34 can smoothly scan the mold 13.
- the degree of pressing of the nozzle 34 against the mold 13 during scanning it is preferable to control the pressing force of the nozzle 34 to the mold 13 and the pressing distance of the nozzle 34 to the mold 13. Further, in order to prevent the chemical liquid 22 from remaining other than the needle-like recess 15 of the mold 13, it is desirable that at least one of the mold 13 or the nozzle 34 is a flexible elastically deformable material.
- the medicinal solution 22 is filled into the 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15.
- the liquid supply device 36 is moved to the adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15, as shown in FIG. 13B.
- the filling process and the moving process shown in FIG. 13C are repeated. Adjacent 5 ⁇ 5 two-dimensionally arranged needle-like recesses 15 are also filled with the chemical solution 22.
- the liquid medicine 22 may be filled into the needle-like recess 15 while scanning the nozzle 34, or (2) the nozzle on the needle-like recess 15 during the scanning of the nozzle 34.
- the liquid 34 may be temporarily stopped, the chemical liquid 22 is filled, and the nozzle 34 is scanned again after filling.
- the lip portion 34 ⁇ / b> A of the nozzle 34 is pressed against the surface of the mold 13 during the filling process and the scanning process.
- the amount of the chemical liquid 22 discharged from the liquid supply device 36 is preferably equal to the total volume of the plurality of needle-like recesses 15 of the mold 13 to be filled. It is possible to prevent the chemical liquid 22 from remaining on the surface of the mold 13 other than the needle-like concave portion 15 and reduce the waste of the chemical.
- FIG. 16 is a partially enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during filling of the chemical liquid 22 into the needle-like recess 15.
- the pressurizing force P ⁇ b> 1 in the nozzle 34 it is possible to facilitate filling the medicinal liquid 22 into the needle-like recess 15.
- the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is equal to or greater than the pressure P ⁇ b> 1 in the nozzle 34.
- the pressing force P2 ⁇ the applied pressure P1 it is possible to suppress the chemical liquid 22 from leaking from the needle-like recess 15 to the surface of the mold 13.
- FIG. 17 is a partial enlarged view of the tip of the nozzle 34 and the mold 13 during the movement of the nozzle 34.
- the pressing force P ⁇ b> 3 for bringing the nozzle 34 into contact with the surface of the mold 13 is made smaller than the pressing force P ⁇ b> 2 for bringing the nozzle 34 being filled into contact with the surface of the mold 13. Is preferred. This is for reducing damage to the mold 13 and suppressing deformation due to compression of the mold 13.
- the lip portion 34A of the nozzle 34 is preferably parallel to the surface of the mold 13.
- the posture of the nozzle 34 may be controlled by providing a joint drive mechanism at the attachment portion of the nozzle 34.
- FIG. 18 is a schematic configuration diagram of a chemical liquid filling device 48 capable of controlling the pressing force and / or the pressing distance.
- the chemical solution filling device 48 includes a liquid supply device 36 having a liquid supply tank 30 for storing a chemical solution and a nozzle 34 attached to the liquid supply tank 30, and a Z for driving the liquid supply tank 30 and the nozzle 34 in the Z-axis direction.
- An axis driving unit 50, a suction table 52 for placing the mold 13, an X-axis driving unit 54 for driving the suction table 52 in the X-axis direction, a gantry 56 for supporting the device, a control system 58, have.
- the nozzle 34 is brought close to the mold 13 by the Z-axis drive unit 50 up to the Z coordinate that provides a desired pressing force. While the nozzle 34 in contact with the mold 13 is scanned using the X-axis drive unit 54, the chemical solution 22 is discharged while controlling the Z-axis coordinates so that the pressing force is constant.
- the method for measuring the contact pressure is not particularly limited.
- various load cells can be used, for example, under the suction table 52 or in place of the suction table 52.
- the load cell means a measuring instrument capable of measuring a force compressing in the thickness direction.
- the pressing force is preferably controllable to an arbitrary pressure within a range of 1 to 1000 kPa with respect to the mold 13.
- the pushing distance is controlled to be constant.
- the surface shape of the mold 13 is measured in advance. While scanning the nozzle 34 in contact with the mold 13 using the X-axis drive unit 54, the control system 58 sets a value obtained by offsetting the Z-axis coordinate so as to obtain a desired pushing distance with respect to the surface shape of the mold 13. Feedback is made to the shaft drive unit 50.
- the method of shape measurement is not particularly limited, and for example, an optical measuring instrument such as a non-contact type laser displacement meter 60, a contact type stylus type step gauge, or the like can be used.
- the posture of the nozzle 34 in the slit direction may be controlled in accordance with the surface shape of the mold 13.
- the indentation distance is preferably controlled in the range of 1 to 15% with respect to the thickness of the mold 13.
- FIG. 19 is an explanatory diagram showing the relationship between the fluid pressure in the nozzle and the supply of the solution containing the drug.
- the supply of the chemical liquid 22 is started before the nozzle 34 is positioned on the needle-like recess 15. This is because the medical solution 22 is surely filled into the needle-like recess 15.
- the chemical liquid 22 is continuously supplied to the mold 13 until the filling of the plurality of needle-like concave portions 15 configured by 5 ⁇ 5 is completed.
- the supply of the chemical liquid 22 to the mold 13 is stopped. The chemical liquid 22 can be prevented from overflowing from the needle-like recess 15.
- the liquid pressure in the nozzle 34 when the supply of the chemical liquid 22 is started, it becomes higher in a region where the nozzle 34 is not located in the needle-like recess 15. On the other hand, when the nozzle 34 is positioned on the needle-like recess 15, the chemical liquid 22 is filled in the needle-like recess 15, and the hydraulic pressure in the nozzle 34 is lowered, so that the fluctuation of the hydraulic pressure is repeated.
- the nozzle 34 is moved to the plurality of needle-shaped recesses 15 configured by adjacent 5 ⁇ 5.
- the tip of the nozzle 34 When filling the chemical solution, it is preferable to use after cleaning the tip of the nozzle 34. This is because if there is a deposit on the surface of the lip portion 34A of the nozzle 34 before filling, the accuracy of the filling amount of the chemical liquid 22 is lowered.
- a wipe with a nonwoven fabric is generally used. When wiping, the nonwoven fabric can be effectively cleaned by infiltrating it with water or a solvent.
- the nozzle 34 is separated from the mold 13 after the chemical liquid 22 is filled, the chemical liquid may remain on the surface of the mold 13.
- the sucking back control for sucking the chemical liquid from the opening 34B of the nozzle 34 is performed, so that the excessive liquid chemical 22 is sucked up and the liquid remaining on the surface of the mold 13 is reduced. You can also.
- the chemical solution 22 can be filled into the needle-shaped recess 15 by using the mold complex 18 shown in FIG. 11 and sucking from the through hole 15C side.
- bubbles are taken into the drug solution 22 because the drug content varies.
- the process proceeds to the chemical liquid drying process, the base liquid filling process, the base liquid drying process, and the peeling process.
- the chemical liquid 22 is filled into the needle-like concave portion 15 of the mold 13 from the nozzle 34 in the chemical liquid filling step.
- the chemical solution filling step is performed by the method described above.
- the chemical solution drying step is a step of drying the chemical solution 22 filled in the needle-shaped recess 15 of the mold 13 and localizing the first layer 120 containing the drug at the tip of the needle-shaped recess 15.
- the chemical solution 22 can be prevented from sticking to the wall surface of the mold 13 of the needle-like recess 15, and the chemical solution 22 can be reduced by drying. Drying proceeds while gathering at the tip of the needle-like recess 15. For example, in an environment of a temperature of 23 ° C. and a relative humidity of 40 to 60% RH, the drying speed is fast, so that the chemical liquid 22 adheres to the wall surface of the mold 13 of the needle-shaped recess 15 and the chemical liquid 22 is localized at the tip of the needle-shaped recess 15. It may be difficult to let
- the drying speed of the chemical solution 22 can be reduced. Therefore, the chemical liquid 22 can be localized at the tip of the needle-shaped recess 15 without the chemical liquid 22 being fixed to the wall surface of the mold 13.
- the humidity is high in the chemical solution drying process in an environment at a temperature of 1 ° C. to 10 ° C.
- the drying rate of the chemical solution 22 is slowed, resulting in a decrease in productivity. Therefore, when the chemical solution drying step is performed in an environment at a temperature of 1 ° C. to 10 ° C., an environment with a relative humidity of 1 to 59% is preferable, and an environment of 21 to 39% is more preferable. If the temperature is in the range of 1 ° C. to 10 ° C. and the relative humidity is in the range of 1% to 59%, both localization and productivity of the drug solution 22 at the tip of the needle-like recess 15 can be achieved.
- a windshield In order to achieve drying in a windless state, for example, it is preferable to install a windshield.
- the windshield is installed so that the wind does not directly hit the mold 13.
- a method of installing a physical obstacle such as a lid, a fence, a screen, or an enclosure is preferable because it is simple.
- it is preferable to secure a vent etc. so that the installation space of the mold 13 may not be sealed. If it is in a sealed state, the water vapor in the sealed space is saturated and there is a possibility that the drying of the chemical liquid 22 will not proceed.
- the vent is preferable if the vapor can enter and exit, and in order to stabilize the airflow in the windshield, it is more preferable to cover the vent with a water vapor permeable film or the like.
- the drying time is appropriately adjusted in consideration of the shape of the needle-like recess 15, the arrangement and number of the needle-like recess 15, the type of medicine, the filling amount and concentration of the drug solution 22, and the like.
- No wind refers to a case where the wind speed is 0.5 m / s or less in addition to a state where there is no wind. This is because within this range, drying unevenness hardly occurs.
- the chemical solution 22 is solidified by drying, and is smaller than the state when the chemical solution 22 is filled. Thereby, in the peeling process, the first layer 120 can be easily peeled from the needle-like recess 15 of the mold 13.
- a base material liquid 24 which is a polymer solution not containing a medicine, is applied onto the first layer 120 containing the medicine by a dispenser, and the base-like liquid 15 is filled in the needle-like recess 15. To do. An amount of the base material liquid 24 exceeding the space of the needle-like recess 15 is filled.
- application by bar application, spin application, spraying, or the like can be applied.
- the cavity portion 124 formed by drying shrinkage in the subsequent base material liquid drying step may not extend to the frustum portion 114. Therefore, it is preferable to determine in advance the coating amount of the base material liquid 24 in which a desired cavity 124 is obtained in consideration of the composition, concentration, viscosity, drying speed, and the like of the base material solution 24.
- the cavity 124 can be formed into a dome shape, and the thickness T min of the thinnest portion of the needle-like convex part 110 having the cavity 124 is set to The thickness can be equal to or less than the thickness T of the sheet portion 116 (FIGS. 3A, 3B, 7A, and 7B).
- the base material liquid 24 is dried to form the second layer 122 containing no drug on the first layer 120, thereby forming the sheet portion 116, And the needle-like convex part 110 comprised from the frustum part 114 and the needle part 112 is formed.
- the base material liquid 24 is dried and contracted to form a hollow portion 124 extending from the sheet portion 116 to the frustum portion 114 in the needle-like convex portion 110 and peeled from the polymer sheet 1 (mold 13).
- the previous transdermal absorption sheet 100) is manufactured.
- a hollow portion 124 extending from the sheet portion 116 to the needle portion 112 beyond the frustum portion 114 can be formed in the needle-like convex portion 110.
- the inventor diligently studied a method of forming the hollow portion 124 in the needle-like convex portion 110.
- the cavity 124 can be formed by drying and shrinking the substrate liquid 24.
- the gentle drying can be realized, for example, by drying in a high humidity, low temperature or low wind speed environment.
- the base material liquid 24 By gently drying the base material liquid 24, (1) it is possible to prevent the surface of the base material liquid from becoming burrs (a phenomenon in which the surface is dried to form a film) and the sheet portion 116 is wrinkled. . In addition, (2) it is possible to prevent the base material liquid of the needle portion 112 from rapidly drying and shrinking. Therefore, it can be suppressed that the base liquid 24 is peeled off from the surface of the mold 13 and the tip shape of the needle-like convex portion 110 is broken, and a good needle shape cannot be obtained.
- the substrate liquid drying step is performed in an environment at a temperature of 1 ° C. to 30 ° C.
- the substrate liquid drying step is performed in an environment having a temperature higher than 30 ° C.
- the substrate liquid 24 is rapidly dried, and the surface burrs on the surface of the substrate liquid (a phenomenon in which the surface is dried to form a film) and the needle of the needle portion It may cause a shape defect.
- the first layer 120 containing the drug is present in a solidified state at the tip of the needle-like recess 15. If the cavity 124 does not exist when the base material liquid 24 is filled, there is a problem that the base material liquid 24 penetrates into the first layer 120 and causes the first layer 120 to diffuse into the base material liquid 24. When the diffusion of the first layer 120 reaches the frustum part 114 and the sheet part 116, the drug does not penetrate into the skin at the time of puncturing, and is wasted. In the present embodiment, since the cavity portion 124 exists, the volume of the base material liquid existing in the frustum portion 114 and / or the needle portion 112 is reduced as a result, and the drug diffused before drying forms the cavity portion 124.
- the first layer 120 can be prevented from diffusing into the base material liquid 24.
- the temperature and relative humidity are preferably the following environments.
- the relative humidity is preferably 40% RH to 80% RH.
- the relative humidity is preferably 35% RH to 80% RH.
- the relative humidity is preferably 30% RH to 80% RH.
- the wind speed at the time of drying is preferably 0 m / s to 5 m / s.
- the cavity 124 In order to form the cavity 124, it is necessary to cause the base material liquid 24 to flow during the drying process. It is necessary to adjust the water content of the surface layer of the base material liquid 24 to such an extent that it flows. In general, the equilibrium moisture content of a substance increases as the ambient water vapor pressure increases at a constant air temperature, and decreases as the air temperature increases at a constant water vapor pressure. On the other hand, since the evaporation rate of water becomes slow at low temperatures, moisture diffusion in the base material liquid 24 is more dominant, and the base material liquid 24 flows even if the equilibrium moisture content is low. As a result of intensive studies in view of the above, the inventors have found that the cavity 124 can be formed by controlling the environment within the range of the above conditions. The drying time varies depending on the amount, composition and concentration of the base material liquid, ambient temperature and humidity, and the presence or absence of wind.
- the substrate liquid drying step in a thermostatic chamber or a thermostatic chamber having a temperature and humidity adjusting function.
- the volume of the substrate liquid 24 is reduced by drying. If the substrate liquid 24 is in close contact with the mold 13 during drying, the volume reduction occurs in the film thickness direction of the sheet, and the film thickness becomes thin. By utilizing this phenomenon, the cavity portion 124 can be formed in the frustum portion 114 and the needle portion 112.
- a low temperature environment can be realized by lowering the temperature of the entire substrate liquid drying process.
- the inventor has found that the hollow portion 124 is formed in the needle-like convex portion 110 even at least by cooling the mold 13.
- the cooling temperature of the mold 13 is appropriately set according to the composition and concentration of the base material liquid, the ambient temperature and humidity, the presence or absence of wind, etc., but the temperature is preferably 1 ° C. to 20 ° C., more preferably 1 ° C. to 15 ° C. .
- the cooling temperature of the mold 13 can be obtained by directly measuring the mold 13.
- the base material liquid drying step may be installed in a thermostatic chamber or a thermostatic bath.
- the base material liquid drying step for example, it is possible to locally cool only the mold 13 in which the base material liquid 24 stays in a liquid state using a chiller or a Peltier element.
- the cavity 124 can be formed stably. Moreover, the skin burr
- the cavity 124 stays in the second layer 122. Since the 1st layer 120 containing a chemical
- the present invention is not particularly limited.
- a method for forming the cavity portion 124 (1) a method of drying in a state where a mold corresponding to the shape of the cavity portion 124 is applied from the opening side of the needle-like recess 15 of the mold 13, or (2 ) A method of forming the cavity portion 124 by cutting the frustum portion 114 of the needle-like convex portion 110 from the sheet portion 116 side after drying.
- the polymer sheet 1 when the base material liquid 24 peels from the mold 13 during drying, the polymer sheet 1 may be distorted or curled because it contracts in the surface direction. In addition, if the polymer sheet 1 is peeled off from the mold 13 in a state where the base material liquid 24 in the needle-like concave portion 15 is not sufficiently dried, the shape of the needle-like convex portion of the polymer sheet 1 is broken or bent. Defects that are likely to occur. For this reason, it is preferable that the polymer sheet 1 does not peel from the mold 13 during drying.
- a layer that contracts to the same extent as the surface having the needle-like convex portions may be formed on the back surface of the polymer sheet 1 (the surface opposite to the surface on which the needle-like convex portions are formed).
- the same polymer solution as that on the front surface side (first layer 120) is also applied to the back surface side (on the second layer 122), and the layer is formed so as to have a thickness that has been confirmed in advance for the effect of curling suppression.
- the method for peeling the polymer sheet 1 from the mold 13 is not limited. It is desired that the needle-like convex portion does not bend or break during peeling. Specifically, as shown in FIG. 21, after a sheet-like base material 40 on which an adhesive pressure-sensitive adhesive layer is formed is attached on the polymer sheet 1, the base material 40 is turned from the end. Can be peeled off. However, this method may cause the needle-like convex portion to bend. Therefore, as shown in FIG. 22, a method of installing a suction cup (not shown) on the back surface of the polymer sheet 1 and pulling it up vertically while sucking with air can be applied. By peeling the polymer sheet 1 from the mold 13, the transdermal absorption sheet 100 is manufactured.
- the material constituting the mold 13 is composed of a material that is very easy to peel off.
- the stress applied to the microneedles at the time of peeling can be relaxed.
- Deaeration process It is preferable to deaerate the chemical liquid 22 and / or the base liquid 24 before the chemical liquid filling process and / or before the base liquid filling process.
- the bubbles contained in the chemical liquid 22 and the base material liquid 24 can be removed before filling the needle-like recess 15 of the mold 13.
- bubbles having a diameter of 100 ⁇ m to several mm are removed.
- degassing at least one of the chemical liquid 22 and the base material liquid 24 it is possible to promote dissolution of bubbles in the polymer solution.
- a degassing method for example, (1) a method of exposing the chemical liquid 22 to a reduced pressure environment for 1 to 15 minutes, (2) a method of ultrasonically vibrating a container storing the chemical liquid 22 for 5 to 10 minutes, and (3) a chemical liquid 22 Examples include a method of applying ultrasonic waves while being exposed to a reduced pressure environment, and (4) a method of replacing dissolved gas with helium by sending helium gas into the chemical liquid 22.
- the degassing methods (1) to (4) can also be applied to the base material liquid 24.
- Example 1 (Mold production) The master 11 was produced by grinding the convex portions 12 having a needle-like structure on a surface of a smooth Ni plate having a side of 40 mm into a two-dimensional array of 10 columns ⁇ 10 rows at a pitch L of 1000 ⁇ m.
- the convex portion 12 having a needle-like structure has a circular bottom surface having a diameter D2 of 300 ⁇ m on a circular truncated cone 12B having a circular bottom surface having a diameter D1 of 500 ⁇ m and a height H1 of 150 ⁇ m.
- a cone 12A having a height H2 of 500 ⁇ m.
- a film having a thickness of 0.6 mm was formed on the original plate 11 using silicone rubber (SILASTIC (registered trademark) MDX4-4210 manufactured by Dow Corning) as a material.
- Thermosetting was performed in a state in which the conical tip 50 ⁇ m of the original plate 11 protruded from the film surface, and then peeled off.
- This silicone rubber reversal product in which needle-like concave portions arranged two-dimensionally in 10 columns ⁇ 10 rows in the center portion, was cut off from a flat portion of 30 mm on a side, was used as a mold. The wider one of the needle-like recesses was the mold surface, and the surface having a 30 ⁇ m diameter through hole (air vent hole) was the mold back surface.
- the chemical solution filling step, the chemical solution drying step, and the base material liquid drying step were performed in an environment at a temperature of 10 ° C., and an environment of the base material solution filling step and a temperature of 15 ° C.
- the chemical liquid filling device includes an X-axis drive unit that controls the relative position coordinates of the mold and the nozzle, a drive unit that has a Z-axis drive unit, and a liquid supply device that can be attached with a nozzle (ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering Co., Ltd.) , Suction table for fixing the mold, laser displacement meter for measuring the mold surface shape (HL-C201A manufactured by Panasonic), load cell for measuring the nozzle indentation pressure (LCX-A-500N manufactured by Kyowa Denki), surface shape and pressing pressure A control system for controlling the Z-axis based on the measured value data.
- a nozzle ultra-trace quantity dispenser SMP-III manufactured by Musashi Engineering Co., Ltd.
- Suction table for fixing the mold
- laser displacement meter for measuring the mold surface shape
- load cell for measuring the nozzle indentation pressure (LCX-A-500N manufactured by Kyowa Denki)
- surface shape and pressing pressure A control system for controlling the Z
- a gas permeable film with a side of 15 mm (PORFLON (registered trademark) FP-010, manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.) was placed on a horizontal suction table, and a mold was placed on the surface so that the surface was on top.
- the gas permeable film and the mold were fixed to a vacuum table by reducing the pressure from the back side of the mold with a suction pressure of 90 kPa gauge pressure.
- a stainless steel nozzle having a shape as shown in FIG. 14 was prepared, and a slit-shaped opening having a length of 12 mm and a width of 0.2 mm was formed in the center of a lip portion having a length of 20 mm and a width of 2 mm.
- This nozzle was connected to a chemical tank.
- a solution containing 3 mL of drug was loaded into the chemical tank and the nozzle.
- the nozzles were adjusted so that the openings were parallel to the first row composed of a plurality of needle-like recesses formed on the surface of the mold.
- the nozzle was pressed against the mold with a pressure (pressing force) of 0.14 kgf / cm 2 (1.4 N / cm 2 ) at a position 2 mm away from the first row in the direction opposite to the second row. While controlling the Z axis so that the fluctuation of the pressing force is within ⁇ 0.05 kgf / cm 2 (0.49 N / cm 2 ) with the nozzle pressed, the direction perpendicular to the length direction of the opening is 1 mm / sec.
- the solution containing the drug was discharged from the opening at 0.31 ⁇ L / sec for 10 seconds with the liquid supply device.
- the movement of the nozzle was stopped at a position spaced by 2 mm in the opposite direction to the ninth row with respect to the tenth row of the plurality of needle-shaped concave portions arranged two-dimensionally, and the nozzle was separated from the mold.
- the mold filled with the chemical solution was placed in a windshield (25 cm 3 ) having an opening with a diameter of 5 mm and dried.
- the windshield here has a structure in which a gas permeable film (PORFLON (registered trademark) FP-010, manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.) is attached to the opening, and a windless state in which direct wind does not strike is provided. .
- PORFLON registered trademark
- FP-010 manufactured by Sumitomo Electric Industries, Ltd.
- the polymer sheet was peeled from the mold so as to be turned from the end.
- a needle-like convex portion including a frustum portion and a needle portion is arranged, including a first layer containing a drug and a second layer not containing a drug, in which human serum albumin is unevenly distributed at the tip.
- a transdermal absorption sheet was prepared.
- the percutaneous absorption sheet was observed with a microscope (VHX-600, manufactured by Keyence Corporation).
- a dome-shaped cavity extending from the sheet part is formed in the frustum part of the needle-like convex part, and the thickness of the thinnest part of the needle-like convex part having the cavity part is less than the thickness of the sheet part.
- Example 2 A percutaneous absorption sheet in which needle-like convex portions are arranged under the same conditions as in Example 1 except that a 200 ⁇ m-thick stainless steel plate having an opening with a diameter of 16 mm is used in the base material liquid filling step is produced. did.
- the percutaneous absorption sheet was observed with a microscope (VHX-600, manufactured by Keyence Corporation).
- a dome-shaped cavity extending from the sheet part is formed in the needle part of the needle-like convex part, and the thickness of the thinnest part of the needle-like convex part having the cavity part is equal to or less than the thickness of the sheet part.
- the percutaneous absorption sheet was observed with a microscope (VHX-600, manufactured by Keyence Corporation), and it was confirmed that a percutaneous absorption sheet composed of a needle having no cavity was formed.
- a percutaneous absorption sheet was prepared using a polymer solution containing a drug with 0.01% of Evans Blue added, the side face pigment distribution was observed from the microscope, and the second layer from the needle tip The dye diffusion distance to was evaluated.
- the diffusion distance of the percutaneous absorption sheet having a hollow portion was shorter than that of the percutaneous absorption sheet having no hollow portion. That is, it can be understood that by providing a hollow portion in the needle-like convex portion, the diffusion distance from the first layer to the second layer can be shortened, and the diffusion of the drug in the first layer into the second layer can be suppressed.
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
- Computer Hardware Design (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Micromachines (AREA)
Abstract
溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制とを達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法を提供する。経皮吸収シート100は、シート部116と、シート部116の上に配置された複数の錐台部114と、錐台部114の上に配置されたニードル部112とで構成される複数の針状凸部110とを備え、針状凸部110の少なくとも一つがシート部116から錐台部114に延びる空洞部124を有する。
Description
本発明は、経皮吸収シート、及びその製造方法に関する。
近年、薬剤を含有する複数の針状凸部(微小針又はマイクロニードルとも称する。)を有する経皮吸収シートが、薬剤を皮膚内に送達するために用いられている。一般的には、経皮吸収シートを皮膚に押し付けて、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、針状凸部の薬剤が皮膚内に送達される。
このような経皮吸収シートに対して、薬剤を皮膚内に送達するため、種々の提案がなされている。例えば、特許文献1には、目的物質である薬剤の投与量を正確にするため、針状の形状を有する経皮吸収製剤の表面の一部にくびれ又は割線を設け、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線に沿って針状の形状を切断することが記載されている。
また、特許文献2には、薬剤を含む中空針状凸部を有するポリマーシートと、その中空部に薬剤を充填した針状凸部を有するポリマーシートとが開示されている。
特許文献1では、皮膚に挿入した後にくびれ又は割線より下の部分の針状部のみが皮膚に投与される。しかしながら、製造時に目的物質である薬剤が針状部内で拡散している場合、皮膚に投与されない薬剤が針状部ではない経皮吸収製剤にも残る。経皮吸収製剤に残された薬剤は皮膚内に送達されないため、その薬剤が無駄となる懸念がある。
また、特許文献2では、中空針状凸部に薬剤を含ませるか、又は中空部に薬剤を含ませているので、薬剤が皮膚に投与されず針状凸部に残る場合がある。そのため、皮膚内に送達されない薬剤が無駄となる懸念がある。
一方、経皮吸収シートには、薬液が基材液側に拡散することを抑制したい要望がある。皮膚内への薬剤の送達速度、つまり、皮膚内での薬剤を含む針状凸部の溶解速度を制御したい要望もある。特に、穿刺後に針を刺した状態で薬剤が皮内に拡散するまで保持する必要があり、溶解速度が遅いと保持時間が長くなり、利便性が悪い。
本発明はこのような事情に鑑みてなされたもので、溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制を達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法を提供することを目的とする。
本実施の形態の経皮吸収シートは、シート状のシート部と、シート部の上に配置され、錐台部とニードル部とで構成された複数の針状凸部であって、錐台部の広い方の底面とシート部とが接続され、錐台部の狭い方の底面とニードル部の広い底面とが接続された複数の針状凸部と、を有し、複数のニードル部の各々が薬剤を含む第1層と薬剤を含まない第2層とを含み、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、シート部から錐台部に延びる空洞部を有する。
発明者は、溶解速度の制御と薬剤の拡散の抑制を達成できる経皮吸収シート、及びその製造方法について鋭意検討した。その結果、発明者は、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部の内部に空洞部を設けることにより、薬剤拡散に対して障壁となること、及び溶解速度が向上することを見出し、本発明に至った。
好ましくは、複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、シート部から錐台部を超えてニードル部に延びる空洞部を有する。
好ましくは、空洞部の全部、又は一部がドーム形状を有している。
好ましくは、ドーム形状を規定する曲率半径が10μm以上である。
好ましくは、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さが、シート部の厚さ以下である。
好ましくは、最も薄い部分の厚さが100~500μmの範囲内である。
好ましくは、空洞部は第2層の中に留まる。
好ましくは、薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも1つである。
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、2次元配列された針状凹部を有するモールドの針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、針状凹部に充填された薬液を乾燥させて、薬剤を含む第1層を形成する薬液乾燥工程と、第1層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、針状凹部に充填する基材液充填工程と、基材液を乾燥させて薬剤を含まない第2層を第1層の上に形成することで、錐台部とニードル部とから構成される針状凸部、及びシート部を形成する基材液乾燥工程と、シート部、及び針状凸部をモールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法であって、基材液乾燥工程において、基材液を乾燥収縮することにより針状凸部にシート部から錐台部に延びる空洞部、又は針状凸部にシート部から錐台部を超えてニードル部に延びる空洞部を形成する。
好ましくは、基材液乾燥工程において、モールドを冷却しながら基材液を乾燥させることを含む。
好ましくは、モールドを冷却する冷却温度が1℃~20℃の範囲である。
本発明の経皮吸収シート、及び経皮吸収シートの製造方法によれば、溶解速度を制御でき、薬剤の拡散を抑制できる。
以下、添付図面にしたがって本発明の好ましい実施の形態について説明する。本発明は以下の好ましい実施の形態により説明される。本発明の範囲を逸脱すること無く、多くの手法により本発明の変更を行うことができ、本実施の形態以外の他の実施の形態を利用することができる。したがって、本発明の範囲内における全ての変更が特許請求の範囲に含まれる。
ここで、図中、同一の記号で示される部分は、同様の機能を有する同様の要素である。また、本明細書中で、数値範囲を“ ~ ”を用いて表す場合は、“ ~ ”で示される上限、下限の数値も数値範囲に含むものとする。
本実施の形態で製造される経皮吸収シートについて説明する。図1及び図2は、経皮吸収シート100の一部拡大図である針状凸部110(微小針、マイクロニードルとも称する)を示している。
経皮吸収シート100は、皮膚に貼付することにより、皮膚内に薬剤を送達する。図1に示すように、経皮吸収シート100は、先細り形状のニードル部112と、ニードル部112と接続された錐台部114と、錐台部114と接続されたシート状のシート部116とを有している。先細り形状のニードル部112と錐台部114とにより針状凸部110が構成される。シート状とは、面積の広い主面に対して厚さが薄い、全体として平たい形状を意味し、主面が完全に平坦である必要はない。
シート部116の表面には複数個の錐台部114が形成される(図1においては一つの錐台部114のみ表示)。錐台部114は、2つの底面を有し、錐体面で囲まれた立体構造を有している。錐台部114の2つの底面のうち面積の広い底面(下底)がシート部116と接続される。錐台部114の2つの底面のうち面積の狭い底面(上底)がニードル部112と接続される。つまり、錐台部114の2つの底面のうち、シート部116と離れる方向にある底面の面積が小さくなっている。
ニードル部112は先細りの形状を有しており、ニードル部112は、面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。ニードル部112の面積の広い底面が、錐台部114の面積の狭い底面と接続されているので、ニードル部112は錐台部114と離れる方向に先細り形状となる。したがって、ニードル部112は錐台部114とで構成される針状凸部110は、全体としてシート部116から先端に向けて先細り形状を有している。シート部116の上には4~2500本の複数の針状凸部110が設けられる。但し、この本数には限定されない。
図1において、錐台部114は円錐台の形状を有し、ニードル部112は円錐の形状を有している。ニードル部112の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部112の先端の形状を、0.01μm以上50μm以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
図2は、別の形状を有する針状凸部110を示している。図2においては、錐台部114は四角錐台の形状を有し、ニードル部112は四角錐の形状を有している。
図3A及び図3Bは、それぞれ、図1及び図2に示される経皮吸収シート100の断面図である。図3A及び図3Bに示されるように、経皮吸収シート100は薬剤を含む第1層120と、薬剤を含まない第2層122とにより構成されている。
ここで、薬剤を含むとは、経皮吸収シート100を体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。また、薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない0から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。薬剤を含む第1層120は針状凸部110の先端(ニードル部112の先端)に形成されている。第1層120を針状凸部110の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。以下、「所定量の薬剤を含む」を「薬剤を含む」と、「所定量の薬剤を含まない」を「薬剤を含まない」と必要に応じて称する場合がある。
ニードル部112の第1層120を除く部分には、薬剤を含まない第2層122が形成されている。錐台部114は第2層122により構成されている。シート部116は第2層122により構成されている。ニードル部112、錐台部114、及びシート部116を構成する第1層120、及び第2層122の配分は、適宜設定することができる。
シート部116の厚さTは、好ましくは10μm~2000μmの範囲であり、より好ましくは10μm~1000μmの範囲である。錐台部114とシート部116との接する底面(下底)の幅W1は、好ましくは100μm~1500μmの範囲であり、より好ましくは100μm~1000μmの範囲である。錐台部114とニードル部112との接する底面(上底)の幅W2は、好ましくは100μm~1500μmの範囲であり、より好ましくは100μm~1000μmの範囲である。幅W1と幅W2は、上記の数値範囲内で、W1>W2を満たすことが好ましい。
針状凸部110の高さHは、好ましくは100μm~2000μmの範囲であり、より好ましくは200μm~1500μmの範囲である。また、ニードル部112の高さH1と錐台部114の高さH2との比であるH1/H2は、好ましくは1~10の範囲であり、より好ましくは1.5~8の範囲である。また、錐台部114の高さH2は10μm~1000μmの範囲であることが好ましい。
錐台部114の側面とシート部116の表面に平行な面とのなす角度αは、好ましくは10°~60°の範囲であり、より好ましくは20°~50°の範囲である。また、ニードル部112の側面と錐台部114の上底に平行な面とのなす角度βは、好ましくは45°~85°の範囲であり、より好ましくは60°~80°の範囲である。
角度βは角度αと等しくても良いが、角度βは角度α以上であることが好ましい。針状凸部110を皮膚に穿刺しやすくなるからである。
第一の本実施形態では、図3Aに示すように、少なくとも一つの針状凸部110は、シート部116から錐台部114に延びる空洞部124を有している。また図3Bに示すように、少なくとも一つの針状凸部110は、シート部116から錐台部114を超えてニードル部112に延びる空洞部124を有している。
空洞部124は、シート部116の側に開口126を有し、針状凸部110内、即ち錐台部114に留まる空間、又は錐台部114を通過し、ニードル部112に留まる空間を意味し、空洞部124は針状凸部110内に完全に内包されず、また針状凸部110を貫通していない空間である。
空洞部124は、少なくとも錐台部114にまで延びている限り、その形状は特に限定されることはない。しかしながら、空洞部124の形状に関して、図3Aに示すように空洞部124の全部がドーム形状、又は、図3Bに示すように空洞部124の一部がドーム形状を有していることが好ましい。
ドーム形状とは、ある曲率半径を有する湾曲面を有する形状で、例えば半球状を例示できる。但し、半球状に限定されることなく、また、曲率半径が全体で同じである必要はない。
空洞部124の全部がドーム形状とは、図3Aに示すように空洞部124が湾曲面で構成されている場合を意味する。
空洞部124の一部がドーム形状とは、図3Bに示すように空洞部124の先端部で、ニードル部112に含まれる部分が湾曲面で構成されている場合を意味する。先端部のドーム形状はニードル部112ではなく、錐台部114に存在する場合でも良い。
空洞部124をドーム形状とすることで、穿刺時の衝撃や圧力に対して針状凸部110の構造を維持することができる。
空洞部124をドーム形状とした場合、湾曲面を規定する曲率半径が10μm以上であることが好ましい。つまり、曲率半径10μm未満の角を持たない構造をしていることが好ましい。曲率半径を10μm以上とすることにより、針状凸部110に応力が集中することを抑制することができ、針状凸部110が崩れてしまうことを抑制することができる。曲率半径は針状凸部110の大きさを考慮すると200μm以下であることが好ましい。
空洞部124の大きさについて、特に限定されることはない。しかしながら、空洞部124の大きさは、空洞部124を有する針状凸部110の最も薄い部分の厚さTminが、シート部116の厚さT以下となる程度の大きさとすることが好ましい。シート部116の厚さTは、シート部116の平均厚さを意味する。厚さTminは、好ましくは、10μm~500μmの範囲であり、より好ましくは10μm~100μmの範囲である。最も薄い部分の厚さTminは、空洞部124から見て針状凸部110の肉厚の最も薄い部分の厚さである。
また、針状凸部110に占める空洞部124の比率は、10%~80%が好ましく、20~60%がより好ましい。この範囲であれば、針状凸部110の強度を維持することができる。
図4Aから図4Cは、経皮吸収シートの薬剤が皮膚内に送達される状態を示す説明図である。図4Aは経皮吸収シート100の針状凸部110を皮膚130に刺した直後の状態を示している。ニードル部112が皮膚130内に位置し、薬剤を含む第1層120が皮膚130内に配置される。空洞部124はシート部116から錐台部114の一部にまで延びている。
図4Bは、経皮吸収シート100の針状凸部110を皮膚130に刺した後、数分間経過した状態を示している。ニードル部112を構成する第1層120が溶解し、第1層120に含まれる薬剤が皮膚130内に送達される。第1層120が溶解しているので、皮膚130に刺した直後と比較して、第1層120のサイズは小さくなっている。同様に、皮膚130内にある第2層122も溶解し、第2層122のサイズは小さくなっている。
図4Cは、図4Bの状態から、数分間経過した状態を示している。ニードル部112を構成する第1層120、及び第2層122が更に溶解する。空洞部124に達するまで第2層122が溶解すると、第1層120、及び第2層122を含む針状凸部110がシート部116から分離するので、針状凸部110を皮膚130内に残すことができる。
針状凸部110の周囲全体が、皮膚130及び体液及びニードル溶解液と接触する。針状凸部110と皮膚130及び体液及びニードル溶解液との接触面積が大きくなるので、第2層122の溶解速度が促進され、第1層120の周囲全体が皮膚130及び体液及びニードル溶解液と接触するようになる。その結果、第1層120と皮膚130及び体液及びニードル溶解液との接触面積が大きくなるので、第1層120の溶解速度を促進することができる。
空洞部124は、針状凸部110において、シート部116から少なくとも錐台部114に延びるように、つまり、図3Aに示すように、錐台部114の一部に空洞部124が形成されていれば良い。さらに、空洞部124は、針状凸部110において、図3Bに示すように、シート部116からニードル部112に延びるように、つまりニードル部112に形成されていることが好ましい。空洞部124をニードル部112に配置させることにより、第1層120と第2層122とを早期に分離した状態にできる。
また、空洞部124を有する針状凸部110の最も薄い部分の厚さTminが、シート部116の厚さT以下となる程度の大きさとすることが好ましい。厚さTminを上述の範囲とすることで、穿刺時にシート部の形状を保持することができ、穿刺圧を均一に保つことができるからである。
仮に、厚さTminよりもシート部116の厚さTが薄くなると、穿刺時にシート部116と皮膚が接触した場合、針状凸部110よりもシート部116が先に溶解してしまう可能性がある。穿刺時にシート部116の形状が保持されていないと、穿刺圧を均一に保つことは困難となる場合がある。
一つの経皮吸収シート100に形成される複数の針状凸部110の少なくとも一つの針状凸部110が、シート部116から錐台部114に延びる空洞部124を有していれば良い。一つの経皮吸収シート100に錐台部114まで延びる空洞部124を含む針状凸部110と、空洞部124を含まない針状凸部110とを混在させることにより一つの経皮吸収シート100の薬剤の溶解速度を制御することができる。空洞部124を含む針状凸部110を、一つの経皮吸収シート100の特定の位置に配置しても良いし、又は一つの経皮吸収シート100のランダムな位置に配置してもよい。
空洞部124を有する針状凸部110の数は、針状凸部110全体の数に対して20%~100%の範囲が好ましい。この範囲であれば溶解速度の制御が容易となるからである。
図5及び図6は別の形状を有する針状凸部110を示している。図1と図5とに示される経皮吸収シート100と、図2と図6とに示される経皮吸収シート100は、錐台部114の形状が同一で、ニードル部112の形状がそれぞれ異なっている。図5と図6に示されるニードル部112は、先細り針状部(先細り先端部、tapered tip part)112Aと筒形状の胴体部112Bとを有している。先細り針状部112Aは面積の広い底面と、底面から離れた先端が最も狭い面積となる形状を有している。筒形状の胴体部112Bは、対向する2つの底面を有し、2つの底面の面積がほぼ同一である。針状部112Aの面積の広い方の底面と胴体部112Bの一方の底面とが接続されている。また、胴体部112Bの他方の底面と錐台部114の面積の狭い方の底面とが接続される。
図5に示される針状部112Aは円錐の形状を有し、胴体部112Bは円柱の形状を有している。図6に示される針状部112Aは四角錐の形状を有し、胴体部112Bは四角柱の形状を有している。
ニードル部112は胴体部112Bを有しているので、ニードル部112は錐台部114と離れる方向に一定の断面積を有する形状となる。ニードル部112の先細り針状部112Aは、胴体部112Bから離れる方向に先細りの形状を有している。ニードル部112は全体として先細りの形状を有している。ニードル部112の皮膚への挿入の程度に応じて、ニードル部112の先端の形状を0.01μm以上50μm以下の曲率半径の曲面や、平坦面等に適宜変更することができる。
図7A及び図7Bは、図5及び図6に示される経皮吸収シート100の断面図である。図7A及び図7Bに示されるように、経皮吸収シート100は薬剤を含む第1層120と、薬剤を含まない第2層122とにより構成されている。薬剤を含む第1層120は針状凸部110の先端(ニードル部112の先端)に形成されている。第1層120を針状凸部110の先端に形成することにより、皮膚内に効率よく薬剤を送達することができる。
ニードル部112の第1層120を除く部分には、薬剤を含まない第2層122が形成されている。錐台部114は第2層122により構成されている。シート部116は第2層122により構成されている。ニードル部112、錐台部114、及びシート部116を構成する第1層120、及び第2層122の配分は、適宜設定することができる。
シート部116の厚さT、錐台部114の下底の幅W1、錐台部114の上底の幅W2、針状凸部110の高さH、及び錐台部114の高さH2を、図3A及び図3Bに示す経皮吸収シート100と同様の長さにすることができる。ニードル部112の高さH1と錐台部114の高さH2との比であるH1/H2について、図3A及び図3Bに示す経皮吸収シート100と同様の比にすることができる。
針状部112Aの高さH1Aと胴体部112Bの高さH1Bの比であるH1B/H1Aについて、H1B/H1Aは0.1~4の範囲であり、好ましくは0.3~2の範囲である。
錐台部114の側面とシート部116の表面に平行な面とのなす角度αは、10°~60°の範囲であり、好ましくは20°~50°の範囲である。また、針状部112Aの側面と胴体部112Bの底面に平行な面とのなす角度βは、45°~85°の範囲であり、好ましくは60°~80°の範囲である。
なお、角度βは角度α以上であることが好ましい。皮膚に対して針状凸部110を挿入しやすくなるからである。
第二の実施形態では、図7Aに示すように、少なくとも一つの針状凸部110は、シート部116から錐台部114に延びる空洞部124を有している。また図7Bに示すように、少なくとも一つの針状凸部110は、シート部116から錐台部114を超えてニードル部112に延びる空洞部124を有している。
空洞部124は、図3A及び図3Bで説明したのと同様の形状を有している。また、空洞部124の形状、大きさに関しても図3A及び図3Bに説明したのと同様である。空洞部124の全部がドーム形状であること、空洞部124の一部がドーム形状であることについても図3A及び図3Bの説明と同様である。空洞部124を有する針状凸部110の最も薄い部分の厚さTminについても図3A及び図3Bの説明と同様である。
本実施の形態では、図1,図2,図5及び図6に示す針状凸部110を有する経皮吸収シート100を示したが、経皮吸収シート100はこれらの形状に限定されない。
(モールド)
図8Aから8Cは、モールド(型)の作製の工程図である。
図8Aから8Cは、モールド(型)の作製の工程図である。
図8Aに示すように、最初に、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を作製する。
この原版11の作製方法は2種類あり、1番目の方法は、Si基板上にフォトレジストを塗布した後、露光及び現像を行う。そして、RIE(リアクティブイオンエッチング:Reactive Ion Etching)等のエッチングを行うことにより、原版11の表面に、経皮吸収シートの針状凸部と同形状である複数の凸部12をアレイ状に作製する。尚、原版11の表面に凸部12を形成するためにRIE等のエッチングを行う際には、Si基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、凸部12を形成することが可能である。
2番目の方法は、ステンレス、アルミニウム合金、Ni等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版11の表面に複数の凸部12をアレイ状に作製する方法がある。
次に、図8Bに示すように、原版11を利用してモールド13を作製する。通常のモールド13の作製には、Ni電鋳などによる方法が用いられる。原版11は、先端が鋭角な円錐の形状又は角錐の形状(例えば四角錐)の形状の凸部12を有している。モールド13に原版11の形状が正確に転写され、モールド13を原版11から剥離することができる。しかもモールド13を安価に製造することが可能な4つの方法が考えられる。
1番目の方法は、原版11にPDMS(polydimethylsiloxane:ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製シルガード(登録商標)184)に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、100℃で加熱処理し硬化した後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。2番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化する紫外線硬化樹脂を原版11に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。3番目の方法は、ポリスチレンやPMMA(polymethyl methacrylate:ポリメチルメタクリレート)等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版11に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版11からモールド13を剥離する方法である。4番目の方法は、Ni電鋳により反転品を作成する方法である。
これにより、原版11の凸部12の反転形状である針状凹部15を2次元で配列したモールド13が作製される。このようにして作製されたモールド13を図8Cに示す。原版11の凸部12は経皮吸収シートの針状凸部の形状と同じであるので、図8Cに示すように、経皮吸収シートの針状凸部の反転型である複数の針状凹部を有するモールド13が製造される。尚、上記3つのいずれの方法においてもモールド13は、何度でも容易に作製することが可能である。
図9Aから9Dは、図8Cで製造されたモールド13に枠14を設置した図である。図9A及び9Bは、モールド13の表面の周囲に枠を設けた図である。図9C及び9Dは、つなぎ合わされた複数のモールド13の周囲及び内部に枠14を設けた図である。枠14を設けることにより、機能性膜を所望の膜厚に形成する際、ポリマー樹脂の溶解液(以下、「ポリマー溶解液」ともいう)がモールド13の外に流れることを防止することができる。
このとき、モールド13と枠14との段差が50μm以上10mm以下とすることが好ましい。また、図9から9Dの型は、モールド13と枠14を分離できる構成であるが、一体型で構成することも可能である。分離型で構成した場合は、充填工程後の乾燥工程、剥離工程において、枠14を外すことが可能である。
図9C及び9Dに示すように、基板17上で複数のモールド13同士を、接着剤を用いてつなぎ合わせる。そして、つなぎ合わされたモールド13の周囲、及び内部に枠14を設置する。
図10はモールド13の部分拡大図である。針状凹部15は、モールド13の表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部15Aと、深さ方向に先細りの先端凹部15Bとを備えている。入口部15Aのテーパの角度α1は、経皮吸収シートの錐台部の側面とシート部とで構成される角度αと基本的に一致する。また、先端凹部15Bのテーパの角度β1は、ニードル部の側面と錐台部の上底とで構成される角度βと基本的に一致する。
図11は、経皮吸収シートの製造方法を行う上で、より好ましいモールド複合体18の態様を示したものである。図11に示すように、モールド複合体18は、針状凹部15の先端に貫通孔15Cが形成されたモールド13と、モールド13の貫通孔15Cの側に貼り合わされ、気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート19と、で構成される。貫通孔15Cにより、針状凹部15の先端は気体透過シート19を介して大気と連通する。針状凹部15の先端とは、モールド13の深さ方向に先細りなっている側を意味し、薬液、基材液が充填される側と反対側を意味する。
このようなモールド複合体18を使用することで、針状凹部15に充填される経皮吸収材料溶液は透過せず、針状凹部15に存在する空気のみを針状凹部15から貫通孔15Cを介して抜くことができる。針状凹部15の形状を経皮吸収材料に転写する際の転写性が良くなり、よりシャープな針状凸部を形成することができる。
貫通孔15Cの径D(直径)としては、1~50μmの範囲が好ましい。この範囲とすることで、空気の抜けが容易となり、また、経皮吸収シートの針状凸部の先端部をシャープな形状とすることができる。気体は透過するが液体は透過しない材料で形成された気体透過シート19としては、例えばポアフロン(登録商標、住友電気工業株式会社)を好適に使用できる。
モールド13に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、1×10-12(mL/s・m・Pa)より大きいことが好ましく、1×10-10(mL/s・m・Pa)より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド13の針状凹部15に存在する空気をモールド13側から追い出すことができる。欠陥の少ない経皮吸収シートを製造することができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂(例えば、シルガード(登録商標)184、1310ST)、紫外線硬化樹脂、プラスチック樹脂(例えば、ポリスチレン、PMMA(ポリメチルメタクリレート))を溶融、又は溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でもシリコーンゴム系の素材は繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性がよいため、好適に用いることができる。また、金属製の素材としては、Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-酸化アルミニウム,酸化ジルコニウム、ステンレス(スタバックス(登録商標)材、クロム合金ステンレス工具鋼)などやその合金を挙げることができる。枠14の材質としては、モールド13の材質と同様の材質のものを用いることができる。
(ポリマー溶解液)
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
本実施形態に使用されるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。
本実施の形態では、薬剤を含むポリマー溶解液、又は薬剤を含む溶解液とは、所定量の薬剤を含有するポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有する溶解液を意味する。また、薬剤を含まないポリマー溶解液、又は薬剤を含まない溶解液とは、所定量の薬剤を含有していないポリマー溶解液、又は所定量の薬剤を含有していない溶解液を意味する。
また、薬剤を含むポリマー溶解液を薬液と称し、薬剤を含まないポリマー溶解液を基材液と称する場合がある。
所定量の薬剤を含むか否かは、体表に穿刺した際に薬効を発揮できるか否かで判断される。したがって、所定量の薬剤を含むとは、体表に穿刺した際に薬効を発揮する量の薬剤を含むことを意味する。所定量の薬剤を含まないとは、薬効を発揮する量の薬剤を含んでいないことを意味し、薬剤の量の範囲が、全く含まない0から薬効を発揮しない量までの範囲を含んでいる。
ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルデンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でもゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができるので、好適に利用することができる。濃度は材料によっても異なるが、薬剤を含まないポリマー溶解液中に樹脂ポリマーが10~50質量%含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。薬剤を含むポリマー溶解液のポリマー濃度(薬剤自体がポリマーである場合は薬剤を除いたポリマーの濃度)としては、0~40質量%であることが好ましい。
ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子(ゼラチンなど)を用いる場合は、水溶性粉体を水に溶解し、溶解後に薬剤を添加してもよいし、薬剤が溶解した液体に水溶性高分子の粉体を入れて溶かしても良い。ポリマー樹脂が水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約60℃以下の温度で加温することが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、薬剤を含む溶解液では100Pa・s以下であることが好ましく、より好ましくは10Pa・s以下とすることが好ましい。薬剤を含まない溶解液では2000Pa・s以下であることが好ましく、より好ましくは1000Pa・s以下とすることが好ましい。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することが容易となる。例えば、ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、細管式粘度計、落球式粘度計、回転式粘度計、又は振動式粘度計で測定することができる。
(薬剤)
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。
ポリマー溶解液に含有させる薬剤は、生理活性を有する物質であればよく、特に限定されない。薬剤として、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、又は化粧品成分から選択することが好ましい。また、医薬化合物は水溶性低分子化合物に属するものであることが好ましい。ここで、低分子化合物とは数百から数千の分子量の範囲の化合物である。
(経皮吸収シートの製造方法)
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図12に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも5つの工程をこの順で備えている。
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法は、図12に示すように、薬液充填工程と、薬液乾燥工程と、基材液充填工程と、基材液乾燥工程と、剥離工程との少なくとも5つの工程をこの順で備えている。
(薬液充填工程)
モールド13を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。薬剤を含むポリマー溶解液である薬液22を収容する送液タンク30と、送液タンク30に接続される配管32と、配管32の先端に接続されたノズル34と、を有する液供給装置36が準備される。薬液22はノズル34の先端から吐出される。
モールド13を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図13Aに示すように、2次元配列された針状凹部15を有するモールド13が、基台20の上に配置される。モールド13には、5×5の2次元配列された、2組の複数の針状凹部15が形成されている。薬剤を含むポリマー溶解液である薬液22を収容する送液タンク30と、送液タンク30に接続される配管32と、配管32の先端に接続されたノズル34と、を有する液供給装置36が準備される。薬液22はノズル34の先端から吐出される。
図14はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図14に示すように、ノズル34は、先端側に平坦面であるリップ部34Aと、スリット形状の開口部34Bと、リップ部34Aに沿って開口部34Bから離れる方向に広がる2つの傾斜面34Cと、を備えている。スリット形状の開口部34Bにより、例えば、1列を構成する複数の針状凹部15に同時に、薬液22を充填することが可能となる。開口部34Bの大きさ(長さと幅)は、一度に充填すべき針状凹部15の数に応じて適宜選択される。
開口部34Bの長さを長くすることで、より多くの針状凹部15に一度に薬液22を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。
図15は別のノズルの先端部の概略斜視図を示している。図15に示すように、ノズル34は、先端側に平坦面であるリップ部34Aと、2つのスリット形状の開口部34Bと、リップ部34Aに沿って開口部34Bから離れる方向に広がる2つの傾斜面34Cと、を備えている。2つの開口部34Bにより、例えば、2列を構成する複数の針状凹部15に同時に、薬剤を含む薬液22を充填することが可能となる。
ノズル34に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。例えば、テフロン(登録商標)、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。
図13Bを参照して充填工程を説明する。図13Bに示すように、ノズル34の開口部34Bの位置が針状凹部15の上に調整される。薬液22を吐出するノズル34がモールド13に押し付けられるので、ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とは接触している。液供給装置36から薬液22がモールド13に供給され、ノズル34の開口部34Bから薬液22が針状凹部15に充填される。本実施形態では、1列を構成する複数の針状凹部15に薬液22が同時に充填される。ただし、これに限定されず、薬液22を針状凹部15に一つずつ充填することができる。また、図15に示すノズル34を使用することで、複数列を構成する複数の針状凹部15に対し、複数列毎に薬液22を同時に充填することもできる。
モールド13が気体透過性を有する素材で構成される場合、モールド13の裏面から吸引することで薬液22を吸引でき、針状凹部15内への薬液22の充填を促進させることができる。
図13Bの充填工程に次いで、図13Cに示すように、ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とを接触させながら、開口部34Bの長さ方向と垂直方向に対する液供給装置36を相対的に走査させている。ノズル34をモールド13の上を走査させ、薬液22が充填されていない針状凹部15にノズル34を移動させる。ノズル34の開口部34Bが針状凹部15の上に位置調整される。本実施の形態では、ノズル34を走査させる例で説明したが、モールド13を走査させてもよい。
ノズル34のリップ部34Aとモールド13の表面とを接触させながらノズル34をモールド13の上を走査させているので、ノズル34がモールド13の針状凹部15以外の表面に残る薬液22を掻き取ることができる。薬剤を含む薬液22をモールド13の針状凹部15以外に残らないようにすることができる。また、本実施の形態では、ノズル34の傾斜面34Cが、矢印で示す走査方向に対して直交する位置となるよう配置されている。したがって、ノズル34はモールド13の上をスムーズに走査することができる。
モールド13へのダメージを減らし、モールド13の圧縮による変形をできるだけ抑制するため、走査される際のノズル34のモールド13への押し付け程度を制御することが好ましい。例えば、ノズル34のモールド13への押し付け力や、ノズル34のモールド13への押し込み距離を制御することが好ましい。また、薬液22がモールド13の針状凹部15以外に残らないようにするため、モールド13もしくはノズル34の少なくとも一方がフレキシブルな弾性変形する素材であることが望ましい。
図13Bに示す充填工程と、図13Cに示す移動工程とを繰り返すことで、5×5の2次元配列された針状凹部15に薬液22が充填される。5×5の2次元配列された針状凹部15に薬液22が充填されると、隣接する5×5の2次元配列された針状凹部15に液供給装置36を移動し、図13Bに示す充填工程と、図13Cに示す移動工程とを繰り返す。隣接する5×5の2次元配列された針状凹部15にも薬液22が充填される。
上述の充填工程と走査工程について、(1)ノズル34を走査させながら薬液22を針状凹部15に充填する態様でもよいし、(2)ノズル34の走査中に針状凹部15の上でノズル34を一旦静止して薬液22を充填し、充填後にノズル34を再度走査させる態様でもよい。充填工程中及び走査工程中に、ノズル34のリップ部34Aがモールド13の表面に押し付けられている。液供給装置36から吐出される薬液22の量は、充填されるモールド13の複数の針状凹部15の総体積と等しい量とすることが好ましい。薬液22をモールド13の針状凹部15以外の表面に残らないようにし、薬剤の無駄を低減することができる。
図16は、薬液22を針状凹部15に充填中におけるノズル34の先端とモールド13との部分拡大図である。図16に示すように、ノズル34内に加圧力P1を加えることで、針状凹部15内へ薬液22を充填することを促進することができる。さらに、針状凹部15内へ薬液22を充填する際、ノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P2を、ノズル34内の加圧力P1以上とすることが好ましい。押し付け力P2≧加圧力P1とすることにより、薬液22が針状凹部15からモールド13の表面に漏れ出すことを抑制することができる。
図17は、ノズル34の移動中における、ノズル34の先端とモールド13との部分拡大図である。ノズル34をモールド13に対して相対的に走査する際、ノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P3を、充填中のノズル34をモールド13の表面に接触させる押し付け力P2より小さくすることが好ましい。モールド13へのダメージを減らし、モールド13の圧縮による変形を抑制するためである。
ノズル34のリップ部34Aはモールド13の表面に対して平行であることが好ましい。ノズル34の取り付け部に関節駆動機構を設けることにより、ノズル34の姿勢を制御してもよい。
モールド13の表面形状に合わせてZ軸方向にノズル34を駆動して、ノズル34のモールド13への押し付け力及び/又は押し込み距離を制御することが好ましい。図18は、押し付け力、及び/又は押し込み距離を制御することができる薬液充填装置48の概略構成図である。薬液充填装置48は、薬液を貯留する送液タンク30と送液タンク30に取り付けられたノズル34とを有する液供給装置36と、送液タンク30とノズル34とをZ軸方向に駆動するZ軸駆動部50と、モールド13を載置するための吸引台52と、吸引台52をX軸方向に駆動するX軸駆動部54と、上記装置を支持する架台56と、制御システム58と、を有している。
押し付け力を一定に制御する場合について説明する。所望の押し付け力となるZ座標までZ軸駆動部50によりノズル34をモールド13に近づける。モールド13に接触したノズル34をX軸駆動部54を用いて走査させながら、押し付け力が一定となるようにZ軸座標を制御しつつ薬液22を吐出する。接触圧力測定の方式は特に限定はしないが、例えば、各種ロードセルを、例えば吸引台52の下に、又は吸引台52に代えて用いることができる。ロードセルとは厚み方向に圧縮する力を測定できる測定器具を意味する。押し付け力は、モールド13に対して1~1000kPaの範囲内の任意の圧力で一定に制御可能であることが好ましい。
押し込み距離を一定に制御する場合について説明する。ノズル34を接触する前に、モールド13の表面形状をあらかじめ測定する。モールド13に接触したノズル34をX軸駆動部54を用いて走査させながら、制御システム58はモールド13の表面形状に対して所望の押し込み距離になるようにZ軸座標をオフセットさせた値をZ軸駆動部50にフィードバックする。
形状測定の方式は特に限定はしないが、例えば、非接触式のレーザー変位計60などの光学測定機器、接触式の触針式段差計等を用いることができる。さらに、ノズル34のスリット方向の姿勢をモールド13の表面形状に合わせて制御してもよい。押し込み距離は、モールド13の厚みに対して1~15%の範囲で制御されることが好ましい。モールド13の形状に合わせてノズル34とモールド13と距離を、Z軸駆動部50によりZ軸方向に制御しながら動作することで、圧縮変形率が均一化され、充填量精度を向上できる。
押し付け力、及び押し込み距離の制御に関して、押し込み距離が小さい場合は押し付け力を制御することが好ましく、押し込み距離が大きい場合は、押し込み距離を直接制御することが好ましい。
図19は、ノズル内の液圧と薬剤を含む溶解液の供給との関係を示す説明図である。図19に示すように薬液22の供給は、ノズル34が針状凹部15の上に位置する前から開始される。薬液22を針状凹部15に確実に充填するためである。5×5で構成される複数の針状凹部15への充填が完了するまで、薬液22はモールド13に連続して供給される。ノズル34が5列目の針状凹部15の上に位置する前に、薬液22をモールド13に供給することを停止する。薬液22が針状凹部15からあふれ出ることを防止できる。ノズル34内の液圧に関して、薬液22の供給が開始されると、ノズル34が針状凹部15に位置しない領域では高くなる。一方、ノズル34が針状凹部15の上に位置すると、薬液22が針状凹部15に充填され、ノズル34内の液圧が低くなるので、液圧の変動が繰り返される。
5×5で構成される複数の針状凹部15への充填が完了すると、ノズル34は、隣接する5×5で構成される複数の針状凹部15へ移動される。液供給に関して、隣接する5×5で構成される複数の針状凹部15へ移動する際、薬液22の供給を停止するのが好ましい。5列目の針状凹部15から次の1列目の針状凹部15までは距離がある。その間をノズル34が走査される間、薬液22を供給し続けると、ノズル34内の液圧が高くなりすぎる場合がある。その結果、ノズル34から薬液22がモールド13の針状凹部15以外に流れ出る場合があり、これを抑制するため薬液22の供給を停止することが好ましい。
薬液充填を行う際には、ノズル34の先端をクリーニングしてから使用することが好ましい。充填前にノズル34のリップ部34Aの表面に付着物があると、薬液22の充填量の精度が低下してしまうためである。クリーニングは、不織布によるワイプが一般的である。ワイプの際に、不織布を水や溶剤などで浸潤させると効果的にクリーニングできる。薬液22の充填後、ノズル34をモールド13から離す際に、モールド13の表面に薬液が残留する可能性がある。針状凹部15への充填が完了後、ノズル34の開口部34Bから薬液を吸引するサックバック制御を行うことで、吐出余剰分の薬液22を吸い上げ、モールド13の表面への液残りを低減することもできる。
薬液充填工程について、図11に示すモールド複合体18を利用し、貫通孔15C側から吸引することにより、薬液22を針状凹部15内に充填させることができる。特に、薬液22に気泡が取り込まれると、薬剤の含有量にバラつきが生じるため、好ましくないからである。
薬液22の針状凹部15への充填が完了すると、薬液乾燥工程、基材液充填工程、基材液乾燥工程、剥離工程へと進む。
図20Aに示すように、薬液充填工程にてモールド13の針状凹部15に薬液22をノズル34から充填する。薬液充填工程は上述した方法で実施される。
(薬液乾燥工程)
図20Bに示すように、薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥し、固化させることで、薬剤を含む第1層120を針状凹部15内に形成する。
図20Bに示すように、薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥し、固化させることで、薬剤を含む第1層120を針状凹部15内に形成する。
薬液乾燥工程は、モールド13の針状凹部15に充填された薬液22を乾燥し、薬剤を含む第1層120を針状凹部15の先端に局在させる工程である。
また、薬液乾燥工程の温湿度条件を制御して乾燥速度を最適化することにより、針状凹部15のモールド13の壁面に薬液22が固着することを低減することができ、乾燥により薬液22が針状凹部15の先端に集まりながら乾燥が進む。例えば、温度23℃、相対湿度40~60%RHの環境下では、乾燥速度が速いため針状凹部15のモールド13壁面に薬液22が固着し、薬液22を針状凹部15の先端に局在させることが難しくなる場合がある。
薬液乾燥工程を温度1℃~10℃の環境下で行うことにより、薬液22の乾燥速度は遅くできる。したがって、モールド13の壁面に薬液22が固着することなく、薬液22を針状凹部15の先端に局在させることができる。温度1℃~10℃の環境下の薬液乾燥工程において、湿度が高い場合、薬液22の乾燥速度が遅くなるため、生産性の低下をもたらす。そこで、薬液乾燥工程を温度1℃~10℃の環境下で行う場合、好ましくは相対湿度1~59%の環境下とし、より好ましくは21~39%の環境下とする。温度1℃~10℃で、相対湿度1~59%の温湿度範囲の環境下であれば、針状凹部15の先端への薬液22の局在化と生産性を両立することができる。
相対湿度1~59%の環境下にするために、例えば、湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で薬液乾燥工程を行うことが好ましい。
薬液乾燥工程における薬液22の乾燥は無風状態で行うことが好ましい。不均一な風が薬液22に直接当たると乾燥ムラが生じる。強く風が当たる部分は乾燥速度が上昇し、モールド13の壁面への薬液22の固着が発生し、針状凹部15の先端に薬液22が局在化することを妨げる可能性があるからである。
無風状態での乾燥実現するため、例えば、風防を設置することが好ましい。風防は、モールド13に直接風が当たらないように設置される。風防として、蓋、庇、衝立、囲いなどの物理的障害物を設置する方法が簡便であるので好ましい。また、風防を設置する際は、モールド13の設置空間が密閉状態にならないように通気口等を確保することが好ましい。密閉状態にしてしまうと密閉空間の水蒸気が飽和し、薬液22の乾燥が進行しなくなる可能性がある。通気口は蒸気の出入りができれば好ましく、風防内の気流を安定化するには水蒸気透過性のフィルムなどで通気口を覆うことが更に好ましい。なお、乾燥時間は、針状凹部15の形状、針状凹部15の配置や数、薬剤の種類、薬液22の充填量や濃度、などを考慮して適宜調整される。
無風状態とは、風が全くない状態に加えて、風速が0.5m/s以下である場合をいう。この範囲であれば、乾燥ムラがほとんど生じないからである。
薬液乾燥工程では、薬液22を乾燥させることにより固化し、薬液22を充填した際の状態よりも縮小させている。これにより、剥離工程において、モールド13の針状凹部15から第1層120を容易に剥離することが可能となる。
(基材液充填工程)
次に、図20Cに示すように、薬剤を含む第1層120の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液24をディスペンサーにより塗布し、基材液24を針状凹部15に充填する。針状凹部15の空間を超える量の基材液24は充填される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。
次に、図20Cに示すように、薬剤を含む第1層120の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液24をディスペンサーにより塗布し、基材液24を針状凹部15に充填する。針状凹部15の空間を超える量の基材液24は充填される。ディスペンサーによる塗布に代えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。
基材液24の量が多すぎると、次の基材液乾燥工程における乾燥収縮により形成される空洞部124が錐台部114まで延びない場合がある。したがって、基材液24の組成、濃度、粘度、乾燥速度などを考慮し、所望の空洞部124が得られる基材液24の塗布量をあらかじめ求めておくことが好ましい。
適切な塗布量で基材液24を乾燥させることにより、空洞部124をドーム形状とすることができ、また、空洞部124を有する針状凸部110の最も薄い部分の厚さTminを、シート部116の厚さT以下とすることができる(図3A、図3B、図7A及び図7B)。
(基材液乾燥工程)
次に、図20Dに示すように、基材液乾燥工程において、基材液24を乾燥させて薬剤を含まない第2層122を第1層120の上に形成することで、シート部116、及び錐台部114とニードル部112とから構成される針状凸部110を形成する。この基材液乾燥工程で、基材液24を乾燥収縮することにより針状凸部110にシート部116から錐台部114に延びる空洞部124を形成し、ポリマーシート1(モールド13から剥離する前の経皮吸収シート100)を製造する。
次に、図20Dに示すように、基材液乾燥工程において、基材液24を乾燥させて薬剤を含まない第2層122を第1層120の上に形成することで、シート部116、及び錐台部114とニードル部112とから構成される針状凸部110を形成する。この基材液乾燥工程で、基材液24を乾燥収縮することにより針状凸部110にシート部116から錐台部114に延びる空洞部124を形成し、ポリマーシート1(モールド13から剥離する前の経皮吸収シート100)を製造する。
基材液乾燥工程においては、針状凸部110にシート部116から錐台部114を超えてニードル部112に延びる空洞部124を形成することもできる。
発明者は、針状凸部110に空洞部124を形成する方法を鋭意検討した。基材液乾燥工程において、基材液24を乾燥収縮することにより空洞部124を形成することができることを見出した。特に、空洞部124を形成する際に、基材液24を緩やかに乾燥させることが空洞部124の形成に適していること見出した。緩やかな乾燥は、例えば、高湿、低温又は低風速環境下で乾燥することにより実現することが可能である。
基材液24を緩やかに乾燥させることにより、(1)基材液の表面が皮バリ(表面が乾燥して皮膜を形成する現象)してシート部116に皺がよることを防ぐことができる。また、(2)ニードル部112の基材液が急激に乾燥収縮することを防ぐことができる。したがって、モールド13の表面から基材液24がはがれて針状凸部110の先端形状がくずれたりし、良好な針形状が得られなくなることを抑制することができる。
特に、低温環境にすることにより、空洞部124の形成と、第1層120から第2層122への薬剤の拡散の抑制とを達成することが可能となる。
本実施の形態では、基材液乾燥工程が温度1℃~30℃の環境下で行われることが好ましい。基材液乾燥工程を温度30℃より大きい環境下にすると、急速に基材液24が乾燥し、基材液表面の皮バリ(表面が乾燥して被膜を形成する現象)やニードル部の針形状不良を引き起こしてしまう可能性がある。
針状凹部15の先端部には薬剤を含む第1層120が固化した状態で存在する。基材液24を充填した際に空洞部124が存在しなければ、第1層120に基材液24が浸透し、第1層120の基材液24への拡散を招く問題がある。この第1層120の拡散が錐台部114やシート部116に到達すると、穿刺時に薬剤は皮膚内に浸透せず、無駄になってしまう。本実施の形態では空洞部124が存在するので、結果的に錐台部114及び/又はニードル部112内に存在する基材液体積が減少し、乾燥前に拡散した薬剤は空洞部124の形成に伴い針状凹部15の先端に集まる。更には、乾燥の過程で第1層120が拡散する基材液24の通り道を大幅に狭めることができるため、大部分の第1層120の成分をニードル部112内に留まらせることができる。したがって、基材液24の第1層120への浸透を抑制でき、結果として第1層120が基材液24に拡散することを抑制することができる。
本実施の形態において、温度と相対湿度とは以下の環境であることが好ましい。温度20℃より大きく30℃以下では、相対湿度40%RH~80%RHが好ましい。温度10℃より大きく20℃以下では、相対湿度35%RH~80%RHが好ましい。温度1℃以上10℃以下では、相対湿度30%RH~80%RHが好ましい。また、乾燥を実施する際の風速は、0m/s~5m/sが好ましい。
空洞部124を形成するには、乾燥過程で基材液24を流動させる必要がある。基材液24の表層の含水率を流動する程度に調整する必要がある。一般的に、物質の平衡含水率は、一定の気温においては周囲の水蒸気圧が高くなると増加し、一定の水蒸気圧においては気温が高くなると減少する。一方で、低温下では水分の蒸発速度が遅くなるため、基材液24内の水分拡散の方が優位となり、平衡含水率が低くても基材液24は流動する。以上に鑑みて鋭意検討した結果、発明者は、上記条件の範囲内で環境を制御することにより空洞部124を成形できることを見出した。なお、乾燥時間は基材液の量や組成や濃度、周囲の温湿度や風の有無などに応じて変化する。
所望の温湿度環境下にするために、例えば、温湿度調整機能を有する恒温室、又は恒温槽内で基材液乾燥工程を行うことが好ましい。
基材液乾燥工程では、基材液24が乾燥により体積が縮小する。基材液24が乾燥中にモールド13に密着していれば体積の縮小はシートの膜厚方向に起こり、膜厚が薄くなる。この現象を利用して、錐台部114及びニードル部112に空洞部124を形成することができる。
なお、低温環境は、基材液乾燥工程全体を低温化することで実現することができる。しかしながら、少なくともモールド13を冷却するだけでも針状凸部110に空洞部124を形成することを発明者は見出した。モールド13の冷却温度は、基材液の組成や濃度、周囲の温湿度や風の有無などに応じて適宜設定するが、温度1℃~20℃が好ましく、温度1℃~15℃がさらに好ましい。モールド13の冷却温度は、モールド13を直接測定することにより求めることができる。
基材液乾燥工程を温度1℃以上20℃以下の環境下にするために、例えば、基材液乾燥工程を恒温室、又は恒温槽内に設置してもよい。
また、基材液乾燥工程において、例えば、チラーやペルチェ素子などを使用して基材液24が液体状態で滞留するモールド13のみを局所的に冷却をすることが可能である。
本実施の形態の経皮吸収シートの製造方法によれば、空洞部124を安定的に形成することができる。また、基材液乾燥工程で生じる、急速乾燥に起因する基材液表面の皮バリやニードル部112の針形状不良を抑制することができる。また、空洞部124の存在により、薬剤を含む第1層120が薬剤を含まない第2層122の側に拡散することを抑制することができる。
また、空洞部124は第2層122の中に留まることが好ましい。薬剤を含む第1層120を針状凹部15の先端部に維持することができるので好ましい。
空洞部124を形成する方法として基材液乾燥工程で実施する場合につて説明したが、特に、限定されない。例えば、空洞部124を形成するための別の方法として、(1)モールド13の針状凹部15の開口側から空洞部124の形状に応じた型を当てた状態で乾燥する方法や、(2)乾燥後にシート部116の側から針状凸部110の錐台部114を削ることによって空洞部124を形成する方法、などが挙げられる。
なお、乾燥中に基材液24がモールド13から剥離してしまうと、ポリマーシート1が面方向にも収縮するため歪んでしまったり、カールしたりする場合がある。また、針状凹部15内の基材液24が十分に乾燥していない状態でポリマーシート1がモールド13から剥離してしまうと、ポリマーシート1の針状凸部の形状が折れたり、曲がったりする不良が発生しやすい。このため、乾燥中にポリマーシート1がモールド13から剥離しないことが好ましい。また、カールを抑制するためにポリマーシート1の裏面(針状凸部の形成される面と反対の面)に針状凸部のある表面と同程度に収縮する層を形成してもよい。例えば、裏面側(第2層122上)にも表面側(第1層120)と同じポリマー溶解液を塗布し、カール抑制の効果を予め確認した膜厚となるように層形成する。
(剥離工程)
ポリマーシート1をモールド13から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図21に示すように、ポリマーシート1の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材40を付着させた後、端部から基材40をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図22に示すように、ポリマーシート1の裏面に吸盤(不図示)を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート1をモールド13から剥離することにより、経皮吸収シート100を製造する。
ポリマーシート1をモールド13から剥離する方法は限定されるものではない。剥離の際に針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図21に示すように、ポリマーシート1の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材40を付着させた後、端部から基材40をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図22に示すように、ポリマーシート1の裏面に吸盤(不図示)を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。ポリマーシート1をモールド13から剥離することにより、経皮吸収シート100を製造する。
通常、本実施の形態のように、アスペクト比の高い針状凸部の構造物をモールド13から剥離する場合では、接触面積が大きいことから、強い応力が針状凸部に加わる。針状凸部である微小針が破壊された結果、モールド13から剥離されることなく針状凹部15内に残存すると、作製される経皮吸収シートは欠陥を有するものとなる。本実施の形態においては、モールド13を構成する材料を、剥離が非常にしやすい材料により構成することが好ましい。また、モールド13を構成する材料を弾性が高く柔らかい材料とすることにより、剥離する際における微小針に加えられる応力を緩和することができる。
(脱気工程)
薬液充填工程の前、及び/又は基材液充填工程の前、薬液22、及び/又は基材液24を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド13の針状凹部15に充填する前に、薬液22、及び基材液24に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では100μm~数mmの直径の気泡が除去される。薬液22、及び基材液24の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させることを促進することができる。
薬液充填工程の前、及び/又は基材液充填工程の前、薬液22、及び/又は基材液24を脱気することが好ましい。脱気することにより、モールド13の針状凹部15に充填する前に、薬液22、及び基材液24に含まれる気泡を除去することができる。例えば、脱気工程では100μm~数mmの直径の気泡が除去される。薬液22、及び基材液24の少なくとも一方を脱気することで、ポリマー溶解液に気泡を溶解させることを促進することができる。
脱気方法として、例えば、(1)薬液22を1~15分間減圧環境下に晒す方法、(2)薬液22を貯留する容器を5~10分間超音波振動させる方法、(3)薬液22を減圧環境下に晒しながら超音波を印加する方法、(4)薬液22の中にヘリウムガスを送り込むことで溶存気体をヘリウムに置換する方法、等が挙げられる。基材液24についても(1)~(4)の脱気方法を適用することができる。
以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。
<実施例1>
(モールドの作製)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、針状構造の凸部12を、1000μmのピッチLにて10列×10行の2次元配列に研削加工することで、原版11を作製した。図23A及び図23Bに示すように、針状構造の凸部12は、直径D1が500μmである円形底面と150μmの高さH1とを有する円錐台12B上に、直径D2が300μmである円形底面と500μmの高さH2とを有する円錐12Aが形成された形状を持つ。この原版11の上に、シリコーンゴム(ダウコーニング社製SILASTIC(登録商標) MDX4-4210)を材料にして、0.6mmの厚みで膜を形成した。膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、その後、剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
(モールドの作製)
一辺40mmの平滑なNi板の表面に、針状構造の凸部12を、1000μmのピッチLにて10列×10行の2次元配列に研削加工することで、原版11を作製した。図23A及び図23Bに示すように、針状構造の凸部12は、直径D1が500μmである円形底面と150μmの高さH1とを有する円錐台12B上に、直径D2が300μmである円形底面と500μmの高さH2とを有する円錐12Aが形成された形状を持つ。この原版11の上に、シリコーンゴム(ダウコーニング社製SILASTIC(登録商標) MDX4-4210)を材料にして、0.6mmの厚みで膜を形成した。膜面から原版11の円錐先端部50μmを突出させた状態で熱硬化させ、その後、剥離した。これにより、約30μmの直径の貫通孔を有するシリコーンゴムの反転品を作製した。このシリコーンゴム反転品の、中央部に10列×10行の2次元配列された針状凹部が形成された、一辺30mmの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部が広い方をモールドの表面とし、30μmの直径の貫通孔(空気抜き孔)を有する面をモールドの裏面とした。
(薬剤を含むポリマー溶解液の調製)
ヒドロキシエチルスターチ(Fresenius Kabi社製)を水で溶解し、8%の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を2質量%、エバンスブルー色素(和光純薬社製)を0.01質量%添加することにより、薬剤を含む薬液を得た。
ヒドロキシエチルスターチ(Fresenius Kabi社製)を水で溶解し、8%の水溶液に調液したものに、薬剤としてヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を2質量%、エバンスブルー色素(和光純薬社製)を0.01質量%添加することにより、薬剤を含む薬液を得た。
(薬剤を含まないポリマー溶解液の調製)
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社製)を水で溶解し、40%の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。
コンドロイチン硫酸(マルハニチロ食品社製)を水で溶解し、40%の水溶液に調液したものを、薬剤を含まない溶解液とした。
以下、薬液充填工程と薬液乾燥工程と基材液乾燥工程とを温度10℃の環境下で、かつ基材液充填工程と温度15℃の環境下で実施した。
(薬液充填工程、薬液乾燥工程)
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するX軸駆動部、Z軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計(パナソニック社製HL-C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル(共和電業製LCX-A-500N)、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御システム、を備える。
薬液充填装置は、モールドとノズルの相対位置座標を制御するX軸駆動部、Z軸駆動部を有する駆動部、ノズルを取り付け可能な液供給装置(武蔵エンジニアリング社製超微量定量ディスペンサーSMP-III)、モールドを固定する吸引台、モールド表面形状を測定するレーザー変位計(パナソニック社製HL-C201A)、ノズル押し込み圧力を測定するロードセル(共和電業製LCX-A-500N)、表面形状及び押し付け圧力の測定値のデータを基にZ軸を制御する制御システム、を備える。
水平な吸引台上に一辺15mmの気体透過性フィルム(住友電工社製ポアフロン(登録商標)FP-010)を置き、その上に表面が上になるようにモールドを設置した。モールド裏面方向からゲージ圧90kPaの吸引圧で減圧して、気体透過性フィルムとモールドとをバキューム台に固定した。
図14に示すような形状のステンレス鋼のノズルを準備し、長さ20mm、幅2mmのリップ部の中央に、長さ12mm、幅0.2mmのスリット状の開口部を形成した。このノズルを薬液タンクに接続した。3mLの薬剤を含む溶解液を薬液タンクとノズル内部に装填した。開口部を、モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される1列目と平行となるようにノズルを調整した。1列目に対して2列目と反対方向に2mmの間隔をおいた位置で、ノズルを0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)の圧力(押し付け力)でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、押し付け力の変動が±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)に収まるようにZ軸を制御しつつ、1mm/secで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、液供給装置にて、薬剤を含む溶解液を、0.31μL/secで10秒間、開口部から放出した。2次元配列された複数の針状凹部の10列目に対して9列目と反対方向に2mm間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。
薬液を充填したモールドを、直径5mm開口部を持った風防(25cm3)内に収め、乾燥した。ここでいう風防は、開口部に気体透過性フィルム(住友電工社製ポアフロン(登録商標)FP-010)が装着されており、直接風が当たらない無風状態となるような構造を有している。
(基材液充填工程、基材液乾燥工程)
モールドの表面に直径16mmの開口部を持つ厚さ300μmのステンレス製の薄板を用意した。薬液を充填したモールドを吸引台に吸引固定し、針状凹部の領域が開口部の中に入るように位置を合わせて、モールドとステンレス薄板を重ね合わせた。ステンレス薄板開口部に基材液を流し込んだ。過剰な基材液をスキージ、又は丸棒で掻きとり、温度23℃、相対湿度50%RH、風速0.5m/sの環境下でモールドを15℃に冷却し、3時間静置乾燥した。
モールドの表面に直径16mmの開口部を持つ厚さ300μmのステンレス製の薄板を用意した。薬液を充填したモールドを吸引台に吸引固定し、針状凹部の領域が開口部の中に入るように位置を合わせて、モールドとステンレス薄板を重ね合わせた。ステンレス薄板開口部に基材液を流し込んだ。過剰な基材液をスキージ、又は丸棒で掻きとり、温度23℃、相対湿度50%RH、風速0.5m/sの環境下でモールドを15℃に冷却し、3時間静置乾燥した。
(剥離工程)
端部からめくるようにしてモールドから、ポリマーシートを剥離した。シート部の上に、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含む第1層と薬剤を含まない第2層を含み、錐台部とニードル部とで構成される針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。
端部からめくるようにしてモールドから、ポリマーシートを剥離した。シート部の上に、先端にヒト血清アルブミンが偏在する、薬剤を含む第1層と薬剤を含まない第2層を含み、錐台部とニードル部とで構成される針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。
剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、VHX-600)にて経皮吸収シートを観察した。針状凸部の錐台部にはシート部から延びるドーム形状の空洞部が形成され、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さは、シート部の厚さ以下であった。
<実施例2>
基材液充填工程にて直径16mmの開口部を持つ厚さ200μmのステンレス製の薄板を用いた以外は、実施例1と同様の条件で針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。
基材液充填工程にて直径16mmの開口部を持つ厚さ200μmのステンレス製の薄板を用いた以外は、実施例1と同様の条件で針状凸部が配列された経皮吸収シートを作製した。
剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、VHX-600)にて経皮吸収シートを観察した。針状凸部のニードル部には、シート部から延びるドーム形状の空洞部が形成され、空洞部を有する針状凸部の最も薄い部分の厚さは、シート部の厚さ以下であった。
<比較例>
基材液充填工程にて直径16mmの開口部を持つ厚さ1000μmのステンレス製の薄板を用い、温度23℃、相対湿度50%RH、風速0.5m/sの環境下でモールドを冷却せずに、12時間静置乾燥した以外は、実施例1と同様の条件で経皮吸収シートを作製した。
基材液充填工程にて直径16mmの開口部を持つ厚さ1000μmのステンレス製の薄板を用い、温度23℃、相対湿度50%RH、風速0.5m/sの環境下でモールドを冷却せずに、12時間静置乾燥した以外は、実施例1と同様の条件で経皮吸収シートを作製した。
剥離後、マイクロスコープ (キーエンス社製、VHX-600)にて経皮吸収シートを観察し、空洞部を有さないニードルからなる経皮吸収シートが形成されたことを確認した。
(評価結果)
溶解速度に関して、ラット皮膚に穿刺し、穿刺3分後に皮膚内に残っている針状凸部の長さを比較して評価した。空洞部を有する針状凸部を持つ経皮吸収シートは、空洞部を有さない経皮吸収シートに対して、溶解速度が速かった。即ち、針状凸部に空洞部を設けることで溶解速度を制御できることを理解できる。
溶解速度に関して、ラット皮膚に穿刺し、穿刺3分後に皮膚内に残っている針状凸部の長さを比較して評価した。空洞部を有する針状凸部を持つ経皮吸収シートは、空洞部を有さない経皮吸収シートに対して、溶解速度が速かった。即ち、針状凸部に空洞部を設けることで溶解速度を制御できることを理解できる。
また、薬剤拡散に関して、エバンスブルーを0.01%添加した薬剤を含むポリマー溶解液を用いて、経皮吸収シートを作製し、マイクロスコープから側面の色素分布を観察し、針先端から第2層への色素拡散距離を評価した。
空洞部を有する経皮吸収シートは、空洞部を有さない経皮吸収シートに対して、拡散距離が短かった。即ち、針状凸部に空洞部を設けることにより、第1層から第2層への拡散距離を短くでき、第1層の薬剤が第2層へ拡散することを抑制できることを理解できる。
1 ポリマーシート
11 原版
12 凸部
13 モールド
14 枠
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 貫通孔
17 基板
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬液
24 基材液
30 送液タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
34C 傾斜面
40 基材
36 液供給装置
48 薬液充填装置
50 Z軸駆動部
52 吸引台
54 X軸駆動部
56 架台
58 制御システム
60 レーザー変位計
100 経皮吸収シート
110 針状凸部
112 ニードル部
112A 先細り針状部
112B 胴体部
114 錐台部
116 シート部
120 第1層
122 第2層
124 空洞部
126 開口
130 皮膚
11 原版
12 凸部
13 モールド
14 枠
15 針状凹部
15A 入口部
15B 先端凹部
15C 貫通孔
17 基板
18 モールド複合体
19 気体透過シート
20 基台
22 薬液
24 基材液
30 送液タンク
32 配管
34 ノズル
34A リップ部
34B 開口部
34C 傾斜面
40 基材
36 液供給装置
48 薬液充填装置
50 Z軸駆動部
52 吸引台
54 X軸駆動部
56 架台
58 制御システム
60 レーザー変位計
100 経皮吸収シート
110 針状凸部
112 ニードル部
112A 先細り針状部
112B 胴体部
114 錐台部
116 シート部
120 第1層
122 第2層
124 空洞部
126 開口
130 皮膚
Claims (11)
- シート状のシート部と、
前記シート部の上に配置され、錐台部とニードル部とで構成された複数の針状凸部であって、前記錐台部の広い方の底面と前記シート部とが接続され、前記錐台部の狭い方の底面と前記ニードル部の広い底面とが接続された複数の針状凸部と、
を有し、
前記複数のニードル部の各々が薬剤を含む第1層と薬剤を含まない第2層とを含み、
前記複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、前記シート部から前記錐台部に延びる空洞部を有する経皮吸収シート。 - 前記複数の針状凸部の少なくとも一つの針状凸部が、前記シート部から前記錐台部を超えて前記ニードル部に延びる空洞部を有する請求項1に記載の経皮吸収シート。
- 前記空洞部の全部、又は一部がドーム形状を有している請求項1又は2に記載の経皮吸収シート。
- 前記ドーム形状を規定する曲率半径が10μm以上である請求項3に記載の経皮吸収シート。
- 前記空洞部を有する前記針状凸部の最も薄い部分の厚さが、前記シート部の厚さ以下である請求項1から4の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
- 前記最も薄い部分の厚さが100~500μmの範囲内である請求項5に記載の経皮吸収シート。
- 前記空洞部は前記第2層の中に留まる請求項1から6の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
- 前記薬剤は、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、医薬化合物、及び化粧品成分のうちの少なくとも1つである請求項1から7の何れか一項に記載の経皮吸収シート。
- 2次元配列された針状凹部を有するモールドの前記針状凹部に薬剤を含むポリマー溶解液である薬液を充填する薬液充填工程と、
薬剤を含む第1層を形成するために、前記針状凹部に充填された前記薬液を乾燥させる薬液乾燥工程と、
前記第1層の上に薬剤を含まないポリマー溶解液である基材液を、前記針状凹部に充填する基材液充填工程と、
薬剤を含まない第2層を前記第1層の上に形成するために前記基材液を乾燥させて、錐台部とニードル部とから構成される針状凸部、及びシート部を形成する基材液乾燥工程と、
前記シート部、及び前記針状凸部を前記モールドから剥離する剥離工程と、をこの順で備える経皮吸収シートの製造方法であって、
前記基材液乾燥工程において、前記基材液を乾燥収縮することにより前記針状凸部に前記シート部から前記錐台部に延びる空洞部、又は前記針状凸部に前記シート部から前記錐台部を超えて前記ニードル部に延びる空洞部を形成する経皮吸収シートの製造方法。 - 前記基材液乾燥工程において、前記モールドを冷却しながら前記基材液を乾燥させることを含む請求項9に記載の経皮吸収シートの製造方法。
- 前記モールドを冷却する冷却温度が1℃~20℃の範囲である請求項10に記載の経皮吸収シートの製造方法。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16758867.2A EP3266493B1 (en) | 2015-03-03 | 2016-02-29 | Transdermal absorption sheet, and method for manufacturing same |
US15/694,409 US10596361B2 (en) | 2015-03-03 | 2017-09-01 | Transdermal absorption sheet and method of producing the same |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015-041385 | 2015-03-03 | ||
JP2015041385A JP6317690B2 (ja) | 2015-03-03 | 2015-03-03 | 経皮吸収シート、及びその製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US15/694,409 Continuation US10596361B2 (en) | 2015-03-03 | 2017-09-01 | Transdermal absorption sheet and method of producing the same |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2016140174A1 true WO2016140174A1 (ja) | 2016-09-09 |
Family
ID=56843757
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2016/056002 WO2016140174A1 (ja) | 2015-03-03 | 2016-02-29 | 経皮吸収シート、及びその製造方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10596361B2 (ja) |
EP (1) | EP3266493B1 (ja) |
JP (1) | JP6317690B2 (ja) |
WO (1) | WO2016140174A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018208223A1 (en) * | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Chee Yen Lim | Method of fabricating microneedle patches |
US20210244681A1 (en) * | 2018-05-18 | 2021-08-12 | Postech Academy-Industry Foundation | Transtermal drug delivery patch and manufacturing method thereof |
JP2021522978A (ja) * | 2018-05-18 | 2021-09-02 | ポステック アカデミー−インダストリー ファンデーション | 経皮透過型薬物伝達パッチおよびその製造方法 |
JP6823009B2 (ja) * | 2018-05-30 | 2021-01-27 | 花王株式会社 | 微細中空突起具の製造方法、及び微細中空突起具 |
KR102166065B1 (ko) * | 2018-08-06 | 2020-10-15 | 주식회사 코스칼드바이오 | 생체 용해성 마이크로니들 어레이 및 이의 제작 방법 |
KR102227989B1 (ko) * | 2018-09-18 | 2021-03-15 | 한국기계연구원 | 미세 구조체 기반 약물 주입장치 및 이의 제조 방법 |
JP7464465B2 (ja) | 2020-06-29 | 2024-04-09 | 花王株式会社 | 微細中空突起具 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100612891B1 (ko) * | 2005-02-24 | 2006-08-14 | 삼성전자주식회사 | 마이크로 니들 및 그 제조방법 |
JP2009233808A (ja) * | 2008-03-27 | 2009-10-15 | Fujifilm Corp | 中空ニードルシート及び中空ニードルシートの製造方法 |
JP2011206178A (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-20 | Toray Eng Co Ltd | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
US20140272101A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6749792B2 (en) * | 2001-07-09 | 2004-06-15 | Lifescan, Inc. | Micro-needles and methods of manufacture and use thereof |
EP1789127A2 (en) * | 2004-08-05 | 2007-05-30 | Apogee Technology, Inc. | System and method for drug delivery and microfluidic applications using microneedles |
EP1844763B2 (en) | 2005-01-31 | 2022-09-07 | BioSerenTach Co., Ltd. | Percutaneously absorbable preparation, percutaneously absorbable preparation holding sheet, and percutaneously absorbable preparation holding equipment |
JP2008006178A (ja) | 2006-06-30 | 2008-01-17 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシートの製造方法及び製造装置 |
US8865288B2 (en) | 2006-07-17 | 2014-10-21 | University Of Utah Research Foundation | Micro-needle arrays having non-planar tips and methods of manufacture thereof |
EP2062612A4 (en) * | 2006-08-18 | 2010-01-06 | Toppan Printing Co Ltd | MICRO NEEDLE AND MICRO NEEDLE STAMP |
WO2008130587A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Corium International, Inc. | Solvent-cast microneedle arrays containing active |
US9220678B2 (en) | 2007-12-24 | 2015-12-29 | The University Of Queensland | Coating method |
JP5572310B2 (ja) | 2008-12-19 | 2014-08-13 | 凸版印刷株式会社 | 針状体の製造方法 |
JP2010233674A (ja) | 2009-03-30 | 2010-10-21 | Fujifilm Corp | マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法 |
JP5663792B2 (ja) | 2009-08-07 | 2015-02-04 | 株式会社 メドレックス | 剣山型マイクロニードルのアプリケータデバイス |
JP5558772B2 (ja) | 2009-10-08 | 2014-07-23 | 東レエンジニアリング株式会社 | マイクロニードルシートのスタンパー及びその製造方法とそれを用いたマイクロニードルの製造方法 |
DE102010001667A1 (de) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Robert Bosch GmbH, 70469 | Herstellungsverfahren für eine poröse Mikronadelanordnung mit Rückseitenanschluss und entsprechende poröse Mikronadelanordnung |
JP5770055B2 (ja) | 2010-09-29 | 2015-08-26 | 富士フイルム株式会社 | 針状アレイ経皮吸収シートの製造方法 |
JP2013153866A (ja) | 2012-01-27 | 2013-08-15 | Fujifilm Corp | 経皮吸収シート及び経皮吸収シートの製造方法 |
JP6074889B2 (ja) | 2012-02-08 | 2017-02-08 | 凸版印刷株式会社 | マイクロニードルチップ |
US10099043B2 (en) * | 2013-07-16 | 2018-10-16 | 3M Innovative Properties Company | Hollow microneedle array article |
JP6285277B2 (ja) * | 2014-05-15 | 2018-02-28 | 富士フイルム株式会社 | 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法 |
-
2015
- 2015-03-03 JP JP2015041385A patent/JP6317690B2/ja active Active
-
2016
- 2016-02-29 EP EP16758867.2A patent/EP3266493B1/en active Active
- 2016-02-29 WO PCT/JP2016/056002 patent/WO2016140174A1/ja active Application Filing
-
2017
- 2017-09-01 US US15/694,409 patent/US10596361B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100612891B1 (ko) * | 2005-02-24 | 2006-08-14 | 삼성전자주식회사 | 마이크로 니들 및 그 제조방법 |
JP2009233808A (ja) * | 2008-03-27 | 2009-10-15 | Fujifilm Corp | 中空ニードルシート及び中空ニードルシートの製造方法 |
JP2011206178A (ja) * | 2010-03-29 | 2011-10-20 | Toray Eng Co Ltd | マイクロニードルシート及びその製造方法 |
US20140272101A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Corium International, Inc. | Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10596361B2 (en) | 2020-03-24 |
EP3266493A1 (en) | 2018-01-10 |
JP6317690B2 (ja) | 2018-04-25 |
JP2016158930A (ja) | 2016-09-05 |
EP3266493B1 (en) | 2019-12-11 |
US20170361080A1 (en) | 2017-12-21 |
EP3266493A4 (en) | 2018-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6285277B2 (ja) | 経皮吸収シートおよび経皮吸収シートの製造方法 | |
JP6207459B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
JP6317690B2 (ja) | 経皮吸収シート、及びその製造方法 | |
JP6038173B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
JP6411395B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
US10814118B2 (en) | Transdermal absorption sheet | |
US10441532B2 (en) | Method of producing transdermal absorption sheet | |
US10814527B2 (en) | Method of producing transdermal absorption sheet | |
US20180243952A1 (en) | Manufacturing method of sheet having needle-like protrusions | |
WO2016143792A1 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
JP6461761B2 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 | |
WO2019225650A1 (ja) | 日本脳炎ワクチン含有マイクロニードルアレイ | |
WO2020090845A1 (ja) | マイクロニードルアレイデバイス | |
WO2017061310A1 (ja) | 経皮吸収シートの製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 16758867 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
REEP | Request for entry into the european phase |
Ref document number: 2016758867 Country of ref document: EP |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |