TW202033233A - 微針陣列裝置 - Google Patents

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下野浩貴
小林優香
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日商富士軟片股份有限公司
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Abstract

本發明的課題為提供一種能夠充分溶解針部之微針陣列裝置。依本發明，提供有一種微針陣列裝置，其具備：微針陣列，其具有片材部和存在於片材部的上表面之複數個針部、及按壓構件，其按壓上述片材部的與具有針部的面相反的一側的面，其中上述片材部的厚度為0.1～0.6mm，按壓上述微針陣列的片材部之上述按壓構件的按壓面的面積A與上述微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75。

Description

微針陣列裝置
本發明有關一種微針陣列裝置，其具備具有片材部和複數個針部之微針陣列及按壓上述片材部的與具有針部的面相反的一側的面之按壓構件。
作為經生物表面亦即皮膚或黏膜等給藥的方法，一直以來已知有一種使液狀物質或粉狀物質附著的方法。然而，由於該等物質的附著區域僅限於皮膚的表面，有時會因出汗或接觸異物等而所附著的藥物被去除，難以施用適量的藥物。又，利用基於該種藥物的擴散之滲透的方法中，藥物的吸收會受到角質阻擋層的阻礙而難以獲得充分的藥效。尤其，由於藉由滲透很難穿透阻擋層，因此近年來受到關注的生物製劑中已選擇注射給藥。然而，注射給藥需要由醫療從業者處理，進而伴有疼痛或感染風險。在該種背景下，利用形成有含有藥物之高縱橫比的微小針(針狀凸部)之微針陣列，藉由微小針穿透角質阻擋層而將藥物無痛注入於皮膚內的方法受到關注。
專利文獻1中記載有一種微針芯片，其具備支撐部及在該支撐部表面設置複數個針來形成之針陣列區域，上述支撐部具有從其背面朝向形成有上述針陣列區域之表面彎曲的曲面形狀。 專利文獻2中記載有一種用於將微針穿刺進皮膚並敷貼的彈簧式施用器，該彈簧式施用器的特徵為，作為用於設置微針的支撐台具有錠狀的保持構件，且以彈簧擠出保持構件的方式設置。 專利文獻3中記載有一種用於將微針穿刺進皮膚的微針用施用器，該施用器的特徵為具有作為用於設置微針和膠帶的支撐台的輔助工具。專利文獻3的實施例中記載有如下內容：在測力傳感器設置柱塞(直徑5mm)，在其前端安裝直徑12mm的PP板(0.8mm厚)，進而在其前端設置PGA製微針(直徑10mm、2mm厚、98根)(專利文獻3的段落0023及圖2)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利6074889號公報 [專利文獻2]日本特開2013-027492號公報 [專利文獻3]國際公開WO2011/089907號公報
[發明欲解決之課題]
在專利文獻1中記載之微針芯片中，針的支撐部為曲面形狀，因此存在曲面下部的針不易刺入的問題，又由於具有在檢査後對支撐部進行曲面化之步驟，因此亦存在無法進行最終狀態下的針形狀檢査的問題。在專利文獻2中記載之彈簧式施用器中，微針陣列的按壓部為比微針陣列的針部更大面積的平面形狀。在專利文獻2的結構中，力集中在按壓部的外周，受到最強力的部分從針區域偏移，因此存在無法充分將針穿刺進皮膚內的問題。在專利文獻3中記載有按壓構件的按壓面的面積比微針陣列的存在針部之區域的面積更小的態樣，但上述按壓面的面積與存在針部之區域的面積的關係對針部溶解性的影響尚不明確。
近年來微針陣列作為注射給藥的替代方法而受到關注，但難以獲得與注射相同的藥效。尤其在設想為人的大動物的情況下，相對於小鼠或大鼠等小動物而言表皮厚，不易將微針陣列的針部穿刺進皮內足夠深而無法充分溶解針，因此未能獲得充分的藥效。本發明的課題為提供一種能夠充分溶解針部之微針陣列裝置。 [用以解決課題之手段]
本發明人等為了解決上述課題而進行深入研究之結果，發現藉由將按壓構件的按壓面的面積A與微針陣列的存在針部之區域的面積B的比率設於規定範圍內，且將片材部的厚度設於規定範圍內，能夠充分溶解針，以至完成了本發明。
亦即，依本發明，提供以下發明。 (1)一種微針陣列裝置，其具備： 微針陣列，其具有片材部和存在於片材部的上表面之複數個針部、及 按壓構件，其按壓上述片材部的與具有針部的面相反的一側的面， 上述片材部的厚度為0.1～0.6mm， 按壓上述微針陣列的片材部之上述按壓構件的按壓面的面積A與上述微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75。 (2)如(1)所述之微針陣列裝置，其中，上述微針陣列由水溶性聚合物形成。 (3)如(1)或(2)所述之微針陣列裝置，其中，上述按壓面的面積A為30mm2 以上且250mm2 以下，且存在上述針部之區域的面積B為100mm2 以上且400mm2 以下。 (4)如(1)至(3)中任一項所述之微針陣列裝置，其中，上述按壓面為平面。 (5)如(1)至(4)中任一項所述之微針陣列裝置，其中，上述按壓面為圓形。 (6)如(1)至(4)中任一項所述之微針陣列裝置，其中，上述按壓面為多邊形。 (7)如(1)至(6)中任一項所述之微針陣列裝置，其中，上述按壓構件與上述片材部相接著。 [發明之效果]
依據本發明的微針陣列裝置，能夠充分溶解針部。
[用以實施發明的形態]
以下，對本發明的實施形態進行詳細說明。 本發明的微針陣列裝置具備具有片材部和存在於片材部的上表面之複數個針部之微針陣列及在穿刺上述針部時按壓上述片材部的與具有針部的面相反的一側的面之按壓構件。
(微針陣列) 對本發明的微針陣列進行說明。圖1、圖2表示微針陣列100的局部放大圖亦即針狀凸部110(亦稱為微小針、微針)。
微針陣列100藉由敷貼在皮膚上而將藥物供給至皮膚內。如圖1所示，微針陣列100具有頭變細的形狀的針部112、與針部112連接的錐台部114、與錐台部114連接的平板形狀的片材部116。由頭變細的形狀的針部112及錐台部114構成針狀凸部110。
片材部116的表面形成有複數個錐台部114(圖1中僅示出一個錐台部114)。錐台部114的兩個端面中面積大的端面(下表面)與片材部116連接。錐台部114的兩個端面中面積小的端面(上表面)與針部112連接。亦即，錐台部114的兩個端面中，位於遠離片材部116的方向上的端面的面積變小。針部112的面積大的一面與錐台部114的面積小的端面連接，因此針部112沿遠離錐台部114的方向逐漸成為頭變細的形狀。
圖1中，錐台部114具有圓錐台形狀，針部112具有圓錐形狀。依據針部112***皮膚的程度，能夠將針部112的前端形狀適當變更為曲率半徑為0.01μm以上且50μm以下的曲面或平坦面等。
圖2表示具有另一形狀之針狀凸部110。圖2中，錐台部114具有四邊錐台的形狀，針部112具有四邊錐的形狀。
圖3係圖1、圖2所示之微針陣列100的剖面圖。如圖3所示，微針陣列100由包含規定量的藥物之藥物層120及聚合物層122構成。其中，包含規定量的藥物表示包含穿刺進體表時發揮藥效的量的藥物。包含藥物之藥物層120形成於針狀凸部110的前端(針部112的前端)。藉由將藥物層120形成於針狀凸部110的前端，能夠將藥物有效送達至皮膚內。以下，依據需要，將“包含規定量的藥物”稱為“包含藥物”。
在針部112的去除了藥物層120的部分形成有聚合物層122。錐台部114由聚合物層122構成。片材部116由聚合物層122構成。能夠適當設定構成針部112、錐台部114及片材部116之藥物層120及聚合物層122的分配。
片材部116的厚度T在0.1mm以上且0.6mm以下的範圍，較佳為0.2mm以上且0.5mm以下的範圍。 錐台部114與片材部116相接的部分(錐台部的下表面)的寬度W1在100μm以上且1500μm以下的範圍，較佳為100μm以上且1000μm以下的範圍。錐台部114與針部112相接的部分(錐台部的上表面)的寬度W2在100μm以上且1500μm以下的範圍，較佳為100μm以上且1000μm以下的範圍。寬度W1與寬度W2在上述數值範圍內滿足W1＞W2。
針狀凸部110的高度H在100μm以上且2000μm以下的範圍，較佳為200μm以上且1500μm以下的範圍。又，關於針部112的高度H1與錐台部114的高度H2之比亦即H1/H2，H1/H2在1以上且10以下的範圍，較佳為1.5以上且8以下的範圍。又，錐台部114的高度H2在10μm以上且1000μm以下的範圍為較佳。
錐台部114的側面和與片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的範圍，較佳為20°以上且50°以下的範圍。又，針部112的側面與錐台部114的上表面所成的角度β在45°以上且85°以下的範圍，較佳為60°以上且80°以下的範圍。
角度β係角度α以上為較佳。這是因為變得容易將針狀凸部110***皮膚。
圖4、圖5表示具有另一形狀之針狀凸部110。關於圖1及圖4所示之微針陣列100和圖2及圖5所示之微針陣列100，錐台部114的形狀相同，針部112的形狀分別不同。圖4及圖5所示之針部112具有頭變細的形狀的針狀部112A及筒狀的本體部112B。針狀部112A的底面與本體部112B的端面相連接。本體部112B的端面中，未與針狀部112A連接的端面與錐台部114的上表面相連接。
圖4所示之針狀部112A具有圓錐形狀，本體部112B具有圓柱形狀。圖5所示之針狀部112A具有四邊錐形狀，本體部112B具有四角柱形狀。
針部112具有本體部112B，因此針部112成為沿遠離錐台部114的方向上具有一定寬度的形狀。針部112的針狀部112A具有沿遠離本體部112B的方向逐步頭變細的形狀。筒狀的本體部112B的對置的兩個端面的面積幾乎相同。針部112作為整體具有頭變細的形狀。依據針部112***皮膚的程度，能夠將針部112的前端形狀適當變更為曲率半徑0.01μm以上且50μm以下的曲面或平坦面等。
圖6係圖4、圖5所示之微針陣列100的剖面圖。如圖6所示，微針陣列100由包含藥物之藥物層120及聚合物層122構成。包含藥物之藥物層120形成於針狀凸部110的前端(針部112的前端)。藉由將藥物層120形成於針狀凸部110的前端，能夠將藥物有效供給至皮膚內。
在針部112的去除了藥物層120的部分形成有聚合物層122。錐台部114由聚合物層122構成。片材部116由聚合物層122構成。能夠適當設定構成針部112、錐台部114及片材部116之藥物層120及聚合物層122的分配。
能夠將片材部116的厚度T、錐台部114的下表面的寬度W1、錐台部114的上表面的寬度W2、針狀凸部110的高度H及錐台部114的高度H2設為與圖3所示之微針陣列100相同的長度。關於針部112的高度H1(H1A+H1B)與錐台部114的高度H2之比亦即H1/H2，能夠設為與圖3所示之微針陣列100相同之比。
關於針狀部112A的高度H1A與本體部112B的高度H1B之比亦即H1B/H1A，H1B/H1A在0.1以上且4以下的範圍，較佳為0.3以上且2以下的範圍。
錐台部114的側面和與片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的範圍，較佳為20°以上且50°以下的範圍。又，針狀部112A的側面和與本體部112B的端面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的範圍，較佳為60°以上80°以下的範圍。
角度β係角度α以上為較佳。這是因為變得容易將針狀凸部110***皮膚。
本實施形態中，示出具有圖1、圖2、圖4、圖5所示之針部112之微針陣列100，但微針陣列100並不限定於該等形狀。
(模具) 圖7係製作模具(型)的步驟圖。 如圖7(A)所示，首先製作用於製作模具的原版，該模具用於製作微針陣列。 該原版11的製作方法有兩種，第一種方法在Si基板上塗佈光阻劑之後進行曝光、顯影。又，藉由進行基於RIE(反應離子蝕刻：Reactive Ion Etching)等之蝕刻，在原版11的表面以陣列狀製作與微針陣列的針狀凸部相同形狀的複數個凸部12。此外，為了在原版11的表面形成凸部12而進行RIE等蝕刻時，藉由一邊旋轉Si基板一邊進行斜向蝕刻，能夠形成凸部12。 第二種方法有如下方法：對Ni等金屬基板實施利用鑽石鑽錐等切削工具的加工，藉此在原版11的表面以陣列狀製作複數個凸部12。
接著，如圖7(B)所示，利用原版11來製作模具13。通常的模具13的製作中利用基於Ni電鑄等之方法。原版11具有前端為銳角的圓錐形或角錐形(例如四角錐)形狀的凸部12，因此能夠將形狀正確轉印至模具13，並將模具13從原版11剝離。還考慮到能夠以廉價製造的四種方法。
第一種方法為如下方法：對原版11澆注對PDMS(聚二甲基矽氧烷：polydimethylsiloxane，例如Dow Corning Toray Co.,Ltd.製SYLGARD 184)添加了硬化劑之矽氧樹脂，以100℃加熱處理、硬化之後從原版11剝離模具13。第二種方法為如下方法：對原版11澆注藉由紫外線照射硬化之UV硬化樹脂，在氮氣氛中照射紫外線之後，從原版11剝離模具13。第三種方法為如下方法：對塗佈了剝離劑之原版11澆注將聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)等塑膠樹脂溶解於有機溶劑者，藉由乾燥使有機溶劑揮發而使其硬化之後，從原版11剝離模具13。第四種方法為藉由Ni電鑄製作反轉品的方法。
藉此，製作二維排列有原版11的凸部12之反轉形狀亦即針狀凹部15之模具13。將如此製作的模具13示於圖7(C)。此外，上述4種方法中的任一種方法中，模具13均能夠容易製作複數次。
模具自身具有段差部時，藉由在原版設置段差部，能夠製作其反轉形狀亦即模具。圖8係在形成有針狀凹部15之區域的周圍製作具有比形成有針狀凹部15之區域高的段差部74之模具73的步驟圖。
與形成不具有段差部之模具的情況同樣地，如圖8(A)所示，製作用於製作具有段差部74之模具73的原版71。原版71上形成有比形成了凸部12之區域更低的段差部75。原版的製作能夠藉由與圖7相同的方法進行。
接著，如圖8(B)所示，利用原版71來製作模具73。模具73的製作亦能夠藉由與圖7相同的方法進行。藉此，如圖8(C)所示，製作出二維排列原版71的凸部12及段差部75的反轉形狀亦即針狀凹部15且在其周圍具有段差部74之模具73。
又，圖9係在形成有針狀凹部15之區域的周圍製作具有比形成有針狀凹部15之區域低的段差部84之模具83的步驟圖。
與圖7及圖8同樣地，如圖9(A)所示，製作用於製作具有段差部84之模具83之原版81。原版81上形成有比形成了凸部12之區域更高的段差部85。
接著，如圖9(B)所示，利用原版81來製作模具83。藉此，如圖9(C)所示，製作出二維排列原版81的凸部12及段差部85的反轉形狀亦即針狀凹部15且在其周圍具有段差部85之模具83。此外，原版的製作方法、模具的製作方法能夠藉由與圖7及圖8相同的方法進行。
圖10係模具13的針狀凹部15的局部放大圖。此外，模具73、83的針狀凹部15亦為相同的結構。針狀凹部15具備從模具13的表面沿深度方向變窄的錐狀入口部15A及沿深度方向頭變細的前端凹部15B。入口部15A的錐的角度α1與由微針陣列的錐台部的側面與片材部構成之角度α基本一致。又，前端凹部15B的錐的角度β1與由針部的側面與錐台部的上表面構成之角度β基本一致。
圖11係表示實施微針陣列的製造方法時更佳之模具複合體18的態樣者。如圖11所示，模具複合體18由在針狀凹部15的前端形成有貫穿孔15C之模具13及貼合在模具13的貫穿孔15C一側並由透氣但液體不透過的材料形成之透氣片材19構成。藉由貫穿孔15C，針狀凹部15的前端經由透氣片材19與大氣連通。針狀凹部15的前端表示模具13的沿深度方向頭變細的一側，表示與填充有藥液、聚合物層形成液的一側相反的一側。
藉由使用該種模具複合體18，能夠從針狀凹部15經由貫穿孔15C僅抽出存在於針狀凹部15之空氣，而不使填充於針狀凹部15之經皮吸收材料溶液透過。將針狀凹部15的形狀轉印在經皮吸收材料時的轉印性變良好而能夠形成更尖銳的針狀凸部。
作為貫穿孔15C的直徑D(直徑)，1～50μm的範圍為較佳。藉由設為該範圍，容易抽出空氣，又，能夠將微針陣列的針狀凸部的前端部設為尖銳的形狀。作為由透氣但液體不透過的材料形成之透氣片材19，例如能夠較佳地使用POREFLON(商標，Sumitomo Electric Industries, Ltd)。
作為用於模具13的材料，能夠使用樹脂系材料或金屬製的材料。其中，樹脂系材料為較佳，透氣性高的材料為更佳。作為透氣性的代表之透氧性大於1×10-12 (mL/s・m・Pa)為較佳，大於1×10-10 (mL/s・m・Pa)為進一步較佳。藉由將透氣性設為上述範圍，能夠將存在於模具13的針狀凹部15之空氣從模具13側排出。能夠製造缺陷少的微針陣列。作為該種材料，作為樹脂系材料，能夠使用矽氧樹脂、環氧樹脂、PET(聚對酞酸乙二酯：polyethylene terephthalate)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)PS(聚苯乙烯：polystyrene)、PE(聚乙烯：polyethylene)、POM(聚縮醛：polyacetal、聚甲醛：polyoxymethylene)、PTFE(聚四氟乙烯：polytetrafluoroethylene)、UV(紫外線：ultraviolet)硬化樹脂、酚樹脂、胺酯樹脂等一般的工程塑膠。又，作為金屬製的材料，能夠舉出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化鋁，不鏽鋼及其合金。又，如後述，模具13在聚合物層形成液供給步驟中，需要在段差部固定聚合物層形成液，因此使用控制了撥水性和潤濕性的材料為較佳。例如，模具與聚合物層形成液的接觸角超過90°，接近90°為較佳。
(聚合物溶解液) 本發明的微針陣列能夠用聚合物溶解液形成，較佳為用水溶性聚合物形成。 對聚合物溶解液進行說明。本說明書中，依據需要，將含有規定量的藥物之聚合物溶解液稱為包含藥物之聚合物溶解液或包含藥物之溶解液。又，將包含規定量的藥物之聚合物溶解液稱為藥液。是否包含規定量的藥物，能夠藉由穿刺進體表時能否發揮藥效來判斷。因此，包含規定量的藥物表示包含穿刺進體表時發揮藥效的量的藥物。
作為用於聚合物溶解液的聚合物的材料，使用水溶性聚合物為較佳。作為該種水溶性聚合物，能夠使用葡萄醣、麥芽糖、聚三葡萄糖、硫酸軟骨素、玻糖醛酸鈉、羥乙基澱粉等糖類、明膠等蛋白質。又，可以使用聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物等生物降解性聚合物。該等中，明膠系材料與多種基材具有密接性，作為凝膠化的材料亦具有很強的凝膠強度，因此在後述剝離步驟中能夠使其與基材密接，並能夠利用基材將聚合物片材從模具剝離，因此能夠較佳地利用。濃度依據材料不同，但設為形成聚合物層122之聚合物溶解液中包含10～50質量%的樹脂聚合物之濃度為較佳。又，用於溶解的溶劑只要具有揮發性，則可以為除溫水以外者，能夠使用甲基乙基酮(MEK：methyl ethyl ketone)、醇等。又，在聚合物樹脂的溶解液中能夠一同溶解用於依據用途供給至體內的藥物。作為包含形成藥物層120之藥物之聚合物溶解液的聚合物濃度(藥物自身為聚合物的情況下，除了藥物以外的聚合物的濃度)，包含0～30質量%為較佳。
作為聚合物溶解液的製備方法，使用水溶性聚合物(明膠等)時，可以將水溶性粉體溶解於水，並在溶解後添加藥物，亦可以將水溶性聚合物的粉體放入藥物溶解的液體中來進行溶解。不易在水中溶解時，可加溫溶解。溫度能夠依據高分子材料的種類來適當選擇，但在約60℃以下的溫度加溫為較佳。聚合物樹脂的溶解液的黏度在包含形成藥物層120之藥物之溶解液中為100Pa・s以下為較佳，設為10Pa・s以下為更佳。在形成聚合物層122之溶解液中為2000Pa・s以下為較佳，設為1000Pa・s以下為更佳。藉由適度調整聚合物樹脂的溶解液的黏度，能夠容易將溶解液注入於模具的針狀凹部。例如，聚合物樹脂的溶解液的黏度能夠用毛細管式黏度計、落球式黏度計、旋轉式黏度計或振動式黏度計測定。
(藥物) 聚合物溶解液中含有的藥物只要具有作為藥物的功能，則並無限定。尤其，選自肽、蛋白質、核酸、多糖類、疫苗、屬於水溶性低分子化合物之醫藥化合物或化妝品成分為較佳。
(微針陣列的製造方法) 例如，如圖12所示，微針陣列的製造方法依次具備藥液填充步驟、藥液乾燥步驟、聚合物層形成液供給步驟、聚合物層形成液乾燥步驟及剝離步驟等至少5個步驟。
(藥液填充步驟) 對使用模具13的微針陣列的製造方法進行說明。如圖13(A)所示，將具有二維排列的針狀凹部15之模具13配置於基台20上。模具13中形成有2組5×5二維排列的複數個針狀凹部15。準備液供給裝置36，其具有收容包含規定量的藥物之聚合物溶解液亦即藥液22之送液罐30、與送液罐30連接的配管32、與配管32的前端連接的噴嘴34。藥液22從噴嘴34的前端噴出。
圖14表示噴嘴的前端部的概略立體圖。如圖14所示，噴嘴34具備在前端側為平坦面的唇部34A、狹縫形狀的開口部34B、沿唇部34A在遠離開口部34B方向上變寬的兩個傾斜面34C。藉由狹縫形狀的開口部34B，例如能夠將藥液22同時填充到構成1列之複數個針狀凹部15。依據一次應填充的針狀凹部15的數量，適當選擇開口部34B的大小(長度和寬度)。 藉由加長開口部34B的長度，能夠將藥液22一次填充到更多的針狀凹部15。藉此能夠提高生產性。
圖15表示另一噴嘴的前端部的概略立體圖。如圖15所示，噴嘴34具備在前端側為平坦面的唇部34A、兩個狹縫形狀的開口部34B、沿唇部34A在遠離開口部34B方向上變寬的兩個傾斜面34C。藉由兩個開口部34B，例如能夠將包含藥物之藥液22同時填充到構成2列之複數個針狀凹部15。 作為用於噴嘴34的材料，能夠使用具有彈性之材料或金屬製的材料。例如，可舉出Teflon(註冊商標)、不鏽鋼(SUS)、鈦等。
參考圖13(B)，對填充步驟進行說明。如圖13(B)所示，噴嘴34的開口部34B的位置被調整到針狀凹部15之上。噴出藥液22之噴嘴34被模具13按壓，噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸。由液供給裝置36將藥液22供給至模具13，並由噴嘴34的開口部34B將藥液22填充到針狀凹部15。在本實施形態中，藥液22被同時填充到構成1列之複數個針狀凹部15。然而並不限定於此，能夠逐個填充針狀凹部15。又，藉由使用圖15所示之噴嘴34，能夠對構成複數列之複數個針狀凹部15，按複數列同時填充藥液22。 模具13由具有透氣性之材料構成時，藉由從模具13的背面抽吸而能夠抽吸藥液22，並能夠促進藥液22向針狀凹部15內的填充。
接著參考圖13(B)說明的填充步驟，如圖13(C)所示，一邊使噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸，一邊使液供給裝置36沿與開口部34B的長度方向垂直的方向進行相對掃描。使噴嘴34在模具13之上掃描，並使噴嘴34移動至未填充有藥液22之針狀凹部15。噴嘴34的開口部34B的位置被調整到針狀凹部15之上。本實施形態中，以使噴嘴34掃描為例進行了說明，但亦可以使模具13進行掃描。
使噴嘴34的唇部34A與模具13的表面接觸來使噴嘴34在模具13之上掃描，因此噴嘴34能夠刮取殘留於除模具13的針狀凹部15以外的表面之藥液22。能夠不使包含藥物之藥液22殘留於除模具13的針狀凹部15以外的部分。又，本實施形態中，將噴嘴34以位於傾斜面34C的長邊方向與箭頭所示之掃描方向正交的位置的方式配置。因此，能夠使噴嘴34在模具13之上順滑地掃描。
為了減少對模具13的損傷和盡量抑制因模具13的壓縮而發生之變形，控制掃描時的噴嘴34對模具13的按壓程度為較佳。例如，控制噴嘴34對模具13的按壓力或噴嘴34對模具13的壓入距離為較佳。又，為了不使藥液22殘留於除模具13的針狀凹部15以外的部分，模具13或噴嘴34中的至少一個為可撓性彈性變形材料為較佳。
藉由重複圖13(B)的填充步驟及圖13(C)的掃描步驟，藥液22被填充到5×5二維排列的針狀凹部15。若藥液22被填充到5×5二維排列的針狀凹部15，則將液供給裝置36移動至相鄰之5×5二維排列的針狀凹部15，並重複圖13(B)的填充步驟及圖13(C)的掃描步驟。藥液22亦被填充到相鄰之5×5二維排列的針狀凹部15中。
關於上述填充步驟和掃描步驟，可以為(1)一邊使噴嘴34掃描一邊將藥液22填充到針狀凹部15之態樣，亦可以為(2)噴嘴34的掃描中，使噴嘴34在針狀凹部15之上暫且停住填充藥液22，填充後使噴嘴34再次掃描之態樣。在填充步驟與掃描步驟之間、噴嘴34的唇部34A被按壓在模具13的表面。由液供給裝置36噴出的藥液22的量設為與被填充的模具13的複數個針狀凹部15的總體積相等的量為較佳。不使藥液22殘留於除模具13的針狀凹部15以外的表面而能夠減少藥物損失。
圖16係將藥液22填充到針狀凹部15時的、噴嘴34的前端與模具13的局部放大圖。如圖16所示，藉由對噴嘴34內施加加壓力P1，能夠促進藥液22向針狀凹部15內的填充。進而，向針狀凹部15內填充藥液22時，將使噴嘴34與模具13的表面接觸之按壓力P2設為噴嘴34內的加壓力P1以上為較佳。藉由設為按壓力P2≥加壓力P1，能夠抑制藥液22從針狀凹部15漏出至模具13的表面。
圖17係噴嘴34的移動中的噴嘴34的前端和模具13的局部放大圖。相對於模具13，噴嘴34被相對掃描時，將使噴嘴34與模具13的表面接觸的按壓力P3設為小於使填充中的噴嘴34與模具13的表面接觸的按壓力P2為較佳。這是為了減少對模具13的損傷，並抑制因模具13的壓縮發生之變形。
噴嘴34的唇部34A與模具13的表面平行為較佳。可以藉由在噴嘴34的安裝部設置關節驅動機構來控制噴嘴34的姿勢。
配合模具13的表面形狀沿Z軸方向驅動噴嘴34，藉此控制噴嘴34對模具13的按壓力和/或壓入距離為較佳。圖18係能夠控制按壓力和/或壓入距離之藥液填充裝置48的概略結構圖。藥液填充裝置48具有：具有儲存藥液之送液罐30及安裝在送液罐30的噴嘴34之液供給裝置36、沿Z軸方向驅動送液罐30和噴嘴34之Z軸驅動部50、用於載置模具13之抽吸台52、沿X軸方向驅動抽吸台52之X軸驅動部54、支撐上述裝置之架台56、控制系統58。
對將按壓力控制為固定的情況進行說明。藉由Z軸驅動部50使噴嘴34接近模具13至成為所需按壓力之Z座標為止。一邊藉由X軸驅動部54使與模具13接觸之噴嘴34掃描，一邊控制Z軸座標並且噴出藥液22以使按壓力變得固定。接觸壓力測定的方式並無特別限定，例如，能夠將各種測力傳感器例如在抽吸台52的下方使用或代替抽吸台52使用。測力傳感器表示測定沿厚度方向壓縮的力之測定器具。相對於模具13，按壓力能夠以在1～1000kPa的範圍內的任意壓力控制為固定為較佳。
對將壓入距離控制為固定的情況進行說明。接觸噴嘴34之前，預先測定模具13的表面形狀。一邊藉由X軸驅動部54使與模具13接觸之噴嘴34掃描，一邊將偏移Z軸座標的值反饋至Z軸驅動部50並且噴出藥液22以使相對於模具13的表面形狀成為所需壓入距離。
形狀測定的方式並無特別限定，例如能夠使用非接觸式的雷射位移計60等光學測定機器、接觸式的觸針式剖面儀等。進而，可以將噴嘴34在狹縫方向的姿勢配合模具13的表面形狀進行控制。壓入距離相對於模具13的厚度控制在1～15%的範圍為較佳。一邊藉由Z軸驅動部50，配合模具13的形狀沿Z軸方向控制噴嘴34與模具13的距離一邊動作，藉此壓縮變形率變均勻而能夠提高填充量精度。
關於按壓力及壓入距離的控制，壓入距離小的情況下控制按壓力為較佳，壓入距離大的情況下，直接控制壓入距離為較佳。
圖19係表示噴嘴內的液壓與包含藥物之溶解液的供給之間的關係之說明圖。如圖19所示，藥液22的供給從噴嘴34位於針狀凹部15之上的位置之前開始。這是為了將藥液22確實地填充到針狀凹部15。對以5×5構成之複數個針狀凹部15的填充結束為止，對模具13連續供給藥液22。在噴嘴34位於第5列的針狀凹部15之上之前停止將藥液22供給至模具13。能夠防止藥液22從針狀凹部15溢出。若開始藥液22的供給，則噴嘴34內的液壓在噴嘴34不位於針狀凹部15的區域變高。另一方面，若噴嘴34位於針狀凹部15之上，則藥液22被填充到針狀凹部15，噴嘴34內的液壓變低。液壓的變動重複。
若結束對以5×5構成之複數個針狀凹部15的填充，則噴嘴34移動至相鄰之以5×5構成之複數個針狀凹部15。關於液供給，向相鄰之以5×5構成之複數個針狀凹部15移動時，停止藥液22的供給為較佳。從第5列的針狀凹部15到下一個第1列的針狀凹部15為止有距離。若在噴嘴34掃描其之間的期間繼續供給藥液22，則有時噴嘴34內的液壓會變得過高。其結果，有時藥液22從噴嘴34流出至除模具13的針狀凹部15以外的部分，為了抑制這種情況停止供給藥液22為較佳。
進行藥液22的填充時，將噴嘴34的前端清潔之後使用為較佳。這是因為若填充前在噴嘴34的唇部34A的表面存在附著物，則會導致藥液22的填充量的精度下降。清潔通常使用不織布擦拭。擦拭時，若將不織布用水或溶劑等浸潤則能夠有效清潔。
填充藥液22之後，使噴嘴34離開模具13時，有可能在模具13的表面殘留藥液22。結束對針狀凹部15的填充之後，進行從噴嘴34的開口部34B抽吸藥液22之回吸控制，藉此能夠抽吸噴出剩餘量的藥液22，亦能夠減少殘留於模具13的表面的液體。
關於藥液填充步驟，能夠利用圖11所示之模具13，從貫穿孔15C側抽吸而將藥液22填充到針狀凹部15內。 若結束藥液22對針狀凹部15的填充，則進行藥液乾燥步驟、聚合物層形成液供給步驟、聚合物層形成液乾燥步驟、剝離步驟。 如圖20(A)所示，藥液填充步驟中，將藥液22從噴嘴34填充到模具13的針狀凹部15。藥液填充步驟藉由上述方法實施。
(藥液乾燥步驟) 如圖20(B)所示，藥液乾燥步驟中，藉由使藥液22乾燥固化，在針狀凹部15內形成包含藥物之第1層120。 藥液乾燥步驟為乾燥填充到模具13的針狀凹部15之藥液22並集中在針狀凹部15的前端之步驟。藥液乾燥步驟在溫度1℃以上且10℃以下的環境下進行為較佳。藉由在該範圍進行，能夠減少產生氣泡缺陷。又，藉由控制藥液乾燥步驟的溫濕度條件而使乾燥速度最佳化，能夠減少藥液22固著在針狀凹部15的模具13的壁面之情況，藥液22集中於針狀凹部15的前端的同時被乾燥。 藥液乾燥步驟中的藥液22的乾燥在無風狀態下進行為較佳。若藥液22直接受到不均勻的風，則會產生乾燥不均。這是因為在受風強烈的部分乾燥速度會上升，發生藥液22固著在模具13的壁面而有可能妨礙藥液22集中於針狀凹部15的前端。
為了實現在無風狀態下的乾燥，例如設置防風罩為較佳。防風罩以模具13不直接受風的方式設置。作為防風罩，設置蓋、遮簷、屏風、圍欄等物理性障礙物的方法因簡便而較佳。又，設置防風罩時，確保通氣口等以使模具13的設置空間不會成為密閉狀態為較佳。若導致密閉狀態，則有可能密閉空間的水蒸氣飽和而無法進行藥液22的乾燥。通氣口能夠使蒸氣進出為較佳，為了穩定防風罩內的氣流，用水蒸氣透過性膜等覆蓋通氣口為更佳。此外，考慮針狀凹部15的形狀、針狀凹部15的配置或數量、藥物的種類、藥液22的填充量或濃度等而適當調整乾燥時間。 無風狀態除了完全無風的狀態以外，亦指風速為0.5m/s以下的情況。這是因為若在該範圍，幾乎不會發生乾燥不均。 藥液乾燥步驟中，將藥液22藉由乾燥進行固化，使藥液22比填充時的狀態縮小。藉此，在剝離步驟中，能夠容易從模具13的針狀凹部15剝離藥物層120。
(聚合物層形成液供給步驟) 接著，如圖20(C)所示，在包含規定量的藥物之藥物層120之上供給形成聚合物層122之聚合物溶解液亦即聚合物層形成液24，將聚合物層形成液24填充到針狀凹部15。聚合物層形成液的供給能夠適用基於分配器的塗佈、棒塗或旋轉塗佈、基於噴霧器等之塗佈等，但並不限定於此。以下，以將聚合物層形成液24藉由塗佈供給至模具13之態樣進行說明。包含藥物之藥物層120藉由乾燥被固化，因此能夠抑制藥物層120中包含之藥物擴散在聚合物層形成液24。
圖21係說明聚合物層形成液供給步驟之圖。第1實施形態的聚合物層形成液供給步驟中，在形成有針狀凹部15之區域16的周圍設置模板14，在具有比形成有針狀凹部15之區域16高段差部之模具13塗佈聚合物層形成液24。能夠將模板14設置成能夠與模具13分離。
聚合物層形成液供給步驟中，如圖21(A)所示，在由設置於針狀凹部15的周圍之模板14形成之段差部以上的高度且在從上表面觀察時為段差部以上的範圍，藉由塗佈機構92塗佈聚合物層形成液24。將聚合物層形成液塗佈於模板14以上的高度係指聚合物層形成液24與模板14接觸部分的聚合物層形成液24的高度。為了易於剝離所製造的微針陣列，模板14由易於排斥聚合物層形成液之材質形成，塗佈聚合物層形成液24之後，聚合物層形成液24受到模板14的排斥，藉由表面張力收縮。如圖21(B)所示，收縮的聚合物層形成液24與模具13的接觸位置固定於模板14的段差部的位置。藉由在固定於模板14的狀態下，乾燥聚合物層形成液，能夠穩定地形成微針陣列的聚合物層122的形狀(片材部116的形狀)。
圖22係說明聚合物層形成液供給步驟的不佳例子之圖。如圖22(A)所示，在模板14內且低於模板14的高度塗佈聚合物層形成液24。塗佈後，如圖22(B)所示，聚合物層形成液24藉由表面張力在形成有針狀凹部15之區域16收縮。圖22(B)為聚合物層形成液供給步驟後，藉由聚合物層形成液乾燥步驟，聚合物層形成液24的體積會進一步收縮，因此導致產生微針陣列的片材部116未能穩定形成之部分。
作為設置於模具13之模板14的材質，能夠使用與上述模具的材質相同者。又，能夠設為與聚合物層形成液的潤濕性越良好，越能夠使乾燥時的液面均勻且平緩之狀態，並能夠防止聚合物層形成液的液面形狀的局部變化。本發明中，聚合物層形成液被模板14排斥並收縮，藉此固定於段差部，因此形成模板之材質需要對聚合物層形成液具有撥水性。因此，形成模板之材質為對聚合物層形成液控制了撥水性和潤濕性之材料為較佳，對模板的聚合物層形成液的接觸角超過90°，接近90°為較佳。作為模板的材質，使用與聚合物層形成液的潤濕性良好的材料，藉此能夠使剛塗佈聚合物層形成液之後的形狀穩定，並能夠防止氣泡的夾入。又，能夠將對乾燥時的風或溫度不均等外部干擾非常穩定的液面固定。另一方面，若形成模板之材質與聚合物層形成液的潤濕性不佳，則塗佈液的液面成為曲率高的液面，微細的形狀不均亦會引起大的表面張力差，塗佈液的形狀走樣而導致被模板排斥，因此不佳。為了提高潤濕性，對使模板的材料成為親水性之聚合物層形成液添加蛋白質等具有界面活性能之材料亦為有效的方法。又，關於模板14的設置，可以從藥液填充步驟開始設置，亦可以在聚合物層形成液供給步驟之前設置。
模板14的高度為10μm以上且5000μm以下為較佳。為了將聚合物層形成液24固定於段差部，需要在模板14以上的高度且在模板14以上的範圍塗佈聚合物層形成液24，因此藉由將模板14的高度設為該範圍，能夠抑制所使用的聚合物層形成液的量。因此，能夠縮短乾燥時間。又，若模板14的高度低於10μm，則聚合物層形成液24不會固定於模板14，而導致模具13排斥聚合物層形成液，因此存在未形成片材部116等無法製造微針陣列的情況。
將聚合物層形成液供給步驟中塗佈時的聚合物層形成液的厚度設為距形成有模具13的針狀凹部15之區域16為模板14的高度以上且5000μm以下為較佳。這是因為，為了在模板14的位置固定聚合物層形成液，需要設為模板14的高度以上，若塗佈後的聚合物層形成液的塗佈厚度超過5000μm，則乾燥費時間。又，為了減少乾燥負荷，降低製造成本，並且為了一邊使整體液面變薄一邊將聚合物層穩定地固定於模板，可以設為加厚模板附近的膜厚，減薄中央附近的膜厚之膜厚分佈。
作為將聚合物層形成液24塗佈於模具13的方法，可以如圖23所示，按周圍被模板14包圍之針狀凹部15進行逐個塗佈，亦可以如圖24所示，覆蓋模板14而在模具13整體進行塗佈。如圖23(A)所示，按模板14逐個塗佈聚合物層形成液24時，塗佈後，如圖23(B)所示，能夠將聚合物層形成液固定於模板14。作為按模板14逐個塗佈的方法，能夠藉由使用狹縫塗佈機之間歇條形塗佈、分配器、噴墨、凸版印刷、平版印刷、絲網印刷等方式進行。
又，如圖24(A)所示，對模具13整體進行塗佈時，若聚合物層形成液的量多，則如圖24(B)所示，在聚合物層形成液24均勻塗佈的狀態直接進行聚合物層形成液乾燥步驟。在該情況下，亦能夠在接下來的聚合物層形成液乾燥步驟中穩定地形成聚合物層122。在聚合物層形成液24的量少的情況下，如圖24(C)所示，聚合物層形成液24朝向模板14的內側(形成有針狀凹部15之區域)收縮，並固定於模板14，藉此能夠以穩定的形狀進行微針陣列的製造。作為均勻塗佈的方法，能夠使用狹縫塗佈、滑動塗佈、刮刀塗佈、棒塗、輥塗、凹版塗佈、浸塗、噴塗等通常的塗佈方法。
圖25～圖27係說明聚合物層形成液依據模板的形狀收縮之圖。圖25係將聚合物層形成液24塗佈成圓形狀，使用圓形的模板14塗佈聚合物層形成液24之圖(圖25(A))。如圖25(B)所示，聚合物層形成液24各向同性地收縮，因此比模板14塗佈更寬的聚合物層形成液24能夠固定於由模板14形成之段差部的位置(圖25(C))。
圖26係用圓形的模板14將聚合物層形成液24塗佈成四邊形之圖(圖26(A))。在將聚合物層形成液24塗佈成四邊形的情況下，朝向圓形的模板14的段差部各向同性地收縮(圖26(B))。雖在模板14上殘留排斥殘餘物，但亦能夠將聚合物層形成液24固定於由模板14形成之段差部的位置(圖26(C))。
圖27係用四邊形的模板14將聚合物層形成液24塗佈成圓形狀之圖(圖27(A))。在模板14的形狀為四邊形的情況下，聚合物層形成液24各向同性地收縮時，能夠將聚合物層形成液24固定於模板14的四邊形的角部，因此存在導致從模板14潤濕脫落的情況(圖27(B))。從模板14坍落的聚合物層形成液24在模具上進一步被收縮而存在未在形成有針狀凹部15之部分形成聚合物層，並未能穩定地形成微針陣列的情況(圖27(C))。
如圖24所示，只要為在模具上均勻塗佈聚合物層形成液的情況，則即使模板14的形狀為四邊形，亦能夠進行聚合物層形成液供給步驟而聚合物層形成液不會坍落在模板內。為了在由模板形成之段差部固定聚合物層形成液，將形成有藉由設置模板形成之針狀凹部之區域的周圍的形狀設為從上表面觀察時所有角均以120°以上的角度形成之六邊形以上的多邊形為較佳，設為正六邊形以上的多邊形或圓形為進一步較佳。藉由將模板的段差部的形狀設為上述形狀，塗佈聚合物層形成液時，能夠使作用於設置在模具的段差部分之聚合物層形成液的表面張力所引起之收縮力均勻。此外，“正多邊形”為構成多邊形之各邊相等為較佳，但能夠在具有本發明的效果之範圍內進行變更。
圖28係說明使用了沿從形成有模具13的針狀凹部之區域側朝向上側變寬的方向設為錐形狀的模板17之聚合物層形成液供給步驟之圖。在具有錐形狀之模板17的情況下，在模板17的上部側的區域以上的範圍塗佈聚合物層形成液24(圖28(A))，之後，藉由表面張力使其收縮，藉此能夠將聚合物層形成液24固定於由模板17形成之段差部(圖28(B))。
又，藉由將模板17沿向鉛直方向上側變寬的方向設為錐形狀，具有消除混入聚合物層形成液24中的氣泡之效果。藉由消除混入聚合物層形成液24中的氣泡，能夠防止剝離步驟中的針狀凸部的缺損、穿刺時的針狀凸部的破損。 作為模板17的錐角度θ，將與模具13所成的角度設為45°以上且75°以下為較佳。
(聚合物層形成液乾燥步驟) 返回圖20，聚合物層形成液供給步驟後，如圖20(D)所示，藉由使聚合物層形成液24乾燥固化，在藥物層120之上形成聚合物層122。製造出具有藥物層120及聚合物層122之聚合物片材1。 為了將聚合物層穩定地固定於模板，迅速乾燥段差部的聚合物層形成液為有效。以與模具垂直的乾燥風，提高風速，用高溫低濕的乾燥風乾燥固化段差部為較佳。
聚合物層形成液乾燥步驟中，聚合物層形成液24的體積因乾燥縮小。若聚合物層形成液24在乾燥中與模具13密接，則體積的縮小沿片材的膜厚方向發生，膜厚變薄。 若在乾燥中聚合物層形成液24從模具13剝離，則聚合物片材1沿面方向亦會收縮，因此有時會導致變形或捲曲。若在針狀凹部15內的聚合物層形成液24未充分乾燥的狀態下，聚合物片材1從模具13剝離，則容易產生聚合物片材1的針狀凸部的形狀折斷或彎曲的不良。因此，乾燥中聚合物片材1不會從模具13剝離為較佳。又，為了抑制捲曲，可以在聚合物片材1的背面(與形成有針狀凸部的面相反的面)形成與具有針狀凸部之表面收縮相同程度的層。例如，在背面側亦塗佈與表面側相同的聚合物溶解液，以成為預先確認捲曲抑制效果之膜厚的方式形成層。
(剝離步驟) 從模具13剝離聚合物片材1的方法並無限定。剝離時針狀凸部不會彎曲或折斷為較佳。具體而言，使形成有黏著性的黏著層之片材狀的基材附著於聚合物片材1上之後，能夠以從端部揭起基材的方式進行剝離。又，能夠適用在聚合物片材1的背面設置吸盤，一邊用空氣抽吸一邊垂直拉起的方法。藉由從模具13剝離聚合物片材1，製造微針陣列100。
(脫氣步驟) 在藥液填充步驟之前和/或聚合物層形成液供給步驟之前，對藥液22和/或聚合物層形成液24進行脫氣為較佳。藉由進行脫氣，能夠在填充到模具13的針狀凹部15之前，去除藥液22及聚合物層形成液24中包含的氣泡。例如，在脫氣步驟中，100μm～數mm的直徑的氣泡被去除。
作為脫氣方法，例如可舉出(1)將藥液22在減壓環境下暴露1～15分鐘的方法、(2)使儲存藥液22的容器超聲波振動5～10分鐘的方法、(3)將藥液22在減壓環境下暴露的同時施加超聲波的方法、(4)藉由將氦氣送入藥液22中，將溶存氣體置換為氦的方法等。對聚合物層形成液24，亦能夠適用(1)～(4)的脫氣方法。
(按壓構件) 本發明的微針陣列裝置具備在穿刺針部時按壓片材部的與具有針部的面相反的一側的面之按壓構件。
將按壓構件設置於微針陣列的存在針部之區域的中心或大致中心為較佳。“將按壓構件設置於微針陣列的存在針部之區域的中心或大致中心”表示，將微針陣列的存在針部之區域的中心作為針排列外周的外接圓的中心，將按壓面(按壓構件與微針陣列的存在針部之區域接觸的面)的中心作為按壓面外周的外接圓的中心時，上述兩中心間的距離為微針陣列的存在針部之區域的外接圓直徑的20%以內。
本發明中，按壓微針陣列的片材部之按壓構件的按壓面的面積A與微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75。藉此，能夠提供能夠充分溶解針部之微針陣列裝置。 面積A與面積B較佳為滿足0.40≤A/B≤0.75，更佳為滿足0.40≤A/B≤0.70，進一步較佳為滿足0.40≤A/B≤0.60。
按壓面的面積A較佳為30mm2 以上且250mm2 以下，更佳為40mm2 以上且240mm2 以下，進一步較佳為50mm2 以上且230mm2 以下。 存在針部之區域的面積B較佳為100mm2 以上且400mm2 以下，更佳為110mm2 以上且350mm2 以下，進一步較佳為115mm2 以上且320mm2 以下。
按壓面係平面為較佳。按壓面的形狀並無特別限定，能夠設為圓形或多邊形。 作為按壓構件的材料，並無特別限定，具有微針陣列被按壓於皮膚的程度的硬度之材料為較佳。作為具有微針陣列被按壓於皮膚的程度的硬度之材料，不易因負載變形的材料為較佳，拉伸彈性模量為500MPa以上的材料為更佳，拉伸彈性模量為1000MPa以上的材料為進一步較佳。作為穿刺器具70的材料，具體而言，可舉出紙、卡紙、塑膠、木材、玻璃、金屬等。從經濟性、容易處置的觀點考慮，作為按壓構件的材料，紙、卡紙、塑膠、木材為較佳，拉伸彈性模量為500MPa以上或1000MPa以上的紙、卡紙、塑膠、木材為更佳。關於按壓構件，例如依據材質，能夠藉由壓縮成型、注射成型、鍛造、鑄造等公知的製造技術製作。 作為按壓構件的材料，選擇紙、卡紙時，能夠使用在硬質紙或硬質紙上的單面(或兩面)實施聚乙烯或聚丙烯等的塗層之多層卡紙。 作為按壓構件的材料，選擇塑膠時，聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚對酞酸乙二酯(PET)等為較佳，聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、丙烯酸、聚對酞酸乙二酯(PET)為更佳。能夠使用在硬質紙或硬質紙上的單面(或兩面)實施乙酸乙烯酯、聚乙烯、聚丙烯等的塗層之多層卡紙。 微針陣列裝置中，將按壓構件與片材部接著為較佳。
(關於穿刺條件) 作為將微針陣列穿刺進皮膚時的條件，例如能夠用0.1J～1.0J，較佳為用0.1J～0.5J，更佳為用0.1J～0.4J的能量穿刺皮膚。此外，用手將微針陣列穿刺進皮膚時，通常以0.1～0.2J的能量，將微針陣列穿刺進皮膚。1J為1N・m或1m2 ・kg・s-2 。 以上述條件穿刺之後，例如以1N(牛頓)～10N、較佳為1.5N～8N、更佳為2N～7N的力，將微針陣列在皮膚上固定1～30分鐘為較佳。
依本發明，提供有一種微針陣列的施用方法，其中該微針陣列裝置具備： 微針陣列，其具有片材部和存在於片材部的上表面之複數個針部、及 按壓構件，其按壓上述片材部的與具有針部的面相反的一側的面， 上述片材部的厚度為0.1～0.6mm， 按壓上述微針陣列的片材部之上述按壓構件的按壓面的面積A與上述微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75， 上述微針陣列的施用方法包括：將上述微針陣列裝置 以0.1～1.0J(較佳為0.1J～0.5J、更佳為0.1J～0.4J)的能量穿刺進皮膚的步驟；及 以1N～10N(較佳為1.5N～8N、更佳為2N～7N)的力，將上述微針陣列在皮膚上固定1～30分鐘的步驟。
(施用方法) 作為按壓構件的一例，能夠以設置於後述施用器中的狀態使用。作為按壓構件的另一例，亦能夠與後述之用於用手指穿刺的容器一起使用。
＜施用器＞ 如圖30～圖32所示，施用器210具備圓筒形狀的本體212、藉由螺合在本體212的上端部而可裝卸地安裝的大致圓筒形狀的臨時固定構件220、藉由嵌合在本體212的下端部而可裝卸地安裝的圓筒形狀的夾持具230。此外，本體212(包含後述第1活塞216)、臨時固定構件220、夾持具230(包含後述第2活塞36)為輕量且摩擦係數低的樹脂製(例如聚四氟乙烯製)為較佳。
在本體212的內部，從上依次設置有作為施力構件的螺旋彈簧214和圓柱狀的第1活塞216，第1活塞216藉由螺旋彈簧214的施力而被推出至本體212的下方。此外，第1活塞216的外徑設為幾乎與本體212的內徑相同(本體12的內徑-第1活塞216的外徑=0.02mm～0.06mm)，螺旋彈簧14的外徑形成為略微小於本體12的內徑。 又，第1活塞216的上端部中的軸心部安裝有桿構件218的下端部。亦即，在第1活塞216的上端部中的軸心部形成有作為內螺紋部的螺紋孔部216A，在桿構件218的下端部形成有外螺紋部218A。
藉由桿構件218的外螺紋部218A與第1活塞216的螺紋孔部216A螺合，在桿構件218的下端部一體安裝有第1活塞216。藉由該桿構件218，成為第1活塞216克服螺旋彈簧214的施力而向本體212的上方側被拉起的結構。
如圖30所示，在本體212的周壁，伴隨第1活塞216的拉起將空氣引入本體212的內部，伴隨第1活塞216的推出將存在於本體212的內部的空氣排出之進排氣口212A、212B上下分離形成有2個。
如圖30～圖32所示，臨時固定構件220用於將克服螺旋彈簧214的施力而拉起第1活塞216的狀態的桿構件218臨時固定。桿構件218的上端部作為相對於本體212的軸向彎曲成直角的操作部219。又，在臨時固定構件220的周壁，沿軸向形成有與為了穿過除操作部219以外的桿構件218而形成於軸心部之貫穿孔222連通而穿過該操作部219之狹縫部224。
如圖33所示，在臨時固定構件220的上端面且在周向上與狹縫部224偏移大致90度的位置，以徑向延伸的方式形成有保持操作部219之剖面大致“V”字狀或剖面半圓形狀的槽部226。又，在臨時固定構件220的上端面且在槽部226與狹縫部224之間，形成有作為將從槽部226偏移的操作部219引入狹縫部224之向下傾斜面的坡面228。此外，圖30～圖32中，坡面228形成於單側，槽部26形成於兩側。
如圖30～圖32所示，在臨時固定構件220的下端部一體形成有將貫穿孔222作為旋轉中心的外螺紋部221，在本體212的上端部形成有與該外螺紋部221螺合之內螺紋部213。亦即，臨時固定構件220設為藉由螺合安裝且其軸向的長度能夠替換成不同長度，以能夠簡單地從本體212拆下。
如圖30～圖32所示，在本體212的下端部形成有擴徑部215，在該擴徑部215的徑向內側可裝卸地嵌合有夾持具230的上端部。亦即，在擴徑部215的內周面的下端部，沿周向範圍形成有爪部215A，在夾持具230的外周面的上端部，沿周向範圍形成有該爪部215A所嵌合的槽部231(亦參考圖34)。
又，在夾持具230的內周面(詳細而言，從夾持具230的上端面至總長的大致2/3左右為止的區域)，沿軸向並排形成有複數個作為沿周向的被卡止部的環狀突起232。又，如圖34所示，將環狀突起232的作為截止面的下表面232A設為朝向大致軸向(較佳為軸向成為法線方向)的平面，將環狀突起232的上表面232B設為朝向軸心側(徑向內側)的向下傾斜面。
如圖30～圖32所示，在夾持具230的內部設置有第2活塞236。第2活塞236形成為，上部側設為具有與夾持具230的內徑幾乎相同的外徑之大徑部236A且下部側設為具有小於大徑部236A的外徑之小徑部236B之2段圓柱形狀。又，在第2活塞236的大徑部236A的上表面設置有具有作為與環狀突起232一同構成限制單元240之卡止部的爪部234之金屬製(例如不鏽鋼製)的爪狀構件233。
如圖35所示，爪狀構件233具有從平板環狀的基部235的外周緣部朝向斜上方等間隔地一體立起的複數個(3個以上，例如18個)爪部234。關於各爪部234，伴隨第2活塞236向下移動，至少前端234A藉由環狀突起232向軸心側(徑向內側)被按壓，藉此能夠朝向該軸心側彈性變形。
如圖34所示，該爪部234的前端234A藉由從下方(與第2活塞236的推出方向相反的方向)與環狀突起232的下表面232A接觸，藉此限制接觸到皮膚之後的第2活塞236向上方的反彈(移動)。因此，爪部234的前端234A設為平坦面以適當與環狀突起232的下表面232A接觸為較佳(參考圖35)。
如圖34所示，作為爪部234相對於基部235的立起角度θ1的一例，設為θ1=76度。又，作為環狀突起232的上表面232B相對於下表面232A的傾斜角度θ2的一例，設為θ2=45度。進而，作為環狀突起232向徑向內側的突出量ϕ的一例，設為ϕ=0.25mm，作為環狀突起232的軸向的間隔D的一例設為D=0.4mm。
又，在第2活塞236的大徑部236A的上表面中央突設有設為與形成於基部235的軸心部之圓形的貫穿孔235A的內徑相同的外徑之圓形的凸部237(參考圖32)。因此，基部235以該貫穿孔235A嵌合在第2活塞236的凸部237的狀態，藉由接著劑等與其上表面接合。亦即，爪狀構件233在第2活塞236的上表面對中心安裝。
在第2活塞236的小徑部236B的下表面(與皮膚相對的面)安裝有微針陣列。
如圖30及圖31所示，將螺旋彈簧214的自由長度設為L1，將收縮時的螺旋彈簧214的總長設為L2，將第1活塞216的移動量設為X時，滿足L1＜L2+X。亦即，如圖31所示，成為推出第1活塞216之後，第1活塞216的上端面從螺旋彈簧214的下端面分離的結構，並成為螺旋彈簧214的下端面與第1活塞216的上端面之間形成有間隙S的結構。
＜用於用手指穿刺的容器＞ 如圖36所示，微針陣列單元301具備容器310。容器310具備用於收容微針陣列的收容部312、與收容部312為一體的變形部314、與收容部312為一體且藉由彎曲部318彎曲的凸緣部316。
容器310的收容部312及變形部314在俯視下具有圓形狀。容器310的凸緣部316在俯視下具有軌道形狀(組合了兩個半圓和直線的形狀)。其中，收容部312、變形部314及凸緣部316的形狀並無限定。凸緣部316可以設置於收容部312的周圍整體。周圍整體表示凸緣部316包圍收容部312的整周。凸緣部316無需設置於收容部312的周圍整體。此外，凸緣部316在與皮膚接觸的面具有接著劑為較佳。容器310藉由凸緣部316的接著劑敷貼在皮膚上。即使在凸緣部316不具有接著劑的情況下，容器310藉由塗佈於皮膚的接著劑亦被敷貼在皮膚上。又，藉由從容器310之上敷貼另一構件(醫療用膠帶)等，容器310被敷貼在皮膚上。
如圖37所示，收容部312具有劃分內壁之內部空間及開口312A。收容部312的開口312A被蓋部330密封。收容部312具備配置於內壁且向內部空間突出的突出部312B。
變形部314配置於與開口312A相反一側且與收容部312為一體。變形部314例如為具有與微針陣列340分開的頂點部314A之凸形狀。變形部314的頂點部314A表示在變形部314中距離微針陣列340最遠的部分，凸形狀表示頂點部314A沒有位於收容部312的內部空間的情況。變形部314能夠具有複數個頂點部314A。一體係指收容部312和變形部314連結的狀態。 將收容部312和變形部314設為一體時，藉由如下步驟實現：將收容部312和變形部314分開成型，嵌合收容部312和變形部314，接著進行熔接。將收容部312和變形部314設為一體時，可以在將微針陣列340收容在收容部312之前進行或收容之後進行。將收容部312和變形部314設為一體時，能夠藉由將收容部312和變形部314一體成型來實現。然而，並不限定於該等方法。
變形部314能夠成為錐形狀，亦可以為圓錐形狀。變形部314可以具有內部空間，能夠使變形部314的內部空間與收容部312的內部空間連通。收容部312在與開口312A相反的一側成為被變形部314封閉的結構。錐形狀包括圓錐形狀或角錐形狀，包括錐台形狀。
凸緣部316與收容部312為一體，與皮膚接觸。凸緣部316從收容部312的開口312A的位置向外側延伸，進而藉由彎曲部318向變形部314側彎曲。凸緣部316以收容部312的開口312A為基準，配置於超過變形部314的頂點部314A的位置。凸緣部316形成為與微針陣列340的片材部平行。平行包括平行及大致平行。只要能夠與皮膚接觸，則凸緣部316的形狀並無特別限定。將收容部312和凸緣部316設為一體時，能夠適用與將收容部312和變形部314設為一體的情況相同的方法。
如圖38所示，容器310在皮膚上被定位。收容部312的開口312A向皮膚被定位，微針陣列的針部朝向皮膚。用手指350向變形部314施加開口312A的方向的外力。
藉由以下的實施例，進一步對本發明進行具體說明，但本發明並不受實施例的限定。 [實施例]
＜模具的製作＞ 藉由在單邊40mm的平滑的Ni板的表面上研磨加工如圖29所示之在底面為800μm的直徑D1、210μm的高度H2的圓錐台12B上形成有380μm的直徑D2、910μm的高度H1的圓錐12A之針狀結構的凸部12，製作了原版11。在該原版11上，將矽橡膠(Dow Corning Toray Co.,Ltd.製SILASTIC-MDX4-4210)以1070μm的厚度形成膜，在使原版11的圓錐前端部50μm從膜面突出的狀態下使其熱硬化，並進行了剝離。藉此，製作了具有約30μm直徑的貫穿孔之矽橡膠的反轉品。將該矽橡膠反轉品的、中央部形成有10列×10行的二維排列的針狀凹部之單邊30mm的平面部外切掉者用作模具。將針狀凹部的開口部寬者作為模具的表面，將具有30μm的直徑的貫穿孔(抽氣孔)的一面作為模具的背面。
＜聚合物溶解液(聚合物層形成液)的製備＞ 將硫酸軟骨素(Maruha Nichiro Corporation製)溶解於水，調液成40質量%的水溶液者作為聚合物層形成液。調液後，在3kPa的減壓環境下暴露4分鐘，進行了充分的脫氣。
＜聚合物層形成液供給步驟及聚合物層形成液乾燥步驟＞ 在溫度23℃、相對濕度35%RH的環境下實施了以下步驟。 在水平的抽吸台上放置單邊15mm的透氣性膜(Sumitomo Electric Industries, Ltd製POREFLON FP-010)，將模具表面朝上設置於其上。從模具背面方向，以表壓-90kPa的抽吸壓進行減壓，藉此將透氣性膜和模具固定於抽吸台。
在模具上放置不鏽鋼製(SUS304)的模板，直接塗佈了聚合物層形成液。關於聚合物層形成液的塗佈，對模板，在作為半徑比模板大1mm的範圍進行了塗佈。模板徑為模板的直徑，液面高度為聚合物層形成液的塗佈厚度，表示藉由設置模板而形成之段差部中從模具表面至液面為止的高度。模板徑使用17mm或25mm者，將針狀凹部數分別設為109個或292個來進行了實驗。又，將模板的高度設為1000μm而直接塗佈。
藉由上述，製作了針部面積122mm2 (針根數109根)的微針陣列(支撐體的厚度為0.35mm)及針部面積315mm2 (針根數292根)的微針陣列(支撐體的厚度為0.35mm)。又，用雙面膠帶將適當厚度的PET板(聚對酞酸乙二酯板)接著在上述之支撐體的厚度為0.35mm的微針陣列，藉此製作了支撐體的厚度為0.5mm、0.65mm或0.8mm的微針陣列。 利用該等微針陣列，進行了以下穿刺溶解試驗1及穿刺溶解試驗2。
＜穿刺溶解試驗1＞ 用本說明書中的上述＜施用器＞中記載之施用器，以0.3J的能量，麻酔下背部除毛之後對家豬(LWD系)穿刺微針陣列，以5N的力固定10分鐘後剝離。作為施用器，使用了具有以下表1所示之按壓部的面積者。圖39表示針部(針部直徑為12.8mm、針部面積為122mm2 的情況)與按壓部的關係。對按壓部的外周(下圖中標註有圓圈的部位)施力。
又，用本說明書中的上述＜施用器＞中記載之施用器，以0.3J的能量，將對提取的豬皮(Yucatan Micro Pig Skin set，CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.)去除脂肪層之後，穿刺微針陣列，以5N的力固定10分鐘之後，剝離。作為施用器，使用了具有以下表1所示之按壓部的面積者。
[表1]
針部面積 按壓部面積 按壓部面積/針部面積
122mm2 針根數：109根 143mm2 1.17
113mm2 0.93
87mm2 0.71
71mm2 0.58
50mm2 0.41
28mm2 0.23
315mm2 針根數：292根 380mm2 1.21
284mm2 0.90
227mm2 0.72
177mm2 0.56
133mm2 0.42
71mm2 0.22
(測定穿刺溶解後的微針陣列的餘長) 用實體顯微鏡測量了剝離後的微針陣列上的針狀凸部的餘長。
(計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解針長) 藉由穿刺溶解前的微針針長-穿刺溶解後的微針陣列的餘長計算，並對針總數進行平均來算出。將結果示於圖40及圖42。
(計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解後剩餘針長外/內比) 藉由最外周的穿刺溶解後的微針陣列的餘長的平均值/除最外周以外的穿刺溶解後的微針陣列的餘長的平均值計算。將結果示於圖41及圖43。
(給藥率) 如下假定針中的藥物含有區域。 針前端～430μm：60%、430μm～500μm：30%、500μm～575μm：8%、75μm～830μm：2%。 其中，60%、30%、8%、2%分別表示藥物整體的60%、30%、8%、2%在相應區域含有。 依據圖40及圖41所示之結果，按每1根針從針溶解量計算藥物含量整體中所佔的所投藥物的比率，並以針總數進行了平均。將結果示於圖44。
從圖40及圖41的結果表明，按壓構件的按壓面的面積A與微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75時，針能夠充分溶解。 從圖44的結果可知，按壓構件的按壓面的面積A與微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75時，能夠實現高給藥率。 從圖42及圖43的結果表明，片材部的厚度為0.1～0.6mm時，針能夠充分溶解。
＜穿刺溶解試驗2＞ 使用圖36、圖37及圖38所示之容器來代替穿刺溶解試驗1的施用器，用手指穿刺了微針陣列。 將按壓構件收容於變形部314的頂點部314A與微針陣列340之間，用手指350等按壓變形部314，施加開口312A的方向的外力。藉此，變形部314發生變形，藉由按壓微針陣列340的另一面，微針陣列340通過突出部，從收容部312推出至外部，變形部314維持變形的狀態，微針陣列340被按壓在皮膚上，穿刺進皮膚。
將計算出穿刺溶解後的微針陣列的溶解針長及穿刺溶解後的微針陣列的溶解後剩餘針長外/內比的結果示於以下。
[表2]
針根數 109根
針部面積 122mm2
按壓部面積 50mm2
按壓部面積/針部面積 0.41
溶解針長 641μm
溶解後剩餘針長 外/內比 0.91
1:聚合物片材 11,71,81:原版 12:凸部 13,73,83:模具 14,17:模板 15:針狀凹部 15A:入口部 15B:前端凹部 15C:貫穿孔 16:區域 18:模具複合體 19:透氣片材 20:基台 22:藥液 24:聚合物層形成液 30:送液罐 32:配管 34:噴嘴 34A:唇部 34B:開口部 34C:傾斜面 36:液供給裝置 48:藥液填充裝置 50,54:軸驅動部 52:抽吸台 56:架台 58:控制系統 60:位移計 74,75,84,85:段差部 92:塗佈機構 100:經皮吸收片材 110:針狀凸部 112:針部 112A:針狀部 112B:本體部 114:錐台部 116:片材部 120:藥劑層 122:聚合物層 210:施用器 212:本體 212A:吸排氣口 212B:吸排氣口 213:內螺紋部 214:螺旋彈簧(施力構件) 215:擴徑部 215A:爪部 216:第1活塞 216A:螺紋孔部 218:桿構件 218A:外螺紋部 219:操作部 220:臨時固定構件 221:外螺紋部 222:貫穿孔 224:狹縫部 226:槽部 228:坡面(傾斜面) 230:夾持具 231:槽部 232:環狀突起 232A:下表面 232B:上表面 233:爪狀構件 234:爪部(卡止部) 234A:前端 235:基部 235A:貫穿孔 236:第2活塞 236A:大徑部 236B:小徑部 237:凸部 240:限制單元 θ1:角度 θ2:角度 ϕ:突出量 D:間隔 S:間隙 301:微針陣列單元 310:容器 312:收容部 312A:開口 312B:突出部 314:變形部 314A:頂點部 316:凸緣部 318:彎曲部 330:蓋部 340:微針陣列 341:片材部 342:一面 342A:外周面 344:針部 350:手指
圖1係具有針狀凸部之經皮吸收片材的立體圖。 圖2係具有另一形狀的針狀凸部之經皮吸收片材的立體圖。 圖3係圖1及圖2所示之經皮吸收片材的針狀凸部的剖面圖。 圖4係具有另一形狀的針狀凸部之經皮吸收片材的立體圖。 圖5係具有另一形狀的針狀凸部之經皮吸收片材的立體圖。 圖6係圖4及圖5所示之經皮吸收片材的針狀凸部的剖面圖。 圖7係模具的製造方法的步驟圖。 圖8係另一形狀的模具的製造方法的步驟圖。 圖9係另一形狀的模具的製造方法的步驟圖。 圖10係模具的局部放大圖。 圖11係模具的局部放大圖。 圖12係經皮吸收片材的製造方法的流程圖。 圖13係表示將藥液填充到模具的針狀凹部之步驟之概略圖。 圖14係表示噴嘴的前端之立體圖。 圖15係表示另一噴嘴的前端之立體圖。 圖16係填充中的噴嘴的前端及模具的局部放大圖。 圖17係掃描中的噴嘴的前端及模具的局部放大圖。 圖18係藥液填充裝置的概略結構圖。 圖19係表示噴嘴內的液壓與包含藥劑之溶解液的供給之間的關係之說明圖。 圖20係表示經皮吸收片材的製造步驟的一部分之概略圖。 圖21係說明第1實施形態的聚合物層形成液供給步驟之圖。 圖22係說明聚合物層形成液供給步驟的不佳例子之圖。 圖23係說明聚合物層形成液對模具的塗佈方法之圖。 圖24係說明聚合物層形成液對模具的另一塗佈方法之圖。 圖25係說明聚合物層形成液依據模板的形狀收縮之圖。 圖26係說明聚合物層形成液依據塗佈形狀之收縮之圖。 圖27係說明聚合物層形成液依據模板的另一形狀收縮之圖。 圖28係說明基於另一形狀的模板之聚合物層形成液供給步驟之圖。 圖29係實施例中使用的原版的俯視圖及剖面圖。 圖30係表示拉起施用器的桿構件的狀態之主視圖。 圖31係表示拆除施用器的桿構件並推出第2活塞之狀態之主視圖。 圖32係施用器的分解立體圖。 圖33係施用器的槽部及坡面之俯視圖。 圖34係表示施用器的環狀突起及爪部之局部放大剖面圖。 圖35係表示施用器的爪狀構件之立體圖。 圖36係微針陣列單元的立體圖。 圖37係沿圖36的微針陣列單元的I-I線剖切之剖面圖。 圖38係表示穿刺微針陣列的步驟之微針陣列單元的立體圖。 圖39係表示實施例中針部(針部直徑12.8mm、針部面積122mm2 的情況)與按壓部的關係之圖。 圖40表示計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解針長之結果。 圖41表示計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解後剩餘針長的外/內比之結果。 圖42表示計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解針長之結果。 圖43表示計算穿刺溶解後的微針陣列的溶解後剩餘針長的外/內比之結果。 圖44表示依據溶解量計算所投藥物在藥物含量整體中所佔的比率並以針總數平均之結果。
無。

Claims (7)

  1. 一種微針陣列裝置，其具備： 微針陣列，其具有片材部和存在於片材部的上表面之複數個針部、及 按壓構件，其按壓該片材部的與具有針部的面相反的一側的面， 該片材部的厚度為0.1～0.6mm， 按壓該微針陣列的片材部之該按壓構件的按壓面的面積A與該微針陣列的存在針部之區域的面積B滿足0.3≤A/B≤0.75。
  2. 如請求項1之微針陣列裝置，其中 該微針陣列由水溶性聚合物形成。
  3. 如請求項1或2之微針陣列裝置，其中 該按壓面的面積A為30mm2 以上且250mm2 以下，且存在該針部之區域的面積B為100mm2 以上且400mm2 以下。
  4. 如請求項1或2之微針陣列裝置，其中 該按壓面為平面。
  5. 如請求項1或2之微針陣列裝置，其中 該按壓面為圓形。
  6. 如請求項1或2之微針陣列裝置，其中 該按壓面為多邊形。
  7. 如請求項1或2之微針陣列裝置，其中 該按壓構件與該片材部相接著。
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