CN1081631C - N－甲基－n－[(1s)－1－苯基－2－((3s)－3－羟基吡咯烷－1－基]乙基]－2,2－二苯基乙酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新的热稳定型N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺及其制备方法和该化合物以新的形式分离的方法，以及含有该化合物和/或其生理上可接受的盐的药物制剂的用途。
Description
本发明涉及新的热稳定型N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺及其制备方法和该新形式化合物的分离方法，以及含有该化合物和/或其生理上可接受的盐的药物制剂的用途。
具有这类结构式的化合物及上述化合物以及它们适宜的制备方法在德国专利公开说明书DE4215213A1中被描述。
已经发现，化合物N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺是药物学上活性特别好的化合物(参见专利申请DE4215213A1)，它非常适于用作感染性肠道疾病的治疗药物。特别地，该化合物可用于这种治疗而且是有效的，因为它时同可减轻由这些疾病和急性肠栓塞前兆或肠道感染引起的疼痛，使肠蠕动正常或在没有引起明显副使用的情况下使肠再蠕动。
根据DE4215213A1的已知方法，试图进行制备该化合物的努力已经表明，该化合物以多种形式得到。
因此，本发明的目的是提供热稳定型N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺，以及提供制备该化合物的方法，如此得到的热稳定产物在贮存期间是稳定的，而且适于药物制剂的制备。
因此，本发明涉及热稳定、可贮存的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺，及用该化合物作为感染性肠道疾病的治疗药物和含有该N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的药物制剂，该制剂可用于有效地治疗肠道感染疾病和与之有关的病征，以及剧痛，特别是过敏性疼痛。
本发明还涉及用该化合物作背部疾病、烧伤、晒伤和风湿病以及本文所说的炎症反应引起的疼痛和过敏性疼痛的治疗药物。本发明还涉及用该药物治疗手术后疼痛、过敏反应疼痛和腹腔手术之后引起的疼痛。本发明进而涉及在药物制剂中用相应的化合物治疗神经性皮炎。
本发明还涉及热稳定、可贮存的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的制备方法。
本发明化合物及其生理上可接受的盐表现出非常好的止痛作用。因此，特别地，这些化合物拮抗炎症引起的痛觉过敏，而且可有效地控制实际炎症，使得它们有广谱作用。
实验表明，本发明化合物在对小鼠或大鼠的“痛苦试验”(方法参见Siegmund等人，Proc.Soc.Exp.Biol.95，(1957)，729-731)中表现出活性。其止痛作用在对小鼠或大鼠的“尾巴轻击试验”(方法参见d′Amour和Smith，J.Pharmacol.Exp.Ther.72，(1941)，74-79和“热盘试验”(参见Schmauss和Yaksh，J.Parmacol.Exp.Ther.228，(1984)，1-12，及其引证文献)中得到进一步的证实。在对大鼠的角叉菜胶引发的痛觉过敏模型观察中发现其有特别强的作用(参见Bartoszyk和Wild，Neurosciencel Letters 101(1989)95)。本文中，本发明化合物没有或仅表现出很少的体质依赖性。
另外，用类似方法进行相应的实验证明，该化合物具有消炎、利尿、抗惊厥和保护神经作用。该化合物表现出结合k(卡帕)-受体的高亲和力。
与其它具有类似作用谱的化合物相比，本发明化合物特别适于用作治疗肠道感染疾病的药物制剂，而且，由于其具有止痛和消炎作用，使其适于调整由于疾病产生的肠蠕动失调。它特别适于使肠道恢复蠕动，因为在肠道感染疾病发生之后，可能会或已经造成肠梗阻。这个作用还可以用于治疗手术后肠梗阻和由此引起的疼痛。
根据上述药理学活性，本发明化合物被证明特别适用于治疗烧伤，包括由热或火焰引起的烧伤，以及严重晒伤。特别是，除了实际疼痛和过敏发炎疼痛外，通过服用含有本发明活性化合物的药物制剂可使这些炎症受到额外治疗作用。而且，发生在严重烧伤时的反射肠梗阻也可以得到预防或治疗。
因此，已经发现，该化合物在治疗对阳光过敏反应中有明显的作用，特别是在本发明化合物的作用之下，过敏皮肤的反应迅速减退，伴随着的瘙痒也迅速消退。在治疗神经性皮炎过程中也发现了良好效果。特别是，在上述活性化合物作用下皮炎引起的瘙痒消退，对由之引起的发炎反应也明显起作用。
而且，已经证明，本发明活性化合物对治疗风湿病和背部疾病特别有效。因此该化合物对伴随而生的疼痛和由风湿病引起的发炎都有明显的抑制作用，并且使病人的病情总体上得到改善。本文中，胃肠道的正常蠕动不被相反地影响已明显地表现出来。
如上述所有具体领域中，用N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺的盐酸盐作为药物特别适于制成各种制剂形式。
对本发明化合物化学和物理特性研究表明，它可以制成各种形式的制剂，这取决于制备和贮存要求。
更具体地，已经发现制定四种不同形式制剂的方法，它们彼此明显不同。类型I是溶液剂，这种形式容易被转变成另一种结晶形式，它在下文中称作类型II。通过缓慢加热类型I使溶剂释放，残余物的X-射线衍射，IR分析和熔点数据都对应于类型II。
用在早期申请DE4215213A1中描述的已知方法制备的化合物是被作为类型II得到，熔点范围为196-200℃(见Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 4(5)，679(1994)，熔化热100J/g。
被称为类型III的形式是将类型II贮存在空气相对湿度约为73-95％的极端条件下得到的。
对于下面所谓类型IV，它比较类型II的性质有所改变，其熔点约为220-226℃，熔化热约为120-128J/g。
高熔点和高熔化热的本发明化合物表明热力学稳定结晶类型存在，得到的两种晶体类型II和IV彼此是单变的。
这种状态可以通过进一步观察确定。将从热力学不稳定结晶变体(m.p.196-200℃)得到的熔化物非常迅速地冷却(从210℃到-78℃)，并存储在-78℃5小时，热稳定化合物缓慢地结晶出来(221-226℃)。
在这两种类型的情况下，不仅它们的熔化行为不同，而且，它们的存储稳定性也不同。类型II在170℃干燥炉中存储后，部分被转化成类型IV。在类型II的结晶变体的DSC(DSC＝差分扫描量热计)测量过程中，缓慢地在约200℃的熔点温度之上加热，使熔点约220-226℃的类型IV晶体结晶出来。当熔化的类型II(200℃以上)被突然冷却并被保存在室温12-16小时，也能测到类型IV晶体。因此证明类型II是亚稳态的，类型IV是热力学稳定的变体。通过具体的结晶试验，我们发现采用添加类型IV晶种的方法只能得到类型IV结晶变体。然而，相反，采用添加类型II晶种的方法却只得到类型IV结晶变体。另外，类型IV晶体在水溶液中的溶解性比类型II的低。类型II的溶解性约为45-70％。
在室温用早期申请DE4515213A1所述方法制备的化合物存储7个月后，就可以测到开始向热稳定变体IV晶体的转化了。也就是说，本发明所述方法制备的化合物在存储阶段相对于其它结晶变体是稳定的。
在溶剂(如水)存在下，制备的化合物可以形成溶剂化物。
当用本发明化合物与类型II结晶变体构成的药物制剂时，结晶变体相对长的存储期可能要发生变化。
到目前为止，以前对药物活性的研究已经表明，它对结晶变体是相对独立的，然而，由于可能改变的生物利用度而不能排除差异。对于使用固体药物制剂，必须小心使用稳定的类型IV的结晶变体，或当使用类型II时要使用添加剂，用这种方法使这种结晶类型实现长期稳定。
令人惊讶的是，很明显，不仅对通过实际反应得到的粗产品的处理方式影响到结晶变体，就连一种起始原料与另一种原料反应的条件也变得非常重要。我们还特别发现，反应温度和溶剂条件起着重要作用。
详细地说，已经表明，如果起始原料1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-甲氨基-2-苯乙烷与二苯基乙酰氯的反应在低温，特别是-5-10℃，优选0-8℃下进行，得到类型IV晶体。
进而还证明了此目的的优点，即起始原料1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-甲氨基-2-苯乙烷与二苯基乙酰氯的摩尔数之比为1∶0.75-1∶1.65，优选1∶1.1-1∶1.3。
起始化合物1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-甲氨基-2-苯乙烷和二苯基乙酰氯对所用溶剂的摩尔数之比应使起始原料以溶液形式存在，且使溶剂稍微过量一点。如果选用四氢呋喃作为溶剂，则上述起始原料与溶剂之比约为(0.8-1.2)∶(0.9-1.3)∶(14-22)被证明是有利的。(0.9-1.1)∶(1-1.2)∶(16-19)被证明特别有效。
已经证明是非常缓慢地添加二苯基乙酰氯，使其溶解在所用的一份溶剂中被证明非常有利的，特别是保持在低温下。为了完成反应，在相同温度下搅拌一段时间，但不要超过约4小时。搅拌1.5至2.5被证明是最佳的。
为纯化这种方式得到的粗产物，应从适当溶剂中重结晶。在本文中应选择溶剂的量，使产物甚至可以从热溶剂中结晶。
当采用乙醇作为溶剂时，产物对溶剂的摩尔比为1∶(75-125)，特别优选：1∶(85-115)。
根据用于重结晶的溶剂，简单冷却之后纯化的产物以结晶形式沉淀出类型IV的变体。如果使用乙醇，这种情况发生在冷却到约55-45℃之后。已经证明，在整个结晶过程中应保持在这个温度。
本文还特别证明，由于其结构，本发明化合物明显不能通过血脑屏障，因此表现出不依赖性。而且，至今未发现会限制权利要求中以任何方式说明的有利作用的副作用。
因此，本发明化合物及其生理上可接受的盐可用于药物制剂的制备，即将它们与至少一种赋形剂或助剂混合，如果需要，还与其它一种或多种活性化合物混合，制成适当的剂量形式。这样得到的制剂可用作人类或兽医的治疗药物。适宜的赋形剂指有机或无机物，它们适于肠内(如口或直肠)或肠外给药，而且不与新化合物反应，例如水，蔬菜油，苄醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯，明胶，大豆卵磷脂，碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石或纤维素。
对于口服给药，最好使用片剂，包衣片剂，胶囊，糖浆，汁剂或滴剂。最有利的当然是包衣片剂和有肠包衣或胶囊壳的囊剂。对于直肠给药，可用栓剂，对于肠外给药，可用溶液，优选油性或水溶液，和悬浮液和乳液，或者移植片。
本发明要求的活性化合物也可以是冻干的，得到的冻干物例如可用于注射剂的制备。
所说制剂可以是被灭菌的和/或含有助剂如防腐剂，稳定剂和/或润湿剂，乳化剂，对渗透压有作用的盐，缓冲物质，着色剂和/或调味剂。如果需要，它们还可以含有一种或多种其它活性化合物，如一种或多种维他命，利尿或消炎药。
本发明化合物I通常用与其它商用的已知制剂类似的方法服用，每个剂量单位的优选剂量约为1-50mg，特别优选5-30mg。日剂量约为0.02-20mg/kg，优选0.2-0.4mg/kg体重。
然而，对于每个具体病人的具体剂量取决于各种因素，例如，年龄，体重，健康状况和性别，饮食情况，给药的时间和途径，***次数，药物反应和所要治疗的具体病状的严重程度。口服给药是优选的。
下列实施例用以说明本发明，但不因此限制本发明。
在下文中，所有温度用℃表示。比较实施例
N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(类型II)
首先，将22g1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-2-甲氨基-2-苯乙烷放入500ml容器并溶解于150ml四氢呋喃中。在10-20℃搅拌的同时，用1小时时间滴加含有150ml四氢呋喃和24.1g二苯基乙酰氯的溶液，将在反应过程中开始形成的沉淀再加入溶液，继续进行反应。接近反应结束时再次形成沉淀。将混合物在室温搅拌12小时，然后冷却至约5℃，并通过吸滤滤出沉淀产物。用约100ml四氢呋喃洗涤分离的产物，干燥，得到39g粗产物。从约250ml乙醇和1g活性炭中重结晶。得到：33gN-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(理论产率的73.2％)熔点：196-200℃熔化热：100J/gpKa：7.4在20℃水中的溶解度：1.16g/100ml在20℃甲醇中的溶解度：6.31g/100ml
实施例1N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(类型IV)
搅拌的同时，用75分钟将含有10.5g二苯基乙酰氯和17ml四氢呋喃的溶液加到冷却到0-8℃的9g1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-2-甲氨基-2-苯乙烷和40ml四氢呋喃的反应溶液中。将该混合物在相同温度下再搅拌120分钟。沉积于反应物中的反应产物被作为沉淀用吸滤法滤出并干燥。以这种方式得到17g粗产物，将其从180ml乙醇中重结晶。重结晶期间，要制备的产物在50℃沉积成稳定的类型IV晶体。得到13gN-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐(理论值的70.6％)熔点：220-225℃熔化热：124J/gpKa：7.4在20℃水中的溶解度：0.76g/100ml在20℃甲醇中的溶解度：4.26g/100ml下列实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射瓶
将100g式I活性化合物和5g磷酸二氢钠的溶液在3L二次蒸馏水中用2N盐酸调至pH6.5，消毒过滤，装入注射瓶，在灭菌条件下冻干并无菌密封。每个注射瓶含5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g式I活性化合物的混合物用100g大豆卵磷脂和1400g可可油熔融，倒入铸模并冷却。每个栓剂含20mg活性化合物。
实施例C：溶液
由1g式I活性化合物，9.38gNaH2PO4.2H2O，28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g氯化苄烷铵的940ml二次蒸馏水制成溶液。将该溶液调至pH6.8，补充至1L，经照射消毒。
实施例D：软膏
在无菌条件下将500mg式I活性化合物与99.5g石油凝胶混合。
实施例E：片剂
将1kg活性化合物，4kg乳糖，1.2kg马铃薯淀粉，0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物用常规方法挤压成片剂，并使每粒片剂含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
类似于实施例E，片剂挤压完成后用蔗糖，马铃薯淀粉，滑石，黄蓍胶和着色剂，采用常规方法包衣而成。
实施例G：胶囊
用常规方法将2kg活性化合物物装入硬明胶胶囊，使每粒胶囊含20mg活性化合物。
实施例H：安瓿剂
将1kg活性化合物的60L二次蒸馏水溶液消毒过滤，装入安瓿，并在无菌条件下冻干及无菌密封。每个安瓿含10mg活性化合物。
Claims (8)
1.具有热稳定结晶变体性质的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐，其熔点为220-225℃，熔化热为120-128J/g。
2.权利要求1的化合物的应用，用于制备对k-******有药理作用的药物制剂。
3.权利要求1的化合物的应用，用于制备治疗肠道感染疾病的药物制剂。
4.权利要求1的化合物的应用，用于制备治疗疼痛和过敏引起的背部疼痛的药物制剂。
5.权利要求1的化合物的应用，用于制备治疗疼痛和过敏引起的疼痛及风湿病的炎症反应，烧伤，晒伤或神经性皮炎的药物制剂。
6.权利要求1的化合物的应用，用于制备治疗手术后疼痛，过敏引起的疼痛和手术后肠梗阻的药物制剂。
7.药物制剂，其特征在于它含有权利要求1的化合物。
8.制备权利要求1所述的N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺盐酸盐的方法，其特征在于
a)将1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2S)-2-甲氨基-2-苯乙烷和二苯基乙酰氯在-5-10℃反应，通过
b)缓慢添加溶解在溶剂中的二苯基乙酰氯到溶解在相同溶剂中的1-[(1S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-(2S)-2-甲氨基-2-苯乙烷，并首先在保持相同温度的同时将之装入设备，
c)反应后，从热溶剂中重结晶得到的粗产物。
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