CN117126140A - 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式I的化合物，其对RAF和/或RAS激酶具有良好的抑制作用，能够克服现有RAF抑制剂引起的二聚体耐药机制，降低ERK反常激活毒性，可应用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况。
Description
技术领域
本发明涉及作为RAF抑制剂的化合物、包含其的药物组合物、其制备方法及其用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况。
背景技术
蛋白激酶是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。通过介导细胞信号传导过程，蛋白质磷酸化调控细胞的生理活动，例如细胞的存活、增殖、分化、凋亡与代谢等。蛋白激酶的功能失调与很多疾病(包括肿瘤、自身免疫病、炎性反应、中枢神经***疾病、心血管疾病及糖尿病等)密切相关。
RAF属于ATP激酶，是RAS-RAF-MEK信号通路的重要组成部分，其分为A、B、C三种亚型，具有高度的同源性和相似的结构域。RAF在胞质中以无活性的单体形式存在。RAS受到上游生长因子刺激后，从非活性构象(GDP结合)转变成活性构象(GTP结合)，从而将胞内RAF募集到细胞膜并促使其发生二聚化和磷酸化，活化的RAF依次磷酸化激活MEK和ERK，最终调节细胞的增殖、分化、凋亡和转移(Karoulia Z等人，Nat Rev Cancer.2017 Nov；17(11):676-691)。突变的B-RAF能够不依赖RAS，以单体(V600突变)或二聚体(非V600突变)的形式持续激活MAPK信号通路。RAF抑制剂通过抑制RAF单体和二聚体活性，从而抑制RAS-RAF-MEK信号通路，以用于RAS或RAF突变肿瘤的治疗，适用人群约占肿瘤患者的1/3。适用的肿瘤类型主要包括黑色素瘤、NSCLC、CRC、卵巢癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、胰腺癌等。
以Vemurafenib为代表的αC-OUT类RAF抑制剂能够有效的抑制V600点突变BRAF的激酶活性。但是，对于RAS突变、野生型B-RAF以及非V600点突变的BRAF驱动肿瘤，αC-OUT抑制剂均无法有效抑制RAF激活，且在临床上使用后已出现耐药。
发明内容
本发明提供新的作为RAF抑制剂的化合物，其对RAF和/或RAS激酶具有良好的抑制作用，并且具有良好的药物代谢动力学等性质。本发明的化合物能够抑制RAF二聚体活性，能够克服现有RAF抑制剂引起的二聚体耐药机制，降低ERK反常激活毒性，可应用于RAS或RAF突变肿瘤的治疗。
本发明的一个方面提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药：
其中：
环A为4-10元杂环基；
W1、W2和W3各自独立地选自N和CR4；
L1选自-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-和-NR5-；
R1选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个取代基与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-6烷基的取代基取代；
R2和R4在每次出现时各自独立地选自H、CN、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键或-(CH2)n-；
R3’在每次出现时各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基(例如烷氧基)、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、OH、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基和4-10元杂环基；
R21和R22各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
m为1、2、3、4或5；并且
n为1、2或3。
本发明的另一方面提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物，其用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况。
本发明的另一方面提供预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物。
本发明的另一方面提供制备本发明的化合物的方法。
定义
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，其不排除其它未列举的元素或方法步骤，尽管其它未列举的元素或方法步骤不一定存在(即，这些术语也涵盖术语“基本上由……组成”和“由……组成”)。
如本文中所使用，术语“烷基”定义为线性或支化饱和脂肪族烃。在一些实施方案中，烷基具有1至12个，例如1至6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1-6个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基如卤素取代(此时该基团被称作“卤代烷基”)(例如CH2F、CHF2、CF3、CCl3、C2F5、C2Cl5、CH2CF3、CH2Cl或-CH2CH2CF3等)。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)。
如本文中所使用，术语“杂烷基”指任选被取代的烷基，其具有一个或多个独立地选自除碳以外的原子的骨架链原子，例如氧、氮、硫、磷或其组合。数值范围(例如C1-6杂烷基)是指链中的碳数目，在此实例中是指包括1-6个碳原子。例如，-CH2OCH2CH3基团被称为C3杂烷基。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基链中的杂原子或碳原子进行。
如本文中所使用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代的烷基，术语“C1-8卤代烷基”、“C1-6卤代烷基”和“C1-4卤代烷基”分别指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子和1-4个碳原子的卤代烷基，例如-CF3、-C2F5、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2Cl或-CH2CH2CF3等。
如本文中所使用，术语“羟烷基”是指烷基中的氢原子被一个或多个羟基取代所形成的基团，例如C1-4羟烷基或C1-3羟烷基，其实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、-CH(OH)CH3等。
如本文中所使用，术语“烷氧基”意指在烷基(如上文所定义)中任意合理的位置***氧原子所得的基团，例如C1-8烷氧基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基或C1-3烷氧基。C1-6烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、-CH2-OCH3等，所述烷氧基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。如术语“卤代烷氧基”是指所述烷氧基的氢原子被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的卤素原子取代。
如本文中所使用，术语“烯基”意指线性的或支化的单价烃基，其包含一个或多个双键，优选具有2-6个碳原子(“C2-6烯基”)。所述烯基为例如-CH＝CH2、-CH2CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝CH-CH3、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。当本发明的化合物含有烯基时，所述化合物可以纯E(异侧(entgegen))形式、纯Z(同侧(zusammen))形式或其任意混合物形式存在。
如本文中所使用，术语“炔基”表示包含一个或多个三键的单价烃基，其优选具有2、3、4、5或6个碳原子，例如乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。所述炔基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。
如本文中所使用，术语“并环”或“稠环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“螺环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“桥环”指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个不直接相连的原子所形成的环系。
如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环基，包括但不限于单环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基等)和双环烷基，包括螺环、并环(稠环)或桥环***(即，螺环烷基、并环(稠环)烷基和桥环烷基，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基等)。本发明中，环烷基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基取代。环烷基上的碳原子任选地被氧代(oxo)基团取代(即形成C＝O)。术语“C3-8环烷基”指具有3至8个成环碳原子的环烷基，例如C3-6环烷基，其可以是单环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，也可以是双环烷基，例如C5-8螺环烷基、C5-8桥环烷基、C5-8稠环烷基、C5-6螺环烷基、C5-6桥环烷基或C5-6稠环烷基。
如本文中所使用，术语“环烷氧基”意指-O-环烷基，其中环烷基如上文所定义。环烷氧基的代表性实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
如本文中所使用，术语“杂环基”或“杂环”指具有2个或2个以上(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)碳原子，以及一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子的饱和或部分不饱和的脂肪族的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)基团，所述杂原子包括但不限于氧原子、氮原子和硫原子，所述杂环基上的碳原子和杂原子任选地被氧代基团取代(例如形成C＝O、S(＝O)或S(＝O)2)。
如本文中所使用，术语“4-10元杂环基”意指含有4-10个环原子的杂环基，包括但不限于5-10元杂环基、4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、5-6元杂环基、3-8元杂环基、3-7元杂环基、4-7元含氮杂环基、4-7元含氧杂环基、4-7元含硫杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元含氧杂环基、5-6元含硫杂环基等，所述“含氮杂环基”、“含氧杂环基”和“含硫杂环基”各自任选地还含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子。4-10元杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基(如)、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基(dithianyl)、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基(trithianyl)。
本发明中，杂环基可以与杂环基或环烷基形成并环结构，所述并环结构与其他基团的连接点可以在任一杂环基上或环烷基上，因此，本发明的杂环基还包括(但不限于)杂环基并杂环基、杂环基并环烷基、单杂环基并单杂环基、单杂环基并单环烷基，例如3-7元(单)杂环基并3-7元(单)杂环基、3-7元(单)杂环基并(单)环烷基、3-7元(单)杂环基并C4-6(单)环烷基，其实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、哌啶基并吗啉基。
如本文中所使用，术语“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子***的全碳单环或稠合多环芳族基团。如本文中所使用，术语“C6-10芳基(芳环)”意指含有6至10个碳原子的芳基(芳环)，例如为苯基(苯环)或萘基(萘环)。芳基任选地被一个或多个(诸如1至3个)相同或不同的取代基(例如卤素、OH、CN、NO2、C1-C6烷基等)取代。
如本文中所使用，术语“杂芳基”或“杂芳环”指含有一个或多个相同或不同杂原子的单环或多环芳族基团，包括单环的杂芳基和含有至少一个杂芳环(至少含有一个杂原子的芳族环系)的双环或多环环系，其可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，例如5、6、7、8、9或10个环原子。所述杂原子可以是氧、氮或硫。
如本文中所使用，术语“5-10元杂芳基”或“5-10元杂芳环”意指含有5至10个(例如5至6个)环原子的杂芳基(杂芳环)，包括5-10元含氮杂芳基、5-10元含氧杂芳基、5-10元含硫杂芳基、5-6元含氮杂芳基、5-6元含氧杂芳基、5-6元含硫杂芳基等。所述“含氮杂芳基”、“含氧杂芳基”和“含硫杂芳基”各自任选地含有一个或多个独立地选自氧、氮和硫的其他杂原子。其实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、***基、四唑基、噁二唑基、噻二唑基等，或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及包含这些基团的5-10元并环基团。
本发明中，杂芳基(例如单杂芳基)可以与芳基(例如单环芳基，例如苯基)、杂环基(例如单杂环基)、环烷基(例如单环烷基)或另一杂芳基(例如另一单杂芳基)彼此共用两个相邻的原子形成并环结构，其连接点可以在任一杂芳环上或其它环上，包括但不限于(单)杂芳基并(单)杂芳基、(单)杂芳基并(单环)芳基、(单)杂芳基并(单)杂环基和(单)杂芳基并(单)环烷基，例如5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂芳基、5-6元(单)杂芳基并苯基、5-6元(单)杂芳基并5-6元(单)杂环基或5-6元(单)杂芳基并C4-6(单)环烷基(例如5-6元杂芳基并环丁基、5-6元杂芳基并环戊基或5-6元杂芳基并环己基)，其实例包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑、喹啉基、异喹啉基、 等。
如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括F、Cl、Br或I。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被一个或多个……取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
如果取代基被描述为“独立地选自”一组，则各取代基独立于另一者被选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2H)、氚(3H))；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：
要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本文中可使用实线实楔形/>或虚楔形/>描绘本发明的化合物的化学键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
共晶是指药物活性分子与其它生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其它非共价键相连而结合在同一晶格中。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、N-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。例如六氟磷酸盐、葡甲胺盐等。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。
如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本申请中各个通式化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。
本发明的化合物可以溶剂合物(例如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成N-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成N-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成N-氧化物。用于制备杂环和叔胺的N-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括但不限于用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备N-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：T.L.Gilchrist,Comprehensive OrganicSynthesis,vol.7,pp 748-750；A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press；以及G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk，Advances in Heterocyclic Chemistry,vol.22,pp 390-392,A.R.Katritzky和A.J.Boulton,Eds.,Academic Press。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
化合物
在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药：
其中：
环A为4-10元杂环基；
W1、W2和W3各自独立地选自N和CR4；
L1选自-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-和-NR5-；
R1选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-6烷基的取代基取代；
R2和R4在每次出现时各自独立地选自H、CN、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键或-(CH2)n-；
R3’在每次出现时各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基(例如C1-6烷氧基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、OH、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基和4-10元杂环基；
R21和R22各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
m为1、2、3、4或5；并且
n为1、2或3。
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R5选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R5选自H和C1-4烷基。
在某些实施方案中，L1为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-A所示的结构：
其中：
R1、R2、R3、W1、W2和W3如上文式I中所定义；
环A为4-10元杂环基；并且
m为1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，环A为4-6元杂环基。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，环A为5元杂环基；优选地，环A选自和/>
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，W1、W2和W3各自独立地选自N、CF和CH。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，W1、W2和W3均为CH。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，其中所述苯基、萘基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-4烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-4烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、C1-4烷基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个独立地选自氧代基和C1-4烷基的取代基取代。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自 和其中所述/> 和/>各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在优选的实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自 和/>其中所述/>/>和/>各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R6独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；优选地，R6为H。
在优选的实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R1选自 和/>
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R2选自H、CN、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；优选地，R2为H或C1-4烷基；更优选地，R2为H或甲基。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，L3在每次出现时各自独立地为直接键或-CH2-。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3’在每次出现时各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-NR20aR20b、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述烷基、杂烷基(例如烷氧基)、环烷基、环烷氧基、杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3’在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或氰基取代。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3’在每次出现时各自独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3’在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2CF3、-CH2CN、-CF3和-OCF3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3’在每次出现时各自独立地选自-CH2CF3、-CF3和-OCF3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2CF3、-CH2CN、-CF3和-OCF3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A中，R3在每次出现时各自独立地选自-CH2CF3、-CF3和-OCF3。
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基和4-10元杂环基。
在某些实施方案中，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，R21和R22各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代。
在某些实施方案中，m为1、2或3。
在某些实施方案中，n为1或2。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A化合物中，
环A为4-10元杂环基；
W1、W2和W3各自独立地选自N、CF和CH；
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R1选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，其中所述苯基、萘基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基(例如C1-4烷氧基)、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-4烷基的取代基取代；
R6选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R2为H或C1-4烷基；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键或-(CH2)n-；
R3’在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或氰基取代；
m为1、2或3；
n为1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A化合物中，
环A为4-6元杂环基；
W1、W2和W3各自独立地选自N、CF和CH；
L1为-NH-C(＝O)-或-C(＝O)-NH-；
R1选自 和/>
R6在每次出现时独立地选自H和C1-4烷基；
R2为H或C1-4烷基；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键、-CH2-或-CH2CH2-；
R3’在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或氰基取代；
m为1、2或3。
在某些实施方案中，本发明提供的式I和式I-A化合物中，
环A为5元杂环基；
W1、W2和W3各自均为CH；
L1为-C(＝O)-NH-；
R1选自和/>
R2为H或甲基；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键；
R3’在每次出现时各自独立地选自-CH2CF3、-CF3和-OCF3；
m为1、2或3。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-B所示的结构：
其中：
R1、R2、R3和环A如上文式I或式I-A中所定义；m为1、2或3。
在一些实施方案中，本发明的化合物具有式I-C所示的结构：
其中：
R1、R2、R3如上文式I或式I-A中所定义；m为1、2或3；表示单键或双键。
本发明涵盖以上各实施方案的任意组合。
在一些实施方案中，本发明的化合物包括，但不限于：
制备方法
在某些实施方案中，本发明提供制备式I-A的化合物的方法，其包括以下步骤：
路线A
其中：
环A、R1、R2、R3、W1、W2、W3和m如上文式I-A中所定义。
第一步：化合物I-A-1和I-A-2经缩合反应生成化合物I-A-3；
所述缩合反应优选在缩合剂和碱的存在下进行。可用的缩合剂为T3P、HATU、CDI、HOBt、DMAP、DCC、DIC、EDC、HBTU、HCTU或PyBOP等。可用的碱为吡啶、TEA、DIPEA、tBuOK、tBuONa、tBuOLi、NaH、NaOH、Cs2CO3、K3PO4或Na2CO3等。可用的溶剂为吡啶、THF、DCM、DCE、MeOH、EtOH、DMF、DMSO、丙酮、CH3CN、1,4-二氧六环或甲苯等。反应温度为0℃至120℃，例如室温。
或者先将化合物I-A-1制备成酰卤，可用的酰卤化试剂如氯化亚砜、草酰氯等。该反应可在少量DMF催化下进行，也可在不含DMF的体系中进行；反应温度为0℃至120℃；所生成的酰卤化合物再与化合物I-A-2在碱存在下反应生成化合物I-A-3。可用的碱为TEA或DIPEA等；可用的溶剂为THF、DCM、DCE、CH3CN、1,4-二氧六环或甲苯等；该反应可在0℃至120℃下进行。
在部分实施方案中，当化合物I-A-1中的R1含有氨基时，化合物I-A-1需要先进行氨基保护(可用的氨基保护基例如为对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基等，上保护基的条件例如为PMB-Cl/NaH/DMF/rt)，然后按照路线A中的步骤一至步骤四进行反应，步骤四反应得到的产物经脱除保护基后得到化合物I-A，脱保护可用的条件例如为TFA/80℃或浓盐酸/80℃。
第二步：化合物I-A-3经还原反应生成化合物I-A-4；
所述还原反应可使用的还原试剂例如为锌粉/乙酸、铁粉/氯化铵溶液、铁粉/盐酸溶液、钯碳/氢气等；可使用的溶剂例如为水、乙醇、甲醇或其混合物等；反应温度为0℃至90℃，例如室温、60℃、70℃、80℃或90℃。
第三步：化合物I-A-4和三光气反应生成化合物I-A-5；
所述反应可用的溶剂例如为THF、DCM或甲苯等。反应温度为0℃至80℃，例如室温。
第四步：化合物I-A-5和I-A-6反应生成化合物I-A；
所述反应优选在碱的存在下进行。可用的碱例如为DIPEA、TEA或吡啶等。可用的溶剂例如为甲苯、THF、DCM或1,4-二氧六环等。反应温度为0℃至120℃，例如100℃。
药物组合物、制剂和治疗方法
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含预防或治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，本发明提供药物制剂，所述药物制剂优选为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂还可包含一种或多种其它治疗剂。
在一些实施方案中，所述药物组合物或药物制剂可通过口服、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或经皮途径给药。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物、或者本发明的药物制剂在制备用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物、或者本发明的药物制剂在制备用于调节(例如降低或抑制)RAF和/或RAS激酶的活性的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物、或者本发明的药物制剂，其用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况。
在一些实施方案中，本发明提供预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药，或者本发明的药物组合物、或者本发明的药物制剂。
在一些实施方案中，所述与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况为癌症或肿瘤。
在一些实施方案中，所述癌症或肿瘤为肺癌(例如非小细胞肺癌)、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、肾癌、骨癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌、子宫癌、食管癌、甲状腺癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
在一些实施方案中，所述癌症或肿瘤为肺癌(例如非小细胞肺癌)、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤或肉瘤。
本发明中“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体。适合的药学上可接受的载体的实例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)中所述。
本发明的药物组合物可以***地作用和/或局部地作用。为此目的，它们可以适合的途径给药。
对于这些给药途径，可以适合的剂型给药本发明的药物组合物。
如本文中所使用的术语“有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。
可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。
所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
本发明的化合物在药物组合物或药物制剂中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg。
除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展。
术语“预防(preventing)”指对未患疾病的受试者施用，以防止疾病发生或延迟病症或病况的一种或多种症状的发生或降低其严重性。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
具体实施方式
实施例
以下结合实施例进一步描述本发明，但提供这些实施例并非意图限制本发明的范围。
本文中所用的缩写具有以下含义：
/>
/>
本发明的化合物通过制备TLC、硅胶柱色谱法、Prep-HPLC和/或快速柱色谱法(Flash柱色谱法)来分离纯化，其结构通过1H NMR和/或MS来确证。反应监测采用TLC或LC-MS进行。
分离方法：实施例中化合物的Prep-HPLC纯化均采用Aglient 1260型或Waters2489型HPLC进行，分离柱型号为Waters SunFire Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)、Waters Xbridge Prep C18 OBD(19mm×150mm×5.0μm)或YMC Actus Triart C18(20mm×150mm×5.0μm)，柱温均为25℃，检测波长为214nm、254nm或280nm，流动相A为乙腈，流动相B为0.05％甲酸水溶液或者0.05％碳酸氢铵水溶液或者0.05％ TFA水溶液，流动相的体积比根据化合物的极性不同而进行调节；流动相流速为28mL/min。
1H NMR波谱法采用Bruker超导核磁共振波谱仪(型号AVACE III HD 400MHz)。
LC/MS采用Aglient 1260Infinity/Aglient 6120Quadrupole。
TLC采用硅胶GF 254作为固定相。
柱色谱法一般使用200～300目硅胶(青岛海洋)作为固定相。
快速柱色谱法使用Biotage快速柱色谱仪。
Prep-HPLC采用Agilent 1260型和Waters 2489型。
微波反应使用BiotageInitiator微波反应器进行。
在以下实施例中，如无特殊说明，反应的温度为室温(15-30℃)。
本申请中所使用的试剂购自Acros Organics、Aldrich Chemical Company或特伯化学等公司。
实施例1：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1)
第一步：8-溴喹唑啉-4(3H)-酮(化合物1b)的制备
将化合物1a(1.0g,4.63mmol)加入至甲酰胺(15mL)中，氮气保护，加热到135℃反应2小时。反应结束后即析出大量固体，加入60mL水稀释，减压过滤，滤饼用清水洗涤，所得固体在50℃下减压干燥，得到化合物1b(800mg)。MS m/z(ESI)：224.9[M+H]+。
第二步：4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-羧酸甲酯(化合物1c)的制备
在高压釜中加入化合物1b(780mg,3.47mmol)、TEA(1.75g,17.33mmol,2.41mL)、Pd(dppf)Cl2·DCM(283.05mg,346.60μmol)和MeOH(25mL)，密封后通入一氧化碳至1.0-1.2Mpa，然后加热至120℃反应5小时。反应结束后，加入60mL水稀释，减压过滤，滤饼用清水洗涤，所得固体在50℃下减压干燥。然后再用甲醇(5mL)打浆，抽滤干燥后得到化合物1c(400mg)。MS m/z(ESI)：205.0[M+H]+。
第三步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-8-羧酸甲酯(化合物1e)的制备
将化合物1c(430.0mg,2.11mmol)、BOP(558.8mg,2.74mmol)溶于DMF(10mL)中，然后滴入DBU(1.06g,4.21mmol,1.04mL)，搅拌10min后加入化合物1d(528.19mg,3.16mmol,474.56μL)，然后25℃搅拌16小时，LC-MS监测原料反应完全后，加水淬灭反应，EA萃取三次，合并有机相，水洗三次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物1e(570mg,1.61mmol)。MS m/z(ESI)：354.1[M+H]+。
第四步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-8-羧酸(化合物1f)的制备
将化合物1e(570mg,1.61mmol)溶于THF(15mL)和MeOH(5mL)中，加入氢氧化钠(193.56mg,4.84mmol)水溶液(5mL)，25℃搅拌16小时，LC-MS监测原料反应完全后，减压除去溶剂，加入20mL水溶解所得固体残渣，EA洗涤2次，水相用2M盐酸调节pH至约3，减压浓缩，甲醇溶解所得固体残渣，滤除不溶固体，滤液浓缩后得化合物1f(460mg)。MS m/z(ESI)：340.1[M+H]+。
第五步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1h)的制备
将化合物1f(150.00mg,442.03μmol)与1g(67.25mg,442.03μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后加入HATU(201.69mg,530.43μmol)和N,N-二异丙基乙胺(114.26mg,884.06μmol)，加完后升温至60℃反应14小时。反应结束后将反应液降至室温，用乙酸乙酯稀释，水洗3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶快速柱层析(100％DCM)纯化，得到化合物1h(180mg)。MS m/z(ESI)：474.0[M+H]+。
第六步：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1i)的制备
将化合物1h(180mg,380.16μmol)加入到乙醇(10mL)和水(2mL)中，再加入铁粉(212.32mg,3.80mmol)和氯化铵(40.67mg,760.33μmol)，加完后80℃反应3小时。反应结束后过滤，滤液用水稀释，然后用EA萃取3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物1i(150mg)。MS m/z(ESI)：444.0[M+H]+。
第七步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(5-异氰酸根合-2-甲基苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1j)的制备
将化合物1i(150.00mg,338.22μmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)，然后加入三光气(200.73mg,676.44μmol)，25℃反应2小时。反应结束后用乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物1j(158mg)。
第八步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1l)的制备
反应瓶中依次加入化合物1j(40mg,85.20μmol)、1k的盐酸盐(23mg,127.80μmol)、DIPEA(22mg,170.40μmol)和甲苯(5mL)，氮气保护下95℃反应16hr。反应结束后加入60mL水稀释，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶快速柱层析(DCM:MeOH＝97:3)纯化，得到化合物1l(45mg)。MS m/z(ESI)：609.0[M+H]+。
第九步：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物1)的制备
将化合物1l(45mg,73.94μmol)溶于TFA(3mL)中，氮气保护下80℃反应2hr。反应结束后加入60mL水稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经Pre-HPLC纯化，得到化合物1(13mg)。MS m/z(ESI)：459.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.73(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.25(br,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.75–3.68(m,1H),3.62–3.47(m,4H),2.42(s,3H),2.25–2.17(m,1H),2.08–1.99(m,1H).
实施例2：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物2)
第一步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物2b)的制备
反应瓶中依次加入化合物1j(40mg,85.20μmol)、2a的盐酸盐(25mg,127.80μmol)、DIPEA(22mg,170.40μmol)和甲苯(5mL)，氮气保护下95℃反应16hr。反应结束后加入60mL水稀释，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶快速柱层析(DCM:MeOH＝97:3)纯化，得到化合物2b(45mg)。MS m/z(ESI)：625.0[M+H]+。
第二步：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物2)的制备
将化合物2b(40mg,64.04μmol)溶于TFA(3mL)中，氮气保护下80℃反应2hr。反应结束后加入60mL水稀释，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，用EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经Pre-HPLC纯化，得到化合物2(15mg)。MS m/z(ESI)：475.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.74(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H),8.43–8.32(m,2H),8.25(br,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),5.19–5.14(m,1H),3.69(d,J＝2.8Hz,2H),3.66–3.59(m,1H),3.52–3.45(m,1H),2.42(s,3H),2.28–2.14(m,2H).
实施例3：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物3)
第一步：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(化合物3c)的制备
将化合物3a(1.00g,3.39mmol)和3b(2.13g,10.16mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，然后加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(392.04mg,677.55μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(620.44mg,677.55μmol)和碳酸铯(2210.00mg,6.78mmol)，加完后氮气保护，加热至80℃反应16小时。反应结束后，将反应液降至室温，乙酸乙酯稀释，水洗3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，后经硅胶快速柱层析(PE/EA＝3/1)纯化，得到化合物3c(495mg)。
第二步：3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯(化合物3d)的制备
将化合物3c(84.98mg,338.22μmol)溶于盐酸的1,4-二氧六环溶液(5mL,4M)，25℃反应4小时。反应结束后减压浓缩至干，得到化合物3d的盐酸盐(63mg)。MS m/z(ESI)：152.1[M+H]+。
第三步：4-((2,4-二甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物3e)的制备
将化合物1j(158.00mg,336.53μmol)和3d的盐酸盐(63.13mg,336.53μmol)加入到甲苯(15mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(130.48mg,1.01mmol)，加完后升温至100℃反应2小时。反应结束后减压除去甲苯，粗产物经硅胶快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得到化合物3e(63mg)。MS m/z(ESI)：621.0[M+H]+。
第四步：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物3)的制备
将化合物3e(63mg,96.44μmol)溶于TFA(5mL)中，加热至70℃反应4hr。反应结束减压除去溶剂，二氯甲烷复溶，用三乙胺调节溶液pH至碱性，浓缩后经Pre-HPLC纯化，得到化合物3(42mg)。MS m/z(ESI)：471.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.55(s,1H),8.74(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.40(brs,1H),8.31(s,1H),8.25(brs,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),5.96(s,1H),4.28-4.18(m,4H),3.34-3.28(m,2H),2.42(s,3H).
实施例4：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)喹唑啉-8-羧酰胺(化合物4)
将化合物3(38.00mg,80.77μmol)溶于甲醇(6mL)，加入钯碳(9.81mg,10％)，氢气置换3次，升温至40℃反应12小时。反应结束后过滤除去钯碳，滤液减压浓缩后，经硅胶快速柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物4(20mg)，MS m/z(ESI)：473.0[M+H]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.53(s,1H),8.73(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),8.63(s,1H),8.51(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(brs,1H),8.25(brs,1H),8.23(s,1H),7.71(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.36-3.30(m,2H),3.06(t,J＝9.2Hz,1H),2.51-2.42(m,2H),2.41(s,3H),2.14-2.05(m,1H),1.75-1.60(m,1H).
实施例5：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5)
第一步：7-溴-N,N-双(4-甲氧基苄基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(化合物5c)的制备
将化合物5a(500mg,2.34mmol)溶于DMF(10mL)中，冰水浴中加入NaH(373.79mg,9.34mmol,60％纯度)，搅拌30min后再加入化合物5b(914.68mg,5.84mmol)，加完后自然升至25℃搅拌16hr。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶快速柱色谱法(PE/EA＝23/77)纯化，得到化合物5c(770mg)。MS m/z(ESI)：454.1[M+H]+。
第二步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酸甲酯(化合物5d)的制备
在高压釜中加入化合物5c(1.1g,2.4mmol)、TEA(2.5g,24.2mmol,13.0mL)、Pd(dppf)Cl2·DCM(197.7mg,242.1μmol)和MeOH(15mL)，密封后通入一氧化碳至1.0-1.2Mpa，然后加热至120℃反应5小时。反应结束后，直接硅胶拌样，硅胶快速柱层析(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化，得到化合物5d(650mg)。MS m/z(ESI)：434.0[M+H]+。
第三步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酸(化合物5e)的制备
将化合物5d(650mg,1.5mmol)溶于MeOH(3mL)和THF(3mL)中，加入水(2mL)和NaOH(780.0mg,4.5mmol)，室温反应3h。反应结束后，反应液用2N盐酸溶液调节pH至3左右，减压蒸除有机溶剂，用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到化合物5e(580.0mg)。MSm/z(ESI)：420.0[M+H]+。
第四步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5g)的制备
将化合物5e(580.0mg,1.4mmol)和5f(252.5mg，1.7mmol)溶于吡啶(3.0mL)中，滴加T3P(2mL,50％ DMF溶液)，加完后25℃反应16小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠溶液洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到化合物5g(590.0mg)。MS m/z(ESI)：554.2[M+H]+。
第五步：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5h)的制备
将化合物5g(590.0mg，1.1mmol)溶于乙醇(9.0mL)和水(3.0mL)中，再依次加入铁粉(297.6mg，5.3mmol)和氯化铵(57.0mg，1.1mmol)，升温至80℃反应2小时。反应结束后用硅藻土过滤，滤液浓缩后得到化合物5h(510.0mg)。MS m/z(ESI)：524.2[M+H]+。
第六步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(5-异氰酸根合-2-甲基苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5i)的制备
将化合物5h(80.0mg，152.8μmol)溶于无水THF(3.0mL)中，再缓慢加入三光气(90.7mg，305.6μmol)，加完后30℃反应3小时。反应结束后乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到化合物5i(80.0mg)。
第七步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5j)的制备
将化合物5i(80.0mg,145.6μmol)、1k的盐酸盐(28.1mg，160.1μmol)和DIPEA(37.6mg,291.1μmol)加入到甲苯(5.0mL)中，然后99℃反应15小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经硅胶快速柱层析(PE/EA＝3/1)分离纯化，得到化合物5j(100.0mg)。MSm/z(ESI):689.0[M+H]+。
第八步：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物5)的制备
将化合物5j(100.0mg，145.2μmol)加入到三氟乙酸(3.0mL)中，80℃反应16小时。反应结束后将反应液浓缩干，加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物5(5.55mg)。MS m/z(ESI)：449.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.71(d,J＝37.6Hz,2H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.34(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),3.77–3.66(m,1H),3.62–3.42(m,3H),3.33–3.26(m,1H),2.34(s,3H),2.27–2.15(m,1H),2.11–1.96(m,1H).实施例6：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物6)
第一步：4-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物2c)的制备
将化合物5i(90.0mg,163.8μmol)和2a的盐酸盐(34.5mg，180.1μmol)溶于甲苯(4.0mL)中，再加入DIPEA(42.3mg,327.5μmol)，加完后99℃反应15小时。反应结束后减压浓缩除去溶剂，乙酸乙酯稀释反应液，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经硅胶快速柱层析(PE/EA＝3/1)分离纯化，得到化合物6a(86.0mg)。MS m/z(ESI):705.3[M+H]+。
第二步：4-氨基-N-(2-甲基-5-(3-(三氟甲氧基)吡咯烷-1-羧酰胺基)苯基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-羧酰胺(化合物6)的制备
将化合物6a(80.0mg，113.5μmol)加入到三氟乙酸(3.0mL)中，80℃反应16小时。反应结束后将反应液浓缩干，加入饱和碳酸氢钠水溶液碱化，二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，粗产物经Prep-HPLC分离纯化，得到化合物6(3.04mg)。MS m/z(ESI)：465.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.71(d,J＝38.4Hz,2H),8.42(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.34(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.23–5.11(m,1H),3.73–3.57(m,3H),3.52–3.40(m,1H),2.34(s,3H),2.31–2.12(m,2H).
生物学评价
实验例1：RAF抑制实验
实验方法：根据TB-PMAP2K1(PSER217/221)试剂盒(ThermoFisher)的说明测定本发明化合物对突变型BRAF酶(BRAF V600E)活性的抑制作用。将RAF酶和底物(FLUORESCEIN-MAP2K1)与不同浓度的测试化合物在室温下预孵育15min后，加入三磷酸腺苷(ATP)启动反应。在室温下孵育60min后加入EDTA和Tb标记的anti-pMAP2K1[pS217/221]抗体溶液，并于室温下孵育60min后检测荧光值。含RAF酶且不含化合物组为阴性对照，不含RAF酶且不含化合物组为空白对照，按照下式计算不同浓度化合物的相对抑制活性百分比(即抑制率)：
相对抑制活性百分比＝1-(化合物组-空白对照)/(阴性对照-空白对照)*100％
将不同浓度的化合物的相对抑制活性百分比相对于化合物浓度作图，按照四参数模型拟合曲线，通过下式计算IC50值：
y＝min+(max-min)/(1+(x/IC50)^(-Hillslope))
其中y为相对抑制活性百分比，max和min分别为拟合曲线的最大值与最小值，x为化合物的对数浓度，Hillslope为曲线斜率。实验结果如表1所示。
表1：本发明化合物对BRAF V600E酶的抑制活性
| 化合物编号 | BRAF V600E IC50(nM) |
| 1 | 1.3±0.1 |
| 2 | 1.4±0.2 |
| 3 | 2.1±1.4 |
| 4 | 1.3±0.1 |
| 5 | 1.1±0.1 |
| 6 | 0.6±0.0 |
实验结果表明，本发明化合物对BRAF V600E有较强的抑制作用。
实验例2：癌细胞增殖抑制实验
通过测试本发明的化合物对癌细胞生长的影响，进一步评估本发明的化合物对癌细胞增殖的抑制作用。
本实施例中选用了人黑色素瘤细胞A375(BRAF V600E突变，购自中国科学院细胞库)和人肝癌细胞HepG2(NRAS Q61K突变，购自美国ATCC)。
在实施例中将不同浓度的测试化合物分别加入到上述细胞中，并孵育72小时，采用Cell Titer Glo Kit(Promega)，对活细胞中的ATP进行定量测定来检测活细胞数目。
利用不含细胞的培养基的CellTiter-Glo获得背景RLU，利用含有细胞的培养基的CellTiter-Glo获得溶媒RLU。细胞抑制率＝1-(样品RLU-背景RLU)/(溶媒RLU-背景RLU)×100％，按照四参数模型拟合曲线，计算化合物的半数抑制浓度(IC50)。本发明的化合物针对各测试细胞的IC50值如下：
表2本发明化合物对癌细胞增殖抑制活性
| 化合物编号 | HepG2(IC50 nM) | A375(IC50 nM) |
| 1 | 39.9±3.1 | 361.4±17.5 |
| 2 | 34.6±1.0 | 248.5±13.7 |
| 3 | 134.6±55.1 | 331.3±19.9 |
| 4 | 32.1±2.7 | 178.4±20.4 |
| 5 | 100.9±21.5 | 1171.1±77.89 |
| 6 | 18.5±2.2 | 381.0±30.3 |
实验结果表明，本发明化合物对A375(BRAF V600E突变)细胞和HepG2(NRAS Q61K突变)细胞均有较强的抑制作用。
除本文中描述的那些外，根据前述描述，本发明的多种修改对本领域技术人员而言会是显而易见的。这样的修改也意图落入所附权利要求书的范围内。本申请中所引用的各参考文献(包括所有专利、专利申请、期刊文章、书籍及任何其它公开)均以其整体援引加入本文。
Claims (13)
1.式I的化合物或其药学上可接受的形式：
其中：
环A为4-10元杂环基；
W1、W2和W3各自独立地选自N和CR4；
L1选自-NR5-C(＝O)-、-C(＝O)-NR5-和-NR5-；
R1选自C6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成5-10元杂环基，所述5-10元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-6烷基的取代基取代；
R2和R4在每次出现时各自独立地选自H、CN、羟基、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R3为L3-R3’；
L3在每次出现时各自独立地为直接键或-(CH2)n-；
R3’在每次出现时各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷氧基、4-10元杂环基、C6-12芳基、5-10元杂芳基、-NR20aR20b、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、OH、-NHCH3、-N(CH3)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基和4-10元杂环基；
R21和R22各自独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基和4-10元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；
m为1、2、3、4或5；并且
n为1、2或3；
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，L1为-C(＝O)-NR5-或-NR5-C(＝O)-，R5选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；优选地，L1为-C(＝O)-NH-或-NH-C(＝O)-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，所述式I的化合物具有式I-A所示的结构：
其中，R1、R2、R3、W1、W2、W3和环A如权利要求1或2中所定义；m为1、2或3。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，环A为4-6元杂环基；优选地，环A为5元杂环基；更优选地，环A选自
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，W1、W2和W3各自独立地选自N、CF和CH。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
R1选自苯基、萘基和5-10元杂芳基，其中所述苯基、萘基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个相邻的取代基与它们所连接的原子一起形成5-8元杂环基，所述5-8元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-4烷基的取代基取代；
优选地，R1选自苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基，其中所述苯基、萘基、吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和9-10元并环杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：-NHR6、羟基、卤素、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；或者，任选的两个取代基与它们所连接的原子一起形成6元杂环基，所述6元杂环基任选地被一个或多个独立地选自CN、羟基、卤素、氧代基和C1-4烷基的取代基取代；
更优选地，R1选自 其中所述/> 各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
更优选地，R1选自 其中所述/> 各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
其中R6独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代；优选地，R6为H；
特别优选地，R1选自
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，R2选自H、CN、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基各自任选地被一个或多个卤素取代；优选地，R2为H或C1-4烷基；更优选地，R2为H或甲基。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
R3’在每次出现时各自独立地选自H、羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、4-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-NR20aR20b、-SR21、-S(＝O)R22、-S(＝O)2R22、-S(＝O)NR20aR20b、-S(＝O)2NR20aR20b、-NR20aS(＝O)R20b、-NR20aS(＝O)2R20b、-C(＝O)R21、-C(＝O)NR23aR23b、-NR23aC(＝O)R23b和-NR24aC(＝O)NR25aR25b，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、环烷氧基、杂环基、苯基和杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：羟基、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4杂烷基、C3-6环烷基和4-10元杂环基；
优选地，R3’在每次出现时各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素或氰基取代；
优选地，R3’在每次出现时各自独立地选自C1-4烷基和C1-4烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个或多个卤素取代；
更优选地，R3’在每次出现时各自独立地选自H、F、Cl、-CH3、-CH2CF3、-CH2CN、-CF3和-OCF3。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式，其中，
R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基和4-10元杂环基；所述烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个独立地选自下列的取代基取代：卤素、C1-6烷基和4-10元杂环基；
优选地，R20a、R20b、R23a、R23b、R24a、R25a和R25b各自独立地选自H、C1-4烷基和C3-6环烷基，其中所述烷基和环烷基各自任选地被一个或多个卤素取代；
R21和R22各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和4-6元杂环基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个卤素取代。
10.化合物或其药学上可接受的形式，其中所述化合物选自：
所述药学上可接受的形式选自药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶、溶剂合物、代谢物、同位素标记的化合物、N-氧化物或前药。
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、以及一种或多种药学上可接受的载体。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的形式、或者根据权利要求11所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述与RAF和/或RAS激酶活性相关的疾病或病况为癌症或肿瘤；优选地，所述癌症或肿瘤选自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝癌、肾癌、骨癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈癌、子宫癌、食管癌、甲状腺癌、膀胱癌、血癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤和肉瘤；更优选地，所述癌症或肿瘤选自肺癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、胶质瘤、脑瘤和肉瘤。
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