KR20150092279A - 암의 치료를 위한 신규한 2-고리 페닐-피리딘/피라진 - Google Patents

암의 치료를 위한 신규한 2-고리 페닐-피리딘/피라진 Download PDF

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싱춘 한
민 지앙
지안후아 왕
민 왕
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천강 조우
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Abstract

본 발명은 하기 화학식을 갖는 신규한 화합물, 화합물을 포함하는 조성물 및 화합물의 이용 방법을 제공한다:
Figure pct00101

상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

암의 치료를 위한 신규한 2-고리 페닐-피리딘/피라진{NOVEL BI-RING PHENYL-PYRIDINES/PYRAZINES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 포유동물에서 치료에 유용한 유기 화합물, 및 특히 세포 증식의 억제, 및 암의 치료에 유용한 CDK8 또는 사이클린(Cyclin) C를 과발현하는 세포 주기 정지 및 세포 사멸의 유도에 관한 것이다.
사이클린-의존 키나제(CDK) 착체는 잘 보존된 Ser/Thr 키나제 부류이고, 이는 조절 파트너, 일반적으로 사이클린의 결합에 의해 활성화됨을 나타냈다. 총 20개의 CDK 부류 구성원, 및 서열 및 기능의 유사성에 기초한 5개의 CDK-유사 단백질이 있다. CDK는 세포 주기의 다양한 주요 전이를 조절하고 전사, 세포 사멸 및 뉴런 기능의 조절에 중요한 역할을 한다.
CDK의 조절장애는 병리학적 사건, 및 암, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 뇌졸중/허혈, 통증, 외상성 뇌 손상, 신장병, 염증 병리학, 제2형 당뇨병, 바이러스 감염(HSV, HCMV, HPV, HIV)을 포함하는 증식성 및 비증식성 질병 둘다에 연관되어 있다.
CDK8은 사이클린 C-의존 CDK 부류 키나제 및 전사 제어 인자로서 기능이다. CDK8의 여러 인산화 표적이 확인되었고, 이는 RNA 폴리머라제 II(RNAPII) C-말단 도메인(CTD), 히스톤 H3, 일반적 전사 인자(GTF)의 하위단위 및 특정 전사 촉진제를 포함한다. 또한, CDK8 및 사이클린 C의 공존이 신경병성 질병, 예컨대 AD에 보고되었다. CDK8은 다양한 인간 암, 예컨대 결장암, 위암 및 흑색종에서 자주 조절장애를 일으킴을 발견하였다. 짧은 헤파린 RNA(shRNA)에 의한 CDK8 억제는 암 세포 증식을 억제하고 생체외 및 생체내 모델에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도한다. 밀크 티슬(실리범 마리아눔(Silybum marianum))로부터 단리된 실리마린의 주요 활성 구성성분인, 실리비닌이 CDK8 발현의 하향조절을 통해 장암에서 강한 세포 성장 억제를 나타냈지만, 임상 개발중인 공지된 직접 CDK8 억제제는 없다. 따라서, 암환자를 위한 CDK8 억제제 개발에 대한 매우 미충족된 의료적 필요성이 존재한다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 신규한 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제, 이의 생성 및 암의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 6알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등을 의미한다. 특정 "C1 - 6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 3급-부틸이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 C1 - 6알킬-O-("C1 - 6알킬"은 상기에 정의된 바와 같음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시 또는 3급-부톡시 등을 의미한다. 특정 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "CxH2x"는, 단독으로 또는 조합하여, 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화의, 선형- 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "CyH2y"는, 단독으로 또는 조합하여, 2 내지 6개, 특히 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화의, 선형- 또는 분지형 쇄 알킬 기를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합하여, 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 나타낸다. 특정 "사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합하여, 1차(-NH2), 2차(-NH-) 또는 3차 아미노(
Figure pct00001
)를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소 또는 염소이다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합하여, 기 -OH를 의미한다.
용어 "카본일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -C(O)-를 의미한다.
용어 "설판일"은, 단독으로 또는 조합하여, 기 -S-를 의미한다.
용어 "설폰일"은, 단독으로 또는 조합하여, -S(O)2-를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 유효성 및 화학식 (I)의 화합물의 특성을 보유한 통상적 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미하고, 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성된다. 산 부가 염은 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 수산화 암모늄, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 4차 암모늄, 예컨대 수산화 테트라메틸 암모늄으로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물을 염으로 화학적 개질하는 것은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정도, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 약화학자에게 주지된 기술이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 개시되어 있다. 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염이 특정예이다.
하나 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 라세미체, 부분입체이성질성 혼합물, 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질성 염은 광학적 활성 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
CDK8 또는 사이클린 C의 억제제
본 발명은 (ⅰ) 하기 화학식 (I)을 갖는 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은
Figure pct00003
로부터 선택되고;
R2는 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
R3는, 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 페닐이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6는 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
x는 1 내지 6이고;
y는 2 내지 6이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ⅱ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00004
로부터 선택되고;
R2는 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
R3는, 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 페닐이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6는 수소 또는 할로겐이고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
x는 1 내지 6이고;
y는 2 내지 6이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (ⅲ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R2는 아미노카본일, 메톡시에틸아미노메틸, 메톡시에틸설폰일아미노메틸, 메틸카본일아미노메틸, 에틸카본일아미노메틸, 이소프로필카본일아미노메틸, 메틸설폰일아미노메틸, 사이클로헥실카본일아미노메틸, 사이클로프로필설폰일아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 하이드록시메틸카본일아미노메틸 또는 페닐카본일아미노메틸이고;
R3는 페닐 또는 클로로페닐이고;
R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고;
R5는 수소, 메틸 또는 플루오로이거나;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6는 수소 또는 플루오로이고;
R7은 수소, 메틸, 에틸, 메틸설판일, 메틸설폰일, 아미노, 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ⅳ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00006
이고,
R2는 아미노카본일, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x- 또는 하이드록시-CxH2x-이고;
R3는, 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 페닐이고;
R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
R5는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
R6는 수소 또는 할로겐이고;
x는 1 내지 6이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (ⅴ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00007
이고,
R2는 아미노카본일, 메틸카본일아미노메틸 또는 하이드록시메틸이고;
R3는 페닐 또는 클로로페닐이고;
R4는 수소, 메틸 또는 플루오로이고;
R5는 수소, 메틸 또는 플루오로이거나;
또는 R4 및 R5는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
R6는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ⅵ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00008
이고,
R2는 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
R3는 페닐이고;
R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
x는 1 내지 6이고;
y는 2 내지 6이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (ⅶ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00009
이고,
R2는 아미노카본일, 메톡시에틸아미노메틸, 메톡시에틸설폰일아미노메틸, 메틸카본일아미노메틸, 에틸카본일아미노메틸, 이소프로필카본일아미노메틸, 메틸설폰일아미노메틸, 사이클로헥실카본일아미노메틸, 사이클로프로필설폰일아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 하이드록시메틸카본일아미노메틸 또는 페닐카본일아미노메틸이고;
R3는 페닐이고;
R7은 수소, 메틸, 에틸, 메틸설판일, 메틸설폰일, 아미노, 플루오로 또는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ⅷ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00010
이고,
R2는 아미노카본일 또는 하이드록시-CxH2x-이고;
R3는 페닐이고;
x는 1 내지 6이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (ⅸ) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이되, 이때
R1은
Figure pct00011
이고,
R2는 아미노카본일 또는 하이드록시메틸이고;
R3는 페닐이다.
화학식 (I)의 특정 화합물(이의 활성 데이터, NMR 데이터 및 MS 데이터 포함)은 하기 표 1, 표 2 및 표 3에 요약되어 있다.
표 1: 특정 화합물의 구조, 명명법 및 활성 데이터
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
표 2: 특정 화합물의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
표 3: 특정 화합물의 HCT116, SW-837 또는 AGS에서의 IC50
Figure pct00034
화학식 (I)의 더욱 특정한 화합물은 하기를 포함한다:
5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
(R)-5'-(5-((2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일)-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
6-플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조옥사졸-2-온;
6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조티아졸-2-온;
(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-메틸설판일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-[5-(3-메탄설폰일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
(R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
(R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
(R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
(R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
2-[5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[5-(7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드;
N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-프로피온아마이드;
N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-이소부티르아마이드;
(R)-N 1 -[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-N 2 -(2-메톡시-에틸)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민;
N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-하이드록시-아세트아미드;
2-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올;
(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(S)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
N-{2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
사이클로프로판설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
2-메톡시-에탄설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
2-하이드록시-N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드;
(R)-N 2 -(2-메톡시-에틸)-N 1 -[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-1-페닐-에탄-1,2-다이아민;
2-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올;
사이클로헥산카복실산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-벤즈아마이드;
(R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드; 및
(S)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물 및 이의 출발 물질의 적합한 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환기, 특히 R1, R2 및 R3은 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 숙련자에게 주지된 의미를 가진다.
중간체의 일반적인 합성 경로(반응식 1)
반응식 1
Figure pct00035
(이때, R'는 C1 - 6알킬설폰일, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시카본일이다)
중간체 II -1 내지 II -5는 반응식 1에 따라 제조될 수 있다.
방법 a)에 의해, 3,5-다이브로모-피리딘과 아미노 알코올을 커플링 반응시켜 중간체 II -1을 제공한다. 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 1,4-다이옥산 중에서, 구리 촉매, 및 리간드, 예컨대 다이메틸아미노 아세트산 또는 L-프롤린, 및 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 수행될 수 있다.
화합물 II -1과 이소인돌-1,3-다이온의 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 통해 중간체 III이 합성될 수 있다. 이 반응은 THF 중에서, DEAD 및 PPh3의 존재 하에서 수행될 수 있다. 중간체 III을 가암모니아 분해시켜 화합물 II -2를 제공한다. 화합물 II -2와 C1 - 6알킬설폰일 클로라이드, C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알킬 산의 결합 반응은 중간체 II -3을 제공한다.
방법 b)에 의해, 3,5-다이브로모-피리딘과 아미노 아세트산을 커플링 반응시켜 중간체 II -4를 제공한다. 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 1,4-다이옥산 중에서, 구리 촉매, 및 적합한 리간드, 예컨대 다이메틸아미노 아세트산 또는 L-프롤린, 및 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 수행될 수 있다. HATU 및 DIPEA의 존재 하에서 화합물 II -4와 암모니아 용액의 결합 반응은 중간체 II -5를 제공한다.
화학식 Ia 에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 2)
반응식 2
Figure pct00036
화학식 Ia의 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있다.
방법 1에 의해, 화합물 II를 보론산 또는 보론산 에스터와 커플링 반응시켜 화합물 Ia를 제공한다. 이 반응은 적합한 용매, 예컨대 DME/H2O, 1,4-다이옥산/H2O 또는 DMF/H2O 중에서, Pd 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2, 및 적합한 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 수행될 수 있다.
방법 2에 의해, Pd 촉매의 존재 하에서의 중간체 II 및 비스(피나콜라토)다이보론의 반응, 이어서 가수분해 반응에 의해 보론산 IV가 제조될 수 있다. 이어서 중간체 IV를 할라이드와 커플링 반응시켜 화합물 Ia를 제공한다.
방법 3에 의해, 화합물 Ia는 원-포트 반응에 의해 제조될 수 있다. Pd 촉매, 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 및 리간드, 예컨대 부틸다이-1-아다만틸포스핀의 존재 하에서, 화합물 II를 비스(피나콜라토)다이보론과 반응시키고, 이어서 할라이드 R1-X를 가하고, 혼합물을 마이크로파 하에서 100℃에서 몇 시간 동안 교반시켜 화합물 Ia를 제공한다.
화학식 Ib 및 Ic 에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 3)
반응식 3
Figure pct00037
화학식 Ib 및 Ic의 화합물은 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 중간체 V는, 아이오딘을 인다졸의 3-위치에 도입시켜 합성시킬 수 있다. 화합물 VI은, CuI의 존재 하에서, 중간체 V 및 MeSNa 용액에 의해 제조될 수 있다. 반응식 2의 방법 3에 기술된 원-포트 반응으로 화합물 Ib를 제공한다. DMF 중의 옥손의 존재 하에서 화합물 Ib를 산화시켜 화합물 Ic를 제공한다.
화학식 Id 및 Ie의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로(반응식 4)
반응식 4
Figure pct00038
(이때, R"는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시-CH2-이다)
화학식 Ie의 화합물은 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 80℃에서 THF 중의 BH3의 존재 하에서 밤새 동안 아마이드 Id를 환원시켜 Ie를 수득한다.
본 발명은 또한, 하기 반응을 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물과 화학식
Figure pct00039
의 반응:
Figure pct00040
;
(b) 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (B)의 화합물과 R1-X의 반응:
Figure pct00041
;
(c) 마이크로파 하에서 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물과 비스(피나콜라토)다이보론 및 R1-X의 반응:
Figure pct00042
;
(d) 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 (C)의 화합물의 반응:
Figure pct00043
;
(e) 옥손의 존재 하에서, 하기 화학식 (D)의 화합물의 반응:
Figure pct00044
;
(f) BH3의 존재 하에서, 하기 화학식 (E)의 화합물의 반응:
Figure pct00045
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 달리 기재되지 않는 한 상기 정의된 바와 같고; X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고; R"는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시-CH2-이다.
단계 (a)에서, 촉매는 예컨대 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2일 수 있고, 염기는 예컨대 실시예 K3PO4, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3일 수 있고;
단계 (b)에서, 촉매는 예컨대 Pd(PPh3)4일 수 있고, 염기는 예컨대 K2CO3일 수 있고;
단계 (c)에서, 촉매는 예컨대 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐일 수 있고, 리간드는 예컨대 부틸다이-1-아다만틸포스핀일 수 있고;
단계 (d)에서, 촉매는 예컨대 Pd(dppf)Cl2일 수 있다.
상기 공정에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물 또한 본 발명의 목적이다.
약학적 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 주변 온도에서 적절한 pH에서 바람직한 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 수용자에게 사용된 투여량 및 농도에서 비독성인 담체와 함께 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 희존하지만, 특히 약 3 내지 약 8의 범위 내에 있다. 하나의 예에서, 화학식 (I)의 화합물은 아세트산 염 완충제에서 pH 5에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
상기 조성물은 양호한 의료 행위에 일치하는 방식으로 제형화, 투약 및 투여될 있다. 이러한 맥락에서 고려 요인은 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정 및 의사에게 공지된 다른 요인을 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 상기 고려 요인에 의해 통제될 것이고, 이는 CDK8 활성을 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양 미만일 수 있다.
하나의 예에서, 투여량 당 비경구적 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 사용된 일일 약 0.1 내지 50 mg/kg 환자 체중이면서 화합물의 전형적 초기 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 약 5 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 대장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외, 비강내, 및 필요에 따라 국소 치료용, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 추가적 활성 제제를 함유할 수 있다.
전형적 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기술되어 있다. 또한, 제형은 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우수한 제공을 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 불투명화제(opaquing agent), 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 항료, 향미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적절한 경구 투여 형태의 예는, 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카르멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 혼합된, 약 5 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저 분말 성분이 함께 혼합된 후에, PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물은 건조, 과립화, 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 통상적 기구를 사용하여 정제 형태로 압착될 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충제에 용해, 및 필요에 따라 긴장제, 예를 들어 염, 예컨대 염화 나트륨을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가의 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또다른 실시양태는 과증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또다른 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
지시 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 단백질의 키나제 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제하고 특정 암 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 CDK8 또는 사이클린 C를 과발현하는 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸의 유도를 포함하는 세포 증식을 억제하는데 유용하다.
또는, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제하고 세포 사멸 경로가 방해되거나 예를 들어 CDK8 또는 사이클린 C의 조절완화에 의해 세포 증식 경로가 과발현/무한증식되는 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 CDK8 또는 사이클린 C의 억제제로서 유용하다.
본 발명의 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부(stomach), 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위(gastric), 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장암의 치료를 위한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 추가의 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장암의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 포유동물에 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 치료 또는 예방을 위한 특정 암은 방광, 두경부, 유방, 복부, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장암을 포함한다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 위암 또는 대장암의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 위암 또는 대장암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태는 화학식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 신경병성 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 치료를 위한 특정 신경병성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한다.
복합 치료
본 발명의 화합물은 소분자 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 지질 키나제 억제제, 단백질-단백질 억제제 등, 세포독성제, 방사선치료법, 항체 및 암의 치료를 위한 암 백신과 조합으로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
사용된 약어는 하기와 같다:
μL: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 리터 당 마이크로몰
AcOK: 칼륨 아세테이트
AcOH: 아세트산
Ar: 아르곤
BSA: 소 혈청 알부민
CCK-8: 세포 계수 키트-8
DCM: 다이클로로메탄
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: 다이메틸포름아미드
DMSO-d6: 중수소화 다이메틸설폭사이드
DTT: 다이티오트레이톨
EtOAc: 에틸 아세테이트
EGTA: 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
g: 그램
IC50: 절반 최고치 억제 농도
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCMV: 인간 거대세포 바이러스
HIV: 인간 면역 결핍
HSV: 단순 포진 바이러스
HPV: 인간 유두종 바이러스
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석법
MeOH: 메탄올
메탄올-d4: 퍼듀테로메탄올
M: 몰농도
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min 또는 mins: 분
mL: 밀리리터
mM: 리터 당 밀리몰
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
MS (ESI): 질량 분광법(전자 분부 이온화)
nM: 리터 당 나노몰
nm: 나노미터
NMR: 핵자기공명
N2: 질소
obsd.: 실측치
OD: 광학적 밀도
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(Ⅱ)
PE 또는 Pet: 페트롤륨 에터
Prep HPLC: 분취용 고성능 액체 크로마토그래피
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트라이에틸아민
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
TR-FRET: 시간 분석형-형광 공명 에너지 이동
δ: 화학적 이동
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기구 중 하나를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오티지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토 그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미컬 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 엑스 브릿지(X Bridge, 상표명) 프렙(Perp) C18(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire, 상표명) 프렙(Perp) C18(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에 제조용 HPLC로 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼을 마이크로매쓰 플레이트폼 엘씨(MicroMass Plateform LC, 워터스(Waters, 상표명) 앨리언스(alliance) 2795-ZQ2000)를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(작동 시간: 6분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1 % 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01 % NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모질량을 지시하는 이온만이 보고되고, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이다.
마이크로파 보조 반응을 바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼을 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감성 시약을 포함하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 시약을 추가적 정제없이 상업적 공급자로부터 공급받은 그대로 사용하였다.
하기 실시예를 상기 반응식에 개요된 일반적 방법에 의해 제조하였다. 이는 본 발명의 의미를 예시하기 위해 의도되나, 본 발명의 의미 내에서 제한을 나타내는 것이 결코 아니다.
제조용 실시예
실시예 1: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
단계 1: ( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에탄올의 제조
Figure pct00046
아르곤 분위기 하에서, DMSO(200 mL) 중의 3, 5-다이브로모피리딘(8 g, 33.8 mmol), D-(-)-알파-페닐글리신올(7.41 g, 54 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.64 g, 3.38 mmol), L-프롤린(0.78 g, 6.7 mmol) 및 칼륨 카보네이트(9.32 g, 67 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석시키고, 이어서 여과시켜서 촉매를 제거하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 Na2SO4 상에서 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 크로마토그래피 컬럼으로 정제하여 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(8.9 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: ( R )-5-(2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )-아미노)-피리딘-3-일)- 보론산의 제조
Figure pct00047
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(3 g, 10.27 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.22 g, 20.55 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.84 g, 1.027 mmol) 및 AcOK(2.01 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사에 노출시켰다. 이어서 포화 Na2CO3 수성 용액을 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 2회 EtOAc로 추출하고, 이어서 6N HCl 용액을 천천히 첨가하여 PH 3.0 내지 4.0로 조절하였다. 수성 층을 이어서 EtOAc로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 에터 중에 용해시키고, 밤새 교반시켰다. 침전물을 수집하여 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(1 g)을 제공하였다.
단계 3: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이 하이드로-인돌-2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 2 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(50 mg, 0.2 mmol), 5-브로모옥소인돌(45 mg, 0.2 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(12 mg) 및 칼륨 카보네이트(26 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(12 mg)을 제공하였다.
실시예 2: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-3,3- 다 이메틸-1, 3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 5 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(100 mg, 0.4 mmol), 5-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(93 mg, 0.4 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(25 mg) 및 칼륨 카보네이트(110 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-1, 3-다이하이드로-인돌-2-온(21 mg)을 제공하였다.
실시예 3: 5-{5-[( R )-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 에틸아미노 ]-피리딘-3-일}-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
단계 1: 옥소인돌 -5- 보론산 피나콜 에스터의 제조
Figure pct00048
1,4-다이옥산(150 mL) 중의 5-브로모-2-옥소인돌(21 g, 100 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(38 g, 150 mmol), 1,1-비스(다이페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(8.2 g, 10 mmol), 및 칼륨 아세테이트(20 g, 200 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 밤새 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 교반시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / Pet = 2:1)로 정제하여 옥소인돌-5-보론산 피나콜 에스터(15 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5-{5-[( R )-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 에틸아미노 ]-피리딘-3-일}-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
DME/H2O(5:1, 12 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-클로로-페닐)-에탄올(327 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 옥소인돌-5-보론산 피나콜 에스터(310 mg, 1.2 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-{5-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리딘-3-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5 mg)을 제공하였다.
실시예 4: 5-{5-[( S )-1-(2- 클로로 - 페닐 )-2- 하이드록시 - 에틸아미노 ]-피리딘-3-일}-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
DME/H2O(5:1, 12 mL) 중의 (S)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-클로로-페닐)-에탄올(327 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 옥소인돌-5-보론산 피나콜 에스터(310 mg, 1.2 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-{5-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리딘-3-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5 mg)을 제공하였다.
실시예 5: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다 이하이드로- 벤즈이미다졸 -2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(300 mg, 1.027 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-벤즈이미다졸-2-온(320.67 mg, 1.23 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(237 mg, 0.205 mmol) 및 칼륨 카보네이트(283 mg, 2.05 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 100℃에서 1시간 동안 노출시키고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-벤즈이미다졸-2-온(3 mg)을 제공하였다.
실시예 6: ( R )-5'-(5-((2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )아미노)피리딘-3-일)-스피로[사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-2'-온의 제조
단계 1: 스피로 (사이클로프로판-1,3- 인돌린 )-2-온-5- 보론산 피나콜 에스터의 제조
Figure pct00049
1,4-다이옥산(25 mL) 중의 5-브로모스피로(사이클로프로판-1,3-인돌린)-2-온(2.37 g, 10 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(3.8 g, 15 mmol), 1,1-비스(다이페닐포스피노) 페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(0.82 g, 1 mmol), 및 칼륨 아세테이트(2 g, 200 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / PE=2:1)로 정제하여 스피로(사이클로프로판-1,3-인돌린)-2-온-5-보론산 피나콜 에스터(1.2 g)를 제공하였다.
단계 2: ( R )-5'-(5-((2- 하이드록시 -1- 페닐에틸 )아미노)피리딘-3-일)-스피로[사이클로프로판-1,3'- 인돌린 ]-2'-온의 제조
DME/H2O(5:1, 12 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(292 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 스피로(사이클로프로판-1,3-인돌린)-2-온-5-보론산 피나콜 에스터(313 mg, 1.2 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 10시간 동안 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-5'-(5-((2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일)-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온(20 mg)을 제공하였다.
실시예 7: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다 이하이드로- 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온의 제조
단계 1: 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온의 제조
Figure pct00050
아르곤 분위기 하에서, DMF 중의 5-브로모-1,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(3 g, 14.08 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.37 g, 21.1 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(0.206 g, 0.28 mmol) 및 AcOK(4.14 g, 42 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부었다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 이어서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(400 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[2,3-b]피리딘 -2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DMF/H2O(5:1, 10 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(480 mg, 1.644 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(468 mg, 1.81 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(232 mg, 0.328 mmol) 및 칼륨 카보네이트(452 mg, 3.28 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 105℃에서 1시간 동안 노출시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온(6.5 mg)을 제공하였다.
실시예 8: 3,3- 다이플루오로 -5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
단계 1: 3,3- 다이플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
Figure pct00051
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 5-브로모-3,3-다이플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(1 g, 4.05 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.05 g, 8.06 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(0.331 g, 0.403 mmol) 및 AcOK(1.18 g, 12.09 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 3,3-다이플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(600 mg)을 제공하였다.
단계 2: 3,3- 다이플루오로 -5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DMF/H2O(5:1, 10 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(300 mg, 1.027 mmol), 3,3-다이플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(303 mg, 1.027 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(144 mg, 0.205 mmol) 및 칼륨 카보네이트(425 mg, 3.08 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 105℃에서 1시간 동안 노출시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 3,3-다이플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(14 mg)을 제공하였다.
실시예 9: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-온의 제조
단계 1: (2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 피롤로[3,2-b]피리딘 -5-일) 보론산의 제조
Figure pct00052
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 5-브로모-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온(300 mg, 1.41 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(358 mg, 1.41 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(230 mg, 0.28 mmol) 및 AcOK(276 mg, 2.82 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-b]피리딘 -2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DMF/H2O(5:1, 10 mL) 중의 조질 (2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-5-일)보론산(273 mg), (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(535 mg, 1.831 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(198 mg, 0.28 mmol) 및 칼륨 카보네이트(583 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사에 노출시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온(6 mg)을 제공하였다.
실시예 10: 6- 플루오로 -5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
DME/H2O(5:1, 12 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(292 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 6-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(277 mg, 1.0 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 6-플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(30 mg)을 제공하였다.
실시예 11: 7- 플루오로 -5-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온의 제조
DME/H2O(5:1, 12 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(292 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 7-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(277 mg, 1.0 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 7-플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(5 mg)을 제공하였다.
실시예 12: 6-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-3 H - 벤 조옥사졸-2-온의 제조
6-브로모-3H-벤조옥사졸-2-온(428 mg, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(508 mg, 2.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(55 mg, 0.06 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(65 mg, 0.18 mmol), 칼륨 아세테이트(588 mg, 6.0 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(1.5 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 83℃로 1시간 동안 가열하였다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(467 mg, 1.6 mmol), 칼륨 카보네이트(662 mg, 4.8 mmol), 이소프로필 아세테이트(2 mL) 및 H2O(0.5 mL)를 상기 혼합물 내로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 90℃로 40분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(25 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 제조용-HPLC로 정제하여 6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조옥사졸-2-온(15 mg)을 제공하였다.
실시예 13: 6-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-3 H - 벤 조티아졸-2-온의 제조
단계 1:의 제조 6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-3 H - 벤 조티아졸-2-온의 제조
Figure pct00053
아르곤 분위기 하에서, DME 중의 6-브로모-3H-벤조티아졸-2-온(1 g, 4.35 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(1.1 g, 4.35 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.119 g, 0.013 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(0.14 g, 0.039 mmol) 및 AcOK(1.28 g, 1.30 mmol)의 혼합물을 65℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3H-벤조티아졸-2-온(300 mg)을 제공하였다.
단계 2: 6-[5-(( R )-2- 하이드록시 -1- 페닐 - 에틸아미노 )-피리딘-3-일]-3 H - 벤조 티아졸-2-온의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 10 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(300 mg, 1.027 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-3H-벤조티아졸-2-온(284 mg, 1.027 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(59 mg, 0.051 mmol) 및 칼륨 카보네이트(425 mg, 3.08 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사에 노출시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조티아졸-2-온(39 mg)을 제공하였다.
실시예 14: ( R )-2-(5- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에탄올의 제조
(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(59 mg, 0.2 mmol), 3,4-메틸렌다이옥소페닐보론산(43 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)을 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 40분 동안 마이크로파 하에서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 (R)-2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(20 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
실시예 15: ( R )-2-[5-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일)-피리딘-3-일아미노]-2- 페닐 -에탄올의 제조
(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(59 mg, 0.2 mmol), 1,4-벤조다이옥산-6-보론산(47 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 90℃로 40분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 (R)-2-[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(25 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 16: ( R )-2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 5 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(50 mg, 0.2 mmol), 5-브로모-1H-인다졸(65 mg, 0.2 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(25 mg) 및 칼륨 카보네이트(70 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(4 mg)을 제공하였다.
실시예 17: ( R )-2-[5-(1 H -인돌-4-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 2 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(50 mg, 0.2 mmol), 4-브로모인돌(40 mg, 0.2 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(12 mg) 및 칼륨 카보네이트(26 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(9 mg)을 제공하였다.
실시예 18: ( R )-2-[5-(3-아미노-1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(100 mg, 0.387 mmol), 5-브로모-1H-인다졸-3-일아민(82 mg, 0.387 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(22 mg, 0.019 mmol) 및 칼륨 카보네이트(160 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 105℃에서 40분 동안 노출시키고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(3 mg)을 제공하였다.
실시예 19: ( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에탄올의 제조
단계 1: 3- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1 H -인 다졸 의 제조
Figure pct00054
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(250 mg, 1.168 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(593 mg, 2.336 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(95 mg, 0.117 mmol) 및 AcOK(229 mg, 2.336 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(280 mg)을 제공하였다.
단계 2: ( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1H- 인다졸 -5-일-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(100 mg, 0.342 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(99 mg, 0.377 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(79 mg, 0.068 mmol) 및 칼륨 카보네이트(94 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 100℃에서 1시간 동안 노출시키고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(24 mg)을 제공하였다.
실시예 20: ( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
단계 1: 3- 메틸 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1 H - 인 다졸의 제조
Figure pct00055
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(3 g, 14.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(7.2 g, 28.4 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(1.16 g, 1.42 mmol) 및 AcOK(2.79 g, 28.4 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(2.5 g)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: ( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(150 mg, 0.51 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(146 mg, 0.565 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(119 mg, 0.103 mmol) 및 칼륨 카보네이트(142 mg, 1.027 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 100℃에서 1시간 동안 노출시키고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(20 mg)을 제공하였다.
실시예 21: ( R )-2-[5-(3-에틸-1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(100 mg, 0.387 mmol), 5-브로모-3-에틸-1H-인다졸(82 mg, 0.387 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(22 mg, 0.019 mmol) 및 칼륨 카보네이트(160 mg, 1.16 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 105℃에서 40분 동안 노출시키고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(13 mg)을 제공하였다.
실시예 22: ( R )-2-[5-(3- 메틸설판일 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐-에탄올의 제조
단계 1: 5- 브로모 -3- 요오도 -1 H - 인다졸의 제조
Figure pct00056
DMF(20 mL) 중의 5-브로모인다졸 1(2.53 g, 12.84 mmol)의 용액에 I2(3.26 g, 12.84 mmol) 및 KOH(1.44 g, 25.68 mmol)를 연속적으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 물(300 mL)을 가하고, 이어서 침전물을 석션으로 수집하여 5-브로모-3-요오도-1H-인다졸(3.73 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 5- 브로모 -3- 메틸설판일 -1 H - 인다졸의 제조
Figure pct00057
DMSO(20 mL) 중의 5-브로모-3-요오도-1H-인다졸(3.7 g, 11.49 mmol)의 용액에 20% 수성 MeSNa 용액(2.4 mL, 34.47 mmol) 및 CuI(218 mg, 1.15 mmol)를 연속적으로 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 120℃에서 3시간 동안 가열시킨 후, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 물(50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 5-브로모-3-메틸설판일-1H-인다졸(2.5 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: ( R )-2-[5-(3- 메틸설판일 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에탄올의 제조
다이옥산(10 mL) 중의 5-브로모-3-메틸설판일-1H-인다졸(320 mg, 1.33 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(338 mg, 1.33 mmol), AcOK(260 mg, 2.66mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착물(57 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 반응을 밤새 교반시키며 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(10 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 다이옥산(7 mL) 및 H2O(2 mL) 중의 조질 보론산 에스터의 용액에 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(388 mg, 1.33 mmol) 및 K2CO3(368 mg, 2.66 mmol)를 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(80 mg, 0.07 mmol)을 가하고, 반응을 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 150℃에서 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 (R)-2-[5-(3-메틸설판일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(160 mg)을 제공하였다.
실시예 23: ( R )-2-[5-(3- 메탄설폰일 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐-에탄올의 제조
DMF(10 mL) 중의 (R)-2-[5-(3-메틸설판일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(120 mg, 0.32 mmol)의 용액에 옥손(390 mg, 0.64 mmol)을 가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 포화 NaHSO3, 이어서 포화 NaHCO3로 켄칭하여 중화시키고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 80 mg의 (R)-2-[5-(3-메탄설폰일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올을 제공하였다.
실시예 24: ( R )-2- 페닐 -2-[5-(1 H - 피라졸로[3,4-b]피리딘 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-에탄올의 제조
DME/H2O(5:1, 6 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(149 mg, 0.75 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(173 mg, 0.15 mmol), K2CO3(207 mg, 1.5 mmol) 및 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(193.5 mg, 0.75 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을로 희석시키고, 물(30 mL) 이어서 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올(8 mg)을 제공하였다.
실시예 25: ( R )-2- 페닐 -2-[5-(1 H - 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-에탄올의 제조
DME/H2O(5:1, 6 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(149 mg, 0.75 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(173 mg, 0.15 mmol), K2CO3(207 mg, 1.5 mmol) 및 5 -브로모-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘(193.5 mg, 0.75 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올(8 mg)을 제공하였다.
실시예 26: ( R )-2-[5-(1 H - 벤조트라이아졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 5 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(100 mg, 0.5 mmol), 5-브로모-1H-벤조트라이아조(130 mg, 0.5 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(30 mg) 및 칼륨 카보네이트(138 mg, 1 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(1H-벤조트라이아졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(12 mg)을 제공하였다.
실시예 27: ( R )-2- 페닐 -2-[5-(1 H - 피라졸로[4,3-b]피리딘 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-에탄올의 제조
DME/H2O(5:1, 6 mL) 중의 (R)-5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(100 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(116 mg, 0.1 mmol), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol) 및 5-브로모-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(125 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올(5 mg)을 제공하였다.
실시예 28: ( R )-2-[5-(3- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
단계 1: 3- 클로로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1 H -인다졸의 제조
Figure pct00058
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산(12 mL) 중의 5-브로모-3-클로로-1H-인다졸(1 g, 4.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.2 g, 8.7 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-다이클로로팔라듐(II)(700 mg) 및 칼륨 아세테이트(1.26 g, 12.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(420 mg)을 제공하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: ( R )-2-[5-(3- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에탄올의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 8 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(200 mg, 0.72 mmol), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(212 mg, 0.72 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(40 mg) 및 칼륨 카보네이트(200 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올(20 mg)을 제공하였다.
실시예 29: 2-[5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-3- 일아미 노]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
단계 1: (5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )- 페닐 -아세트산의 제조
Figure pct00059
DMSO(150 mL) 중의 3, 5-다이브로모피리딘(19 g, 80 mmol)의 용액에 2-페닐글리신(18 g, 120 mmol), 구리(I) 아이오다이드(1.52 g, 8 mmol), L-프롤린(1.84 g,16 mmol) 및 K2CO3(22 g, 160 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 90℃에서 12시간 동안 아르곤 기체 분위기 하에서 교반시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(500 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-페닐-아세트산(5.6 g)을 제공하였다.
단계 2: 2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
Figure pct00060
무수 DMF(30 mL) 중의 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트산(2.8 g, 9.15 mmol)의 용액에 36.6 mL의 NH3 용액(1,4-다이옥산 중의 0.5 M) 및 트라이에틸아민(1.85 g, 18.3 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반시키고, 이어서 HATU(7.0 g, 18.3 mmol)를 배취에 가하고, 이어서 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석시켰다, 이어서 EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다.합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM / MeOH = 20 : 1)로 정제하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(1.2 g)를 제공하였다.
단계 3: (5-((2-아미노-2-옥소-1- 페닐에틸 )아미노)피리딘-3-일) 보론산의 제조
Figure pct00061
아르곤 분위기 하에서, 1,4-다이옥산 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(3.14 g, 10.27 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(5.22 g, 20.55 mmol), [1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.84 g, 1.027 mmol) 및 AcOK(2.01 g, 20.5 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사에 노출시켰다. 이어서 포화 Na2CO3 수용액을 가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 2회 EtOAc로 추출하고, 이어서 6N HCl 용액을 천천히 첨가하여 PH 3 내지 4로 조절하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 에터 중에 용해시키고, 밤새 교반시켰다. 침전물을 수집하여 (5-((2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일) 보론산(950 mg)을 제공하였다.
단계 4: 2-[5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐- 아세트아미드의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 8 mL) 중의 (5-((2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일) 보론산(272 mg, 1 mmol), 5-브로모옥소인돌(212mg, 1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(60 mg) 및 칼륨 카보네이트(280 mg, 2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 40분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 2-[5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(23 mg)를 제공하였다.
실시예 30: N -{( R )-2-[5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
단계 1: 2-[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 이소인돌 -1,3-다 이 온의 제조
Figure pct00062
THF(30 mL) 중의 (R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(2.4 g, 8.2 mmol), 프탈리미드(2.78 g, 18.9 mmol) 및 트라이페닐포스핀(4.95 g, 18.9 mmol)의 용액에 다이에틸 아조다이카복실레이트(3.29 g, 18.9 mmol)를 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온을 제공하였다. 조질 화합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 2-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온(3.01 g)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: ( R )- N 1 -(5- 브로모 -피리딘-3-일)-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
Figure pct00063
에탄올(10 mL) 중의 2-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온(1.26 g, 3 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(5 mL)을 가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)로 희석시키고, 및 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(1.0 g)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 아세트아미드 의 제조
Figure pct00064
THF(3 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(323 mg, 1 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(112 mg, 1.1 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아세트아미드를 제공하였다. 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아세트아미드를 플래시 컬럼으로 정제하여　N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아세트아미드(237 mg)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: N -{( R )-2-[5-(2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아세트아미드(67 mg, 0.2 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(67 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 1,4-다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 100℃로 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드(6 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 31: 2-[5-(1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H - 이소인돌 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
5-브로모-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(63 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 83℃로 1시간 동안 가열하였다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(73 mg, 0.24 mmol), 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol), DME(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 상기 혼합물 내로 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 90℃로 40분 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[5-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다. 조질 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-[5-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(30 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32: 2-[5-(3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1 H -인돌-5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 8 mL) 중의 (5-((2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일) 보론산(272 mg, 1 mmol), 5-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(240 mg, 1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(60 mg) 및 칼륨 카보네이트(280 mg, 2 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 60분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 2-[5-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(77 mg)를 제공하였다.
실시예 33: 2-[5-(2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)-피리딘-3- 일 아미노]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(45 mg, 0.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(51 mg, 0.204 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(5.5 mg, 0.006 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(6.5 mg, 0.018 mmol), 칼륨 아세테이트(59 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(0.45 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 83℃로 1시간 동안 가열하였다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(61 mg, 0.2 mmol), 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol), 이소프로필 아세테이트(0.55 mL) 및 H2O(0.2 mL)을 상기 혼합물 내로 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 40분 동안 마이크로파 하에서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다. 조질 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-[5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(19 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 34: 2-[5-(7- 플루오로 -2-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로 -퀴놀린-6-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
6-브로모-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-퀴놀린-2-온(73 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 이소프로필 아세테이트(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(79 mg, 0.26 mmol), 칼륨 카보네이트(124 mg, 0.9 mmol), DME(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 상기 혼합물 내로 가하였다 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 40분 동안 마이크로파 하에서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[5-(7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다. 조질 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-[5-(7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(8 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 35: 2-(5- 벤조[1,3]다이옥솔 -5-일-피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(61 mg, 0.2 mmol), 3,4-메틸렌다이옥소페닐보론산(43 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 40분 동안 마이크로파 하에서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(28 mg)를 제공하였다. 조질 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(28 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 36: 2-[5-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -6-일)-피리딘-3- 일아 미노]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(61 mg, 0.2 mmol), 1,4-벤조다이옥산-6-보론산(47 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(81 mg, 0.6 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 40분 동안 마이크로파 하에서 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다. 조질 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(29 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 37: 2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
단계 1: 인다졸 -5- 보론산 피나콜 에스터의 제조
Figure pct00065
1,4-다이옥산(50 mL) 중의 5-브로모인다졸(1.97 g, 10 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(2.67 g, 10.5 mmol), 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 착물(0.82 g, 1 mmol), 및 칼륨 아세테이트(2.0 g, 20 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 80℃에서 아르곤 분위기 하에서 밤새 교반시켰다. LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 혼합물을 물(200 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc / Pet = 1 : 1)로 정제하여 인다졸-5-보론산 피나콜 에스터(1.0 g)를 제공하였다.
단계 2: 2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
DME/H2O(5 : 1, 12 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(306 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(230 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 인다졸-5-보론산 피나콜 에스터(244 mg, 1.0 mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시키고, 이어서 95℃에서 아르곤 분위기 하에서 10시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 이어서 EtOAc(2 × 75 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시켰다. 용매를 농축시키고, 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(50 mg)를 제공하였다.
실시예 38: (R) -2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아 미드의 제조
2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(35 mg)로부터의 2개의 광학이성질체로부터 키랄 분리하여 키랄 (R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(6 mg)를 제공하였다.
실시예 39: (S) -2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(35 mg)로부터의 2개의 광학이성질체로부터 키랄 분리하여 키랄 (S)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(6 mg)를 제공하였다.
실시예 40: N -{( R )-2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
5-브로모-1H-인다졸(60 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아세트아미드(80 mg, 0.24 mmol), 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol), 1,4-다이옥산(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 상기 혼합물 내로 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드(40 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 41: N -{( R )-2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 메탄설폰아미 드의 제조
Figure pct00066
다이클로로메탄(15 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(1.0 g, 3 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(774 mg, 6 mmol)의 혼합물을 메탄설폰일 클로라이드(342 mg, 3 mmol)에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(40 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(1.19 g)를 황색 고체로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
5-브로모-1H-인다졸(60 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1 아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(89 mg, 0.24 mmol), 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol), 1,4-다이옥산(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드(12 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42: 2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
단계 1: 5- 브로모 -3- 플루오로 -1 H - 인다졸의 제조
Figure pct00067
DCM(200 mL) 중의 5-브로모-1H-인다졸(10.18 g, 51.94 mmol), 4,5-다이하이드로피란(13.09 g, 155.82 mmol) 및 PTSA(0.98 g, 5.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 모든 출발 물질을 사용한 후, 포화 NaHCO3 용액을　반응에 가하였다. 혼합물을 DCM(200 mL × 3)로 추출하고, 합친 DCM 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 조질 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(13.34 g)을 제공하였다. CH3CN(200 mL) 중의 조질 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(13.34 g, 47.64 mmol)의 용액에 셀렉트 플루오르(Select fluor)(33.73 g, 95.28 mmol) 및 AcOH(5 mL)를 연속적으로 가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, LC-MS로 모니터링하였다. 2시간 후, 출발 물질이 완전히 소진되었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(150 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 화합물을 제공하였다. 조질 화합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(5.1 g)을 제공하였다.
단계 2: 3- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1 H -인 다졸 의 제조
Figure pct00068
다이옥산(50 mL) 중의 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(2.0 g, 9.44 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(2.4 g, 9.44 mmol), KOAc(1.86 g, 18.88 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착물(767 mg, 0.94 mmol)의 혼합물을 교반시키며 가열 환류시켰다. 출발 물질이 소진된 후, 반응을 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(2.0 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세 트아미드의 제조
3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(120 mg, 0.46 mol), 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(146 mg, 0.48 mmol) 및 K2CO3(127 mg, 0.92 mmol)을 다이메톡시에탄 및 H2O 혼합물(2.5 mL / 0.5 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(26 mg, 0.02 mmol)를 가하였다. 혼합물을 가열 환류시키고, 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 화합물을 제공하였다. 조질 생성물을 제조용-HPLC로 정제하여 2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(10.9 mg)를 제공하였다.
실시예 43: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐-에틸}- 프로피온아마이드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 프로피온아마 이드의 제조
Figure pct00069
다이클로로메탄(3 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(150 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(129 mg, 1 mmol)의 용액에 프로피온일 클로라이드(47 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-프로피온아마이드(210 mg)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}- 프로피온아마이드의 제조
5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(107 mg, 0.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(130 mg, 0.51 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(14 mg, 0.015 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(16 mg, 0.045 mmol), 칼륨 아세테이트(147 mg, 1.5 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-프로피온아마이드(210 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol), 1,4-다이옥산(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-프로피온아마이드(45 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 44: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐-에틸}- 이소부티르아마이드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 이소부티르아 마이드의 제조
Figure pct00070
다이클로로메탄(3 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(150 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(129 mg, 1 mmol)의 용액에 2-메틸프로판오일 클로라이드(54 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소부티르아마이드(220 mg)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}- 이소부티르아마이드의 제조
5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(107 mg, 0.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(130 mg, 0.51 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(14 mg, 0.015 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(16 mg, 0.045 mmol), 칼륨 아세테이트(147 mg, 1.5 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(0.75 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소부티르아마이드(220 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(99 mg, 0.72 mmol), 1,4-다이옥산(0.75 mL) 및 H2O(0.3 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 이어서 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-이소부티르아마이드(63 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 45:( R )- N 1 -[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일]- N 2 -(2- 메톡 시-에틸)-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]-2- 메톡시 - 아 세트아미드의 제조
Figure pct00071
(R)-N 1 -5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(150 mg, 0.51 mmol), 메톡시-아세트산(70 mg, 0.77 mmol), HATU(387 mg, 1.01 mmol) 및 Et3N(0.5 mL)을 DMF(5 mL) 중에 혼합시키고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 H2O(20 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 110 mg의 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-메톡시-아세트아미드를 제공하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}-2- 메톡시 - 아세트아미드의 제조
Figure pct00072
다이옥산/H2O(5 mL / 1 mL) 중의 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-메톡시-아세트아미드(115 mg, 0.44 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(160 mg, 0.44 mmol) 및 K2CO3(120 mg, 0.88 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4를　가하고, 반응 혼합물을 교반시키며 가열 환류시켰다. 모든 출발 물질이 소진된 후, 반응을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-메톡시-아세트아미드(80 mg)를 제공하였다.
단계 3: ( R )- N 1 -[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일]- N 2 -(2- 메톡시 -에틸)-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
THF(5 mL) 중의 N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-메톡시-아세트아미드(80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 BH3 용액(3.8 mL, 3.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 이의 원래 부피의 절반으로 농축시켰다. 이어서 이를 포화 NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 이어서 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-N 1 -[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-N 2 -(2-메톡시-에틸)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(30 mg)을 제공하였다.
실시예 46: 2- 하이드록시 - N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]-2- 하이드록시 -아 세트아미드의 제조
Figure pct00073
DMF(5 mL) 중의 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(200 mg, 0.69 mmol), 글리콜산(79 mg, 1.03 mmol), HATU(525 mg, 1.38 mmol) 및 TEA(2 mL)의 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 이어서 H2O(20 mL)을 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 160 mg의 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-하이드록시-아세트아미드를 제공하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}-2- 하이드록시 - 아세트아미드의 제조
다이옥산 /H2O(5 mL / 1 mL) 중의 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-하이드록시-아세트아미드(400 mg, 1.15 mmol), 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(360 mg, 1.38 mmol) 및 K2CO3(635 mg, 4.60 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(69 mg, 0.06 mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 200 mg의 N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-하이드록시-아세트아미드를 제공하였다.
실시예 47: 2-{( R )-2-[5-(3- 플루오로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐- 에틸아미노 }-에탄올의 제조
N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-하이드록시-아세트아미드(150 mg, 0.37 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, BH3의 용액(7.5 mL, THF 중의 1.0 M)을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M HCl로 켄칭하고, 이어서 감압 하에서 농축시켜서 용매의 절반을 제거하였다. 이어서 포화 NaHCO3를 잔사에 가하고, 중화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하고, 30 mg의 2-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올을 수득하였다.
실시예 48: ( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
다이옥산/H2O(10 mL / 1 mL) 중의 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(590 mg, 2.29 mmol), 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(700 mg, 2.29 mmol) 및 K2CO3(630 mg, 4.58 mmol)의 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(265 mg, 0.23 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시키면서 가열 환류시켰다. 용매를 제거하고, 이어서 잔사를 플래시 컬럼으로 정제하여 200 mg의 2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다. 2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 키랄분리하여 (R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다.
실시예 49: ( S )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
200 mg의 2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 키랄분리하여 (S)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다.
실시예 50: N -{2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
단계 1: 2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에탄올 이소인돌
Figure pct00074
DMSO(8 mL) 중의 3,5-다이브로모피리딘(735 mg, 3.1 mmol) 및 2-아미노-2-페닐-에탄올(650 g, 4.7 mmol)의 용액에 구리(I) 아이오다이드(59 mg, 0.31 mmol), L-프롤린(71 mg, 0.62 mmol) 및 칼륨 카보네이트(856 mg, 6.2 mmol)를 연속적으로 가하고, 생성된 혼합물을 아르곤 기체 하에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올을 제공하였다. 조질 화합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(2.70 mg)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2-[2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 이소인돌 -1,3- 다 이온의 제조
Figure pct00075
THF(3 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올(270 mg, 0.9 mmol), 프탈리미드(304 mg, 2.07 mmol) 및 트라이페닐포스핀(542 mg, 2.07 mmol)의 용액에 다이에틸아조다이카복실레이트(360 mg, 2.07 mmol)를 0℃에서 아르곤 기체 하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 2-[2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온을 제공하였다. 조질 화합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 2-[2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온(300 mg)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: N 1 -(5- 브로모 -피리딘-3-일)-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
Figure pct00076
에탄올(3 mL) 중의 조질 2-[2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-이소인돌-1,3-다이온(300 g)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(3 mL)를 가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. TLC 및 LC-MS로 모니터링하여 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 N 1 -5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(170 mg)을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 4: N -[2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 메탄설폰아미드의 제조
Figure pct00077
다이클로로메탄(3 mL) 중의 조질 N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(170 mg, 0.58 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(150 mg, 1.16 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(66 mg, 0.58 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 N-[2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(200 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: N -{2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(101 mg, 0.48 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(125 mg, 0.49 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(13 mg, 0.014 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(16 mg, 0.043 mmol), 칼륨 아세테이트(141 mg, 1.44 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 조질 N-[2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(200 mg, 0.48 mmol), 칼륨 카보네이트(199 mg, 1.44 mmol), 1,4-다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.4 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드(67 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 51: 사이클로프로판설폰산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
단계 1: 사이클로프로판설폰산 [( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 아마이드의 제조
Figure pct00078
다이클로로메탄(2 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(113 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(85 mg, 0.66 mmol)의 용액에 사이클로프로판설폰일 클로라이드(46 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 사이클로프로판설폰산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(150 mg)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: 사이클로프로판설폰산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일 아미 노]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(63 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 사이클로프로판설폰산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(150 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(124 mg, 0.9 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.6 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 사이클로프로판설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드(15 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 52: N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 메탄설폰아미 드의 제조
Figure pct00079
다이클로로메탄(15 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(1.0 g, 3 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(774 mg, 6 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(342 mg, 3 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(40 mL ×3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(1.19 g)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 메탄설폰아미드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(105 mg, 0.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(130 mg, 0.51 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(14 mg, 0.015 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(16 mg, 0.045 mmol), 칼륨 아세테이트(147 mg, 1.5 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 조질 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-메탄설폰아미드(190 mg, 0.5 mmol), 칼륨 카보네이트(156 mg, 1.2 mmol), 1,4-다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.4 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드(45 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 53: 2- 메톡시 - 에탄설폰산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일 아미 노]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
단계 1: 2- 메톡시 - 에탄설폰산 [( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 아마이드의 제조
Figure pct00080
다이클로로메탄(2 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(190 mg, 0.5 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(129 mg, 1 mmol)의 용액에 2-메톡시-에탄설폰일 클로라이드(79 mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 2-메톡시-에탄설폰산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(166 mg)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2- 메톡시 - 에탄설폰산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일아미노]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(105 mg, 0.5 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(130 mg, 0.51 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(14 mg, 0.015 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(16 mg, 0.045 mmol), 칼륨 아세테이트(147 mg, 1.5 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 2-메톡시-에탄설폰산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(166 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(156 mg, 1.2 mmol), 1,4-다이옥산(1 mL) 및 H2O(0.4 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 2-메톡시-에탄설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드(40 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 54: 2- 하이드록시 - N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일 아미노]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
다이옥산 /H2O(5 mL / 1 mL) 중의 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-하이드록시-아세트아미드(350 mg, 1.0 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(390 mg, 1.5 mmol) 및 K2CO3(550 mg, 4.0 mmol)를 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)를 가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 2-하이드록시-N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드(120 mg)를 제공하였다.
실시예 55: ( R )- N 2 -(2- 메톡시 -에틸)- N 1 -[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일]-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
단계 1: 2- 메톡시 - N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미 노]-2- 페닐 -에틸}- 아세트아미드의 제조
Figure pct00081
N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-2-메톡시-아세트아미드(230 mg, 0.63 mmol), 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(196 mg, 0.76 mmol) 및 K2CO3(210 mg, 1.52 mmol)를 다이옥산/H2O(5 mL / 1 mL) 중에 혼합시켰다. 혼합물을 탈기시키고, N2로 충전하였다. 이어서 Pd(Ph3)4(35 mg, 0.03 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 150℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔사를 플래시 컬럼(DCM / MeOH = 80 : 1 내지 20 : 1)으로 정제하여 2-메톡시-N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드(160 mg)를 제공하였다.
단계 2: ( R )- N 2 -(2- 메톡시 -에틸)- N 1 -[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일]-1- 페닐 -에탄-1,2- 다이아민의 제조
2-메톡시-N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드(160 mg, 0.39 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, BH3의 용액(7.8 mL, THF 중의 1.0 M)을 가하였다. 반응을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1M HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 이의 절반 부피로 농축시켰다. 이어서 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 (R)-N 2 -(2-메톡시-에틸)-N 1 -[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(30mg)을 제공하였다.
실시예 56: 2-{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐- 에틸아미노 }-에탄올의 제조
N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-하이드록시-아세트아미드(100 mg, 0.25 mmol)를 THF(5 mL) 중에 용해시키고, BH3의 용액(5.0 mL, THF 중의 1.0 M)을 가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 켄칭하고 1M HCl. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 용매의 절반을 제거하였다. 이어서 포화 NaHCO3를 잔사에 가하고, 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 제조용-HPLC로 정제하여 20 mg의 2-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올을 제공하였다.
실시예 57: 사이클로헥산카복실산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
단계 1: 사이클로헥산카복실산 [( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 아마이드의 제조
Figure pct00082
다이클로로메탄(2 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(113 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(85 mg, 0.66 mmol)의 용액에 사이클로헥산카본일 클로라이드(48 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 사이클로헥산카복실산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(147 mg)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 사이클로헥산카복실산 {( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3-일 아미 노]-2- 페닐 -에틸}- 아마이드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(63 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 사이클로헥산카복실산 [(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-아마이드(147 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(124 mg, 0.9 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.6 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 사이클로헥산카복실산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드(15 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 58: N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페 닐-에틸}- 벤즈아마이드의 제조
단계 1: N -[( R )-2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일아미노 )-2- 페닐 -에틸]- 벤즈아마이드 의 제조
Figure pct00083
다이클로로메탄(2 mL) 중의 조질 (R)-N 1 -(5-브로모-피리딘-3-일)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민(113 mg, 0.33 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(85 mg, 0.66 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드(46 mg, 0.33 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 이어서 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-벤즈아마이드(135 mg)를 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: N -{( R )-2-[5-(3- 메틸 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -에틸}- 벤즈아마이드의 제조
5-브로모-3-메틸-1H-인다졸(63 mg, 0.3 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(78 mg, 0.306 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(8.2 mg, 0.009 mmol), 부틸다이-1-아다만틸포스핀(9.7 mg, 0.027 mmol), 칼륨 아세테이트(88 mg, 0.9 mmol)를 10 mL 자기 교반 바를 포함하는 마이크로파 바이알 내에 가하고, 이어서 DME(1 mL)를 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시키고, 이어서 생성된 혼합물을 1시간 동안 83℃로 가열하였다. 이어서 N-[(R)-2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에틸]-벤즈아마이드(135 mg, 조질), 칼륨 카보네이트(124 mg, 0.9 mmol), 1,4-다이옥산(2 mL) 및 H2O(0.6 mL)를 반응 혼합물에 연속적으로 가하였다. 용기를 아르곤 기체 하에 캡으로 밀폐시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 마이크로파 하에서 100℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜서 조질 표제 화합물을 제공하였다. 조질 표제 화합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-벤즈아마이드(27 mg)를 황색 고체로서 제공하였다.
실시예 59: ( R )-2-[5-(3- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
아르곤 분위기 하에서, DME/H2O(5:1, 15 mL) 중의 5-(2-하이드록시-1-페닐에틸)-아미노)-피리딘-3-일)-보론산(350 mg, 1.26 mmol), 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(371mg, 1.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(70 mg) 및 칼륨 카보네이트(350 mg, 2.52 mmol)의 혼합물을 90℃에서 마이크로파 하에서 60분 동안 가열하였다. 이어서 잔사를 EtOAc 및 염수로 분배하였다. 수성 층을 분리시키고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시키고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 250 mg의 2-[5-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다.
2-[5-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 키랄분리하여 (R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다(65 mg).
실시예 60: ( S )-2-[5-(3- 클로로 -1 H - 인다졸 -5-일)-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아 세트아미드의 제조
2-[5-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 키랄분리하여(S)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드를 제공하였다(53 mg).
생물학적 실시예
실시예 61: CDK8 / 사이클린 C 랜스 ( LANCE ) TR - FRET 키나제 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기에 개시된 분석을 사용하여 결정할 수 있다.
CDK8/사이클린 C 단백질을 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 PV4402로부터 수득하였다. 서열 PASVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)ED를 가지는 유라이트-글리코겐 신타제(Ulight-GS) 펩티드, 및 유로퓸-항-포스포 글리코겐 신타제 (Ser641)[Eu-anti-P-GS (Ser641)]을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 번호 TRF0131-M 및 카탈로그 번호 TRF0220으로부터 수득하였다. 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)를 인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3227로부터 수득하였다.
반응 완충제(50 mM 헤페스, pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.2 mg/mL BSA, 0.8 mM DTT) 중의 (1) 화학식 (I)의 화합물, (2) 기질[유라이트-GS 펩티드(80 nM) 및 ATP(24 μM)], 및 (3) CDK8/사이클린 C(10 nM)의 혼합물을 37℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, [Eu-항-P-GS (Ser641)](1.5 nM)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 후에, TR-FRET 신호를 퍼킨 엘머의 엔비젼(Envision) 판독기(여기 340 nm, 방출 615 nm 및 665 nm)를 사용하여 검출하였다. 반응도(억제%) 또는 투여량 응답을 그래프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5, 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))로 분석하였다.
CDK8/사이클린 랜스 울트라 생화학적 TR-FRET 키나제 분석의 결과를 표 1에 나타냈다.
실시예 62: 시험관 내 세포 증식 분석
세포를 5 × 103 세포/웰에서 96-웰 플레이트 상에 시딩하고 24시간 동안 사전 배양하였다. 세포를 계대 희석 화합물로 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 이어서, 모든 배지를 폐기하고, 이후, 100 μL 1:10(v/v) 세포 계수 키트-8(CCK-8)-배양 배지 용액을 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 항온기에서 배양시키고, 흡광도를 스펙트라맥스(SpectraMAX)190(MDS, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 450 nm 파장에서 측정하였다. 시험된 화합물의 억제율(IR)을 하기 수학식에 따라 결정하였다:
IR (%) = (ODDMSO-OD화합물) / ODDMSO × 100 %
소프트맥스 프로(SoftMax Pro)를 사용하여 50 % IR에 상응하는 농도(IC50)를 시험된 화합물 농도에 대한 IR의 곡선을 그려 결정하였다.
시험관 내 세포 증식 분석의 결과를 표 3에 나타냈다.
본 발명의 화합물에 대해 본원에 기술된 CDK8 활성 및 활성화를 억제하는 능력을 시험하였다. 상기 분석에서 실시예 화합물을 시험하였으며, 이들은 약 1000 μM 내지 약 30 μM의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다. 화학식 (I)의 특정 화합물은 약 0.0001 μM 내지 약 1 μM의 IC50을 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 A
화학식 (I)의 화합물을 공지된 방법으로 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00084
실시예 B
화학식 (I)의 화합물을 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00085

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00086

    상기 식에서,
    R1은
    Figure pct00087

    로부터 선택되고;
    R2는 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
    R3는, 비치환되거나 할로겐으로 치환되는 페닐이고;
    R4는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는 R4 및 R5은, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R6는 수소 또는 할로겐이고;
    R7은 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
    x는 1 내지 6이고;
    y는 2 내지 6이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00088

    로부터 선택되고;
    R2가 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
    R3가, 비치환되거나 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
    R4가 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
    R5가 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R6가 수소 또는 할로겐이고;
    R7이 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
    x가 1 내지 6이고;
    y가 2 내지 6인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00089

    로부터 선택되고;
    R2가 아미노카본일, 메톡시에틸아미노메틸, 메톡시에틸설폰일아미노메틸, 메틸카본일아미노메틸, 에틸카본일아미노메틸, 이소프로필카본일아미노메틸, 메틸설폰일아미노메틸, 사이클로헥실카본일아미노메틸, 사이클로프로필설폰일아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 하이드록시메틸카본일아미노메틸 또는 페닐카본일아미노메틸이고;
    R3이 페닐 또는 클로로페닐이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;
    R5가 수소, 메틸 또는 플루오로이거나;
    또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
    R6가 수소 또는 플루오로이고;
    R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸설판일, 메틸설폰일, 아미노, 플루오로 또는 클로로인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00090

    이고;
    R2가 아미노카본일, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x- 또는 하이드록시-CxH2x-이고;
    R3가, 비치환되거나 할로겐으로 1회 치환된 페닐이고;
    R4가 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이고;
    R5가 수소, C1 - 6알킬 또는 할로겐이거나;
    또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하고;
    R6이 수소 또는 할로겐이고;
    x가 1 내지 6인, 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00091

    이고;
    R2가 아미노카본일, 메틸카본일아미노메틸 또는 하이드록시메틸이고;
    R3가 페닐 또는 클로로페닐이고;
    R4가 수소, 메틸 또는 플루오로이고;
    R5가 수소, 메틸 또는 플루오로이거나;
    또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하고;
    R6이 수소 또는 플루오로인, 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00092

    이고;
    R2가 아미노카본일, C1 - 6알콕시-CyH2y-아미노-CxH2x-, C1 - 6알콕시-CxH2x-설폰일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬카본일아미노-CxH2x-, C1 - 6알킬설폰일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬카본일아미노-CxH2x-, 사이클로알킬설폰일아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-, 하이드록시-CyH2y-아미노-CxH2x-, 하이드록시-CxH2x-카본일아미노-CxH2x- 또는 페닐카본일아미노-CxH2x-이고;
    R3가 페닐이고;
    R7이 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬설판일, C1 - 6알킬설폰일, 아미노 또는 할로겐이고;
    x가 1 내지 6이고;
    y가 2 내지 6인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이
    Figure pct00093

    이고;
    R2가 아미노카본일, 메톡시에틸아미노메틸, 메톡시에틸설폰일아미노메틸, 메틸카본일아미노메틸, 에틸카본일아미노메틸, 이소프로필카본일아미노메틸, 메틸설폰일아미노메틸, 사이클로헥실카본일아미노메틸, 사이클로프로필설폰일아미노메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 하이드록시메틸카본일아미노메틸 또는 페닐카본일아미노메틸이고;
    R3가 페닐이고;
    R7이 수소, 메틸, 에틸, 메틸설판일, 메틸설폰일, 아미노, 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기로부터 선택되는 화합물:
    5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-{5-[(R)-1-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리딘-3-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-{5-[(S)-1-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-피리딘-3-일}-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-벤즈이미다졸-2-온;
    (R)-5'-(5-((2-하이드록시-1-페닐에틸)아미노)피리딘-3-일)-스피로[사이클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온;
    5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[2,3-b]피리딘-2-온;
    3,3-다이플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-b]피리딘-2-온;
    6-플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    7-플루오로-5-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-1,3-다이하이드로-인돌-2-온;
    6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조옥사졸-2-온;
    6-[5-((R)-2-하이드록시-1-페닐-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3H-벤조티아졸-2-온;
    (R)-2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(1H-인돌-4-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-에틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-메틸설판일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-메탄설폰일-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
    (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
    (R)-2-[5-(1H-벤조트라이아졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    (R)-2-페닐-2-[5-(1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-피리딘-3-일아미노]-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에탄올;
    2-[5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    N-{(R)-2-[5-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드;
    2-[5-(1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(7-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-(5-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (S)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드;
    N-{(R)-2-[5-(1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
    2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-프로피온아마이드;
    N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-이소부티르아마이드;
    (R)-N 1 -[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-N 2 -(2-메톡시-에틸)-1-페닐-에탄-1,2-다이아민;
    N-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-2-하이드록시-아세트아미드;
    2-{(R)-2-[5-(3-플루오로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올;
    (R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (S)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    N-{2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
    사이클로프로판설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
    N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-메탄설폰아미드;
    2-메톡시-에탄설폰산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
    2-하이드록시-N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아세트아미드;
    (R)-N 2 -(2-메톡시-에틸)-N 1 -[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일]-1-페닐-에탄-1,2-다이아민;
    2-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸아미노}-에탄올;
    사이클로헥산카복실산 {(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-아마이드;
    N-{(R)-2-[5-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-에틸}-벤즈아마이드;
    (R)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드; 및
    (S)-2-[5-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드.
  9. 하기 반응을 포함하는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    (a) 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물과 화학식
    Figure pct00094
    의 반응:
    Figure pct00095
    ;
    (b) 촉매 및 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 (B)의 화합물과 R1-X의 반응:
    Figure pct00096
    ;
    (c) 마이크로파 하에서 촉매 및 리간드의 존재 하에서, 하기 화학식 (A)의 화합물과 비스(피나콜라토)다이보론 및 R1-X의 반응:
    Figure pct00097
    ;
    (d) 촉매의 존재 하에서, 하기 화학식 (C)의 화합물의 반응:
    Figure pct00098
    ;
    (e) 옥손의 존재 하에서, 하기 화학식 (D)의 화합물의 반응:
    Figure pct00099
    ;
    (f) BH3의 존재 하에서, 하기 화학식 (E)의 화합물의 반응:
    Figure pct00100

    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고; X는 클로로, 브로모 또는 요오도이고; R"는 C1 - 6알킬 또는 C1 - 6알콕시-CH2-이다.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부(stomach), 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위(gastric), 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 위암 또는 대장암의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 위암 또는 대장암의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 방광, 두경부, 유방, 복부, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 난소, 전립선, 위, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료를 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    위암 또는 대장암의 치료를 위한 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CDK8 또는 사이클린(Cyclin) C의 억제제로서의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 9 항의 방법에 따라 제조되는 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법.
  21. 본원에 전술된 발명.
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