CN101268064A - 用作腺苷受体拮抗剂的吡嗪衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了式(I)所示化合物，其中：A表示视情况被取代的单环或多环芳基或杂芳基，B表示视情况被取代的单环含氮杂芳基，以及下面的任意一个：a)R1和R2表示氢或特定取代基，或b)R2、R1与R1上所连接的－NH－基团形成一种结构单位，选自式(IIa)与(IIb)所示的结构单位：(IIa)这些化合物可用于A2B受体的拮抗剂，例如治疗气喘。
Description
技术领域
本发明涉及A2B腺苷受体的新颖拮抗剂。这种化合物可用于治疗、预防或抑制已知容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下而得到改善的疾病与病症，譬如气喘、慢性阻塞肺病、肺纤维变性、气肿、过敏性疾病、发炎、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道病症和/或自身免疫疾病。
背景技术
腺苷经过特定细胞膜受体调节数种生理功能，该受体为G-蛋白质偶合受体家族中的成员。四种不同的腺苷受体已被确认并分类：A1、A2A、A2B及A3。
A2B腺苷受体亚型(参阅Feoktistov，I.，Biaggioni，I.Pharmacol.Rev.1997，49，381-402)已被确认存在于多种人类与鼠类组织中，它参与调节血管张力、平滑肌生长、血管生成、肝葡萄糖生产、肠蠕动、肠分泌及肥大细胞去颗粒化作用。
由于腺苷受体活化作用具有生理调节效应，数种A2B受体拮抗剂最近已被揭示，用于治疗或预防气喘、支气管缩小、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、发炎、胃肠道病症、细胞增生疾病和/或糖尿病。例如，可参阅WO 03/063800，WO 03/042214，WO03/035639，WO 02/42298，EP 1283056，WO 01/16134，WO 01/02400，WO01/60350或WO 00/73307。
目前已发现某些吡嗪衍生物是A2B腺苷受体的新颖有效拮抗剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。
本发明的进一步目的是提供制备该化合物的方法；包含有效量的该化合物的医药组合物；该化合物在药剂制造上的用途，该药剂用于治疗容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下而得到改善的病理学症状或疾病；以及治疗容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下而得到改善的病理学症状或疾病的方法，其包括对需要治疗的患者投予本发明化合物。
发明内容
因此，本发明涉及新颖的式(I)所示吡嗪衍生物
其中：
A表示单环或多环芳基或杂芳基，其视情况被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、羟基及氰基；
B表示单环含氮杂芳基，其视情况被一个或多个取代基取代，该取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基及氰基；
以及下面的任意一个
a)R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示连结基团，选自纯化学键、-(CO)-、-(CO)O-、-(CO)NR′-、-SO2-及-SO2NR′-；
R′与R″独立选自氢原子与C1-4烷基；
n为整数0至6；且
G选自氢原子与C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基及饱和或不饱和杂环族基团，其中烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基为未经取代或被一个或多个取代基取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、羧基及氰基；
且R2表示一种基团，选自氢原子、卤原子与C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-(CO)-、-NH2、单或二-C1-4烷基氨基-(CO)-及氰基，其中烷基、烯基及炔基可未经取代或被一个芳基或杂芳基取代；
或
b)R2、R1与R1上所连接的-NH-基团形成一种结构单位(moeity)，选自式(IIa)与(IIb)所示的结构单位：
其中：
Ra选自氢原子、卤原子、-OH、-NH2，或选自下面的基团：C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、饱和杂环、C1-4烷氧基及C1-4烷硫基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个基团取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单或二-C1-4烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基及羧基；
Rb选自氢、卤原子，及选自下面的基团：C1-4烷基、C1-4烷基氨基、芳基C1-4烷基氨基及-NH2；
及其药学上可接受的盐与N-氧化物；其附带条件是该化合物不选自N-[6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺、N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺及N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-甲酰胺。
本文中使用的术语“烷基”或“低碳烷基”包括视情况经取代的直链或支链烃基，具有1至8个，较佳为1至6个，更佳为1至4个碳原子。在烷基上的较佳取代基为卤原子与羟基。
实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基与叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及异己基。
本文中使用的术语“炔基”包括视情况经取代的直链或支链基团，它具有2至8个，较佳为2至6个，更佳为2至4个碳原子，其含有1或2个，较佳为1个叁键。炔基较佳为未经取代或被卤原子取代。
实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基及1-甲基-丙炔-2-基。
本文中使用的术语“环烷基”包括饱和碳环族基团，且除非另有指明，否则环烷基典型地具有3至7个碳原子。
实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。当环烷基带有2个或更多个取代基时，取代基可相同或不同。在环烷基上的较佳取代基为卤原子与羟基。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“芳基”典型地包括C5-C14单环或多环芳基，譬如苯基或萘基、蒽基或菲基。较佳为视情况经取代的苯基。当芳基带有2个或更多个取代基时，取代基可相同或不同。在芳基上的较佳取代基为卤原子，以及选自-OR3、-SR3、-R3及-NHR3的基团。特佳为卤原子。
除非另有说明，否则本文中使用的术语“杂芳基”典型地包括5-至14-员环***，包含至少一个杂芳族环，且含有至少一个选自O、S及N的杂原子。杂芳基可为单环或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。
单环杂芳基的实例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、恶二唑基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、***基、咪唑啉基及吡唑基。较佳为吡啶基(pyridyl)、噻吩基、呋喃基、哒嗪基及嘧啶基。
当杂芳基带有2个或更多个取代基时，取代基可相同或不同。在杂芳基上的较佳取代基为卤原子，以及选自-OR3、-SR3、-R3及-NHR3的基团。
本文中使用的术语“杂环族基团”，典型地包括杂芳族或非芳族、饱和或不饱和C3-C10碳环，譬如5，6或7员基团，其中一个或多个，例如1，2，3或4个碳原子，较佳为1或2个碳原子，被选自N、O及S的杂原子置换。较佳为不饱和杂环基。杂环基可为单环或两个或多个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当杂环基带有2个或更多个取代基时，取代基可相同或不同。
单环含氮杂环族基团的实例包括吡啶基(pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、恶二唑基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)、***基、咪唑啉基、吡唑基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉啉基、硫代吗啉啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、喹啉环基、吡唑基、四唑基、咪唑啉基、咪唑基及3-氮-四氢呋喃基。较佳的基团为吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、哌嗪基及哒嗪基。
在杂环基带有2个或更多个取代基的情况下，取代基可相同或不同。在芳基上的较佳取代基为卤原子，以及选自-OR3、-SR3、-R3及-NHR3的基团。特佳为卤原子。
当在本文中使用时，一些存在于本发明一般结构中的原子、基团、结构单位、链或环″视情况被取代″。这意味着这种原子、基团、结构单位、链或环，可以是未经取代的，或在任何位置上被一或多个，例如1、2、3或4个取代基取代，而其中结合至未经取代的原子、基团、结构单位、链或环上的氢原子，被化学上可接受的原子、基团、结构单位、链或环置换。当有两个或多个取代基存在时，各取代基可相同或不同。
本文中使用的术语“卤原子”包括氯、氟、溴或碘原子，典型地为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语“卤代”被作为前缀使用时，具有相同的意义。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”包括具有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸类包括无机酸类与有机酸类，无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸及硝酸，有机酸如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、醋酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸(环己烷基氨基磺酸)或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱类包括碱金属(例如钠或钾)与碱土金属(例如钙或镁)的氢氧化物，及有机碱，例如烷基胺类、芳烷基胺类及杂环族胺类。
根据本发明的其它较佳盐类为季铵化合物，其中一当量的阴离子(X-)与N原子的正电荷缔合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根，或有机酸的阴离子，例如醋酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、苯乙醇酸根、三氟醋酸根、甲烷磺酸根及对甲苯磺酸根。X-较佳为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、醋酸根、顺丁烯二酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟醋酸根的阴离子。X-更佳为氯离子、溴离子、三氟醋酸根或甲烷磺酸根。
本文中使用的N-氧化物是使用适宜的氧化剂，制自存在于分子中的叔胺类或亚胺类。
在一个具体实施方式中，本发明还涉及新颖的式(I所示吡嗪衍生物：
其中：
A表示单环或多环芳基或杂芳基，其视情况被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、羟基及氰基；
B表示单环含氮杂芳基，其视情况被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基及氰基；
以及下面的任一个
a)R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示连结基团，选自纯化学键、-(CO)-、-(CO)O-、-(CO)NR′-、-SO2-及-SO2NR′-；
R′与R″独立选自氢原子与C1-4烷基；
n为整数0至6；且
G选自氢原子与C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基及饱和或不饱和杂环族基团，其中芳基或杂芳基未经取代或被一个或多个取代基取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基及氰基；
且R2表示一种基团，选自氢原子、卤原子及C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-(CO)-、单或二-C1-4烷基氨基-(CO)-及氰基，其中烷基、烯基及炔基可未经取代或被一个芳基或杂芳基取代；
或
b)R2、R1与R1上所连接的-NH-基团形成一种结构单位，选自式(IIa)与(IIb)所示的结构单位：
其中：
Ra选自氢原子、卤原子、-OH、-NH2，或选自下面的基团：C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、饱和杂环、C1-4烷氧基及C1-4烷硫基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个基团取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单或二-C1-4烷基氨基、氰基及三氟甲基；
Rb选自氢、卤原子，及选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、芳基C1-4烷基氨基及-NH2的基团；
及其药学上可接受的盐与N-氧化物，其附带条件是该化合物不选自N-[6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺、N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺及N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-甲酰胺。
在本发明的一个具体实施方式中，基团G选自氢原子与C1-4烷基、芳基、C3-8环烷基及饱和或不饱和非芳族杂环族基团，其中芳基未经取代或被一个或多个取代基取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基及氰基；
本发明的较佳化合物为这样一些化合物，即其中的A表示视情况经取代的五员或六员单杂环或视情况经取代的苯环。更佳的是A表示视情况经取代的吡啶、恶唑、呋喃、吡唑、吡嗪或苯基；又更佳的是A表示视情况经取代的吡啶、恶唑、呋喃或吡唑基团。更佳的是A表示吡啶环，其未经取代，或被烷氧基或卤原子取代；又更佳的是A表示吡啶环，其未经取代；或被卤原子取代。又再较佳的是A表示未经取代或被一个或两个卤原子取代的吡啶环；更佳的是A表示未经取代或被一个卤原子取代的吡啶环。
在本发明的另一个具体实施方式中，基团B表示视情况经取代的五员或六员单杂环，具有一个或两个氮原子。B更佳地表示视情况经取代的吡啶或嘧啶基团。B又更佳地表示未经取代或被一个或两个卤原子取代的吡啶环；B更佳地表示未经取代或被一个卤原子取代的吡啶环。
在本发明的一个替代具体实施方式中，R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示纯化学键或基团-(CO)-，
R′与R″独立选自氢原子与甲基，
n为整数0至6；且
G选自氢原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基未经取代或被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
在本发明的又一个替代具体实施方式中，G选自氢原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未经取代或被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
R1更佳地表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示基团-(CO)-，
R′与R″独立选自氢原子与甲基，
n为整数0至6；且
G选自氢原子与C3-8环烷基。
R1又更佳地表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示基团-(CO)-，
R′与R″独立选自氢原子与甲基，
n为整数0至3；且
G表示C3-8环烷基，被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
在本发明的又一个具体实施方式中，R2表示氢原子。
在本发明的又一个具体实施方式中，R2、R1与R1所连接的-NH-基团，形成式(IIa)或(IIb)所示的结构单位：
其中：
Ra选自C3-8环烷基、饱和杂环、芳基及杂芳基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个卤原子取代；且
Rb表示氢原子。
在本发明的又一个具体实施方式中，R2、R1与R1所连接的-NH-基团，形成式(IIb)所示的结构单位：
其中：
Ra选自C3-8环烷基、饱和杂环、芳基及杂芳基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个卤原子取代。
当用于制造药剂以治疗容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下而得到改善的病理学症状或疾病时，本发明的具体化合物包括：
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
6-(3-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
6-(3-氟苯基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-胺
5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(1，3-恶唑-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(1，3-恶唑-2-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]丙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
2-环戊基-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
4-氟-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺
N-环戊基-N′-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]脲
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}乙酰胺
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}环丙烷甲酰胺
N-[5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)乙酰胺
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
N-环戊基-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丁烷甲酰胺
N-环戊基-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-N-1，3-噻唑-2-基吡嗪-2-胺
N-(5，6-二吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
3-溴-6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-溴-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-甲腈
3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-3-(苯基乙炔基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[3-氰基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
5-苯基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(3-甲基苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(2-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(3-氯苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(3-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2-环戊基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2，6-二-2-呋喃基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2，5-二吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡嗪-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(1-苯并呋喃-2-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
2-(4-氟苯基)-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-甲基-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
3-(2-呋喃基)-6-苯基-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
6-环己基-3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
N-[6-(6-羟基吡啶-3-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
1-环丙基-3-(6-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)脲
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5，6-二(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-喹啉-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-嘧啶-5-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-二吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[6-(2-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1，3-恶唑-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
2-环戊基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
3，3，3-三氟-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
2-环丙基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-吗啉-4-基乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
2-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
2-(3-氟吡啶-4-基)-3，6-二吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲腈
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲酰胺
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺
2-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)吡嗪-2-胺
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-胺
具有显着重要性的有：
6-(3-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
N-[6-(1，3-恶唑-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-二吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
2-(3-氟吡啶-4-基)-3，6-双吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
通式(I)所示化合物，特别是其中A、B及R1均如上文所定义，且R2为氢的化合物(通式(Ia))，可按照方案1中所描述的合成方案制备。
方案1
在极性溶剂譬如DMSO、DMF或水中，于0℃至80℃范围内的温度下，以碘化剂譬如N-碘琥珀酰亚胺或碘处理2-氨基-6-氯吡嗪(III)，可得到通式(IV)所示化合物。使用钯催化剂，譬如四(三苯基膦)钯(0)或二氯合[1，1′-二(二苯基膦基)二环戊二烯铁]钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)，在溶剂譬如甲苯或二恶烷中，于碱譬如碳酸钠或碳酸铯的水溶液存在下，以及在25℃至200℃间的温度下，用B的硼酸或硼酸盐衍生物对2-氨基-6-氯-5-碘吡嗪(IV)进行区域选择性Suzuki型偶合，可得到通式(V)所示化合物。
类似地，在钯催化剂譬如四(三苯膦)钯(0)存在下，在溶剂譬如二甲苯或二甲基甲酰胺中，于25℃至200℃间的温度下，用B的有机锡衍生物对2-氨基-6-氯-5-碘吡嗪(IV)进行Stille型交叉偶合，也可得到通式(V)所示化合物。
类似地，在钯催化剂譬如四(三苯膦)钯(0)存在下，在溶剂譬如四氢呋喃中，于25℃至180℃之间的温度下，用B的有机锌衍生物对2-氨基-6-氯-5-碘吡嗪(IV)进行Negishi型交叉偶合，也可得到通式(V)所示化合物。
在上述关于Pd催化反应的标准程序下，用A的相应硼酸、硼酸盐、有机锡或有机锌衍生物对式(V)所示化合物进一步进行Suzuki、Stille或Negishi型偶合，可得到2-氨基吡嗪(VI)。
在另一个合成途径中，2-氨基吡嗪(VI)可自2-氨基-6-氯吡嗪(III)开始，经由Suzuki、Stille或Negishi型偶合反应，使用A的相应硼酸、硼酸盐、有机锡或有机锌衍生物，在上述关于Pd催化反应的标准程序下制成，而产生式(VII)所示化合物。
在极性非质子性溶剂譬如DMF中，在0℃至100℃的温度范围内，用试剂譬如Br2、I2或N-卤代琥珀酰亚胺，对式(VII)所示化合物进行后续区域选择性溴化或碘化作用，产生式(VIII)所示化合物。在上述关于Pd催化反应的标准程序下，用B的相应硼酸、有机锡或有机锌衍生物对式(VIII)所示化合物进一步进行Suzuki、Stille或Negishi型偶合反应，可得到式(VI)所示化合物。
通式(Ia)所示化合物，其中R1表示式-L-(CR′R″)n-G基团，且L表示选自-(CO)-、-(CO)O-、-(CO)NR′-、-SO2-及-(SO2)NR′-的连结基团，是在极性有机溶剂譬如THF或吡啶中，在适宜的有机碱(譬如三乙胺)或无机碱存在下，在25℃至100℃之间的温度下，由式(VI)所示化合物以酰化剂处理，最后使用譬如二乙基碳二亚胺作偶合剂，以羧酸酰化而制成的，其中酰化剂如酸酐、酰氯、酰基碳酸酯、异氰酸酯、磺酰氯或氨基磺酰氯。
类似地，通式(IV)与(V)所示化合物可使用上述一般偶合程序，分别被转化成通式(IX)与(X)所示化合物。
利用上文所述将式(IV)所示化合物转化成式(V)所示化合物的程序，可将式(IX)所示化合物转化成式(X)所示化合物。
类似地，利用上文所述将式(V)所示化合物转化成式(VI)所示化合物的程序，可将式(X)所示化合物转化成式(Ia)所示化合物。
通式(Ia)所示化合物，其中R1表示式-L-(CR′R″)n-G基团，L表示纯化学键，且G表示芳基或杂芳基，也可由通式(VI)所示化合物以相应的芳基或杂芳基卤化物(较佳为溴化物、碘化物或氯化物)处理而制成。该反应采用常用的胺的芳基化方法进行，该方法用钯和/或铜作催化剂(关于参考资料，可参阅Yin，J.等人Org.Lett.2002，4(20)，3481与Buchwald S.L.等人J.Am.Chem.Soc.2002，124，7421)。
通式(I)所示化合物，特别是其中A与R1均如上文所定义，R2为氢，且B为视情况经取代的嘧啶环的化合物(通式(Ib))，可按照方案2中所描述的合成方案制成。
方案2
通式(VIII)所示卤代吡嗪，其中X表示溴、氯或碘原子，在Heck型偶合条件下，使用烷基乙烯基醚衍生物(譬如丁基乙烯基醚)、钯催化剂(譬如醋酸钯(II))、膦配位体(譬如1，3-二(二苯基膦基)丙烷(DPPP)萘)和萘，在溶剂譬如二甲基甲酰胺中，在碱譬如碳酸钾的水溶液存在下，在25℃至180℃之间的温度下进行处理，可得到通式(XI)所示化合物。在25℃至110℃之间的温度下，用N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛进一步处理，可得到通式(XII)所示化合物。
这些产物可依次被环化成其相应的嘧啶衍生物(XIII)，其方式是与其相应的脒类(当R＝C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、三氟甲基、芳基或杂芳基时)、酰亚氨基硫代氨基甲酸酯(当R为C1-4烷硫基时)或与胍类(当R＝单或二烷基氨基时)，在溶剂譬如乙醇、甲苯或其混合物中，于50℃至180℃之间的温度下反应。一般而言，烷基硫基嘧啶可被转化成各式各样经取代的嘧啶类，其方式是用合适的亲核剂譬如氰化物、单或二烷基胺或卤化物对烷硫基或其相应的砜进行亲核性置换。通式(Ib)所示化合物利用上述自化合物(VI)合成化合物(Ia)的一般程序制成。
通式(I)所示化合物，特别是其中A、B及R1均如上文所定义，且R2不为氢的化合物，可按照方案3中所描述的合成方案制成。
方案3
通式(XIV)所示化合物由式(VI)所示化合物在极性非质子性溶剂譬如DMF中，或在DMSO-水的混合物中，于0℃至100℃的温度范围内，使用试剂，譬如Br2或N-卤代琥珀酰亚胺，通过卤化作用制成。这些化合物对应于本发明中当R2为卤原子时的化合物。
通式(XV)所示化合物，特别是其中A与B均如上文所定义，且R2为C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基或氰基的化合物，制自式(XIV)所示化合物，其中卤素在溶剂譬如DMF、DMSO中，在0℃至180℃的温度范围内，被适当的醇氧化物、硫代烷氧化物、胺或氰化物进行亲核性置换。
式(XV)所示化合物，其中R2为氰基，可被转化成其中R2为C1-4烷氧基-(CO)-或单或二-C1-4烷基氨基-(CO)-的化合物，其方式是先水解，接着用醇或胺分别进行相应的酯化或酰胺化反应。
通式(XV)所示化合物，特别是其中A与B均如上所文定义，且R2为C1-4烷基或C2-5烯基的化合物，使用上述的一般方法，在Stille型条件下，通过碳-碳偶合反应制自式(XIV)所示化合物。
由式(XIV)所示化合物开始的Sonogashira型偶合反应，可提供炔基衍生物(XVI)。通常，Sonogashira偶合反应是在Ra的炔基衍生物存在下，在对反应条件呈惰性的溶剂譬如THF中，使用有机碱，较佳为三乙胺，以铜(较佳为碘化亚铜(I))与钯(譬如二氯二(三苯膦)钯(II))作为催化剂进行。反应温度可为约70℃至150℃。
或者，式(XVII)所示化合物，其中R2为烷基，可使用催化剂譬如钯/碳，通过炔基衍生物(XVI)的催化氢化制成。
式(XV)与(XVII)所示化合物可被转化成式(I)化合物，其方式是以酰化剂譬如酸酐、酰氯、酰基碳酸酯、异氰酸酯、磺酰氯或氨磺酰氯，在极性有机溶剂譬如THF或吡啶中，并在合适的有机碱(譬如三乙胺)或无机碱存在下，在25℃至100℃之间的温度下处理，最后使用偶合剂譬如二乙基碳二亚胺，用羧酸进行酰化。
通式(I)所示化合物，特别是式(XIX)所示化合物，其中A与B均如上文所定义，且R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成式(IIb)所示的结构单位，可通过将通式(XVI)所示炔基衍生物环化成式(XVIII)所示化合物而制成，该环化反应利用适当的催化剂例如铜(较佳为碘化亚铜(I))或钯，在极性非质子性溶剂譬如二甲基甲酰胺中，在70℃至150℃的温度范围内进行，以提供通式(XVIII)所示化合物。
促进(XVI)环化成(XVIII)的另一种替代方法涉及在极性非质子性溶剂譬如二甲基甲酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮中，在60至100℃的温度范围内利用适当的碱，例如叔丁醇钾。式(XVIII)所示化合物可利用卤素的亲电子性来源譬如NBS、NIS进行卤化。使用技术本技术领域已知的方法进一步转化官能团，会形成通式(XIX)所示化合物，其中Rb为烷基。
或者，通式(XVIII)所示化合物可利用HNO3-H2SO4硝化，且可利用本技术领域已知的一般方法使所形成的产物技术转化成式(XIX)所示化合物，其中Rb为C1-4烷基氨基、芳基C1-4烷基氨基及-NH2。
通式(I)所示化合物，特别是式(XXX)所示化合物，其中A与B均如上文所定义，且R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成式(IIa)所示的结构单位，可按照方案4中所描述的合成方案制成。
方案4
式(XXVIII)所示醛类与式(XXIX)所示卤代甲基衍生物反应，可产生式(XXIII)所示酮类，该反应可利用羟腈中间体，或通过两步法进行，所述两步法涉及添加(XIX)所示有机金属衍生物，较佳为镁或锌衍生物，接着用氧化剂譬如氧化锰(IV)再氧化所形成的醇。
或者，式(XXIII)所示酮类可由式(XXI)所示乙酯与式(XXII)所示化合物缩合得到。此反应可方便地在有机碱譬如二(三甲基硅烷基)酰胺锂存在下，在约-10℃至约50℃的温度范围内，在有机非质子性溶剂，较佳为四氢呋喃或***中进行。
然后，将式(XXIII)所示酮氧化成通式(XXIV)所示二酮衍生物，较佳的是在极性非质子性溶剂譬如二甲亚砜中，在约-10℃至约100℃的温度范围内，与氢溴酸或N-溴琥珀酰亚胺反应。
或者，通过加入(XIX)所示有机金属衍生物，较佳为锂衍生物，使式(XXVIII)所示醛类与式(XIX)所示衍生物(其中X表示三烷基硅烷基氧基)反应，产生相应的二醇(方案中未示出)。所形成的二醇使用氧化剂譬如草酰氯进行再氧化，产生二酮(XXIV)。
在极性质子性溶剂譬如醋酸中，在60至150℃的温度范围内，与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺或1，2，5-恶二唑-3，4-二胺进一步缩合，可提供通式(XXV)所示化合物。
通式(XXVI)所示的二氨基吡嗪由式(XXV)所示化合物通过用氨(当Y＝S时)处理的开环作用获得，或通过催化氢化(当Y＝O时)获得。
在极性有机溶剂譬如THF中，在合适的有机碱(譬如三乙胺)或无机碱存在下，用酰化剂譬如酐、酰氯或酰基碳酸酯处理式(XXVI)所示化合物，最后使用譬如二乙基碳化二亚胺作偶合剂，用羧酸酰化，可产生式(XXVII)所示化合物，式(XXVII)所示化合物可在70℃至200℃之间的温度下，通过酸(例如醋酸)或碱(例如氢氧化钠)催化的环化作用转化成式(XXX)所示化合物。
或者，二氨基衍生物(XXVI)可通过在纯三烷基正酸或在正酸衍生物的醋酸溶液中，在70℃至200℃之间的温度下加热，被环化成咪唑并吡啶(XXX)。
按照其它合成途径，在极性非质子性溶剂譬如DMF中以羰基化剂譬如羰基二咪唑处理(XXVI)，并在50℃至200℃之间的温度下加热，可得到咪唑酮化合物(XXX)，其中Ra为羟基。
或者，通式(I)所示化合物，特别是式(XXX)所示化合物，其中A、B如前文所定义，且R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成式(IIa)所示结构单位，可按照方案5中所描述的合成方案制成。
方案5
在极性非质子性溶剂譬如THF中，用硫酰基化剂譬如硫代羰基二咪唑处理式(XXVI)所示二氨基吡嗪衍生物，且在50℃至200℃之间的温度下加热，可得到硫代咪唑酮化合物(XXXI)，其可被转变成通式(XXXII)所示化合物，其中Ra为烷硫基，其方式是在极性非质子性溶剂譬如DMF中，在相应的烷基化剂譬如烷基碘化物或溴化物存在下，用碱譬如氢化钠对其进行处理。化合物(XXXII)可被转变成通式(XXX)所示化合物，其方式是在25℃至200℃的温度范围内，用纯单或二烷基胺直接处理，或在合适的溶剂存在下用单或二烷基胺处理。或者，化合物(XXX)可这样获得：先使用氧化剂譬如m-CPBA将(XXXII)氧化成其相应的砜(XXXIII)，然后在与从(XXXII)转变成(XXX)的相同条件下，进一步以单或二烷基胺处理。
通式(I)所示化合物，特别是其中A、B及R2均如上文所定义，且R1代表式-L-(CR′R″)N-G所示基团，其中L表示纯化学键的化合物，可按照方案6中所描述的合成方案制成。
方案6
通式(XXXIV)所示吡嗪酮可由通式(XV)所示氨基吡嗪，借助有机或无机亚硝酸盐譬如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸钠的重氮化作用，然后在酸譬如硫酸的水溶液存在下，对相应的重氮盐进行水解而制成。在20°至150℃的温度范围内，在溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，用试剂譬如草酰氯、磷酰氯、五氯化磷或其组合处理吡嗪酮(XXXIV)，可得到卤代衍生物(XXXV)，其在合适的溶剂譬如甲苯中，在25至200℃的温度范围内，较佳地在钯催化剂(譬如醋酸钯(II))、膦配位体(譬如BINAP)、碱(譬如碳酸铯)存在下，用合适的伯胺或仲胺处理，可转化成通式(I)所示吡嗪。
具体实施方式
实验
药理学活性
腺苷2B受体亚型竞争放射配体结合检测
A2B细胞膜制自稳定地表达人类A2B受体的HEK293细胞，其购自Euroscreen (ES-013-C)。进行竞争检测时，在含有2微升1％DMSO溶液、待测化合物或供非专一性结合的100μM 5`NECA(SIGMA E-2387)中任一种的聚丙烯96孔板(编号267245，NUNC)中，在室温下培养100微克A2B-细胞膜(在Tris-HCl 50mM pH 6.5，MgCl210mM，EDTA 1mM，苯甲脒0.1mM，即缓冲剂A中制成)和35nM[3H]-DPCPX(TRK1064，128Ci/毫摩尔，Amersham)，缓冲剂A+2UI/毫升腺苷脱氨基酶的总体积为200微升，培养时间为60分钟。在培养结束时，将试样转移至以250微升Tris-HCl 50mM pH 6.5(缓冲剂B)预处理15分钟的GF/C滤板(Milipore MAFCN0B50)中。然后，以250微升缓冲剂B过滤试样4次。使用30微升Hisafe II(Perkin Elmer)在Trilux计数器中对试样进行计数。
式(I)所示化合物已根据上述检测过程进行测试，且已证实为A2B腺苷受体亚型的有效抑制剂。本发明的较佳吡嗪衍生物对于A2B的拮抗作用具低于100nM的有Ki值(按上文定义测得)，较佳低于30nM，而更佳低于10nM。
表1显示了本发明的一些化合物使用上述腺苷2B受体亚型竞争放射配体结合检测方法所测得的结合活性。
表1
| 实例 | Ki |
| 3 | 4 |
| 22 | 16 |
| 25 | 19 |
| 67 | 9 |
| 76 | 4 |
| 119 | 3 |
| 142 | 26 |
| 149 | 0.9 |
本发明的吡嗪衍生物可用于治疗或预防已知容易在A2B腺苷受体的拮抗剂治疗下而得到改善的疾病。这种疾病包括但不限于气喘、慢性阻塞肺病、肺纤维变性、气肿、包括过敏性鼻炎(常年性、季节性或职业性)在内的过敏性疾病、发炎、疼痛、再灌注损伤、心肌缺血、动脉粥样硬化、高血压、视网膜病、糖尿病、炎性胃肠道病症、细胞增生病症(譬如癌症)、伤口愈合和/或自身免疫疾病。可使用本发明化合物治疗或预防的自身免疫疾病的实例为阿狄森病、自身免疫溶血性贫血、克罗恩病、古德帕斯彻综合征(Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、原发性血小板减少紫癜病、胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、重症肌无力、寻常天疱疮、恶性贫血症、链球菌后丝球体性肾炎、牛皮癣、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征(Sjogren’s syndrome)、自发性***症及***性红斑狼疮。
因此，本发明的吡嗪衍生物与包含这种化合物和/或其盐的医药组合物，可被使用于人类或动物身体病症的治疗方法中，其包括对需要此种治疗的患者投予有效量的本发明吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的吡嗪衍生物也可与其它活性化合物组合，以治疗已知容易在A2B腺苷受体的拮抗剂治疗下而得到改善的疾病。
本发明的组合可视情况包含一种或多种已知可用于治疗呼吸道或炎性病症的其它活性物质，譬如β2-激动剂、M3蝇蕈碱受体的拮抗剂、PDE4抑制剂、皮质类固醇或糖皮质激素、CysLT1和/或CysLT2拮抗剂(也称为白三烯素D4拮抗剂)、表皮生长因子受体激酶的抑制剂、p38激酶抑制剂、NK1-受体拮抗剂、CRTh2拮抗剂、syk激酶抑制剂、CCR3拮抗剂、VLA-4拮抗剂、H1拮抗剂、H4拮抗剂、5-脂肪氧化酶抑制剂、A1腺苷受体拮抗剂、A3腺苷受体拮抗剂、A2a腺苷受体激动剂、CCR8受体拮抗剂。
当本发明的吡嗪衍生物被使用于治疗呼吸道疾病譬如气喘、慢性阻塞肺病、肺纤维变性、气肿时，可有利地组合使用它们与其它已知可用于治疗呼吸道疾病的活性化合物，譬如(1)M3蝇蕈碱受体的拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)CysLT1和/或CysLT2拮抗剂，(6)表皮生长因子受体激酶的抑制剂，(7)p38激酶抑制剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂，(12)VLA-4拮抗剂，(13)H1拮抗剂，(14)H4拮抗剂，(15)5-脂肪氧化酶抑制剂，(16)A1腺苷受体拮抗剂，(17)A3腺苷受体拮抗剂，(18)A2a腺苷受体激动剂，及(19)CCR8受体拮抗剂。
当与本发明吡嗪衍生物组合配制时，特佳的是将该吡嗪衍生物与活性化合物组合，该活性化合物选自M3蝇蕈碱受体的拮抗剂、β2-激动剂、H1拮抗剂、H4拮抗剂、皮质类固醇及CysLT1和/或CysLT2拮抗剂(也称为白三烯素D4拮抗剂)。
本发明吡嗪衍生物与CysLT1和/或CysLT2拮抗剂、H1拮抗剂和/或H4拮抗剂的组合，在通过口服方式投药以治疗呼吸道疾病方面的效果特别良好。
本发明吡嗪衍生物与皮质类固醇、β2-激动剂和/或M3拮抗剂的组合，在通过吸入方式治疗呼吸道疾病方面的效果特别良好。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适β2-激动剂的实例为：阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、脲喘宁(carbuterol)、氨哮素(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非诺特罗(fenoterol)、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素(hexoprenaline)、异丁特罗(ibuterol)、新异丙肾上腺素(isoetharine)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、美普天醇(metaprotenerol)、诺洛米罗(nolomirole)、间羟异丙肾上腺素(orciprenaline)、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、瑞普特罗(reproterol)、利托君(ritodrine)、利莫特罗(rimoterol)、羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol)、甲氧苯舒喘宁(salmefamol)、沙美特罗(salmeterol)、西苯那喋特(sibenadet)、索天臬罗(sotenerot)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、羟哌苯酮(tiaramide)、妥布特罗(tulobuterol)、GSK-597901、GSK-159797、HOKU-81、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐单水合物、卡莫特罗(carmoterol)、QAB-149与5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、4-羟基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羟苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-***-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、5-羟基-8-(1-羟基-2-异丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并恶嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，视情况呈其外消旋体、其对映体、其非对映体及其混合物形式，及视情况为其药理学上可接受的酸加成盐，以及在西班牙专利申请案号P200501229与P200601082中所要求专利权的化合物。当β2-激动剂呈盐或衍生物形式时，其呈以下形式为特佳，即选自钠盐、磺酸基苯甲酸盐、磷酸盐、异烟碱酸盐、醋酸盐、丙酸盐、二氢磷酸盐、棕榈酸盐、三甲基醋酸盐、反丁烯二酸盐、呋喃甲酸盐、羟萘甲酸盐(xinafoate)或其混合物。
下列β2-激动剂与式(I)所示化合物的组合具有特别的重要性：阿福特罗(arformoterol)、班布特罗(bambuterol)、比托特罗(bitolterol)、溴沙特罗(broxaterol)、脲喘宁、氨哮素(clenbuterol)、多培沙明(dopexamine)、非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素、异丁特罗(ibuterol)、异丙肾上腺素、左旋羟甲叔丁肾上腺素(levosalbutamol)、马布特罗(mabuterol)、美卢君(meluadrine)、诺洛米罗(nolomirole)、间羟异丙肾上腺素、吡布特罗(pirbuterol)、丙卡特罗(procaterol)、(R，R)-福莫特罗(formoterol)、瑞普特罗(reproterol)、利托君(ritodrine)、利莫特罗(rimoterol)、羟甲叔丁肾上腺素(salbutamol)、沙美特罗(salmeterol)、西苯那喋特(sibenadet)、磺酰特罗(sulfonterol)、特布他林(terbutaline)、妥布特罗(tulobuterol)、GSK-597901、GSK-159797、KUL-1248、TA-2005及QAB-149，视情况呈其外消旋体、其对映体、其非对映体及其混合物形式，且视情况呈其药理学上可接受的酸加成盐形式。
本发明化合物较佳地与长期作用的β2-激动剂(也称为LABA)组合使用。组合的药物可因此一天投药一次。
同样具有重要性的是，β2-激动剂选自非诺特罗、福莫特罗(formoterol)、己双肾上腺素、沙美特罗(salmeterol)、GSK-597901、GSK-159797、3-(4-{6-[2-羟基-2-(4-羟基-3-羟甲基苯基)乙氨基]己氧基}-丁基)苯-磺酰胺、QAB-149、5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基苄氨基)-4-羟苯基-]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1，4-苯并恶嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-***-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐单水合物、卡莫特罗(carmoterol)，或其对映体、外消旋体、药理学上可接受的酸加成盐、水合物或混合物。
又最佳为下列β2-激动剂：福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)与GSK-597901、GSK-159797、QAB-149，视情况呈其外消旋体、其对映体、其非对映体及其混合物形式，且视情况呈其药理学上可接受的酸加成盐。又更佳为沙美特罗(salmeterol)与福莫特罗(formoterol)。
下列酸可被视为适合用来形成加成盐的代表性酸的实例：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、醋酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸或顺丁烯二酸。此外，可使用前述酸类的混合物。
本发明的特佳具体实施例为本发明A2B腺苷受体的拮抗剂与LABA的组合，该LABA选自福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、GSK-597901、GSK-159797、(-)-2-[7(S)-[2(R)-羟基-2-(4-羟苯基)乙氨基]-5，6，7，8-四氢-2-萘氧基]-N，N-二甲基乙酰胺盐酸盐单水合物、卡莫特罗(carmoterol)、QAB-149及5-[2-(5，6-二乙基茚满-2-基氨基)-1-羟乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
又最佳为本发明A2B腺苷受体的拮抗剂与LABA的组合，该LABA选自福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、GSK-597901、GSK-159797及QAB-149。本发明的又一特佳具体实施例为本发明A2B腺苷受体的拮抗剂与福莫特罗(formoterol)和沙美特罗(salmeterol)中任意一种的组合。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适M3拮抗剂(抗胆碱能药)的实例为噻托铵(tiotropium)盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆托铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、3-[2-羟基-2，2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮杂双环并[2.2.2]辛烷盐、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮杂双环并[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-3-羧酸内向-8-甲基-8-氮双环并[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄基六氢吡嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]六氢吡啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-六氢吡啶基]-2-苯基乙酰胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)六氢吡啶-1-基]-2(R)-[3，3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)六氢吡啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰基]乙基]氨基甲酰基甲基]-3，3，3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸4-(3-氮双环并[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔基酯(Ranbaxy 364057)、UCB-101333、Merck的OrM3、7-内向-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰氧基)-9，9-二甲基-3-氧-9-氮杂三环并[3.3.1.0(2，4)]壬烷盐、7-(2，2-二苯基丙酰氧基)-7，9，9-三甲基-3-氧-9-氮杂三环并[3.3.1.0*2，4*]壬烷盐、7-羟基-7，9，9-三甲基-3-氧-9-氮杂三环并[3.3.1.0*2，4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，其全部视情况呈其外消旋体、其对映体、其非对映体及其混合物形式，且视情况呈其药理学上可接受的酸加成盐形式。在盐中，氯化物、溴化物、碘化物及甲烷磺酸盐为较佳。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适PDE4抑制剂的实例为登布茶碱(denbufylline)、洛利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、吡拉米司特(piclamilast)、美索普兰(mesopram)、屈他维林(drotaverine)盐酸盐、利米司特(lirimilast)、西洛司特(cilomilast)、6-[2-(3，4-二乙氧基苯基)噻唑-4-基]吡啶-2-羧酸、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯基乙基]吡啶、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤、N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺、N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并二氮(艹卓)-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐、4-[6，7-二乙氧基-2，3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己1-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧苯基)环己-1-醇、ONO-6126(EurRespir J 2003，22(增刊45)：Abst 2557)，及在PCT专利申请案号WO03/097613，WO 2004/058729A1及WO 2005/049581A1中所要求专利权的化合物。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适皮质类固醇与糖皮质激素的实例为氢化***、甲基氢化***、***、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、卤***(halopredone)醋酸酯、布***(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松、曲安奈德、氟轻松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、新戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisoloneaceponate)、***棕榈酸酯、替泼尼旦(tipredane)、醋丙氢可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、阿氯米松(alclometasone)二丙酸酯、卤米松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美塔松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、氢化***法呢酸酯、环索奈得(ciclesonide)、地泼罗酮(deprodone)丙酸酯、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、卤贝他索(halobetasol)丙酸酯、氯替泼诺(loteprednol etabonate)、倍他米松(betamethasone)丁酸丙酸酯、氟尼缩松(flunisolide)、***、***磷酸钠、曲安西龙(triamcinolone)、倍他米松17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松琥珀酸钠、***龙磷酸钠及氢化可的松普布塔特(hydrocortisone probutate)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的适当CysLT1和/或CysLT2拮抗剂的实例为托鲁司特(tomelukast)、异丁司特(ibudilast)、泊比司特(pobilukast)、普仑司特(pranlukast)水合物、扎鲁司特(zafirlukast)、利托司特(ritolukast)、维鲁司特(verlukast)、硫鲁司特(sulukast)、泰鲁司特(tipelukast)、西那司特(cinalukast)、伊拉司特(iralukast)钠、马西司特(masilukast)、孟鲁司特(montelukast)钠、5-[3-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯氧基]丙基]-1H-四唑、(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-苯并吡喃-4-酮钠盐、2-[N-[4-(4-氯苯基磺酰氨基)丁基]-N-[3-(4-异丙基噻唑-2-基甲氧基)苄基]胺磺酰基]苯甲酸、(3R，4R)-3-[6-(5-氟苯并噻唑-2-基甲氧基)-4-羟基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基甲基]苯甲酸、2-[2-[2-(4-叔丁基噻唑-2-基)苯并呋喃-5-基氧基甲基]苯基]醋酸盐酸盐、5-[2-[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯氧基甲基]苄基]-1H-四唑、(E)-2，2-二乙基-3′-[2-[2-(4-异丙基)噻唑基]乙烯基]琥珀酰苯氨酸；4-[4-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基磺酰基]苯基]-4-氧代丁酸、[[5-[[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基)丙基]硫基]-1，3，4-噻二唑-2-基]硫基]醋酸、9-[(4-乙酰基-3-羟基-2-正-丙基苯氧基)甲基]-3-(1H-四唑-5-基)-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、5-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-8-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4，6-二硫辛酸钠盐；3-[1-[3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-1-[3-(二甲氨基)-3-氧代丙基硫基]甲硫基]丙酸钠盐、6-(2-环己基乙基)-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]-1，2，3-***并[4，5-d]嘧啶-9(1H)-酮、(R)-3-[2-甲氧基-4-[N-(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基]-1-甲基-N-(4，4，4-三氟-2-甲基丁基)吲哚-5-甲酰胺、MCC-847(得自AstraZeneca)、(+)-4(S)-(4-羧基苯硫基)-7-[4-(4-苯氧基丁氧基)苯基]-5(Z)-庚烯酸及在PCT专利申请案WO2004/043966A1中所要求专利权的化合物。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的表皮生长因子受体激酶的适当抑制剂，其实例为帕利夫明(palifermin)、西妥昔单抗(cetuximab)、吉非替尼伯(gefitinib)、雷匹夫明(repifermin)、厄洛替尼(erlotinib)盐酸盐、卡纽替尼(canertinib)二盐酸盐、拉帕替尼(lapatinib)及N-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲氨基)-2(E)-丁烯酰胺。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适p38激酶抑制剂的实例为氯美噻唑乙二磺酸酯、多拉马比莫(doramapimod)、5-(2，6-二氯苯基)-2-(2，4-二氟苯基硫基)-6H-嘧啶并[3，4-b]哒嗪-6-酮、4-乙酰氨基-N-(叔-丁基)苯甲酰胺、SCIO-469(描述于Clin Pharmacol Ther 2004，75(2)：Abst PII-7中)及VX-702(描述于Circulation 2003，108(17，增刊4)：Abst 882中)，以及在西班牙专利申请案号P200600396中所要求专利权的化合物。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适当NK1-受体拮抗剂的实例为苯磺诺匹坦铵特(nolpitantium besilate)、达匹坦(dapitant)、拉奈匹坦(lanepitant)、沃氟匹坦(vofopitant)盐酸盐、阿瑞匹坦(aprepitant)、依洛匹坦(ezlopitant)、N-[3-(2-戊基苯基)丙酰基]-羟丁氨酰基-N-甲基-2，3-脱氢酪氨酰基-白氨酰基-D-苯丙氨酰基-别-羟丁氨酰基-天冬酰氨基丝氨酸C-1.7-O-3.1内酯、1-甲基吲哚-3-基羰基-[4(R)-羟基]-L-脯氨酰基-[3-(2-萘基)]-L-丙氨酸N-苄基-N-甲基酰胺、(+)-(2S，3S)-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苄氨基]-2-苯基六氢吡啶、(2R，4S)-N-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(4-氯苄基)六氢吡啶-4-基]喹啉-4-甲酰胺、3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-***-1-次膦酸双(N-甲基-D-葡萄糖胺)酯；[3-[2(R)-[1(R)-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基]-2，5-二氢-5-氧代-1H-1，2，4-***-1-基]膦酸1-脱氧-1-(甲氨基)-D-山梨醇(1∶2)酯、1′-[2-[2(R)-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙基]螺[苯并[c]噻吩-1(3H)-4′-六氢吡啶]2(S)-氧化物盐酸盐，及在Eur Respir J 2003，22(增刊45)：Abst P2664中所述的化合物CS-003。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适CRTh2拮抗剂的实例为2-[5-氟-2-甲基-1-[4-(甲磺酰基)苯磺酰基]-1H-吲哚-3-基]醋酸、雷马曲班(Ramatroban)、[(3R)-4-(4-氯苄基)-7-氟-5-(甲磺酰基)-1，2，3，4四氢环戊[b]吲哚-3-基]醋酸及(1R，2R，3S，5S)-7-[2-(5-羟基苯并噻吩-3-基甲酰氨基)-6，6-二甲基双环并[3.1.1]庚-3-基]-5(Z)-庚烯酸。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的合适Syk激酶抑制剂的实例为皮新坦诺(piceatannol)、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(得自Rigel)、R-112(得自Rigel)、R-343(得自Rigel)、R-788(得自Rigel)、6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基]-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]恶嗪-3-酮苯磺酸酯、1-(2，4，6-三羟苯基)-2-(4-甲氧苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺、2-[7-(3，4-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐及AVE-0950(得自Sanofi-Aventis)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的CCR3拮抗剂的实例为4-[3-[4-(3，4-二氯苄基)吗啉-2(S)-基甲基]脲基甲基]苯甲酰胺、N-[1(R)-[4-(3，4-二氯苄基)六氢吡啶-1-基甲基]-2-甲基丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲、N-[1(S)-[4-(4-氯苄基)六氢吡啶-1-基甲基]-2-羟丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲、3-[3-(3-乙酰基苯基)脲基]-2-[4-(4-氟苄基)六氢吡啶-1-基甲基]-N-甲基苯甲酰胺、氯化4-(3，4-二氯苄基)-1-甲基-1-[3-甲基-2(R)-[3-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲基]丁基]哌啶、N-[2-[4(R)-(3，4-二氯苄基)四氢吡咯-2(S)-基]乙基]-2-[5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-2-基硫基]乙酰胺、CRIC-3(得自IPF医药)、2(R)-[1-[1-(2，4-二氯苄基)-4(S)-(3-噻吩基)四氢吡咯-3(S)-基甲基]六氢吡啶-4-基甲基]戊酸、8-[1-(2，4-二氯苄基)-4(S)-(3-噻吩基)四氢吡咯-3(S)-基甲基]-3，3-二丙基-1-氧-8-氮螺[4.5]癸烷-2(S)-羧酸、11-[1-(2，4-二氯苄基)-4(S)-(3-噻吩基)四氢吡咯-3(S)-基甲基]-3，14-二氧-11-氮二螺[5.1.5.2]十五烷-15(S)-羧酸、W-56750(得自Mitsubishi Pharma)、N-[1(S)-[3-内向-(4-氯苄基)-8-氮双环并[3.2.1]辛-8-基甲基]-2(S)-羟丙基]-N′-(3，4，5-三甲氧基苯基)脲、N-(3-乙酰基苯基)-N′-[(1R，2S)-2-[3(S)-(4-氟苄基)六氢吡啶-1-基甲基]环己基]脲苯磺酸酯、碘化反式-1-(环庚基甲基)-4-(2，7-二氯-9H-呫吨-9-基甲酰氨基)-1-甲基哌啶、GW-782415(得自GlaxoSmithKline)、GW-824575(得自GlaxoSmithKline)、N-[1′-(3，4-二氯苄基)-1，4′-双六氢吡啶-3-基甲基]喹啉-6-甲酰胺、N-[1-(6-氟萘-2-基甲基)四氢吡咯-3(R)-基]-2-[1-(3-羟基-5-甲基吡啶-2-基羰基)亚六氢吡啶-4-基]乙酰胺反丁烯二酸酯及DIN-106935(得自Bristol-Myers Squibb)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的VLA-4拮抗剂的实例为N-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苯乙酰基]-L-白氨酰基-L-天门冬氨酰基-L-缬氨酰基-L-脯氨酸、3(S)-[2(S)-[4，4-二甲基-3-[4-[3-(2-甲基苯基)脲基]苄基]-2，5-二氧代咪唑啉-1-基]-4-甲基戊酰基氨基]-3-苯基丙酸、2(S)-(2，6-二氯苯甲酰氨基)-3-(2′，6′-二甲氧基联苯-4-基)丙酸、RBx-4638(得自Ranbaxy)、R-411(得自Roche)、RBx-7796(得自Ranbaxy)、SB-683699(得自GlaxoSmithKline)、DW-908e(得自Daiichi医药)、RO-0270608(得自Roche)、AJM-300(得自Ajinomoto)、PS-460644(得自药典)及在PCT专利申请案号WO 02/057242A2与WO 2004/099126A1中所要求专利权的化合物。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的H1拮抗剂的实例为卡瑞斯汀(carebastine)、氮(艹卓)斯汀(azelastine)盐酸盐、阿伐斯汀(acrivastine)、依美斯汀(emedastine)反丁烯二酸酯；依美斯汀(emedastine)二反丁烯二酸酯、氯雷他定(loratadin)、哌香豆司特(picumast)二盐酸盐、赛庚汀(cyproheptadine)盐酸盐、盐酸苯海拉明、多虑平(doxepin)盐酸盐、盐酸异丙嗪、罗卡斯汀(rocastine)反丁烯二酸酯、吩可洛嗪(fenclozine)顺丁烯二酸酯、左卡巴斯汀(levocabastine)盐酸盐、地氯雷他定(desloratadine)、月桂苯吡嗪、司他斯汀(setastine)盐酸盐、他戈利嗪(tagorizine)、咪唑斯汀(mizolastine)、依巴斯汀(ebastine)、西替利嗪(cetirizine)盐酸盐、他齐茶碱(tazifylline)盐酸盐、依匹斯汀(epinastine)盐酸盐、奥洛他定(olopatadine)盐酸盐、11-(1-乙酰基-4-亚六氢吡啶基)-8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚[1，2-b]吡啶、诺柏斯汀(noberastine)、哌巴昔嗪(pibaxizine)、氟(艹卓)斯汀(flezelastine)盐酸盐、阿卡他定(alcaftadine)、马哌斯汀(mapinastine)顺丁烯二酸酯、苯磺酸贝他斯汀(bepotastine besilate)；3-[4-(8-氟-5，11-二氢苯并[b]氧环庚烯[4，3-b]亚吡啶-11-基)六氢吡啶-1-基]丙酸脱水物、卢帕他定(rupatadine)反丁烯二酸酯、曲普利定(triprolidine)盐酸盐、LAS-X-113(得自Almirall Prodesfarma)、特非那定(terfenadine)羧酸酯盐酸盐；非索非那定(fexofenadine)盐酸盐、1-[3-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]亚环庚烯-5-基)丙基]六氢吡啶-3(R)-羧酸、比拉斯汀(bilastine)、左西替利嗪(levocetirizine)；酮替芬(ketotifen)、阿扎他定(azatadine)顺丁烯二酸酯、氯马斯汀(clemastine)反丁烯二酸酯、5，6-二氢螺[11H-咪唑并[2，1-b][3]苯并一氮环庚烯-11，4′-六氢吡啶]-3-甲酰胺二盐酸盐、氯苯那敏(chlorpheniramine maleate)顺丁烯二酸酯；5-[4-(N-氨基甲酰基-N-羟氨基)-1-丁炔基]-2-[2-[4-[1(R)-(4-氯苯基)-1-苯基甲基]六氢吡嗪-1-基]乙氧基]苯甲酰胺、K-123(得自Kowa)，及在PTC专利申请案号WO 00/75130A1，WO02/36589A1，WO 03/099807A1及WO 03/082867A1中所要求专利权的产物。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的H4拮抗剂的实例为[3-(4-氯苯基)丙基][3-(1H-咪唑-4-基)丙基]醚、1-(5-氯-1H-吲哚-2-基)-1-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)甲酮及1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-1-(4-甲基六氢吡嗪-1-基)甲酮。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的5-脂肪氧化酶抑制剂的实例为6-(3-吡啶基甲基)-2，3，5-三甲基-1，4-苯醌、特丁非隆(tebufelone)、齐留通(zileuton)、6-羟基-4，5，7-三甲基-2-(4-胺磺酰基苄氨基)苯并噻唑盐酸盐、3，5，6-三甲基-2-(3-吡啶基甲基)-1，4-苯醌盐酸盐、甲磺酸达布非隆(darbufelonemesilate)、依他洛西(etalocib)钠、利可非隆(licofelone)、4-[3-氟-5-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基硫基]苯基]四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺盐酸盐、5-[4-(N-氨基甲酰基-N-羟氨基)-1-丁炔基]-2-[2-[4-[1(R)-(4-氯苯基)-1-苯基甲基]六氢吡嗪-1-基]乙氧基]苯甲酰胺、UP-0483/0530(得自Unigen医药)及PEP-03(得自Pharmaengine)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的A1腺苷受体拮抗剂的实例为多索茶碱(doxofylline)、茶碱、(+)-2(R)-(2-羟乙基)-1-[(E)-3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)丙烯酰基]六氢吡啶；8-(3-氧代环戊基)-1，3-二丙基黄嘌呤；8-(3-氧代环戊基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮、8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤；8-环戊基-3，7-二氢-1，3-二丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮、3-[2-(3-羧基丙基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-6-基]-2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶；8-(八氢-2，5-甲烷基双环戊-3a-基)-1，3-二丙基黄嘌呤；(±)-N6-(内向-2-降冰片基)-9-甲基腺嘌呤；(±)-N6-(双环并[2.2.1]庚-2-基)-9-甲基腺嘌呤；2-[1-[3-(2-苯基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2(E)-丙烯酰基]六氢吡啶-2(R)-基]醋酸、阿帕茶碱(apaxifylline)、那昔茶碱(naxifylline)、DTI-0017(得自Aderis)、SLV-320(得自Solvay)及3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)双环并[2.2.2]辛-1-基]丙酸。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的A3腺苷受体拮抗剂的实例为N-[9-氯-2-(2-呋喃基)-1，2，4-***并[1，5-c]喹唑啉-5-基]-2-苯基乙酰胺、5-丁基-8-(4-氯苯基)-1H-[1，2，4]***并[5，1-I]嘌呤、5-丁基-8-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-[1，2，4]***并[5，1-I]嘌呤、N-[4-(3-甲基苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺、4-(3，4-二氯苯基)-5-(4-吡啶基)噻唑-2-胺、3-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2-(吡嗪-2-基氨基)噻唑-4-基]苯甲腈及SSR-161421(得自Sanofi-Aventis)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的A2a腺苷受体激动剂的实例为2-(1-辛炔基)腺苷、必诺单诺山(binodenoson)、(1S，2R，3S，4R)-4-[7-[1(R)-(3-氯-2-噻吩基甲基)丙氨基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-N-乙基-2，3-二羟基环戊烷-1-甲酰胺、GW-328267(得自GlaxoSmithKline)、阿巴单诺山(apadenoson)、瑞加单诺山(regadenoson)、2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]腺苷、UK-432097(得自Pfizer)。
可与本发明A2B腺苷受体的拮抗剂并用的趋化因子CCR8受体拮抗剂的实例为3-[1-(1H-吲哚-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基喹啉-4-基)四氢恶唑-2-酮、5-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]四氢恶唑-2-酮、5-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-[1-(3-苯基丙基)六氢吡啶-4-基]四氢恶唑-2-酮、3-[1-(1H-吲哚-2-基甲基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)四氢恶唑-2-酮、3-[1-(3，4-二氯苄基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)四氢恶唑-2-酮、3-[1-(4-溴基苄基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)四氢恶唑-2-酮、3-[1-(3-氯-4-甲氧基苄基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基喹啉-4-基)四氢恶唑-2-酮、5-(6-甲氧基喹啉-4-基)-3-[1-(4-甲苄基)六氢吡啶-4-基]四氢恶唑-2-酮、3-[1-(3，5-二甲基苄基)六氢吡啶-4-基]-5-(6-甲氧基喹啉-4-基)四氢恶唑-2-酮、N-[4-[N-(3-甲氧苯基)胺磺酰基]萘-1-基]苯甲酰胺、N-[4-[N-[1-(吗啉-4-基羰基)六氢吡啶-4-基]胺磺酰基]萘-1-基]苯甲酰胺、2-甲基-N-[4-[N-(1-丙酰基六氢吡啶-4-基)胺磺酰基]萘-1-基]苯甲酰胺、2-甲基-N-[4-[N-[1-[2-(1-四氢吡咯基)乙酰基]六氢吡啶-4-基]胺磺酰基]萘-1-基]苯甲酰胺、顺式-3-甲基-4-[4-(3-甲基吡啶-2-基甲酰氨基)萘-1-基磺酰氨基]六氢吡啶-1-羧酸乙酯、N-[4-(N-环己基胺磺酰基)-5，6，7，8-四氢萘-1-基]环己烷甲酰胺、2-甲基-N-[4-[N-(四氢吡喃-4-基)胺磺酰基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基]苯甲酰胺、N-[5-(N-环己基胺磺酰基)萘-1-基]苯甲酰胺、3-[7-(2-甲基苯甲酰氨基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基磺酰氨基]四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯、N-[4-(N-苄基胺磺酰基)萘-1-基]苯甲酰胺、N-[4-[N-[1-(环戊基羰基)六氢吡啶-4-基]胺磺酰基]萘-1-基]苯甲酰胺、4-[4-(2-甲基苯甲酰氨基)萘-1-基磺酰氨基]-正丙基六氢吡啶-1-甲酰胺、N-[4-[N-(1-丁酰基六氢吡啶-4-基)胺磺酰基]萘-1-基]-2-甲氧基苯甲酰胺、N-[4-[N-[1-[2(S)-氨基丁酰基]六氢吡啶-4-基]胺磺酰基]萘-1-基]-2-甲基苯甲酰胺、顺式-N-[4-[N-(1-丁酰基-3-甲基六氢吡啶-4-基)胺磺酰基]萘-1-基]-3-甲基吡啶-2-甲酰胺、N-[4-[N-(4-甲氧苯基)胺磺酰基]-5，6，7，8-四氢萘-1-基]苯甲酰胺、4-[4-(2，3-二甲基苯甲酰氨基甲基)萘-1-基磺酰氨基]六氢吡啶-1-羧酸乙酯、4-[4-(苄氨基甲基)萘-1-基磺酰氨基]六氢吡啶-1-羧酸乙酯、N-[3-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二氯苯磺酰胺、3-溴-N-[3-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]苯磺酰胺、N-[3-(4-己基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺、4-氯-2，5-二甲基-N-[3-[4-(2-苯基乙基)-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基]苯基]苯磺酰胺、N-[3-(4-乙基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺、N-[5-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺、N-[5-[4-(环丙基甲基)-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基]-2-甲基苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺、N-[4-溴基-3-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]-3，4-二甲氧基苯磺酰胺、N-[3-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]-4-氯-2，5-二甲苯磺酰胺、N-[3-(4-乙基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]萘-2-磺酰胺、N-[3-[4-(环丙基甲基)-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基]苯基]萘-2-磺酰胺、N-[5-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)-2-甲基苯基]萘-2-磺酰胺、N-[5-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)-2-氯苯基]萘-2-磺酰胺、N-[5-[4-(环丙基甲基)-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基]-2-甲基苯基]萘-2-磺酰胺、N-[5-(4-丁基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)-2-甲基苯基]-1，3-苯并二氧环戊烯-5-磺酰胺、N-[4-溴-3-(4-丙基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]萘-2-磺酰胺、N-[4-氯-3-(4-戊基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)苯基]萘-2-磺酰胺及N-[5-(4-乙基-1，4-二氮环庚烷-1-基羰基)-2-甲基苯基]-2，3-二氢-1，4-苯并二氧环己烯-6-磺酰胺。
本发明的组合可用于治疗容易在A2B受体的拮抗作用下而得到改善的病症。因此，本申请案涵盖治疗这种病症的方法，以及本发明的组合在制造药剂以治疗这种病症上的用途。
这种病症的较佳实例为预期使用支气管扩大剂对其具有有利作用的呼吸道疾病，例如气喘、急性或慢性支气管炎、气肿或慢性阻塞肺病(COPD)。
在本发明组合中的活性化合物可通过任何适当途径投予，具体根据待治疗病症的性质而定，例如经口方式(做成糖浆、片剂、胶囊、锭剂、受控释出制剂、快速溶解制剂等)；局部方式(做成乳膏、软膏、洗剂、鼻喷雾剂或气溶胶等)；注射(皮下、真皮内、肌内、静脉内等)或吸入(做成干粉、溶液、分散液等)。
在组合中的活性化合物，即本发明的A2B受体拮抗剂，可与其它可选活性化合物放在相同医药组合物中一起投药，也可放在不同组合物中，借助相同或不同的途径，分别、同时、相伴或相继投药。
本发明的一个实施方式包括由多个部分组成的套装盒，其包含本发明的A2B受体拮抗剂以及它与另一种活性化合物同时、相伴、分别或相继使用的说明书，所述另一种活性化合物可用于治疗会响应A2B拮抗作用的呼吸道疾病。
本发明的另一个实施方式包括包装，其包含式(I)所示A2B受体的拮抗剂和另一种可用于治疗呼吸道疾病的活性化合物，二者可同时、相伴、分别或相继使用，以治疗会响应A2B拮抗作用的呼吸道疾病。
在本发明的一个较佳具体实施方式中，组合中的活性化合物利用常用的传输装置通过吸入方式投药，它可在该装置中被调配在相同或不同医药组合物中。
在最佳具体实施方式中，本发明的A2B受体拮抗剂与如上文所定义的另一种活性化合物均存在于相同医药组合物中，且利用常用传输装置通过吸入方式投药。
医药配剂可适当地以单位剂型提供，并可利用制药技术中所熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与载剂结合的步骤。一般而言，配剂通过使活性成分与液体载剂或细分固体载剂或两者均匀、紧密结合而制成，然后若有必要，则使产物成形为所要的配剂。
适于口服投药的本发明配剂可以不连续单位提供，譬如胶囊、扁囊剂或片剂，它们各含有预定量的活性成分；做成粉末或颗粒；做成在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或做成水包油型乳化液或油包水型乳化液。活性成分也可以大丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
糖浆配剂通常包含化合物或盐在液体载剂中的悬浮液或溶液，例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水，还有矫味剂或着色剂。
在组合物呈片剂形式的情况下，可使用常规用于制备固体配剂的任何医药载剂。这种载剂的实例包括硬脂酸镁、滑石、白明胶、***胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。
片剂可通过压缩或模制制成，视情况使用一种或多种辅助成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩成呈自由流动形式(譬如粉末或颗粒)的活性成分而制成，并视情况与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑(校注：原文有误)、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制已用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可视情况进行涂覆或刻划，并且可进行调配，以使其中的活性成分的缓慢或受控释出。
在组合物呈胶囊形式的情况下，任何常规包封技术均适用，例如使用前文所提及的载剂包封在硬明胶胶囊中。在组合物呈软明胶胶囊形式的情况下，常规用于制备分散液或悬浮液的任何医药载剂均可予以考虑，例如含水胶质、纤维素、硅酸盐或油类，并把它们被封入软明胶胶囊中。
通过吸入方式供局部输送至肺部的干粉组合物，举例来说，可以诸如白明胶之类的胶囊和药筒或诸如层合铝箔之类的发泡药提供，以便用于吸入器或吹入器中。配剂通常含有本发明化合物与合适粉末基料(载剂物质)(譬如乳糖或淀粉)的粉末混合物，以供吸入。较佳的是使用乳糖。各胶囊或药筒通常可含有2微克至150微克间的各治疗活性成分。或者，活性成分可以在未使用赋形剂的情况下提供。
配剂的包装可适应单位剂量或多剂量送。在多剂量输送的情况中，配剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器可分类成三类：(a)单一剂量装置，(b)多重单位剂量装置，及(c)多剂量装置。
对于第一种类型的吸入器，单一剂量已被制造者称量至小容器中，其主要为硬明胶胶囊。胶囊必须一个一个地从箱子或容器取出，并***吸入器的插座区域中。接着，必须打开胶囊，或以针或切割刀片穿孔，以便让部分吸入气流通过胶囊，由此运送粉末，或在吸入期间，让粉末在离心力作用下通过这种孔从胶囊排出来。吸入后，空胶囊必须再次从吸入器中移除。大部分情况下，吸入器必须拆开，以供***与移除胶囊，这对一些患者来说可能是很困难且累赘的操作。使用硬明胶胶囊以吸入粉末的其它缺点为：(a)缺乏保护，不能防止自环境空气中吸收水分，(b)胶囊在先前接触极端相对湿度后会遇到打开或穿孔方面的问题，因其会造成胶囊碎裂或形成锯齿状，及(c)胶囊碎片可能被吸入。再者，对许多胶囊吸入器而言，排出不完全的情况已经见诸报告(例如Nielsen等人，1997)。
一些胶囊吸入器具有药库，各胶囊可从药库被转移至接收室，在接收室进行穿孔与排空作用，如WO 92/03175中所述。其它胶囊吸入器具有旋转药库并带有胶囊室，其可被制成与空气导管成一直线，供剂量排放(例如WO91/02558与GB 2242134)。它们包括多重单位剂量吸入器并带有发泡药吸入器的类型，在圆盘上或片条上供应有限数目的单位剂量。
与胶囊吸入器相比，发泡药吸入器为药剂提供了更好的水分保护。粉末是通过将覆盖层以及发泡药箔穿孔获得，或通过剥除覆盖层箔而获得。当使用发泡药片条代替圆盘时，可增加剂量数目，但患者不方便更换空片条。因此，这种装置以及包含在其中的剂量***经常是用后即弃，其中还包括用以输送片条与打开发泡药袋的设备。
多剂量吸入器不含预先计量好的粉末配剂。它包括相对较大的容器与必须由患者操作的剂量度量工具。此容器具有多种剂量形式，它们通过体积排量计各自从整体粉末分出来。有各种剂量度量工具，包括可旋转薄膜(例如EP0069715)或圆盘(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402及EP0674533)、可旋转圆柱体(例如EP 0166294；GB 2165159及WO 92/09322)及可旋转截头锥体(例如WO 92/00771)，它们全部具有空穴，这些空穴必须从容器充填粉末。其它多剂量装置具有度量滑板(例如US 5201308与WO97/00703)或度量活塞，其上带有局部或周围凹陷，用以从容器转移一定体积的粉末至传输室或空气导管，例如EP 0505321，WO 92/04068及WO92/04928所述。
可再现性剂量度量是对多剂量吸入器装置的主要顾虑之一。
粉末配剂必须具有良好且稳定的流动性，因为剂量度量杯或空穴的充填大部分是在重力作用下完成的。
至于再装填式单一剂量与多重单位剂量吸入器，剂量度量的准确度与再现性可由制造者保证。另一方面，多剂量吸入器可含有多得多的剂量形式，但装满剂量所需的操作次数一般较少。
由于在多剂量装置中的吸入气流经常直接越过剂量度量空穴，并且由于巨大而坚硬的多剂量吸入器的剂量度量***不能被此吸入气流搅动，所以粉末物质只是从空穴输送，而且在排放期间获得极少的解粘聚作用。
因此，单另的粉碎装置是必需的。但实际上，它未必是吸入器设计的一部分。由于在多剂量装置中的剂量数目多，所以粉末粘附至空气导管与解粘聚装置内壁上的情况必须减至最少，且/或这种零件的定期清洗必须可行，而不会影响装置中的残留剂量。一些多剂量吸入器具有用后即弃的药物容器，它们可在所开列数目的剂量被服用后进行更换(例如WO97/000703)。对于这种具有用后即弃型药物容器的半永久性多剂量吸入器，防止药物聚积的要求也更严格。
除了通过干粉吸入器应用以外，本发明的组合物可以气溶胶形式投予，这是借助推进剂气体或通过所谓雾化器来操作的，具有药理活性的物质的溶液可在高压下通过雾化器形成喷雾，从而得到可吸入粒子的雾气。这种雾化器的优点是可完全不用推进剂气体。
这种雾化器见述于例如PCT专利申请案号W091/14468与国际专利申请案号WO 97/12687中，其内容在此处作为参考。
通过吸入方式供局部输送至肺部的喷雾组合物，可例如被调配成水溶液或悬浮液，或做成从加压包装输送的气溶胶，譬如定剂量吸入器，并利用合适的液化推进剂。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液，且通常包含活性成分与合适的推进剂，譬如氟碳或含氢的氯氟化碳或其混合物，特别是氢氟烷类，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1，1，1，2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟-正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适气体也可作为推进剂使用。气溶胶组合物可不含赋形剂，或可视情况含有本技术领域所熟知的其它调配赋形剂，譬如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)共溶剂(例如乙醇)。加压配剂一般装在罐子(例如铝罐)中，以阀(例如计量阀)封闭，并安装到备有吹管嘴的促动器中。
通过吸入方式投药的药剂，宜具有受控制的粒子大小。供吸入至支气管***中的最适宜粒子大小，通常为1-10微米，较佳为2-5微米。当被吸入小气管时，大于20微米的粒子通常太大。为达到这种粒度，刚被制成的活性成分粒子可通过常用方式将粒度减小，例如进行微粉化。所需要的部分可通过气流分级或筛分而挑选出来。粒子较佳为结晶。
微粉化的粉末要达到高的剂量再现性是困难的，因为它们流动性不良，极易粘聚。为提高干粉组合物的效率，当在吸入器中时粒子应为大的，但当被排放至呼吸道中时，它应为小的。因此，一般采用赋形剂，譬如乳糖或葡萄糖。赋形剂的粒子大小通常远大于本发明中的被吸入药剂。当赋形剂为乳糖时，它典型地以经过研磨的乳糖存在，较佳为结晶性α乳糖单水合物。
加压气溶胶组合物通常被填入罐中，罐上装有阀，尤其是计量阀。罐子可视情况涂覆塑料材料，例如WO96/32150中所述的氟碳聚合体。罐子将被安装到适合面颊输送的促动器中。
供鼻子输送的典型组合物包含上文就吸入方式所提及的组合物，且进一步包含未经加压的组合物，其为在惰性媒剂譬如水中的溶液或悬浮液形式，视情况组合使用常用的赋形剂，譬如缓冲剂、抗微生物剂、渗透性改变剂及粘度改变剂，其可通过鼻泵投予。
典型的皮肤与经皮配剂包含常用的水性或非水性媒剂，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂，或呈加药石膏、贴药或薄膜形式。
组合物较佳呈单位剂型，例如片剂、胶囊或定量气溶胶剂量，以便患者可投予单一剂量。
为取得治疗作用所需要的各活性物的量，当然随着特定活性物、投药途径、治疗中的患者及被治疗的特定病症或疾病而改变。
有效剂量在正常情况下是在每天1-2000毫克活性成分的范围内。日服剂量可在一次或多次治疗中投予，较佳为每天治疗1至4次。活性成分较佳为一天投予一次或两次。
各剂量单位可含有例如0.1毫克至1000毫克，且较佳为1毫克至100毫克本发明的吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐。
当使用活性物质的组合时，所有活性剂可同时投予或在很短的间隔内先后投予。或者，一种或两种活性物质可在早晨服用，而其它稍后于当天内服用。或在另一种情况下，一种或两种活性物质可每日服用两次，而其它则每日一次，可以与一天两次服用的活性物质之一同时服用，也可分别服用。较佳为至少两种活性物质，而更佳为所有活性物质，同时服用。较佳为至少两种活性物质，而更佳为所有活性物质以互混物形式投予。
根据本发明的活性物质组合物较佳呈组合物形式，供吸入投药，借助于吸入器输送，尤其是干粉吸入器；但是，任何其它形式或非经肠或口服应用是可行的。在这里，吸入组合物的应用代表了较佳应用形式，尤其是在阻塞肺病的疗法上，或用于气喘的治疗。
本发明化合物及其中所使用的中间体的合成，通过下述实施例(1至160)说明，包括制剂实例(中间体1至30)，但它们并非以任何方式限制本发明的范围。
1H核磁共振光谱被记录在Varian Mercury光谱仪上，其于200MHz下操作。熔点使用Buchi B-540装置记录。层析分离使用装有Symmetry C18(2.1×100毫米，3.5毫米)管柱的Waters 2795***获得。作为检测器，使用MicromassZMD质谱仪(利用ES离子化作用)与Waters 996二极管阵列检测器。流动相为甲酸(0.46毫升)、氨(0.115毫升)及水(1000毫升)(A)，以及甲酸(0.4毫升)、氨(0.1毫升)、甲醇(500毫升)及乙腈(500毫升)(B)：最初在20分钟内使B从0％上升至95％，然后在4分钟内使用95％B。两次注射间的再平衡时间为5分钟。流速为0.4毫升/分钟。注射体积为5微升。二极管阵列层析图在210纳米下处理。
制剂实例
制剂1
步骤a：
6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
向2-氨基-6-氯吡嗪(2.0克，15.43毫摩尔)在苯(90毫升)与乙醇(8.5毫升)混合物中的经搅拌溶液内，添加3-氟苯基硼酸(2.60克，18.51毫摩尔)与碳酸钠的2M水溶液(16.2毫升，32.40毫摩尔)。对混合物进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(0.713克，0.617毫摩尔)。对混合物再次进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，将烧瓶加盖，并放置在110℃油浴中。4小时后，使混合物冷却，在二氯甲烷与水之间分配，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式层析(己烷中的33％醋酸乙酯至己烷中的50％醋酸乙酯)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物(2.79克，95％)，其为黄色固体(2.79克，95％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.38(s，1H)，7.95(s，1H)，7.60(m，2H)，7.40(m，1H)，4.65(s，2H).
步骤b：
5-溴-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
向6-(3-氟苯基)吡嗪-2-基胺(0.5克，2.64毫摩尔)在DMSO(10毫升)与水(0.25毫升)的混合物中的经0℃冷却搅拌的溶液内，分次添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.518克，2.90毫摩尔)。搅拌5小时后，将混合物倒入水中，过滤后收集沉淀物，以水洗涤，并干燥，得到标题化合物，其为黄色固体(0.60克，85％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.65(s，1H)，7.4(m，3H)，7.05(m，1H)，4.70(s，2H).ESI/MS m/e：268([M+H]+，C10H7BrFN3).
制剂2
步骤a：
6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤a的程序，自6-氯吡嗪-2-基胺与2-呋喃基硼酸获得，为黄色固体(65％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.25(s，1H)，7.80(s，1H)，7.48(d，1H)，7.00(d，2H)，6.48(m，1H)，4.62(bs，2H).
步骤b：
5-溴-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤b的程序，自6-呋喃基吡嗪-2-基胺与N-溴代琥珀酰亚胺获得，为褐色固体(44％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.62(d，2H)，7.58(d，1H)，7.58(m，1H)，4.75(bs，2H).
制剂3
步骤a：
6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤a的程序，自6-氯吡嗪-2-基胺与噻吩-2-硼酸获得，为带黄色固体(39％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.02(s，1H)，7.61(d，1H)，7.42(d，1H)，7.05(m，1H)，5.05(br，2H).
步骤b：
5-溴-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤b的程序，自6-噻吩-2-基吡嗪-2-基胺与N-溴代琥珀酰亚胺获得，为褐色固体(14％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.35(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(d，1H)，7.43(d，1H)，7.15(m，1H)，4.60(br，2H).
制剂4
1-[5-氨基-3-(2-呋喃基)吡嗪-2-基]乙酮
向5-溴-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺(制剂2，1.5克，6.3毫摩尔)在DMF(16毫升)与水(4毫升)的混合物中的经搅拌溶液内，添加丁基乙烯基醚(4.10毫升，31.5毫摩尔)、醋酸钾(3.80毫升，7.56毫摩尔)、1，3-双-(二苯基膦基)丙烷(0.172克，0.416毫摩尔)及醋酸钯(II)(42.0毫克，0.189毫摩尔)1。对混合物进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并于122℃下，在微波照射下加热。4小时后，使混合物冷却至室温，并添加2N HCl(30毫升)水解30分钟。然后以饱和碳酸钾溶液中和混合物，并以二氯甲烷稀释。将有机层分离，脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式层析(二氯甲烷中的2％甲醇)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.77克，60％)。
1K.S.A.Vallin，M.Larhed，A.Hallberg，J.Org.Chem.，2001，66，4340。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.85(s，1H)，7.60(d，1H)，7.15(d，1H)，6.55(dd，1H)，5.05(bs，2H)，2.60(s，3H).
ESI/MS m/e：204([M+H]+，C10H9N3O2)
制剂5
步骤a：
6-吡啶-2-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填2-氨基-6-氯吡嗪(1.00克，7.72毫摩尔)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(3.55克，7.72毫摩尔)及二甲苯(40毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(446毫克，0.38毫摩尔)。进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在150℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式层析(二氯甲烷/甲醇98∶2至二氯甲烷/甲醇90∶10)，得到标题化合物，为淡褐色固体(950毫克，71％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.90(s，1H)，8.70(d，1H)，8.20(d，1H)，8.00(s，1H)，7.80(dd，1H).7.30(m，1H)，4.65(s，2H).
ESI/MS m/e：173([M+H]+，C9H8N4)
步骤b：
5-溴-6-吡啶-2-基吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤b的程序，自6-吡啶-2-基吡嗪-2-胺与N-溴代琥珀酰亚胺获得，为褐色固体(36％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.75(d，1H)，7.8(m，3H)，7.35(m，1H)，4.75(s，2H).ESI/MS m/e：252([M+H]+，C9H7BrN4)
制剂6
步骤a：
6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-氯吡嗪-2-胺(0.73克，5.71毫摩尔)、3-吡啶硼酸(0.91克，7.42毫摩尔)、二恶烷(50毫升)及碳酸铯的2M水溶液(8.5毫升，17.13毫摩尔)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(290毫克，0.35毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在90℃油浴中。16小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化残留物，而得标题化合物(845毫克，86％)，为固体。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.18(s，1H)，8.67(d，1H)，8.38(s，1H)，8.25(m，1H)，7.99(s，1H)，7.41(m，1H)，4.77(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：172[(M+1)+，C9H8N4].
步骤b：
5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
按照制剂1步骤b的程序，自6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺与N-溴琥珀酰亚胺获得，为褐色固体(72％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.93(s，1H)，8.65(d，1H)，8.10(m，1H)，7.80(s，1H)，7.43(dd，1H).
ESI/MS(m/e，％)：251[(M+1)+，C9H7BrN4]
制剂7
步骤a：
6-氯-5-碘-4-基吡嗪-2-胺
向2-氨基-6-氯吡嗪(3克，23毫摩尔)在DMSO(90毫升)与水(2.2毫升)的混合物中的经0℃冷却搅拌溶液内，分次添加N-碘代琥珀酰亚胺(5.2克，23毫摩尔)。搅拌72小时后，将混合物倒入水中，以醋酸乙酯萃取两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得标题化合物，为黄色固体(4.43克，76％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：7.73(s，1H)，4.72(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：255[(M+1)+，C4H3ClIN3].
步骤b：
6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-氯-5-碘-4-基吡嗪-2-胺(1.68克，6.57毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(1.61克，7.89毫摩尔)、二恶烷(120毫升)及碳酸铯的2M水溶液(10毫升，20毫摩尔)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物[PdCl2dppf.DCM](322毫克，0.39毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在90℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。用***与甲醇研制残留物，并过滤收集沉淀物，干燥，获得标题化合物，为淡褐色固体(0.85克，63％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.60(d，2H)，7.95(s，1H)，7.65(d，2H)，7.20(s，2H).
ESI/MS m/e：206([M+H]+，C9H7ClN4)
制剂8
N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
向6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(制剂7，0.73克，3.56毫摩尔)在吡啶(15毫升)中的经搅拌溶液内，添加环丙烷甲酰氯(648微升，7.1毫摩尔)。将溶液在70℃下搅拌1小时30分钟，蒸发，在二氯甲烷与4％碳酸氢钠水溶液之间分配，以二氯甲烷萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。用***与甲醇研制残留物，并过滤收集沉淀物，干燥，获得标题化合物，为淡褐色固体(0.69克，70％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.55(s，1H)，8.75(d，2H)，8.55(s，1H)，7.75(d，2H)，1.65(m，1H)，1.2(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：274([M+H]+，C13H11ClN4O)
制剂9
6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-氯-5-碘-4-基吡嗪-2-胺(制剂7步骤a，1.02克，3.98毫摩尔)、3-氯-4-(三丁基锡烷基)吡啶(1)(1.76克，4.38毫摩尔)及二甲基甲酰胺(15毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加双(三苯基膦基)-氯化钯(II)(129毫克，0.185毫摩尔)与碘化铜(I)(77毫克，.040毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在160℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以水、盐水洗涤有机层两次，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式层析(98∶2二氯甲烷/甲醇)，得到标题化合物，为固体(0.72克，74％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.72(s，1H)，8.59(d，1H)，7.99(s，1H)，7.35(d，1H)，4.95(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：240[(M+1)+，C9H6Cl2N4].
(1)根据Yue等人，Org.Lett.2002，4(13)，2201-2203制成。
制剂10
步骤a：
6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
按照制剂9的程序，自6-氯-5-碘-4-基吡嗪-2-胺与3-氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶(2)获得，为带黄色固体(57％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.65(s，1H)，8.45(d，1H)，7.90(s，1H)，7.55(t，1H)，7.30(s，2H).
ESI/MS m/e：224([M+H]+，C9H6ClFN4)
(2)根据EP 1104754(参考实施例197)制成。
步骤b：
N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照如制剂8的相同程序，自6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺与环丙烷甲酰氯(607微升，6.67毫摩尔)获得，为褐色固体(78％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.58(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(d，1H)，8.22(bs，1H)，7.50(dd，1H)，1.65(m，1H)，1.2(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C13H10ClFN4O)
制剂11
步骤a：
1-(3-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙酮
在0℃及氮气气氛中，向3-氟苯甲酸乙酯(2.0克，11.9毫摩尔)与4-甲基吡啶(1.1毫升，1.0克，10.8毫摩尔)在THF(9毫升)中的溶液内，逐滴添加锂双(三甲基硅烷基)胺(23.8毫升，1.0M，在己烷中，23.8毫摩尔)。在添加期间形成沉淀物，将此悬浮液于室温下搅拌过夜。用己烷(40毫升)稀释反应物，并过滤。固体在醋酸乙酯与饱和氯化铵溶液之间分配。使有机相脱水干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发，得标题化合物，为黄色固体(2.09克，82％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.58(d，2H)，7.75(m，1H)，7.46(m，1H)，7.28(m，2H)，7.20(d，2H)，4.26(s，2H).
ESI/MS m/e：216([M+H]+，C13H10FNO)
步骤b：
1-(3-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
在55℃下，将氢溴酸(7.9毫升，48％，在H2O中，69.7毫摩尔)小心添加至1-(3-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙酮(5.0克，23.2毫摩尔)在DMSO(40毫升)中的经搅拌溶液内。将反应物搅拌2小时，然后使其冷却至室温。添加水，以固体碳酸钠中和水相，且以醋酸乙酯萃取两次。以盐水洗涤有机萃取液，脱水干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色固体(2.85克，67％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.88(d，2H)，7.79(d，2H)，7.72(m，2H)，7.60-7.34(m，2H).
GC/MS m/e：229(M+，C13H8FNO2)
步骤c：
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
对1-(3-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮(1.5克，6.5毫摩尔)与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺(1.1克，9.8毫摩尔)在AcOH(30毫升)中的混合物进行搅拌，并于回流下加热1小时。使混合物冷却至室温，并于减压下除去溶剂。残留物在醋酸乙酯与NaHCO34％溶液之间分配。使有机相脱水干燥(MgSO4)，并蒸发至干，得标题化合物，为暗色油状物(1.7克，82％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.68(d，2H)，7.81(m，2H)，7.44(d，2H)，7.40-7.20(m，2H).
ESI/MS m/e：216([M+H]+，C15H8FN5S)
制剂12
步骤a：
1-苯基-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-苯基-2-吡啶-4-基乙酮获得(74％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.90(d，2H)，8.00(d，2H)，7.79(d，2H)，7.71(d，1H)，7.68(t，2H).
步骤b：
5-苯基-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-苯基-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(97％)。
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C15H9N5S)
制剂13
步骤a：
4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶
吡啶-4-基甲醇(8.0克，73毫摩尔)、氯化叔丁基二甲基硅烷(14.3克，95毫摩尔)及咪唑(12.9克，0.19摩尔)在DMF(40毫升)中的混合物，在室温下搅拌过夜。将反应物倾倒在水上，并以醋酸乙酯萃取两次。使合并的有机相脱水干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发，以产生标题化合物，为黄色油状物(7.5克，46％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.42(d，2H)，7.19(d，2H)，4.64(s，2H)，0.81(brs，12H)，0.00(s，6H).
步骤b：
1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二醇
在二异丙基胺(6.3毫升，4.5克，45毫摩尔)的经冷却溶液(-78℃)中，在氮气气氛下逐滴添加正丁基锂(30毫升，1.6N，在己烷中)。在0℃下搅拌30分钟后，使混合物冷却至-20℃，并逐滴添加4-({[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}甲基)吡啶(7.5克，34毫摩尔)在THF(24毫升)中的溶液。30分钟后，最后添加4-氟苯甲醛(4.4毫升，5.1克，41毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液。使反应物达到室温，并以水与饱和氯化铵溶液使反应淬灭。将粗产物以***回收。
使所形成的黄色油状物再溶解于THF(210毫升)中，并以TBAF.3H2O(5.4克，17毫摩尔)处理，在室温下搅拌1小时。在真空下蒸发溶剂，并使残留物在水与醋酸乙酯之间分配。使有机相脱水干燥(MgSO4)，浓缩，并以***洗涤所获得的固体，以提供标题化合物，为黄色固体(4.0克，51％)。
ESI/MS m/e：234([M+H]+，C13H12FO2)
步骤c：
1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
向草酰氯(3.55毫升，40.8毫摩尔)在CH2Cl2(16毫升)中的经搅拌冷却溶液(-60℃)内，逐滴添加二甲亚砜(4.0毫升)在CH2Cl2中的溶液。5分钟后，滴加1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二醇(4.0克，17毫摩尔)在DMSO/CH2Cl2(32毫升/13毫升)中的溶液。将混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后添加三乙胺(24毫升)。当反应物达到室温时，以水与二氯甲烷稀释。将有机相以水及盐水洗涤，并脱水干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂后，将所形成的固体以己烷研制，得标题化合物，为橘色固体(3.68克，94％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.90(d，2H)，8.01(m，2H)，7.79(d，2H)，7.22(dd，2H).
步骤d：
5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(4-氟苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得，为橘色固体(81％)。
ESI/MS m/e：310([M+H]+，C15H8FN5S)
制剂14
步骤a：
1-(3-甲基苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(3-甲基苯基)-2-吡啶-4-基乙酮获得(73％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.87(d，2H)，7.79(d+s，2H+2H)，7.48(m，2H)，2.41(s，3H).
步骤b：
5-(3-甲基苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(3-甲基苯基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.64(d，2H)，7.43(d+s，2H+1H)，7.32-7.18(m，3H)，2.38(s，3H).
ESI/MS m/e：306([M+H]+，C16H11N5S)
制剂15
步骤a：
1-(2-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(2-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮获得(93％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.81(d，1H)，8.10(t，1H)，7.64(m+d，1H+1H)，7.39(t，1H)，7.26(s，1H)，7.15(t，1H)，2.22(s，3H).
ESI/MS m/e：277([M+H]+，C13H9FN2O2S)
步骤b：
5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(2-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(97％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.79(d，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.49-7.38(m，2H)，6.98(t，3H)，1.91(s，3H).
制剂16
步骤a：
1-(3-氯苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(3-氯苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮获得(77％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.85(d，1H)，7.91(s，1H)，7.77(d，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.50(t，1H)，2.36(s，3H).
步骤b：
5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(3-氯苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(39％)。
ESI/MS m/e：373([M+H]+，C15H9ClN6S2)
制剂17
步骤a：
2-(3-氟苯基)-1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮
按照如制剂11步骤a中的相同程序，自3-氟苯甲酸乙酯与4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶获得标题化合物(88％产率)。
δ1H-NMR(CDCl3)：以烯醇∶酮基互变异构物的2∶1混合物存在：8.44(d，1H，酮基形式)，8.34(d，1H，烯醇形式)，7.88-7.03(m，4H，烯醇+酮基形式)，6.99(d，1H，酮基形式)，6.63(d，1H，烯醇形式)，5.98(s，1H，烯醇形式)，4.36(s，2H，酮基形式)，2.98(s，3H，烯醇+酮基形式)。
ESI/MS m/e：263([M+H]+，C13H11FN2OS)
步骤b：
1-(3-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮
按照如制剂11步骤b中的相同程序，对粗制物进行硅胶层析，以5％MeOH/CH2Cl2洗脱纯化后，获得标题化合物，为黄色油状物(0.34克，10％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.83(d，1H)，7.62(d，1H)，7.62-7.36(m，4H)，2.36(s，3H).
GC/MS m/e：276([M+H]+，C13H9FN2O2S)
步骤c：
5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照如制剂11步骤c中的相同程序，对粗制物进行硅胶管柱层析，使用己烷/AcOEt 3∶1纯化后，获得标题化合物，为黄色固体(0.21克，47％)。
ESI/MS m/e：357([M+H]+，C15H9FN6S2)
制剂18
步骤a：
1-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙酮
按照制剂11步骤a中所述的程序，自2-呋喃甲酸乙酯与4-甲基吡啶获得，为橘色固体(75％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.50(d，2H)，8.04(s，1H)，7.66(m，1H)，7.32(d，2H)，6.78(m，1H).
ESI/MS m/e：188([M+H]+，C11H9NO2)
步骤b：
1-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙酮获得，为褐色固体(78％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.86(d，2H)，7.84(d，2H+s，1H)，7.52(d，1H)，6.64(d，1H).
GC/MS m/e：201(M+，C11H7NO3)
步骤c：
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得，为褐色固体(92％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.78(d，2H)，7.81(m，2H)，7.96(s，1H)，7.62(s，1H)，6.70(m，2H).
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C13H7N5OS)
制剂19
步骤a：
1-(5-甲基-2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(5-甲基-2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙酮(粗产物)获得(28％)。
GC/MS m/e：215(M+，C12H9NO3)
步骤b：
5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(5-甲基-2-呋喃基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(82％)。
ESI/MS m/e：296([M+H]+，C14H9N5OS)
制剂20
步骤a：
1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-吡啶-4-基乙酮获得(87％)。
GC/MS m/e：251([M+H]+，C15H9NO3)
步骤b：
5-(1-苯并呋喃-2-基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(74％)。
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C17H9N5OS)
制剂21
步骤a：
1-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基乙酮获得(30％)。
GC/MS m/e：212(M+，C12H2N2O2)
步骤b：
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-吡啶-3-基-2-吡啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得(55％)。
ESI/MS m/e：293([M+H]+，C14H8N6S)
制剂22
步骤a：
1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮
按照制剂11步骤a中所述的程序，自2-呋喃甲酸乙酯与4-甲基嘧啶获得，为黄色固体(91％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)以烯醇∶酮基互变异构物的1.2∶1混合物存在：烯醇形式：14.6(brs，1H)，9.09(s，1H)，8.63(brs，1H)，8.78(d，1H)，8.03(s，1H)，7.62(d，1H)，7.04(m，1H)，6.63(brs，1H)，6.01(s，1H)；酮基形式：8.78(d，1H)，8.21(d，1H)，7.86(s，1H)，7.58(d，1H)，7.04(m，1H)，6.79(m，1H)，4.40(s，2H)
ESI/MS m/e：189([M+H]+，C10H8N2O2)
步骤b：
1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮获得，为褐色油状物(82％)。
ESI/MS m/e：203([M+H]+，C10H6N2O3)
步骤c：
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得，为褐色固体(82％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.05(s，1H)，8.90(d，1H)，7.79(d，1H)，7.59(s，1H)，6.78(m，1H)，6.45(m，1H).
ESI/MS m/e：283([M+H]+，C12H6N6OS)
制剂23
步骤a：
1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮
按照制剂11步骤a中所述的程序，自2-呋喃甲酸乙酯与4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶获得，为黄色固体(73％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：(大部分呈烯醇形式)：7.89(d，1H)，7.18(brs，1H)，6.59(m，1H)，6.24(d，1H)，6.20(brs，1H)，5.41(s，1H)，2.21(s，1H).
ESI/MS m/e：235([M+H]+，C11H10N2O2S)
步骤b：
1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮获得，为褐色油状物(68％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.82(d，1H)，7.79(d，1H)，6.62(d，1H)，7.40(d，1H)，6.65(d，1H)，2.20(s，3H).
ESI/MS m/e：249([M+H]+，C11H8N2O3S)
步骤c：
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(2-呋喃基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得，为褐色固体(82％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.80(d，1H)，7.59(d，1H)，7.47(s，1H)，7.21(brs，1H)，6.59(brs，1H)，2.34(s，3H).
ESI/MS m/e：329([M+H]+，C13H8N6OS2)
制剂24
步骤a：
1-(3-甲基-2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自1-(3-甲基-2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙酮获得(91％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.39(s，1H)，9.10(d，1H)，8.03(d，1H)，7.50(s，1H)，6.52(s，1H)，2.46(s，3H).
GC/MS m/e：216([M+H]+，C11H8N2O3)
步骤b：
5-(3-甲基-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-(3-甲基-2-呋喃基)-2-嘧啶-4-基乙烷-1，2-二酮获得(80％)。
ESI/MS m/e：297([M+H]+，C13H8N6OS)
制剂25
步骤a：
1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-(2-噻吩基)乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-(2-噻吩基)乙酮获得(99％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.82(d，1H)，7.89(d，1H)，7.68(brs，1H)，7.61(d，1H)，7.10(brs，1H)，2.21(s，3H).
步骤b：
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c中所述的程序，自1-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-2-(2-噻吩基)乙烷-1，2-二酮获得(70％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.99(d，1H)，7.91(d，1H)，7.72(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.88(brs，1H)，2.39(s，3H).
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C17H9N5OS)
制剂26
步骤a：
6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
按照制剂9的程序，自6-氯-5-碘-4-基吡嗪-2-胺与3，5-二氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶获得，为橘色油状物(42％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.50(s，1H)，7.70(m，1H)，7.50(m，1H)，5.20(s，2H).
ESI/MS m/e：242([M+H]+，C9H5ClF2N4).
步骤b：
N-[6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照制剂8的相同程序，自6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺与环丙烷甲酰氯获得，为淡黄色固体(40％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.60(s，1H)，8.45(s，2H)，8.20(s，1H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：311[M+H]+，C13H9ClF2N4O)
制剂27
步骤a：
N-(5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
按照制剂8的相同程序，自5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂6)与环丙烷甲酰氯获得，为白色固体(79％)。
步骤b：
N-[5-溴-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
向N-(5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(4.02克，12.6毫摩尔)在CH2Cl2(45毫升)中，在0℃下冷却的悬浮液内，以小量分次添加mCPBA(3.11克，12.6毫摩尔)。添加完成时，移除冰浴，并在室温下继续反应4小时。以CH2Cl2(30毫升)稀释混合物，并以饱和NaHCO3(1×25毫升)与饱和NaCl(1×25毫升)洗涤。于真空中浓缩有机层，达到25毫升体积，并将已沉淀的产物过滤掉，以Et2O(4×5毫升)洗涤，获得标题化合物，为白色粉末(3.03克，72％产率)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.18(s，1H)；8.56(s，1H)；8.37(d，1H)；7.67(d，1H)；7.59(dd，1H)；2.03(m，1H)；11.47(s，1H)；0.91(s，2H)；0.88(s，2H).
EM(IE)m/e：334-336(M+，35)，266-268(62).
制剂28
3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
向5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)(1.10克，4.11毫摩尔)在DMSO(13毫升)与水(0.34毫升)的混合物中的0℃经搅拌溶液内，分次添加N-溴代琥珀酰亚胺(0.77克，4.32毫摩尔)。在室温下搅拌5小时后，将混合物倒入水中，过滤并收集沉淀物，以水洗涤，干燥，得标题化合物，为绿色固体(0.44克，31％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.65(d，2H)，8.50(d，1H)，8.30(s，1H)，7.70(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.20(m，1H)，5.45(s，2H).
ESI/MS m/e：345[M+H]+，C21H13FN6).
制剂29
步骤a：
3-氟-4-甲基吡啶
在氩气气氛中，向N，N-二异丙基胺(15.92毫升，113.4毫摩尔)在THF(140毫升)中的已冷却(-78℃)溶液内，逐滴添加BuLi 2.5M在己烷中的溶液(45.4毫升，113.4毫摩尔)，历经30分钟。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，并添加3-氟吡啶(10克，103.1毫摩尔)在THF(5毫升)中的溶液。1小时后，在-78℃下，以MeI(7毫升，113.4毫摩尔)处理混合物，然后使其达到25℃。添加饱和NaHCO3溶液(30毫升)，并以***萃取水相。使有机层脱水干燥(MgSO4)，并于蒸馏时收集产物，为无色液体，沸点130℃，产量5.3克(47％)
δ1H-NMR(CDCl3)：8.25(s，1H)，8.18(m，1H)，7.02(m，1H).
ESI/MS m/e：112([M+H]+，C6H6FN)
步骤b：
2-(3-氟吡啶-4-基)-1-吡啶-3-基乙酮
按照制剂11步骤a中所述的程序，自3-氟-4-甲基吡啶与烟酸乙酯获得(46％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.25(s，1H)，8.83(m，1H)，8.50(s，1H)，8.40(m，1H)，8.35(m，1H)，7.61(m，1H)，7.20(m，1H)，4.38(s，2H).
ESI/MS m/e：217([M+H]+，C12H9FN2O)
步骤c：
1-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基乙烷-1，2-二酮
按照制剂11步骤b中所述的程序，自2-(3-氟吡啶-4-基)-1-吡啶-3-基乙酮获得(57％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.21(d，1H)，8.90(dd，1H)，8.82(s，1H)，8.70(dd，1H)，8.44(dd，1H)，7.94(dd，1H)，7.67(ddd，1H).
ESI/MS m/e：231([M+H]+，C12H7FN2O2)
步骤d：
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪
按照制剂11步骤c的程序，自1-(3-氟吡啶-4-基)-2-吡啶-3-基乙烷-1，2-二酮与1，2，5-噻二唑-3，4-二胺获得，为固体(63％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.64(m，3H)，8.58(dd，1H)，7.91(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.43(ddd，1H).
ESI/MS m/e：311([M+H]+，C14H7FN6S)
制剂30
步骤a：
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2(1H)-酮
将亚硝酸钠(0.248克，3.6毫摩尔)在水(2.5毫升)中的溶液逐滴添加至5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)(0.80克，3.0毫摩尔)与5％硫酸水溶液(18毫升)的经搅拌冷却(冰浴)的混合物中。1小时后，以在外部冷却的同时，用氢氧化钠水溶液使混合物的pH达到5-6。使混合物浓缩至较低的总体积，然后以氯仿萃取。使有机层脱水干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得标题化合物(0.793克，99％)，为白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.55(dd，1H)，8.43(m，3H)，8.21(s，1H)，7.73(dd，1H)，7.53(dd，1H)，7.34(ddd 1H).
ESI/MS m/e：269([M+H]+，C14H9FN4O)
步骤b：
5-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基吡嗪
将5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2(1H)-酮(0.79克，2.95毫摩尔)在磷酰氯(5毫升)中的悬浮液加热至回流，并搅拌过夜。使混合物蒸发，并小心地以4％碳酸氢钠水溶液中和，同时进行外部冷却。以醋酸乙酯萃取混合物，并以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，蒸发。通过硅胶层析(CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化残留物，得标题化合物(0.279克，33％)，为灰白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.02(s，1H)，8.48(m，4H)，7.82(m，1H)，7.65(dd，1H)，7.41(ddd，1H).
ESI/MS m/e：287([M+H]+，C14H8ClFN4)
实例
表2
实施例
实施例1
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填5-溴-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(制剂1，0.3克，1.11毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(459毫克，2.23毫摩尔)、二恶烷(35毫升)，并添加碳酸铯的2M水溶液(3.3毫升，6.66毫摩尔)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物[PdCl2dppf.DCM](45毫克，0.055毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在100℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(二氯甲烷/甲醇98∶2至二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到标题化合物，为带黄色固体(178毫克，60％)。
熔点：221-222℃
δ1H-NMR(CDCl3)：8.45(d，2H)，8.05(s，1H)，7.24(m，4H)，7.05(d，2H)，4.86(s，2H).
ESI/MS m/e：267([M+H]+，C15H11FN4).
保留时间(分钟)：6
实施例2
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
在微波炉反应器中装填5-溴-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(制剂1，0.3克，1.11毫摩尔)、(3-氯吡啶-4-基)硼酸(212毫克，1.03毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(39毫克，0.047毫摩尔)、二恶烷(8毫升)，并添加碳酸铯的1.2M水溶液(1.9毫升，2.39毫摩尔)。将混合物在微波炉中加热至150℃，历经10分钟，然后冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇90∶10)，获得标题化合物，为带黄色固体(78毫克，39％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.55(s，1H)，8.45(d，1H)，8.05(s，1H)，7.30(d，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，4.85(bs，2H).
ESI/MS m/e：301([M+H]+，C15H10ClFN4)
保留时间(分钟)：12
实施例3
6-(3-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
按照实施例2的程序，自5-溴-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(制剂1)与(3-氟吡啶-4-基)硼酸获得，为褐色固体(24％)。
ESI/MS m/e：285([M+H]+，C15H10F2N4).
保留时间(分钟)：11
实施例4
6-(3-氟苯基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡嗪-2-胺
用氩气对5-溴-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺(制剂1，100毫克，0.37毫摩尔)、噻唑(0.06毫升，0.88毫摩尔)及醋酸钾(54毫克，0.56毫摩尔)在N，N-二甲基乙酰胺(1毫升)中的混合物进行脱气。添加催化剂Pd(PPh3)4(23毫克，0.02毫摩尔，5摩尔％)，并重复脱气。将混合物在密封管中加热至150℃，并搅拌过夜。使混合物冷却，并添加醋酸乙酯与NH4Cl水溶液。以醋酸乙酯萃取水层。使有机层脱水干燥，并浓缩。通过急骤式硅胶层析(己烷/EtOAc 1∶1)纯化残留物，得标题化合物(15毫克，15％)，为黄色固体。
ESI/MS(m/e，％)：273[(M+1)+，100]
保留时间(分钟)：11
实施例5
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自5-溴-6-呋喃-2-基吡嗪-2-基胺(制剂2)与4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为带黄色固体(68％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.61(d，2H)，8.00(s，1H)，7.40(d，2H)，7.38(d，1H)，6.58(d，1H)，6.40(m，1H)，4.85(s，1H).
ESI/MS m/e：239([M+H]+，C13H10N4O).
保留时间(分钟)：5
实施例6
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-胺
在将微波炉反应器中装填5-溴-6-呋喃-2-基吡嗪-2-基胺(制剂2，220毫克，0.91毫摩尔)、2-甲硫基-4-三甲基锡烷基嘧啶*(500毫克，1.74毫摩尔)、双-(三苯基膦)氯化钯(II)(60毫克，0.08毫摩尔)及二甲基甲酰胺(2.5毫升)。将混合物在微波炉中，于150℃下加热10分钟，然后冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)，获得标题化合物，为带黄色固体(123毫克，47％)。
ESI/MS m/e：286([M+H]+，C13H11N5OS).
保留时间(分钟)：11
*根据Sandosham J.；Undheim，K.Tetrahedron 1994，50(1)，275-284制成。
实施例7
5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自5-溴-6-噻吩-2-基吡嗪-2-基胺(制剂3)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为褐色固体(91％)。
ESI/MS m/e：255([M+H]+，C13H10N4S).
保留时间(分钟)：6
实施例8
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-胺
将1-[5-氨基-3-(2-呋喃基)吡嗪-2-基]乙酮(制剂4，388毫克，1.91毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.3毫升)中的溶液加热至100℃。9小时后，使混合物在减压下浓缩，产生褐色油状物。将甲脒醋酸盐(795毫克，7.64毫摩尔)添加至先前已溶于乙醇(6.4毫升)与甲苯(0.96毫升)中的此油状残留物内。将分子筛()添加至溶液中，并将全部反应混合物在密封管中加热至115℃，搅拌20小时。将粗制反应物过滤，并浓缩至干。残留物在醋酸乙酯与水之间分配，将有机层以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式层析(100％醋酸乙酯)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(137毫克，30％)。
ESI/MS m/e：240([M+H]+，C12H9N5O).
保留时间(分钟)：7
实施例9
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
按照实施例8的程序，使用乙脒盐酸盐获得，为淡黄色固体(20％)。
ESI/MS m/e：254([M+H]+，C13H11N5O).
保留时间(分钟)：8
实施例10
5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺
按照实施例8的程序，使用环丙烷甲脒盐酸盐获得，为淡黄色固体(30％)。
ESI/MS m/e：280([M+H]+，C15H13N5O).
保留时间(分钟)：11
实施例11
6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
按照实施例8的程序，使用苯甲脒盐酸盐获得，为淡黄色固体(79％)。
ESI/MS m/e：316([M+H]+，C15H13N5O).
保留时间(分钟)：14
实施例12
6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自5-溴-6-吡啶-2-基吡嗪-2-胺(制剂5)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为褐色固体(39％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.65(d，1H)，8.50(d，2H)，8.15(s，1H)，7.65(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.30(m，1H)，7.25(d，2H)，4.90(bs，2H).
ESI/MS m/e：250([M+H]+，C14H11N5).
保留时间(分钟)：4
实施例13
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
将5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂6，0.4克，1.59毫摩尔)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(0.424克，2.07毫摩尔)、[1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(1∶1)(76毫克，0.095毫摩尔)及碳酸铯(1.55克，4.77毫摩尔)在二恶烷(14毫升)与水(3.72毫升)中的混合物，在微波炉中加热至150℃，历经10分钟。混合物在醋酸乙酯与水之间分配。使有机层脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得标题化合物(0.37克，74％)，为固体。
δ1HNMR(CDCl3)：8.68(dd，1H)，8.61(dd，1H)，8.53(d，2H)，8.11(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.26(m，3H)，4.93(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：249[(M+1)+，C14H11N5]
实施例14
5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(制剂7)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为绿色固体(55％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.50(d，2H)，8.40(d，2H)，8.05(s，1H)，7.30(d，2H)，7.20(d，2H)，7.00(s，2H).
ESI/MS m/e：250([M+H]+，C4H11N5).
保留时间(分钟)：4
实施例15
N-[6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基吡嗪-2-基胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(制剂7，300毫克，1.45毫摩尔)、2-甲基呋喃(1.31毫升，14.5毫摩尔)、醋酸钾(213毫克，2.17毫摩尔)及N，N-二甲基乙酰胺(6毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(117毫克，0.10毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在150℃油浴中。40小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相(x3)，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(二氯甲烷/甲醇98∶2至二氯甲烷/甲醇90∶10)，获得标题化合物，为褐色固体(45毫克，12％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.60(d，2H)，7.95(s，1H)，7.40(d，2H)，6.40(d，1H)，6.00(d，1H)，4.80(bs，2H)，2.25(s，3H).
步骤b：
N-[6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
向6-(5-甲基呋喃-2-基)-5-苯基吡嗪-2-基胺(42毫克，0.166毫摩尔)在吡啶(1.8毫升)中的经搅拌溶液内，添加环丙烷甲酰氯(38微升，0.41毫摩尔)。将溶液在70℃下搅拌6小时，蒸发，在二氯甲烷与4％碳酸氢钠水溶液之间分配，以二氯甲烷萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。用***与甲醇研制残留物，过滤并收集沉淀物，干燥，获得标题化合物，为褐色固体(43毫克，81％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.40(s，1H)，8.65(d，2H)，8.25(s，1H)，7.45(d，2H)，6.45(d，1H)，6.05(d，1H)，2.25(s，3H)，4.65(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：321([M+H]+，C18H16N4O2).
保留时间(分钟)：11
实施例16
6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(制剂7)与2-氟苯基硼酸获得，为白色固体(56％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.45(d，2H)，8.05(s，1H)，7.40(m，2H)，7.20(m，4H)，7.00(dd，1H)，4.90(bs，2H).
ESI/MS m/e：267([M+H]+，C15H11FN4).
保留时间(分钟)：6
实施例17
N-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(制剂8)与3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶*获得，为黄色固体(34％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.55(m，3H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，7.45(m，1H)，7.30(d，2H)，3.45(s，1H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，1.0(m，2H).
ESI/MS m/e：336([M+H]+，C18H14FN5O).
保留时间(分钟)：10
*根据Bouillon A.等人，Tetrahedron 2002，58，4369-4373制成。
实施例18
N-[6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺*(制剂8)与3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为淡褐色固体(28％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.70(s，1H)，8.60(m，3H)，8.20(s，1H)，7.30(d，2H)，1.65(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：352([M+H]+，C18H14ClN5O)
保留时间(分钟)：11
*根据Bouillon A.等人，Tetrahedron 2002，58，4369-4373制成。
实施例19
N-[6-(1，3-恶唑-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
5-(三丁基锡烷基)-2-(三异丙基硅烷基)-1，3-恶唑
在-78℃及氩气气氛下，将t-BuLi(1.7M，8.4毫升，14.3毫摩尔)逐滴添加至2-(三异丙基硅烷基)-1，3-恶唑*(3克，13毫摩尔)在THF(75毫升)中的经搅拌溶液内，历经30分钟。将溶液在-78℃下搅拌20分钟，然后在20分钟内添加Bu3SnCl(5.2毫升，19.5毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并再搅拌16小时。用醋酸乙酯稀释反应物，并以水洗涤。用MgSO4脱水干燥有机层，并在减压下浓缩。使粗产物溶于正戊烷中，经过硅藻土过滤，并蒸发溶剂，以定量产率获得标题化合物，为淡黄色油状残留物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
δ1H NMR(CDCl3)：1.12(d，18H)，1.38(m，3H)，1.42(d，9H)，1.52-1.95(m，18H)7.22(s，1H).
*根据Ross A，等人，Tetrahedron Letters 2002，43，935制成。
步骤b：
用氩气对N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(100毫克，0.36毫摩尔)与5-(三丁基锡烷基)-2-(三异丙基硅烷基)-1，3-恶唑(397毫克，0.73毫摩尔)在二甲苯(3毫升)中的混合物进行脱气。添加催化剂Pd(PPh3)4(25毫克，0.022毫摩尔，6摩尔％)，并重复脱气。将混合物在密封管中加热至90℃，并搅拌过夜。使混合物冷却，并添加醋酸乙酯与2N HCl。用醋酸乙酯洗涤水层，然后用6N NaOH中和。用CH2Cl2萃取混浊溶液。干燥有机层，并浓缩。通过急骤式硅胶层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化残留物，得标题化合物(36毫克，35％)，为白色固体。
δ1H NMR(CDCl3)：1.04(m，2H)，1.21(m，2H)，1.64(m，1H)，7.45(d，1H)，7.88(s，1H)，8.28(s，1H)，8.74(d，1H)，9.56(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，100]
实施例20
N-[6-(1，3-恶唑-2-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
(1，3-恶唑-2-基)氯化锌
在30分钟内，将正丁基锂(1.6M，4.9毫升，7.9毫摩尔)逐滴添加至恶唑(0.5克，7.2毫摩尔)在THF(7毫升)中的已于-78℃和氩气气氛下搅拌的溶液内，将混合物保持在低于-55℃的温度下。分两份添加熔融的氯化锌(1.96克，14.4毫摩尔)，并将反应混合物温热至室温，再搅拌16小时。形成两层，并添加另外的THF(10毫升)，得锌试剂的均匀溶液。浓度大约为0.33M，在THF中。
步骤b：
将(1，3-恶唑-2-基)氯化锌(0.33M，在THF中，9.3毫升，3.06毫摩尔)添加至N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(制剂8，280毫克，1.02毫摩尔)在THF(2毫升)中的溶液内，并使混合物脱气。添加Pd(PPh3)4(118毫克，0.102毫摩尔，10摩尔％)，并重复脱气。将反应混合物在密封管中加热至90℃，并搅拌过夜。使混合物冷却，并添加更多的(1，3-恶唑-2-基)氯化锌(0.33M，5.0毫升，1.65毫摩尔)与Pd(PPh3)4(90毫克，8摩尔％)，使混合物脱气，并加热至90℃过夜。使反应混合物冷却，并浓缩。通过急骤式硅胶层析(二氯甲烷/甲醇98∶2)纯化残留物，得标题化合物(80毫克，26％)，为淡黄色固体。
δ1H NMR(DMSO)：0.95(m，4H)，1.18(m，1H)，1.64(m，1H)，7.40(d，3H)，7.88(s，1H)，8.29(s，1H)，8.60(d，2H)，9.53(s，1H).
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，100]
实施例21
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂6，0.3克，1.17毫摩尔)、3-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶(0.56克，2.35毫摩尔)、碳酸铯(1.15克，3.525毫摩尔)在二恶烷(10毫升)与水(2.8毫升)中的混合物。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加1，1′-双(二苯基膦基)二环戊二烯铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(58毫克，0.071毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在90℃油浴中。16小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得标题化合物(0.16克，48％)，为固体。
δ1H NMR(CDCl3)：8.61-8.50(m，4H)，8.10(s，1H)，7.65(dt，1H)，7.34(d，1H)，7.21(dd，1H)，4.93(s，2H).
ESI/MS(m/e，％)：283[(M+1)+，C14H10ClN5].
步骤b：
实施例21的标题化合物按照实施例15步骤b的程序，自5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺与环丙烷羰基获得，为白色固体(73％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.66(s，1H)，9.20(s，1H)，8.80(m，1H)，8.58(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.20(dd，1H)，1.75(m，1H)，1.22(m，2H)，1.01(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：351[(M+1)+，C18H14ClN5O]
实施例22
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
N-[6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例15步骤b的程序，自6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(制剂9，240毫克，1毫摩尔)与环丙烷甲酰氯(136微升，1.5毫摩尔)获得，为固体(200毫克，26％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.55(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(d，1H)，7.38(d，1H)，1.70(m，1H)，1.17(m，1H)，1.00(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：308[(M+1)+，C13H10Cl2N4O]
步骤b：
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填N-[6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(0.2克，0.65毫摩尔)、2-(三丁基锡烷基)吡啶(0.38克，1.04毫摩尔)及二甲苯(4毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(75毫克，0.065毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在150℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次。以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式层析(98∶2二氯甲烷/甲醇)，获得实施例22的标题化合物，为淡褐色固体(110毫克，48％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.64(s，1H)，8.57(d，1H)，8.51(s，1H)，8.39(d，1H)，8.32(s，1H)，7.74(m，2H)，7.46(d，1H)，1.65(m，1H)，1.21(m，2H)，1.01(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：351[(M+1)+，C18H14ClN5O]
实施例23
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例13的程序，自N-[6-氯-5-(3-氯吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(实施例22步骤a，0.37克，1.21毫摩尔)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为固体(25％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.66(s，1H)，8.59(m，4H)，8.34(s，1H)，7.40(d，1H)，7.25(s，1H)，1.70(m，1H)，1.22(m，2H)，1.02(m，2H).
ESI/MS(m/e，％)：351[(M+1)+，C18H14ClN5O]
实施例24
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
按照实施例15步骤b的程序，自5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例22步骤a，0.06克，0.21毫摩尔)与2，2-二甲基丙酰氯(39微升，0.32毫摩尔)获得，为固体(20毫克，26％)。
δ1H NMR(CDCl3)：8.66(d，1H)，8.62-8.56(m，2H)，8.17(s，1H)，7.66(dt，1H)，7.42(d，1H)，7.24(m，2H)，1.40(s，9H).
SI/MS(m/e，％)：367[(M+1)+，C19H18ClN5O].
实施例25
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与吡啶-3-基硼酸获得，为灰白色固体(70％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，9.20(s，1H)，8.80(s，1H)，8.65(d，1H)，8.55(d，1H)，8.35(s，1H)，7.60(m，2H)，7.20(m，1H)，1.80(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：336([M+H]+，C18H14FN5O).
保留时间(分钟)：11
实施例26
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为浅绿色固体(74％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.60(d，2H)，8.55(m，1H)，8.35(s，2H)，7.60(m，1H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：336([M+H]+，C18H14FN5O).
保留时间(分钟)：10
实施例27
6-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例1，100毫克，0.37毫摩尔)、3-溴吡啶(43微升，0.45毫摩尔)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)二苯并吡喃(17毫克，0.03毫摩尔)、碳酸铯(171毫克，0.52毫摩尔)及二恶烷(2毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(14毫克，0.01毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在100℃油浴中。20小时后，使混合物冷却，并添加水。过滤并收集固体，以水、***洗涤，干燥，得标题化合物，为黄色固体(88毫克，63％)。
ESI/MS m/e：344([M+H]+，C20H14FN5).
保留时间(分钟)：8
实施例28
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
按照实施例27的程序，自6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例1)与5-溴基嘧啶获得，为黄色固体(51％)。
ESI/MS m/e：345([M+H]+，C19H13FN6).
保留时间(分钟)：10
实施例29
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例1)与乙酰氯获得，为褐色固体(99％)。
ESI/MS m/e：309([M+H]+，C17H13FN4O).
保留时间(分钟)：10
实施例30
N-[6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例16)与环丙烷甲酰氯获得，为褐色固体(40％)。
ESI/MS m/e：335([M+H]+，C19H15FN4O).
保留时间(分钟)：12
实施例31
6-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例27的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与3-溴吡啶获得，为黄色固体(29％)。
ESI/MS m/e：316([M+H]+，C18H13FN5O).
保留时间(分钟)：6
实施例32
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
按照实施例27的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与5-溴嘧啶获得，为褐色固体。
ESI/MS m/e：317([M+H]+，C17H12N6O).
保留时间(分钟)：8.0
实施例33
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与乙酰氯获得，为淡褐色固体(90％)。
ESI/MS m/e：281([M+H]+，C15H12N4O2).
保留时间(分钟)：7
实施例34
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]丙酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与丙酰氯获得，为淡褐色固体(74％)。
ESI/MS m/e：295([M+H]+，C16H14N4O2).
保留时间(分钟)：8
实施例35
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与环丙烷甲酰氯获得，为白色固体(100％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.40(s，1H)，9.30(s，1H)，8.65(d，2H)，7.75(s，1H)，7.40(d，2H)，6.70(d，1H)，6.60(m，1H)，2.10(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：307([M+H]+，C17H14N4O2).
保留时间(分钟)：13
实施例36
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与环丁烷甲酰氯获得，为淡褐色固体(74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：10.90(s，1H)，9.35(s，1H)，8.65(d，2H)，7.70(s，1H)，7.40(d，2H)，6.70(d，1H)，6.60(m，1H)，3.50(m，1H)，2.25(m，2H)，2.10(m，2H)，2.00(m，2H).
ESI/MS m/e：321([M+H]+，C18H16N4O2).
保留时间(分钟)：11
实施例37
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与环戊烷甲酰氯获得，为淡褐色固体(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.35(s，1H)，8.65(d，2H)，7.75(s，1H)，7.40(d，2H)，6.70(d，1H)，6.60(m，1H)，3.00(m，1H)，1.90(m，2H)，1.70(m，4H)，1.50(m，2H).
ESI/MS m/e：335([M+H]+，C19H18N4O2).
保留时间(分钟)：12
实施例38
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与异丁酰氯获得，为淡褐色固体(98％)。
ESI/MS m/e：309([M+H]+，C17H16N4O2).
保留时间(分钟)：10
实施例39
2-环戊基-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与环戊基乙酰氯获得，为淡褐色固体(48％)。
ESI/MS m/e：349([M+H]+，C20H20N4O2).
保留时间(分钟)：14
实施例40
4-氟-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5)与4-氟苯甲酰氯获得，为固体(50毫克，45％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.71(m，2H)，8.60(s，1H)，8.02(m，2H)，7.46(m，2H)，7.26(m，2H)，6.63(d，1H)，6.47(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：360[(M+1)+，C20H13FN4O2]
实施例41
N-环戊基-N′-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]脲
向6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5，90毫克，0.378毫摩尔)在吡啶(1毫升)中的经搅拌溶液内，添加异氰酸环戊酯(42微升，0.378毫摩尔)，并使溶液回流过夜。通过硅胶急骤式管柱层析(98∶2二氯甲烷/甲醇)纯化残留物，得标题化合物(58毫克，44％)，为固体。
δ1H NMR(CDCl3)：9.26(m，2H)，8.69(m，2H)，8.26(s，1H)，7.45(m，3H)，4.29(m，1H)，2.13-1.62(m，8H).
ESI/MS(m/e，％)：349[(M+1)+，C19H19N5O2]
实施例42
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-胺(实施例6)与乙酰氯获得，为灰白色固体(53％)。
ESI/MS m/e：328([M+H]+，C15H13N5O2S).
保留时间(分钟)：12
实施例43
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-胺(实施例6)与环丙烷甲酰氯获得，为灰白色固体。
ESI/MS m/e：354([M+H]+，C17H15N5O2S).
保留时间(分钟)：14
实施例44
N-[5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺(实施例7)与乙酰氯获得，为灰白色固体(32％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.0(s，1H)，9.25(s，1H)，8.65(d，2H)，7.70(d，1H)，7.50(d，2H)，6.70(dd，1H)，6.80(d，1H)，2.20(s，3H).
ESI/MS m/e：397([M+H]+，C15H12N4OS).
保留时间(分钟)：9
实施例45
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
在0℃及氮气气氛下，将氢化钠(42毫克，1.05毫摩尔)添加至6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例8，100毫克，0.42毫摩尔)在DMF(4毫升)中的经搅拌溶液内。将溶液在0℃下搅拌30分钟。然后添加乙酰氯(60.0微升，0.84毫摩尔)，并使反应混合物温热至室温，且搅拌3天。以醋酸乙酯稀释反应物，并以水洗涤。将有机层以盐水洗涤，脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式层析(己烷中的50％醋酸乙酯至己烷中的75％醋酸乙酯)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(8毫克，7％)。
δ1H NMR(CD3OD)：9.40(s，1H)，9.15(s，1H)，8.90(d，1H)，7.90(d，1H)，7.20(s，1H)，7.05(d，1H)，6.55(m，1H)，3.30(bs，1H)，2.25(s，3H).
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C14H11N5O2).
保留时间(分钟)：9
实施例46
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例45的程序，使用环丙烷甲酰氯获得，为淡黄色固体(7％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.50(s，1H)，9.15(s，1H)，8.90(d，1H)，8.45(bs，1H)，7.70(d，1H)，7.35(s，1H)，6.80(d，1H)，6.50(m，1H)，1.65(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：308([M+H]+，C16H13N5O2).
保留时间(分钟)：11
实施例47
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
将环丙烷甲酰氯(0.028毫升，0.30毫摩尔)添加至6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(实施例9，38毫克，0.15毫摩尔)在吡啶(0.5毫升)中的经搅拌溶液内。将混合物在密封管中加热至80℃，并搅拌3小时。使粗制反应物浓缩至干，并以醋酸乙酯稀释残留物，以碳酸氢钠水溶液4％洗涤。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过急骤式硅胶层析(在己烷中的30％醋酸乙酯)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(12毫克，25％)。
ESI/MS m/e：322([M+H]+，C17H15N5O2).
保留时间(分钟)：11
实施例48
N-[5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例47的程序，自5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺(实施例10)获得，为淡黄色固体(58％)。
ESI/MS m/e：348([M+H]+，C19H17N5O2).
保留时间(分钟)：13
实施例49
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例47的程序，自6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(实施例11)与乙酰氯获得，为淡黄色固体(17％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.50(s，1H)，8.95(d，1H)，8.25(m，2H)，8.10(bs，1H)，7.75(d，1H)，7.50(m，3H)，7.40(bs，1H)，6.90(d，1H)，6.50(bs，1H)，2.30(s，3H).
ESI/MS m/e：358([M+H]+，C20H15N5O2).
保留时间(分钟)：15
实施例50
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例47的程序，自6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺(实施例11)获得，为淡黄色固体(22％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.50(s，1H)，8.95(d，1H)，8.40(bs，1H)，8.25(m，2H)，7.70(d，1H)，7.50(m，3H)，7.40(bs，1H)，6.85(d，1H)，6.45(bs，1H)，1.70(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：384([M+H]+，C22H17N5O2).
保留时间(分钟)：17
实施例51
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例12)与乙酰氯获得，为褐色固体(56％)。
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C16H13N5O).
保留时间(分钟)：6
实施例52
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例12)与环丙烷甲酰氯获得，为褐色固体(44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.40(s，1H)，9.45(s，1H)，8.40(m，3H)，7.95(t，1H)，7.50(d，2H)，7.80(d，1H)，7.25(m，1H)，2.05(m，1H)，0.95(d，4H).
ESI/MS m/e：318([M+H]+，C18H15N5O).
保留时间(分钟)：8
实施例53
N-环戊基-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
将无水二甲基甲酰胺(3.5毫升)中的氢化钠(17毫克，0.43毫摩尔)在0℃及氮气气氛下搅拌。相继添加无水二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例12，90毫克，0.36毫摩尔)与异氰酸环戊酯(50微升，0.43毫摩尔)。将混合物在70℃及氮气气氛下搅拌1小时30分钟。在真空中除去二甲基甲酰胺，并用己烷-二氯甲烷研制所形成的固体，过滤，以己烷洗涤，干燥。对固体进行硅胶急骤式层析(二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇95∶5)，获得标题化合物(53毫克，41％)，为白色固体。
ESI/MS m/e：361([M+H]+，C20H20N6O).
保留时间(分钟)：10
实施例54
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
按照实施例53的相同程序，自6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例12)与异氰酸4-氟苯酯获得，为淡黄色固体(37％)。
1H-NMR(CDCl3)：11.50(s，1H)，9.55(s，1H)，8.75(d，1H)，8.55(d，2H)，7.80(t，1H)，7.45(m，3H)，7.30(m，4H)，7.05(t，2H)
ESI/MS m/e：387([M+H]+，C21H15FN6O).
保留时间(分钟)：12
实施例55
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13)与环丙烷甲酰氯获得，为固体(90％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.62(s，1H)，8.77(m，1H)，8.64(d，1H)，8.58(m，2H)，8.65(m，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，1.72(m，1H)，1.22(m，2H)，1.01(m，1H).
ESI/MS(m/e，％)：317[(M+1)+，C18H15N5O]
实施例56
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丁烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的程序，自6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13)与环丁烷甲酰氯获得，为白色固体(57％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.75(s，1H)，8.60(d，1H)，8.75(d，2H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.30(d，2H)，7.20(s，1H)，3.30(m，1H)，2.45(m，4H)，2.00(m，2H).
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C19H17N5O).
保留时间(分钟)：9
实施例57
N-环戊基-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
按照实施例53的程序，自6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13)与异氰酸环戊酯获得，为白色固体(90％)。
δ1H NMR(CDCl3)：9.06(s，1H)，8.91(d，1H)，8.74(m，1H)，8.68(m，1H)，8.57(d，1H)，8.42(s，1H)，7.66(m，1H)，7.32(m，2H)，4.27(m，1H)，2.08-1.47(m，8H).
ESI/MS(m/e，％)：360[(M+1)+，C20H20N6O].
实施例58
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
按照实施例53的程序，自6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13)与1-氟-4-异氰酸基苯获得，为固体(32％)。
δ1H NMR(CDCl3)：8.80(m，1H)，8.69(m，2H)，8.56(d，2H)，7.70(d，1H)，7.45(dd，2H)，7.35(m，3H)，7.05(t，2H).
ESI/MS(m/e，％)：386[(M+1)+，C21H15FN6O]
实施例59
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-N-1，3-噻唑-2-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13，60毫克，0.241毫摩尔)、2-溴-1，3-噻唑(22微升，0.241毫摩尔)、碳酸铯(110毫克，0.337毫摩尔)及二恶烷(2.5毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(9毫克，0.01毫摩尔)与9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)二苯并吡喃(11毫克，0.019毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在100℃油浴中。16小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行急骤式层析(95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得标题化合物，为固体(35毫克，44％)。
δ1H NMR(CDCl3)：8.96(m，1H)，8.69(d，1H)，8.60(d，2H)，8.52(s，1H)，7.85(d，1H)，7.58(d，1H)，7.39(m，2H)，7.26(s，1H)，7.00(d，1H).
ESI/MS(m/e，％)：332[(M+1)+，C17H12N6S]
实施例60
N-(5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例14)与环丙烷甲酰氯获得，为灰白色固体(48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.45(s，2H)，9.45(s，1H)，8.60(d，2H)，8.55(d，2H)，7.35(d，2H)，7.30(d，2H)，2.10(m，1H)，0.95(d，4H).
ESI/MS m/e：318([M+H]+，C18H15N5O).
保留时间(分钟)：7
实施例61
3-溴-6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
向6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基胺(实施例1，70毫克，0.26毫摩尔)在氯仿(4毫升)中的溶液内，在0℃下添加吡啶(22微升，0.27毫摩尔)与溴(14微升，0.27毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，添加氯仿(20毫升)，以水及盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。通过硅胶急骤式管柱层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)纯化残留物，得到标题化合物，为红色固体(22毫克，24％)。
ESI/MS m/e：345([M+H]+，C15H10BrFN4).
保留时间(分钟)：9
实施例62
3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
向6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例5，195毫克，0.82毫摩尔)在二甲亚砜(1.5毫升)与水(40微升)中的0℃经搅拌溶液内，分次添加N-溴代琥珀酰亚胺(146毫克，0.82毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌40分钟，然后倒入水中，以二氯甲烷萃取(x3)，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发，获得标题化合物(198毫克，75％)，为褐色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：8.55(d，2H)，7.65(s，1H)，7.25(d，2H)，7.10(s，2H)，6.65(d，2H)，6.55(d，2H).
ESI/MS m/e：318([M+H]+，C13H9BrN4O).
保留时间(分钟)：7
实施例63
3-溴-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例62的相同程序，自6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例13)与N-溴代琥珀酰亚胺获得，为褐色固体(30％)。
ESI/MS m/e：329([M+H]+，C14H10BrN5).
保留时间(分钟)：6
实施例64
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-甲腈
将***(21毫克，0.42毫摩尔)与氰化亚铜(I)(38毫克，0.42毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(1.5毫升)中的混合物加热至120℃。分次添加3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例62，90毫克，0.28毫摩尔)。在120℃下搅拌两小时后，使混合物冷却，并蒸发。添加***的0.75M水溶液(6毫升)，在室温下搅拌10分钟，并在水与醋酸乙酯之间分配。用醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式管柱层析(二氯甲烷/甲醇98∶2)，获得标题化合物，为暗黄色固体(52毫克，70％)。
1H-NMR(DMSO-d3)：8.60(d，2H)，7.75(s，1H)，7.65(bs，2H)，7.35(m，2H)，6.75(s，1H)，6.60(m，1H).
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C14H9N5O)
保留时间(分钟)：7
实施例65
3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
步骤a：
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-3-三甲基硅烷基-4-基吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填3-溴基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例62，90毫克，0.28毫摩尔)、三甲基硅烷基乙炔(80微升，0.56毫摩尔)及四氢呋喃(1毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(8毫克，0.01毫摩尔)与碘化亚铜(I)(2.2毫克，0.01毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并放置在90℃油浴中。3小时后，使混合物冷却，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发。进行硅胶急骤式层析(二氯甲烷/甲醇90∶10)，获得标题化合物，为橘色油状物(48毫克，51％)。
步骤b：
3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
将6-(2-呋喃基)-5-吡啶-3-三甲基硅烷基-4-基吡嗪-2-胺(45毫克，0.13毫摩尔)与碳酸钾(28毫克，0.20毫摩尔)在甲醇(2毫升)中的混合物于室温下搅拌3小时。使混合物在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以盐水洗涤有机层，脱水干燥(MgSO4)，并蒸发，得标题化合物(28毫克，80％)，为褐色固体。
1H-NMR(CDCl3)：8.60(d，2H)，7.45(s，1H)，7.40(d，2H)，6.55(d，1H)，6.45(d，1H)，5.5(bs，2H)，3.60(s，1H).
ESI/MS m/e：263([M+H]+，C15H10N4O).
保留时间(分钟)：6
实施例66
6-(2-呋喃基)-3-(苯基乙炔基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a)的相同程序，自3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例62)与苯乙炔获得，为褐色固体(54％)。
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C21H14N4O)
保留时间(分钟)：12
实施例67
6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
使3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例62，160毫克，0.5毫摩尔)悬浮于甲醇(5毫升)中，添加甲醇钠(0.12毫升，在甲醇中的30％溶液，0.5毫摩尔)，并将溶液加热至70℃，历经2小时。使混合物冷却，在真空中蒸发溶剂，并使残留物在二氯甲烷与盐水之间分配。以二氯甲烷萃取水层。使有机层干燥，并浓缩。用***研制残留物，得到目标化合物，为褐色固体(62毫克，46％)。
δ1H NMR(CDCl3)：4.08(s，3H)，5.03(bs，2H)，6.42(s，1H)，7.23(s，1H)，7.38(m，3H)，8.59(d，2H)
ESI/MS(m/e，％)：269[(M+1)+，100]
保留时间(分钟)：6
实施例68
3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
向3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例65，50毫克，0.19毫摩尔)在乙醇(4毫升)中的溶液内，添加二氧化铂(5毫克)。使混合物在1大气及室温下氢化18小时，过滤，以甲醇与二氯甲烷洗涤，并蒸发，得标题化合物，为白色固体(44毫克，88％)。
ESI/MS m/e：267([M+H]+，C15H14N4O).
保留时间(分钟)：12
实施例69
N-[3-氰基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-甲腈(实施例64)与乙酰氯获得，为黄色固体(45％)。
ESI/MS m/e：306([M+H]+，C16H11N5O2).
保留时间(分钟)：8
实施例70
N-[6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例67)与环丙烷甲酰氯获得，为黄色固体(70％)。
1H-NMR(CDCl3)：1.25(m，5H)，4.08(s，3H)，6.42(m，1H)，7.31(s，1H)，7.40(m，3H)，8.20(bs，1H)，8.70(d，2H)
ESI/MS m/e：337([M+H]+，C18H16N4O3)
保留时间(分钟)：8
实施例71
N-[3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
按照实施例15(步骤b)的相同程序，自3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例68)与乙酰氯获得，为黄色固体(45％)。
ESI/MS m/e：308([M+H]+，C18H16N4O2).
保留时间(分钟)：8
实施例72
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
对5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂11)(1.6克，5.2毫摩尔)在氨溶液(32％，30毫升)中的混合物进行搅拌，并于回流下加热1小时。使反应物冷却至室温，以水稀释，并将所获得的悬浮液过滤，得到标题化合物，为褐色固体(0.7克，48％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.39(d，J＝6.0Hz，2H)，7.26(m，1H)，7.19(d，J＝6.0Hz，2H)，7.11-6.99(m，3H)，6.42(s，2H)，6.35(s，2H).
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C15H12FN5)
保留时间(分钟)：7
实施例73
3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
在5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例72，100毫克，0.36毫摩尔)在1N HCl(1毫升)中的经冷却溶液(0℃)内，逐滴添加亚硝酸钠(35毫克，0.50毫摩尔)在水(0.6毫升)中的溶液。将反应物在室温下搅拌1小时，此后通过添加4％的NaHCO3溶液使pH达到7。将此悬浮液过滤，留下固体，通过硅胶层析纯化，以CH2Cl2/MeOH/NH3(50∶8∶1)洗脱，得标题化合物(37毫克，36％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：12.05(s，1H)，8.48(d，J＝5.4Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.18(d，2H)，7.07-6.90(m，4H).
ESI/MS m/e：283([M+H]+，C15H11FN4O)
保留时间(分钟)：8
实施例74
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
对5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例72，300毫克，1.07毫摩尔)在1，1′，1″-[次甲基三(氧代)三乙烷(3毫升)中的混合物进行搅拌，并在140℃下加热过夜。在真空下除去溶剂，并用***研制残留物。通过硅胶管柱层析(CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化所形成的固体，得标题化合物，为黄色固体(136毫克，44％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：13.78(s，1H)，8.94(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，2H)，7.42-7.36(m+d，3H)，7.23-7.16(m，3H).
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C16H10FN5)
保留时间(分钟)：8
实施例75
6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
对5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例72，300毫克，1.07毫摩尔)在醋酸酐(3毫升)中的混合物进行搅拌，并在140℃下加热4小时。然后添加多磷酸(0.32克)，并使其在相同温度下反应2小时。在冷却时添加水，并以醋酸乙酯萃取产物。通过硅胶管柱层析纯化所获得的粗制物，以自CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95∶5的梯度液洗脱，得标题化合物，为黄色固体(36毫克，52％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：13.34(s，1H)，8.39(d，J＝3.9Hz，2H)，7.25-7.20(m+d，3H)，7.10-7.00(m，3H).
ESI/MS m/e：306([M+H]+，C17H12FN5)
保留时间(分钟)：8
实施例76
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
对5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例72，200毫克，0.71毫摩尔)、1，1′-羰基双-1H-咪唑(138毫克，0.85毫摩尔)在THF(3毫升)中的混合物进行搅拌，并于回流下加热过夜。减压除去溶剂，并使残留物在水与醋酸乙酯之间分配。对已分离的有机相进行脱水干燥(MgSO4)，并蒸发至干。使残留物自乙醇中再结晶，得标题化合物，为白色固体(96毫克，44％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：12.03(s，2H)，8.50(d，J＝6.0Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.27(d，J＝6.0Hz，2H)，7.18-7.07(m，3H).
ESI/MS m/e：308([M+H]+，C16H10FN5O)
保留时间(分钟)：8
实施例77
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
对5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例72，100毫克，0.36毫摩尔)在三氟醋酸酐(3毫升)中的混合物进行搅拌，并在120℃下加热3小时。然后添加多磷酸(100毫克)，并使其在相同温度下反应2小时。在冷却时添加4％的NaHCO3水溶液，并以醋酸乙酯萃取粗产物。对有机相进行脱水干燥(MgSO4)，浓缩，并通过硅胶管柱层析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残留物，得到标题化合物，为褐色固体(58毫克，45％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.62(d，2H)，7.63(d，2H)，7.42-7.20(m，4H).(200)
ESI/MS m/e：360([M+H]+，C17H9F4N5)保留时间(分钟)：12
实施例78
5-苯基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-苯基-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂12)获得(51％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.37(d，2H)，7.28(brs，5H)，7.19(d，2H)，6.37(s，2H)，6.21(s，2H).
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C15H13N5)
保留时间(分钟)：5
实施例79
5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂13)获得(69％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.38(d，2H)，7.28-7.23(m，2H)，7.17(d，2H)，7.10(t，2H)，6.40(s，2H)，6.28(s，2H).
ESI/MS m/e：282([M+H]+，C15H12FN5)
保留时间(分钟)：6
实施例80
5-(3-甲基苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(3-甲基苯基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂14)获得(81％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.37(d，2H)，7.18(d，2H)，7.17-7.04(m，3H)，6.94(brd，1H)，2.23(s，3H).
ESI/MS m/e：278([M+H]+，C16H15N5)
保留时间(分钟)：7
实施例81
5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂15)获得(52％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.51(d，1H)，7.44(d，1H)，7.40(t，1H)，7.30(m，1H)，7.20(t，1H)，7.04(t，1H)，1.71(s，3H).
ESI/MS m/e：345([M+H]+，C15H13FN6S)
保留时间(分钟)：12
实施例82
6-(2-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺(实施例81)获得(64％)。
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C16H11FN6S)
保留时间(分钟)：12
实施例83
5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂16)获得(52％)。
ESI/MS m/e：345([M+H]+，C15H13ClN6S)
保留时间(分钟)：14
实施例84
6-(3-氯苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺(实施例83)获得(66％)。
ESI/MS m/e：355([M+H]+，C16H11ClN6S)
保留时间(分钟)：14
实施例85
5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂17)获得(73％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.53(d，1H)，7.44(d，1H)，7.25(m，1H)，7.03(m，3H)，6.65(s，2H)，6.38(s，2H).
ESI/MS m/e：329([M+H]+，C15H13FN6S)
保留时间(分钟)：13
实施例86
6-(3-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺(实施例85)获得(53％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.80(s，1H)，8.58(d，1H)，7.39-7.05(m，5H)
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C16H11FN6S)
保留时间(分钟)：13
实施例87
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂18)获得(92％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.46(d，2H)，7.49(s，1H)，7.18(d，2H)，6.49-6.36(m，6H).
ESI/MS m/e：254([M+H]+，C13H11N5O)
保留时间(分钟)：5
实施例88
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
按照实施例73中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)获得(25％)。
ESI/MS m/e：255([M+H]+，C13H10N4O2)
保留时间(分钟)：5
实施例89
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)获得(30％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：13.73(brs，1H)，8.92(s，1H)，8.65(d，J＝6.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.42(d，J＝6.3Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.59(s，1H).
ESI/MS m/e：264([M+H]+，C14H9N5O)
保留时间(分钟)：6
实施例90
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
对5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87，146毫克，0.58毫摩尔)与烟酰氯盐酸盐(516毫克，2.9毫摩尔)在吡啶(5毫升)中的混合物进行搅拌，并于回流下加热24小时。然后添加多磷酸，并在相同温度下持续搅拌24小时。使反应物冷却至室温，并倒入水中，以醋酸乙酯萃取。对有机相进行脱水干燥(MgSO4)，蒸发，并通过硅胶层析(CH2Cl2/MeOH/NH350∶8∶1)纯化残留物。浓缩所需部分，留下固体，以***洗涤，获得标题化合物，为淡褐色固体(82毫克，61％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.47(s，1H)，8.79(d，J＝3.9Hz，1H)，8.67-8.62(m，3H)，7.70-7.66(m，2H)，7.44(d，J＝5.7Hz，1H)，6.71(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(d，J＝3.3Hz，1H).
ESI/MS m/e：341([M+H]+，C19H12N6O)
保留时间(分钟)：9
实施例91
2，6-二-2-呋喃基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)与2-呋喃甲酰氯获得(11％)。
ESI/MS m/e：330([M+H]+，C18H11N5O2)
保留时间(分钟)：9
实施例92
2-环戊基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)与环戊烷甲酰氯获得(22％)。
ESI/MS m/e：332([M+H]+，C19H17N5O)
保留时间(分钟)：10
实施例93
6-(2-呋喃基)-2，5-双吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)与2-异烟酰氯获得(19％)。
δ1H-NMR(CD3OD)：8.81(d，2H)，8.60(d，2H)，8.21(d，2H)，7.57(d，2H)，7.48(s，1H)，6.82(d，1H)，6.58(d，1H).
ESI/MS m/e：341([M+H]+，C19H12N6O)
保留时间(分钟)：8
实施例94
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)与吡啶-2-甲酰氯获得(10％)。
ESI/MS m/e：341([M+H]+，C19H12N6O)
保留时间(分钟)：9
实施例95
6-(2-呋喃基)-2-吡嗪-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例87)与吡嗪-2-甲酰氯获得(10％)。
δ1H-NMR(CD3OD)：9.61(s，1H)，8.72(d，2H)，8.69(brs，2H)，7.73(d，2H)，7.46(s，1H)，6.91(d，1H)，6.59(d，1H).
ESI/MS m/e：342([M+H]+，C18H11N7O)
保留时间(分钟)：8
实施例96
5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂19)获得(49％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.46(d，2H)，7.01(d，2H)，6.39(s，2H)，6.32(s，2H)，6.12(d，1H)，6.04(d，1H)，2.11(s，3H).
ESI/MS m/e：268([M+H]+，C14H13N5O)
保留时间(分钟)：6
实施例97
5-(1-苯并呋喃-2-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂20)获得(30％)。
ESI/MS m/e：304([M+H]+，C17H13N5O)
保留时间(分钟)：8
实施例98
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的相同程序，自5-(3-吡啶基)-6-吡啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂21)获得，为黄色固体(75％)。
ESI/MS m/e：265([M+H]+，C14H12N6)
保留时间(分钟)：3
实施例99
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
按照实施例76中所述的相同程序，自5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例98)获得，为黄色固体(88％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：12.03(bs，2H)，8.45(d，2H)，8.40(d，2H)，7.70(d，1H)，7.30(m，1H)，7.20(d，2H).
ESI/MS m/e：291([M+H]+，C15H10N6O)
保留时间(分钟)：5
实施例100
2-(4-氟苯基)-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的相同程序，自5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例98)与4-氟苯甲酰氯获得，为黄色固体(23％)。
ESI/MS m/e：369([M+H]+，C21H13FN6)
保留时间(分钟)：10
实施例101
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂22)获得(27％)。
熔点：233.1-234.7℃
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.00(s，1H)，8.75(d，J＝3.0Hz，1H)，7.56(d，J＝3.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.55(s，2H)，6.43-6.39(m，4H).
ESI/MS m/e：255([M+H]+，C12H10N6O)
保留时间(分钟)：7
实施例102
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2-醇
按照实施例73中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例101)获得(13％)。
ESI/MS m/e：256([M+H]+，C12H9N5O2)
保留时间(分钟)：7
实施例103
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例101)获得(12％)。
ESI/MS m/e：265([M+H]+，C13H8N6O)
保留时间(分钟)：8
实施例104
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
按照实施例76中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例101)获得。通过硅胶层析(CH2Cl2/MeOH/NH350∶8∶1)纯化，得到标题化合物(23毫克，21％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：12.05(brs，2H)，9.13(s，1H)，8.89(d，1H)，7.69(d，1H)，7.52(s，1H)，6.65(s，1H)，6.53(s，1H).
ESI/MS m/e：281([M+H]+，C13H8N6O2)
保留时间(分钟)：8
实施例105
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例90中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺(实施例101)与烟酰氯盐酸盐获得(45％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：9.44(d，1H)，9.19(s，1H)，8.98(d，1H)，8.70(dd，1H)，8.61(m，1H)，7.86(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.59(brs，1H)，6.80(d，1H)，6.59(m，1H).
ESI/MS m/e：342([M+H]+，C18H11N7O)
保留时间(分钟)：13
实施例106
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基][1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂23)获得(92％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.55(d，J＝5.1Hz1H)，7.48(s，1H)，7.32(d，J＝5.1Hz，1H)，6.62(s，2H)，6.48-6.43(m，4H)，2.18(s，3H).
ESI/MS m/e：301([M+H]+，C13H12N6OS)
保留时间(分钟)：11
实施例107
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-醇
按照实施例73中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺(实施例106)获得(39％)。
ESI/MS m/e：302([M+H]+，C13H11N5O2S)
保留时间(分钟)：11
实施例108
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺(实施例106)获得(35％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.96(s，1H)，8.79(d，1H)，7.66(s，1H)，7.59(d，1H)，6.84(s，1H)，6.62(s，1H)，2.26(s，3H).
ESI/MS m/e：311([M+H]+，C14H10N6OS)
保留时间(分钟)：11
实施例109
5-(3-甲基-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(3-甲基-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂24)获得(27％)。
熔点：198.0-199.5℃
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.91(s，1H)，8.69(d，1H)，7.51(d，1H)，7.37(s，1H)，6.56(s，2H)，6.41(s，2H)，6.29(s，1H)，1.79(s，3H).
ESI/MS m/e：269([M+H]+，C13H12N6O)
保留时间(分钟)：8
实施例110
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)[1，2，5]噻二唑并[3，4-b]吡嗪(制剂25)获得(60％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.58(d，1H)，7.42(d，1H)，7.31(d，1H)，6.89(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.58(s，2H)，6.41(s，2H)，2.20(s，3H).
ESI/MS m/e：317([M+H]+，C13H12N6S2)
保留时间(分钟)：11
实施例111
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例74中所述的程序，自5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺(实施例110)获得(33％)。
ESI/MS m/e：327([M+H]+，C14H10N6S2)
保留时间(分钟)：12
实施例112
3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
在氮气气氛下搅拌叔丁醇钾(45毫克，0.40毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(1毫升)中的混合物，并添加3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例65，50毫克，0.19毫摩尔)在N-甲基四氢吡咯酮(1毫升)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，在水与醋酸乙酯之间分配，以醋酸乙酯萃取水相两次，以水及盐水洗涤有机萃取液，脱水干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。进行硅胶急骤式管柱层析(二氯甲烷/甲醇95∶5)，获得标题化合物，为黄色固体(20毫克，40％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：12.30(bs，1H)，8.60(d，1H)，8.05(d，1H)，7.65(s，1H)，7.45(d，2H)，6.70(d，1H)，6.55(s，2H).
ESI/MS m/e：263([M+H]+，C15H10N4O)
保留时间(分钟)：7
实施例113
3-(2-呋喃基)-6-苯基-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
按照实施例112中所述的相同程序，自6-(2-呋喃基)-3-(苯基乙炔基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例66)获得，为褐色固体(54％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.75(bs，1H)，8.70(d，2H)，7.50(m，5H)，7.35(s，1H)，7.05(s，1H)，6.30(m，2H).
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C21H14N4O)
保留时间(分钟)：12
实施例114
6-环己基-3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
步骤a：
3-环己基乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a)的相同程序，自3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例62)与环己基乙炔获得，为褐色固体(39％)。
步骤b：
实施例114的标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自3-环己基乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺获得，为褐色固体(18％)。
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C21H20N4O)
保留时间(分钟)：14
实施例115
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
按照实施例1的程序，自6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺(制剂10步骤a)与吡啶-3-基硼酸获得，为白色固体(89％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.65(bs，2H)，8.50(d，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.65(d，1H)，7.55(m，1H)，7.25(m，1H)，4.90(bs，2H).
ESI/MS m/e：267([M+H]+，C14H10FN5).
保留时间(分钟)：8
实施例116
5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
按照制剂9的程序，自5-溴-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂6)与3，5-二氟-4-三丁基锡烷基吡啶获得，为褐色固体(31％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.49(宽广s，4H)，8.04(s，1H)，7.68(dt，1H)，7.34(dd，1H)，7.15(宽广s，2H).
ESI/MS m/e：286([M+H]+，C14H9F2N5)
实施例117
N-[6-(6-羟基吡啶-3-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a
N-[6-(6-苄氧基吡啶-3-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-(6-氯-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺(制剂8)与2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶*获得，为灰色固体(78％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.55(s，1H)，8.55(d，2H)，8.30(d，2H)，7.60(d，1H)，7.50(m，2H)，7.30(m，5H)，6.75(d，1H)，5.40(s，2H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：424([M+H]+，C25H21N5O2).
保留时间(分钟)：16
*根据Bouillon A.等人，Tetrahedron 2002，58，4369-4373制成。
步骤b
向N-[6-(6-苄氧基吡啶-3-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(0.22克，0.51毫摩尔)在乙醇(11毫升)中的经搅拌溶液内，添加钯/活性碳(10％)(0.033克)，并使混合物在大气压下氢化。18小时后，将混合物过滤，以乙醇洗涤，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为褐色固体(0.046克，27％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.25(s，1H)，9.30(s，1H)，8.60(d，2H)，7.50(m，3H)，7.35(m，2H)，6.30(d，1H)，2.05(m，1H)，0.95(m，4H).
ESI/MS m/e：334([M+H]+，C18H15N5O2).
保留时间(分钟)：8
实施例118
1-环丙基-3-(6-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)脲
步骤a：
异氰酸基环丙烷
在0℃及氮气气氛下，向环丙烷甲酸(0.230毫升，2.91毫摩尔)在甲苯(2毫升)中的溶液内，相继添加三乙胺(0.400毫升，2.90毫摩尔)与叠氮化磷二苯酸酯(0.625毫升，2.90毫摩尔)。将粗制混合物于室温下搅拌3小时，并在80℃下搅拌3.5小时，可将其用于下一步骤，而无需进一步处理。
步骤b：
在氮气气氛下，向矿油中的60％氢化钠(0.014克，0.353毫摩尔)在DMF(0.5毫升)中的悬浮液内，逐滴添加6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺(实施例12)(0.080克，0.321毫摩尔)的溶液。在室温下搅拌20分钟后，添加步骤a中获得的粗制混合物。将混合物于室温下搅拌16小时，并使其在水与醋酸乙酯之间分配。使有机层脱水干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过急骤式硅胶层析(95：5二氯甲烷/甲醇)纯化残留物。富含产物部分在真空中浓缩，得到标题化合物(15毫克，19％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.63-8.62(m，2H)，8.55-8.52(m，2H)，7.80-7.71(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，2.83-2.81(m，1H)，0.87-0.83(m，2H)，0.65-0.62(m，2H)
ESI/MS m/e：333([M+H]+，C18H16N6O)
实施例119
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为白色固体(11％)o
1H-NMR(CDCl3)：9.60(s，1H)，8.55(d，1H)，8.40(s，1H)，8.20(m，2H)，7.65(m，2H)，6.75(d，1H)，3.95(s，3H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：366([M+H]+，C19H16FN5O2).
保留时间(分钟)：13
实施例120
N-[5，6-双(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶*获得，为淡黄色固体(12％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.75(s，1H)，8.55(m，2H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.30(s，1H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：354([M+H]+，C18H13F2N5O).
保留时间(分钟)：12
*根据Bouillon A.等人，Tetrahedron 2002，58，4369-4373制成。
实施例121
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-喹啉-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与异喹啉-4-硼酸获得，为白色固体(22％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.70(s，1H)，9.00(s，1H)，8.55(d，1H)，8.45(s，1H)，8.30(s，1H)，8.10(m，2H)，7.65(m，4H)，1.70(m，1H)，1.15(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C22H16FN5O).
保留时间(分钟)：13
实施例122
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-吡啶获得，为白色固体(50％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.60(s，1H)，8.50(m，2H)，8.35(m，2H)，7.60(m，1H)，7.20(m，2H)，3.75(s，3H)，1.65(m，1H)，1.20(m，2H)，0.95(m，2H).
ESI/MS m/e：366[M+H]+，C19H16FN5O2).
保留时间(分钟)：12
实施例123
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a
N-[6-(6-苄氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶)-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与2-苄氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶*获得，为褐色固体(43％)。
ESI/MS m/e：442([M+H]+，C25H20FN5O2).
*根据Bouillon A.等人，Tetrahedron 2002，58，4369-4373制成。
步骤b
向N-[6-(6-苄氧基吡啶-3-基)-5-(3-氟吡啶)-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(0.13克，0.29毫摩尔)在乙醇(10毫升)中的经搅拌溶液内，添加钯/活性碳(10％)(0.033克)，并使混合物在大气压力下氢化。18小时后，将混合物过滤，以乙醇洗涤，并在真空下蒸发，得到标题化合物，为褐色固体(0.04克，40％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：11.65(bs，1H)，11.35(s，1H)，9.35(s，1H)，8.55(m，2H)，7.65(m，1H)，7.40(m，2H)，6.30(dd，1H)，2.00(m，1H)，0.95(d，4H).
ESI/MS m/e：352([M+H]+，C18H14FN5O2).
保留时间(分钟)：10
实施例124
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
在密封管中，对制剂27(0.15克，0.45毫摩尔)、3-氟-4-锡烷基吡啶(0.19克，0.49毫摩尔)及CuI(0.01克，0.04毫摩尔)的混合物循环施加真空与氩气三次。添加DMF(5毫升)，并使氩气起泡5分钟，然后，添加Pd(Ph3P)2Cl2(0.02克，0.02毫摩尔)，且使氩气再起泡5分钟。将反应混合物在120℃下加热2小时。在反应完成时，用EtOAc(20毫升)与H2O(20毫升)稀释混合物，并在硅藻土上过滤。分离有机层，并以EtOAc(3×15毫升)萃取水层。以Na2SO4脱水干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上通过管柱层析纯化粗产物，以MeOH/CH2Cl2梯度液(0→20％)洗脱，得到所要的产物，以Et2O(3毫升)使其沉淀，为淡黄色固体(0.08克，51％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.49(s，1H)；8.58(s，1H)；8.29(s，1H)；8.25(d，1H)；7.69(dd，1H)；7.4(dd，1H)；7.25(d，1H)；2.08(m，1H)；11.53(s，1H)；0.93(s，2H)；0.91(s，2H).
MS(IE)m/e：351(M+，49)，283(100).
实施例125
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-嘧啶-5-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照制剂9的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与5-三甲基锡烷基嘧啶获得，为白色固体(32％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.57(s，1H)，9.52(s，1H)，9.23(s，1H)，8.84(s，2H)，8.58(m，1H)，8.55(m，1H)，7.70(m，1H)，2.10(m，1H)，0.92(d，4H).
ESI/MS m/e：337([M+H]+，C17H13FN6O)
实施例126
N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-联吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺
按照制剂9的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与2-三甲基锡烷基吡嗪获得，为白色固体(23％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.58(s，1H)，9.47(s，1H)，9.21(d，1H)，8.66(d，1H)，8.43(m，3H)，7.62(dd，1H)，2.11(m，1H)，0.91(d，4H).
ESI/MS m/e：337([M+H]+，C17H13FN6O)
实施例127
N-[5-(3-氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
步骤a：
N-[6-氯-5-(3-氟-1-氧化吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
向制剂10的标题化合物(2.54克，8.66毫摩尔)在CH2Cl2(40毫升)中已在0℃下的冷却悬浮液内，以小量分次添加m-CPBA(2.78克，11.26毫摩尔)。添加完成后，移除冰浴，并在室温下继续反应20小时。将已沉淀的产物过滤，并以CH2Cl2(3×10毫升)、饱和NaHCO3(3×10毫升)、H2O(3×10毫升)及Et2O(4×10毫升)洗涤，获得产物，为白色粉末(2.23克，84％产率)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.39(s，1H)；8.73(d，1H)；8.29(d，1H)；7.9(bs，1H)；7.68(m，2H)；2.03(m，1H)；0.92(m，4H)
步骤b：
在密封管中，对N-[6-氯-5-(3-氟-1-氧化吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(2.23克，7.22毫摩尔)、吡啶-3-基硼酸(1.15克，9.39毫摩尔)及Cs2CO3(7.06克，21.66毫摩尔)的混合物循环施加真空和氩气三次。添加1，4-二恶烷：H2O(64毫升，9∶1)的溶液，并使氩气起泡5分钟，然后，添加PdCl2dppfCH2Cl2(0.59克，0.72毫摩尔)，并使氩气再起泡5分钟。将反应混合物在90℃下加热1小时。反应完成时，将1，4-二恶烷在真空中浓缩，并使所获得的残留物以10％MeOH/THF(150毫升)吸附在硅胶上，且在硅胶上通过管柱层析纯化，以MeOH/EtOAc梯度液(0→20％)洗脱。将所获得的绿色固体以1％MeOH/CH2Cl2(5毫升)沉淀，并以1％MeOH/CH2Cl2(3×3毫升)、CH2Cl2(3×5毫升)、1％MeOH/Et2O(3×5毫升)及Et2O(4×5毫升)洗涤，得到标题化合物，为白色粉末(1.41克，56％)。
1H-RMN(DMSO-d6，300MHz，δ)：9.44(s，1H)；8.69(s，1H)；8.62(d，1H)；8.46(d，lH)；8.23(d，1H)；7.88(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.45(dd，1H)；2.1(m，1H)；0.92(s，2H)；0.9(s，2H).
EM(IE)m/e：351(M+，99.9)，283(100).
实施例128
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填2-溴-5-氟吡啶(0.52克，2.9毫摩尔)、六甲基二锡(0.97克，2.9毫摩尔)及甲苯(15毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复三次，并添加四(三苯膦)钯(0.162克，0.14毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并于80℃下放置在油浴中。5小时后，使混合物冷却，并添加N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10，0.424克，1.45毫摩尔)与另外的四(三苯膦)钯(0.162克，0.14毫摩尔)。将混合物加热至110℃，并搅拌过夜。浓缩混合物，添加醋酸乙酯，并将有机溶液以4％碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，脱水干燥(MgSO4)，蒸发。通过硅胶层析(CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化残留物。将所需部分浓缩，留下固体，以己烷与醋酸乙酯的混合物洗涤，获得标题化合物(0.077克，15％)，为灰白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.47(s，1H)，9.46(s，1H)，8.47(m，1H)，8.44(m，1H)，8.32(m，1H)，8.06(m，1H)，7.92(m，1H)，7.59(m，1H)，2.08(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：354([M+H]+，C18H13F2N5O)
实施例129
N-[6-(2-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与2-氟苯基硼酸获得，为白色固体(28％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.69(m，1H)，8.54(m，1H)，7.90(m，1H)，7.64(s，1H)，7.45(m，1H)，6.80(m，1H)，6.52(m，1H)，6.40(m，1H)，2.07(m，1H)，0.99(d，4H).
ESI/MS m/e：353([M+H]+，C19H14F2N4O)
实施例130
N-[6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
按照实施例1的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与2，4-二氟苯基硼酸获得，为白色固体(19％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.47(m，1H)，8.36(m，1H)，8.25(s，1H)，7.44(m，2H)，6.94(m，1H)，6.74(m，1H)，1.60(m，1H)，1.20(m，2H)，1.00(d，2H).
ESI/MS m/e：371([M+H]+，C19H13F3N4O)
实施例131
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1，3-恶唑-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
按照实施例20步骤b的程序，自N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10)与(1，3-恶唑-2-基)氯化锌获得，为白色固体(65％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.66(s，1H)，9.52(s，1H)，8.56(m，2H)，8.30(s，1H)，7.65(m，1H)，7.34(s，1H)，2.10(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：326([M+H]+，C16H12FN5O2)
实施例132
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
向5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)(150毫克，0.56毫摩尔)在CH2Cl2(5毫升)中的溶液内，添加吡啶(1毫升)，在0℃下冷却，逐滴添加丙酰氯(57毫克，0.62毫摩尔)。添加完成后，移除冰浴，并在室温下继续反应过夜。然后，添加CH2Cl2(10毫升)与NaOH 10％水溶液(10毫升)，分离有机层，并以H2O与饱和NaCl洗涤。以Na2SO4脱水干燥合并的有机层，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上通过管柱层析纯化粗产物，以EtOAc/己烷梯度液(80→100％)洗脱，得到目标产物(100毫克，55％)。
1H-RMN(CDCl3，250MHz，δ)：9.71(s，1H)；9.17(s，1H)；8.83(d，1H)；8.6(dd，1H)；8.54(d，1H)；8.34(d，1H)；7.61(m，2H)；7.22(dd，1H)；2.57(q，2H)；1.31(t，3H)
实施例133
2-环戊基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与环戊烷乙酰氯获得，为白色固体(41％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.5(s，1H)；8.61-8.51(m，3H)；8.5(d，1H)；7.79(dt，1H)；7.68(dd，1H)；7.4(ddd，1H)；2.27(m，1H)；11.15(s，1H)；1.77(m，2H)；1.57(m，6H)；1.2(m，2H).
实施例134
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与环戊烷甲酰氯获得，为白色固体(58％)。
1H-RMN(CDCl3，250MHz，δ)：9.69(s，1H)；8.71(bs，1H)；8.61(d，1H)；8.54(d，1H)；8.43(s，1H)；8.33(d，1H)；7.65(dt，1H)；7.59(d，1H)；7.25(dd，1H)；2.87(m，1H)；2.08-1.56(m，8H)
实施例135
3，3，3-三氟-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与3，3，3-三氟丙酰氯获得，为白色固体(13％)。
1H-RMN(CDCl3，250MHz，δ)：9.89(bs，1H)；9.7(s，1H)；8.92(s，1H)；8.61(dd，1H)；8.57(dd，1H)；8.36(s，1H)；7.65-7.55(m，2H)；7.24(m，1H)；3.43(q，2H)
实施例136
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与环丁烷甲酰氯获得，为带黄色固体(91％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.58(s，1H)；8.88(s，1H)；8.85(s，1H)；8.59(m，2H)；8.28(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.73(dd，1H)；3.46(m，1H)；2.36-2.05(m，4H)；2.05-1.75(m，2H)
实施例137
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与乙酰氯获得，为白色固体(41％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.5(s，1H)；8.73(s，2H)；8.55(m，2H)；8.04(d，1H)；7.73-7.61(m，2H)；2.2(s，3H)
实施例138
2-环丙基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与环丙基乙酰氯获得，为白色固体(20％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.51(s，1H)；8.54(m，4H)；7.79(dt，1H)；7.67(dd，1H)；7.4(dd，1H)；2.38(d2H)；11.11(s，1H)；1.16(m，1H)；0.53-0.46(m，2H)；0.24-0.18(m，2H)
实施例139
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-吗啉-4-基乙酰胺
步骤a：
2-氯-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与氯乙酰氯获得，为白色固体(91％)。
步骤b：
向先前所获得的氯乙酰胺(0.235克，0.68毫摩尔)与吗啉(0.07毫升，0.75毫摩尔)在DMF(7毫升)中的溶液内，添加K2CO3(0.19克，1.36毫摩尔)，并将反应混合物在60℃下加热1小时。反应完成后，在真空中浓缩除去溶剂。以CH2Cl2(5毫升)稀释残留物，并以饱和NaCl(1×5毫升)与H2O(1×5毫升)洗涤。有机层以Na2SO4脱水干燥，过滤，并在真空中浓缩。在硅胶上通过管柱层析纯化粗产物，以EtOAc/己烷梯度液(80→100％)洗脱，得到所要的产物，为白色粉末(0.179克，67％产率)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：9.5(s，1H)；8.59(m，3H)；8.53(d，1H)；7.82(dt，1H)；7.7(t，1H)；7.43(dd，1H)；3.64(m，6H)；2.58(m，4H)
实施例140
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与异丁酰氯获得，为白色固体(53％)。
1H-RMN(CDCl3，250MHz，δ)：9.71(s，1H)；8.96(s，1H)；8.8(d，1H)；8.61(dd，1H)；8.53(d，1H)；8.33(s，1H)；7.6(m，2H)；7.23(dd，1H)；2.72(m，1H)；1.33(s，3H)；1.31(s，3H)
实施例141
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺
标题化合物按照实施例132的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(实施例115)与甲烷磺酰氯获得，为灰白色固体(49％)。
1H-RMN(DMSO-d6，250MHz，δ)：8.6-8.45(m，3H)；8.41(s，1H)；8.34(s，1H)；7.79(d，1H)；7.66(dd，1H)；7.4(m，1H)；3.33(s，3H)
实施例142
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂26)与吡啶-3-基硼酸获得，为白色固体(40％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.65(s，1H)，8.70(m，2H)，8.50(s，1H)，8.35(s，2H)，7.65(d，1H)，7.25(m，1H)，1.60(m，1H)，1.25(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：354([M+H]+，C18H13F2N5O).
保留时间(分钟)：11
实施例143
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例1的相同程序，自N-[6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂26)与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶获得，为白色固体(39％)。
1H-NMR(CDCl3)：9.75(s，1H)，8.65(bs，2H)，8.35(s，2H)，8.25(s，1H)，7.25(m，2H)，1.65(m，1H)，1.25(m，2H)，1.00(m，2H).
ESI/MS m/e：354([M+H]+，C18H13F2N5O).
保留时间(分钟)：11
实施例144
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
按照实施例124的程序，自N-[5-溴-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂27)与3，5-二氟-4-(三丁基锡烷基)吡啶获得，为白色固体(19％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.59(s，1H)，9.50(s，1H)，8.63(s，2H)，8.31(s，1H)，8.24(m，1H)，7.37(m，1H)，7.22(m，1H)，2.07(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：370([M+H]+，C18H13F2N5O2)
实施例145
N-[5-(3，5-二氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
步骤a：
N-[6-氯-5-(3，5-二氟-1-氧化吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
标题化合物按照实施例127步骤a的相同程序，自N-[6-氯-5-(3，5-二氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂26)获得，为白色固体(72％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.71(s，1H)，9.41(s，1H)，8.74(m，2H)，2.10(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：327([M+H]+，C13H9ClF2N4O2)
步骤b：
标题题化合物按照实施例127步骤b的相同程序，自N-[6-氯-5-(3，5-二氟-1-氧化吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺与吡啶-3-基硼酸获得，为白色固体(12％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.57(s，1H)，9.43(s，1H)，8.71(s，1H)，8.60(m，3H)，7.87(m，1H)，7.42(m，1H)，2.03(m，1H)，0.90(d，4H).
ESI/MS m/e：370([M+H]+，C18H13F2N5O2)
实施例146
N-[6-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
在Schlenk管件中装填N-[6-氯-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺(制剂10，70毫克，0.24毫摩尔)、3，5-二氟-2-三丁基锡烷基-4-三甲基硅烷基吡啶(根据J.Med.Chem.2006，49(1)，35-38中所述的程序制成)(177.6毫克，0.48毫摩尔)、碘化亚铜(I)(2.28毫克，12微摩尔)、氯化锂(预先干燥)(10.14毫克，0.24毫摩尔)及二恶烷(1.5毫升)。对混合物循环施加三次真空-氩气，然后添加四(三苯膦)钯(0)(27.64毫克，24微摩尔)，并以相同方式冲洗混合物，然后将混合物在100℃下加热18小时。使反应物浓缩，添加醋酸乙酯(1毫升)与HCl 2N(5毫升)，并将反应物在室温下搅拌1小时。添加醋酸乙酯，分离有机层，并以醋酸乙酯萃取水相。用水洗涤合并的萃取液，并用硫酸镁对有机层进行脱水干燥，然后减压浓缩。使用二氯甲烷/甲醇(100∶1)，在硅胶上通过急骤式管柱层析纯化残留物，得到标题化合物(23毫克，26％)，为带黄色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：11.55(s，1H)，9.56(s，1H)，8.47(m，3H)，8.13(m，1H)，7.57(m，1H)，2.08(m，1H)，0.92(d，4H).
ESI/MS m/e：372([M+H]+.
实施例147
6-(4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
步骤a：
3-[(4-氟苯基)乙炔基]-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a)中所述的相同程序，自3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂28)与1-乙炔基-4-氟代苯获得，为褐色固体(100％)。
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C22H13F2N5).
步骤b：
标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自3-[(4-氟苯基)乙炔基]-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺获得，为褐色固体(46％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：12.95(bs，1H)，8.50(m，4H)，8.10(dd，2H)，7.70(m，2H)，7.35(m，3H)，7.25(s，1H).
ESI/MS m/e：386([M+H]+，C22H13F2N5).
保留时间(分钟)：13
实施例148
2-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
步骤a：
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-3-(吡啶-2-基乙炔基)吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a)中所述的相同程序，自3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂28)与2-乙炔基吡啶获得，为褐色固体(100％)。
1H-NMR(CDCl3)：8.70(m，3H)，8.55(d，1H)，8.35(s，1H)，7.80(m，4H)，7.605(dd，1H)，7.35(m，1H)，5.70(s，2H).
ESI/MS m/e：369[M+H]+，C21H13FN6).
步骤b：
标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-3-(吡啶-2-基乙炔基)吡嗪-2-胺获得，为褐色固体(38％)。
ESI/MS m/e：369[M+H]+，C21H13FN6).
保留时间(分钟)：11
实施例149
2-(3-氟吡啶-4-基)-3，6-双吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
步骤a：
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-3-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a)中所述的相同程序，自3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂28)与3-乙炔基吡啶获得，为黄色固体(100％)。
ESI/MS m/e：369[M+H]+，C21H13FN6).
步骤b：
标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-3-(吡啶-3-基乙炔基)吡嗪-2-胺获得，为褐色固体(36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：13.10(bs，1H)，9.25(s，1H)，8.60(d，1H)，8.50(m，5H)，7.70(m，2H)，7.55(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.35(m，1H).
ESI/MS m/e：369([M+H]+，C21H13FN6).
保留时间(分钟)：10
实施例150
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲腈
步骤a：
4-{[3-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙炔基}苯甲腈
按照实施例65(步骤a)中所述的相同程序，自3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂28)与4-乙炔基苯甲腈获得，为褐色固体(100％)。
ESI/MS m/e：393[M+H]+，C23H13FN6).
步骤b：
标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自4-{[3-氨基-6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙炔基}苯甲腈获得，为褐色固体(53％)。
ESI/MS m/e：393([M+H]+，C21H13FN6).
保留时间(分钟)：13
实施例151
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲酰胺
向4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲腈(实施例150)(0.050克，0.12毫摩尔)在乙醇(1.5毫升)中的经搅拌溶液内，添加氢氧化钠的2N水溶液(0.127毫升，0.25毫摩尔)，并将混合物在80℃下搅拌。18小时后，蒸发乙醇，并以盐酸的2N水溶液使水相酸化，直到pH＝6为止。将所形成的固体过滤，以水洗涤，并干燥，获得标题化合物(0.018克，36％)，为褐色固体。
ESI/MS m/e：411([M+H]+，C23H15FN6O).
保留时间(分钟)：10
实施例152
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
步骤a：
3-乙炔基-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
按照实施例65(步骤a与b)中所述的相同程序，自3-溴-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺(制剂28)与三甲基硅烷基乙炔获得，为黄色固体(72％)。
δ1H-NMR(CDCl3)：8.73-8.45(m，3H)，7.86-7.32(m，4H)，5.73(s，2H)，5.74(s，1H).
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C16H10FN5)
步骤b：
标题化合物按照实施例112中所述的相同程序，自3-乙炔基-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺获得，为黄色固体(28％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.53-8.50(m，2H)，8.47(m，1H)，8.10(d，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.37(m，1H)，6.77(d，1H).
ESI/MS m/e：292([M+H]+，C16H10FN5)
实施例153
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺
按照实施例72中所述的程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基[1，2，5]噻二唑并-[3，4-b]吡嗪(制剂29)获得，为白色固体(70％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：7.52(m，4H)，6.72(m，1H)，6.6(dd，1H)，6.39(ddd，1H)，5.68(s，2H)，5.55(s，2H).
ESI/MS m/e：283([M+H]+，C14H11FN6)
实施例154
2-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
对5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺(实施例153，0.100克，0.35毫摩尔)与4-氟苯甲酰氯(0.074克，0.46毫摩尔)在吡啶(1毫升)中的混合物进行搅拌，并在密封管中加热至120℃，历经24小时。添加水，并通过硅胶层析纯化已过滤的固体，以CH2Cl2/MeOH(98∶1至95∶5)洗脱，得标题化合物(0.045克，33％)，为灰白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.54(m，3H)，8.5(s，1H)，8.39(m，2H)，7.79(m，1H)，7.69(dd，1H)，7.50(m，2H)，7.38(ddd，1H).
ESI/MS m/e：387([M+H]+，C21H12F2N6)
实施例155
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例154中所述的程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺(实施例158)与4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯获得，为固体(47％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.54(m，3H)，8.50(s，1H)，8.45(m，2H)，7.79(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.38(ddd，1H).
ESI/MS m/e：453([M+H]+，C22H12F4N6O)
实施例156
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
按照实施例154中所述的程序，自5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺(实施例153)与2-(4-氯苯基)丙酰氯获得，为固体(28％)。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.52(m，3H)，8.48(s，1H)，7.76(m，1H)，7.63(dd，1H)，7.40(m，4H)，7.38(ddd，1H)，4.55(q，1H)，1.74(d，3H).
ESI/MS m/e：431([M+H]+，C23H16ClFN6)
实施例157
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
步骤a：
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
将5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺(实施例153，1.00克，3.54毫摩尔)、硫代羰基二咪唑(1.28克，7.1毫摩尔)及三乙胺(0.72克，7.1毫摩尔)在四氢呋喃(12毫升)中的经搅拌混合物，在密封管中加热至80℃。24小时后，使混合物冷却，并在真空中蒸发。通过硅胶层析纯化残留物，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得标题化合物(0.60克，53％)，为米黄色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：13.77(s，2H)，8.49(m，3H)，8.44(dd，1H)，7.71(m，1H)，7.59(dd，1H)，7.35(ddd，1H).
ESI/MS m/e：325([M+H]+，C15H9FN6S)
步骤b：
在0℃下，向氢化钠(60％，在矿油中，0.062克，1.54毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的悬浮液内，逐滴添加5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(0.250克，0.77毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液。30分钟后，逐滴添加碘化甲烷(0.048微升，0.77毫摩尔)，并在0℃下持续搅拌。3小时后，蒸发溶剂，并使混合物在饱和氯化铵水溶液与醋酸乙酯之间分配。使有机层脱水干燥(MgSO4)，并蒸发，得标题化合物(235毫克，90％)，为灰白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.49(m，4H)，7.73(m，1H)，7.64(dd，1H)，7.36(ddd，1H)，7.04(s，1H)，2.75(s，3H).
ESI/MS m/e：339([M+H]+，C16H11FN6S)
实施例158
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
步骤a：
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪向5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(实施例157，0.235克，0.69毫摩尔)在二氯甲烷(12毫升)与甲醇(1毫升)中的经冷却(0℃)溶液内，分次添加间氯过苯甲酸(77％，310毫克，1.39毫摩尔)。然后将混合物温热至室温，并搅拌3天。将固体沉淀物过滤，并干燥，得纯标题化合物(0.06克，23％)，为白色固体。
HPLC-ESI/MS m/e：4.58分钟((95％纯)，371([M+H]+，C16H11FN6O2S))
步骤b：
将5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲磺酰基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪(0.060克，0.16毫摩尔)与吗啉(1.5毫升)的混合物，在密封管中加热至120℃。3小时后，蒸发混合物，并通过硅胶层析纯化残留物，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得标题化合物(0.029克，48％)，为白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.47(m，4H)，7.67(m，1H)，7.58(dd，1H)，7.32(ddd，1H)，3.7(m，4H)，3.44(m，4H).
ESI/MS m/e：378([M+H]+，C19H16FN7O)
实施例159
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)吡嗪-2-胺
在经烘箱干燥的可再密封Schlenk管件中装填5-氯-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基吡嗪(制剂30，0.100克，0.35毫摩尔)、1，1，1-三氟丙-2-胺盐酸盐(0.063克，0.42毫摩尔)、碳酸铯(0.273克，0.84毫摩尔)、BINAP(0.0065克，0.01毫摩尔)及甲苯(2毫升)。对Schlenk管件进行抽气-回充氩气的操作，反复数次，并添加醋酸钯(II)(0.0015克，0.007毫摩尔)。重新进行抽气-回充氩气的操作，反复三次后，将Schlenk管件加盖，并在100℃下放置于油浴中。搅拌过夜后，使混合物冷却，并在醋酸乙酯与水之间分配。对有机层进行脱水干燥(MgSO4)，并蒸发，通过硅胶层析(CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化残留物，得标题化合物(0.021克，17％)，为灰白色固体。
δ1H-NMR(DMSO-d6)：8.46(m，3H)，8.18(s，1H)，8.11(m，1H)，7.72(m，1H)，7.57(dd，1H)，7.34(ddd，1H)，5.13(dd，1H)，1.36(d，3H).
ESI/MS m/e：364([M+H]+，C17H13F4N5)
实施例160
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-胺
按照实施例159中所述的程序，自制剂30的标题化合物与2，2，2-三氟乙胺获得(10％)。
δ1H-NMR(CD3OD)：8.51(m，2H)，8.42(dd，1H)，8.3(d，1H)，8.17(s，1H)，7.84(m，1H)，7.68(dd，1H)，7.40(ddd，1H)，4.27(q，2H)
ESI/MS m/e：350([M+H]+，C16H11F4N5)
组合物实例1
50,000个胶囊，各含有100毫克N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-双吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺(活性成分)，根据下列配方制成：
| 活性成分 | 5千克 |
| 乳糖单水合物 | 10千克 |
| 胶态二氧化硅 | 0.1千克 |
| 玉米淀粉 | 1千克 |
| 硬脂酸镁 | 0.2千克 |
程序
使上述成分经过60目筛网筛滤，并装填至适当混合器中，且填入50,000个明胶胶囊中。
组合物实例2
50,000片剂，各含有50毫克N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-双吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺(活性成分)，自下列配方制成：
| 活性成分 | 2.5千克 |
| 微晶纤维素 | 1.95千克 |
| 经喷雾干燥的乳糖 | 9.95千克 |
| 羧甲基淀粉 | 0.4千克 |
| 硬脂基反丁烯二酸钠 | 0.1千克 |
| 胶态二氧化硅 | 0.1千克 |
程序
使所有粉末通过具有0.6毫米孔径的筛网，然后在适当混合器中混合20分钟，并使用9毫米圆盘与平坦斜角穿孔器压缩成300毫克的片剂。片剂的崩解时间约为3分钟。
Claims (27)
1.一种式(I)所示化合物
其中：
A表示单环或多环芳基或杂芳基，视情况被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基-C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、羟基及氰基；
B表示单环含氮杂芳基，视情况被一个或多个取代基取代，取代基独立选自卤原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-4烷基、芳基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基及氰基；
及以下的任意一个
a)R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示连结基团，选自纯化学键、-(CO)-、-(CO)O-、-(CO)NR′-、-SO2-及-SO2NR′-；
R′与R″独立选自氢原子与C1-4烷基；
n为整数0至6；且
G选自氢原子与C1-4烷基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基及饱和或不饱和杂环基团，其中烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基未经取代或被一个或多个取代基取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、羧基及氰基；
且R2表示一种基团，选自氢原子、卤原子与C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、单或二-C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基-(CO)-、-NH2、单或二-C1-4烷基氨基-(CO)-及氰基，其中烷基、烯基及炔基可未经取代或被一个芳基或杂芳基取代；
或
b)R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成一种结构单位，选自式(IIa)与(IIb)所示结构单位：
其中：
Ra选自氢原子、卤原子、-OH、-NH2，或以下基团，即选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、饱和杂环、C1-4烷氧基及C1-4烷硫基；其中芳基或杂芳基结构单位为未经取代或被一个或多个基团取代，取代基选自卤原子、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、单或二-C1-4烷基氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基及羧基；
Rb选自氢、卤原子，及选自C1-4烷基、C1-4烷基氨基、芳基C1-4烷基氨基及-NH2的基团；
及其药学上可接受的盐与N-氧化物；其附带条件是该化合物不选自N-[6-(1-甲基-1H-引哚-3-基)-5-吡啶-2-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺、N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-苯甲酰胺及N-[3-乙氧羰基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-吡啶-2-基-吡嗪-2-基]-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于A表示视情况经取代的单环状五员或六员杂环或视情况经取代的苯环。
3.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于A表示视情况经取代的吡啶、恶唑、呋喃、吡唑、吡嗪或苯基。
4.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于A表示视情况经取代的吡啶、恶唑、呋喃或吡唑基团。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于基团A表示吡啶环，未经取代或被烷氧基或卤原子取代。
6.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于基团A表示吡啶环，未经取代或被一个或两个卤原子取代。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于基团A表示吡啶环，未经取代或被一个卤原子取代。
8.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于B表示视情况经取代的单环状五或六员杂环，具有一或两个氮原子。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于B表示视情况经取代的吡啶或嘧啶基。
10.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于基团B表示吡啶环，未经取代或被一个或两个卤原子取代。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于基团B表示吡啶环，未经取代或被一个卤原子取代。
12.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示纯化学键结或基团-(CO)-，
R′与R″独立选自氢原子与甲基，
n为整数0至6；且
G选自氢原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基为未经取代或被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
13.如权利要求12所述的化合物，其特征在于G选自氢原子、C1-4烷基、C3-8环烷基、芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基未经取代或被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
14.如权利要求12所述的化合物，其特征在于R1表示下式所示基团：
-L-(CR′R″)n-G
其中L表示基团-(CO)-，
R′与R″独立选自氢原子与甲基，
n为整数0至6；且
G选自氢原子与C3-8环烷基，视情况被一个或多个选自卤原子的取代基取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其特征在于G选自氢原子与C3-8环烷基。
16.如权利要求14所述的化合物，其特征在于：
G表示C3-5环烷基，视情况被一个或多个选自卤原子的取代基取代，且n为整数0-3。
17.如前述任一权利要求所述的化合物，其特征在于R2表示氢原子。
18.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其特征在于R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成式(IIa)或(IIb)所示的结构单位：
其中：
Ra选自C3-8环烷基、饱和杂环、芳基及杂芳基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个卤原子取代；且
Rb表示氢原子。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于R2、R1与R1所连接的-NH-基团形成式(IIb)所示的其余部分：
其中：
Ra选自C3-8环烷基、饱和杂环、芳基及杂芳基；其中芳基或杂芳基结构单位未经取代或被一个或多个卤原子取代。
20.如权利要求1所述的化合物，其为以下化合物之一：
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
5-(3-氯吡啶-4-基)-6-(3-氟苯基)吡嗪-2-胺
6-(3-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-胺
6-(3-氟苯基)-5-(1，3-噻唑-5-基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-胺
5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-胺
6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(5-甲基-2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(3-氟吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(3-氯吡啶-4-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(1，3-恶唑-5-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(1，3-恶唑-2-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氯吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(3-氟苯基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
N-[6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(2-呋喃基)-N-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]嘧啶-5-胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]丙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
2-环戊基-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
4-氟-N-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]苯甲酰胺
N-环戊基-N′-[6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]脲
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}乙酰胺
N-{6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-基}环丙烷甲酰胺
N-[5-吡啶-4-基-6-(2-噻吩基)吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-甲基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(2-环丙基嘧啶-4-基)-6-(2-呋喃基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-5-(2-苯基嘧啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)乙酰胺
N-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
N-环戊基-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
N-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丁烷甲酰胺
N-环戊基-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
N-(4-氟苯基)-N′-(6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基)脲
6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-N-1，3-噻唑-2-基吡嗪-2-胺
N-(5，6-双吡啶-4-基吡嗪-2-基)环丙烷甲酰胺
3-溴-6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-溴-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-溴-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-甲腈
3-乙炔基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-3-(苯基乙炔基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-胺
N-[3-氰基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[6-(2-呋喃基)-3-甲氧基-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[3-乙基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]乙酰胺
5-苯基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(3-氟苯基)-2-甲基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟苯基)-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
6-(3-氟苯基)-5-吡啶-4-基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(4-氟苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(3-甲基苯基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(2-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(2-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氯苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(3-氯苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟苯基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
6-(3-氟苯基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2-环戊基-6-(2-呋喃基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2，6-二-2-呋喃基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2，5-双吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
6-(2-呋喃基)-2-吡嗪-2-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(5-甲基-2-呋喃基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-(1-苯并呋喃-2-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-吡啶-3-基-6-吡啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
2-(4-氟苯基)-6-吡啶-3-基-5-吡啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基-1，3-二氢-2H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-酮
6-(2-呋喃基)-2-吡啶-3-基-5-嘧啶-4-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2，3-二胺
3-氨基-5-(2-呋喃基)-6-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]吡嗪-2-醇
6-(2-呋喃基)-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-甲基-2-呋喃基)-6-嘧啶-4-基吡嗪-2，3-二胺
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)吡嗪-2，3-二胺
5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-(2-噻吩基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
3-(2-呋喃基)-6-苯基-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
6-环己基-3-(2-呋喃基)-2-吡啶-4-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-胺
N-[6-(6-羟基吡啶-3-基)-5-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
1-环丙基-3-(6-(吡啶-2-基)-5-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)脲
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5，6-双(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-喹啉-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-嘧啶-5-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[3-(3-氟吡啶-4-基)-2，2′-双吡嗪-6-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(5-氟吡啶-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[6-(2-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[6-(2，4-二氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-(1，3-恶唑-2-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
2-环戊基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环戊烷甲酰胺
3，3，3-三氟-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丁烷甲酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
2-环丙基-N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-吗啉-4-基乙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]-2-甲基丙酰胺
N-[5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]甲烷磺酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟吡啶-4-基)-6-(1-氧化吡啶-3-基)吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[5-(3，5-二氟-1-氧化吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2-基]环丙烷-甲酰胺
N-[6-(3，5-二氟吡啶-2-基)-5-(3-氟吡啶-4-基)吡嗪-2-基]环丙烷甲酰胺
6-(4-氟苯基)-2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
2-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-2-基-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
2-(3-氟吡啶-4-基)-3，6-双吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲腈
4-[2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基]苯甲酰胺
2-(3-氟吡啶-4-基)-3-吡啶-3-基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基吡嗪-2，3-二胺
2-(4-氟苯基)-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-2-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
2-[1-(4-氯苯基)乙基]-5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-2-吗啉-4-基-6-吡啶-3-基-1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟-1-甲基乙基)吡嗪-2-胺
5-(3-氟吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡嗪-2-胺。
21.如权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗容易在腺苷A2B受体的拮抗作用下而得到改善的病理学症状或疾病。
22.一种医药组合物，其包含如权利要求1至20中任一项所定义的化合物，并含有药学上可接受的稀释剂或载剂。
23.一种如权利要求1至20中任一项所述的化合物在药剂制造上的用途，该药剂可用于治疗容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下而得到改善的病理学症状或疾病。
24.如权利要求23所述的用途，其特征在于所述病理学症状或疾病为气喘、支气管缩小、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、发炎、胃肠道病症、细胞增生病症、糖尿病和/或自身免疫疾病。
25.一种治疗方法，其治疗对象所患病理学症状或疾病容易在A2B腺苷受体的拮抗作用下得到改善，所述方法包括对所述治疗对象投予有效量的如权利要求1至20中任一项所定义的化合物。
26.如权利要求25所述的方法，其特征在于所述病理学症状或疾病为气喘、支气管缩小、过敏性疾病、高血压、动脉粥样硬化、再灌注损伤、心肌缺血、视网膜病、发炎、胃肠道病症、细胞增生病症、糖尿病和/或自身免疫疾病。
27.一种组合产物，其包含：
(i)如权利要求1至20中任一项所述的化合物；与
(ii)另一种化合物，选自(1)M3蝇蕈碱受体的拮抗剂，(2)β2-激动剂，(3)PDE4抑制剂，(4)皮质类固醇，(5)白三烯素D4拮抗剂，(6)表皮生长因子受体激酶的抑制剂，(7)p38激酶抑制剂，(8)NK1受体激动剂，(9)CRTh2拮抗剂，(10)syk激酶抑制剂，(11)CCR3拮抗剂，及(12)VLA-4拮抗剂，供同时、个别或相继使用于治疗人类或动物身体。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080917 |