KR20230004612A - 염증성 질병의 치료를 위한 치환된 피리딘 - Google Patents

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KR20230004612A
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후이스 채드 앨런 반
토마스 다니엘 아이허
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고사머 바이오 서비시즈 인코포레이티드
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Abstract

화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물 또는 염(여기서, A, R1, R2a, R2b, R2c 및 R3은 본 명세서에 정의된 바와 같음)은 TYK2에 작용하여 신호 전달 억제를 야기함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용하며, 이뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00260

(I)

Description

염증성 질병의 치료를 위한 치환된 피리딘
대체적으로, 본 발명은 TYK2에 작용하여 신호 전달 억제를 야기함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절에 유용한 화합물뿐만 아니라, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
야누스 키나제(또는 JAK)는 4개의 상이한 아형, 즉, JAK1, JAK2, JAK3 및 티로신 키나제 2(TYK2)로 이루어진 세포내 비수용체 티로신 키나제 패밀리(intracellular, non-receptor tyrosine kinase family)이다. JAK1, JAK2, 및 TYK2는 편재적으로 발현되는 반면, JAK3 발현은 백혈구로 제한된다. 사이토카인은 광범위한 생물학적 기능을 매개하고, 면역 세포뿐만 아니라 다른 기관계(organ system) 유래의 세포의 생존, 증식, 분화 및 기능을 조절함으로써 면역 및 염증에 있어서 중요한 역할을 한다. JAK는 다양한 사이토카인 수용체(인터류킨, 인터페론 및 헴단백질)에 결합하여, 티로신 인산화 및 그럼으로써 STAT(신호 전달물질 및 전사 활성화 인자) 단백질의 활성화 및 궁극적으로 특정 유전자의 전사 활성화로 이어진다. 따라서, JAK는 다양한 사이토카인에 대한 면역 및 염증 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.
JAK 단백질은 비교적 크며(120 내지 140 kDa), 야누스 상동성 도메인 1 내지 7(JH1 내지 JH7)로 명명되는 7개의 상이한 영역을 특징으로 하는 정의된 구조를 갖는다. 사이토카인 수용체는 전형적으로 이종이량체로서 기능하며, 결과적으로 하나 초과의 유형의 JAK 키나제가 종종 사이토카인 수용체 복합체와 회합된다.
JAK1은 I형 인터페론(예를 들어, IFNα), II형 인터페론(예를 들어, IFNγ), IL-2 및 IL-6 사이토카인 수용체 복합체와 회합한다. JAK1 녹아웃(knockout) 마우스는 LIP 수용체 신호전달에 있어서의 결함으로 인해 주산기에(perinatally) 사망한다.
JAK2는 단일쇄(예를 들어, EPO), IL-3 및 인터페론 감마 사이토카인 수용체 패밀리와 회합한다. JAK2에서의 키나제 활성화 돌연변이(예를 들어, JAK2 V617F) 및 빈혈의 JAK2 녹아웃 마우스 사망은 골수증식성 장애(MPD)와 관련된다. 완전한 JAK2 억제는 혈소판감소증으로 이어진다.
JAK3은 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 및 IL-21 사이토카인 수용체 복합체에 존재하는 감마 공통 사이토카인 수용체 사슬과만 오로지 회합한다. JAK3은 림프계 세포 발달 및 증식에 중요하다. JAK3에서의 돌연변이는 중증 복합 면역결핍(SCID)을 가져온다. JAK3 및 JAK3-매개 경로는 면역억제 적응증(예를 들어, 이식 거부반응 및 류마티스성 관절염)에 대해 표적화되어 왔다.
TYK2는 I형 인터페론(예를 들어, IFNα), IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 사이토카인 수용체 복합체, 특히 IL12, IL23 및 IFNα와 회합한다. TYK2 결핍 인간으로부터 유래되는 1차 세포는 I형 인터페론, IL-6, IL-10, IL-12 및 IL-23 신호전달에 있어서 결함이 있다. TYK2 -/- 마우스는 실험적 관절염에 저항성이 있으며, 소량의 IFN-α에 비반응성이며, 염증성 시험물질(inflammatory challenge)에 대해 비정상적인 반응을 나타낸다. TYK2는 감염, 및 자가면역 및 염증성 질병에 대한 면역에 있어서 중요한 역할을 한다. 또한, TYK2 활성화 돌연변이체 및 융합 단백질이 백혈병 질병을 갖는 환자에서 검출되어 왔는데, 이는 TYK2가 강력한 발암유전자임을 시사한다. 종양 면역 감시는 암성 자체를 확인하고 후속으로 제거하는 면역 시스템의 능력이며, 이에 따라 자발적 세포 돌연변이를 상쇄하는데, 이는 그렇지 않으면 원발암유전자 또는 종양 억제 유전자를 표적화하였을 것이다. TYK2는 종양 감시 및 발암과 관련된다. (문헌[Leitner et al, "Tyrosine kinase 2- surveillant of tumors and bona fide oncogene", Cytokine 2017, 89, 209―218] 참조).
치료 표적으로서의 JAK가 탐구되고 검증되어 있다. 승인된 JAK 억제제 약물은 하기를 포함한다:
룩솔리티닙(Jakafi®)은 진성 다혈구증(PV), 중간 위험 또는 고위험 골수섬유증(MF), 및 스테로이드-불응성 급성 이식편 대 숙주 질병(GVHD)의 치료를 위해 지시되는 JAK1/2 이중 억제제이다.
바리시티닙(Oluminat®)은 류마티스성 관절염(RA), 아토피성 피부염 및 전신 홍반성 루푸스의 치료를 위한 JAK1/2 이중 억제제이다.
토파시티닙(Xeljanz®)은 중등도 내지 중도 류마티스성 관절염(RA), 건선성 관절염, 및 궤양성 결장염의 치료를 위한 Pan-JAK 억제제이다.
우스테키누맙(Stelara®)은 중등도 내지 중도 활동성 크론병, 중등도 내지 중도 활동성 궤양성 결장염, 중등도 또는 중도 건선 및 활동성 건선성 관절염의 치료를 위하여 IL-12 및 IL-23 사이토카인의 p40 하위단위를 표적화하는 인간 IgG1κ 단일클론 항체이다.
이들 약물의 부작용은 매우 심각할 수 있으며, 감염(폐렴, 대상 포진, UTI, 결핵, 칸디다증, 뉴모시스티스증, 세균성, 바이러스성 및 기타 감염), 악성 종양(림프종) 및 혈전증(심부 정맥 혈전증(DVT), 폐색전증(PE), 동맥 혈전증)을 포함한다.
연구는, TYK2의 억제가, 다른 사이토카인은 영향을 받지 않게 그대로 두어서 부작용을 최소화하면서, 인터류킨-12(IL12), 인터류킨-23(IL23) 및 I형 인터페론(IFNα)을 조절할 수 있음을 보여주었다. 그러한 바와 같이, TYK2의 선택적(selective) 억제는 다른 JAK 패밀리 아형의 부작용을 최소화하면서 IFNα, IL12, 및 IL23의 조절과 관련된 질병의 치료를 위한 잠재적인 치료 전략이다. 특히, 소분자 TYK2 억제제는 치료적 용도를 위해 승인되어 있지 않다. 따라서, TYK2의 선택적 억제제에 대한 필요성이 있다.
TYK2에 작용함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절하는 화합물, 및 이들을 12, IL-23 및/또는 IFNα 수준에 의해 영향을 받는 질병, 질환, 증후군 등을 치료하는 데 사용하기 위한 방법이 본 명세서에 기재된다. 이들 인자의 조절은 비정상 상태, 특히 자가면역 장애, 예컨대 비제한적으로, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 결장염, 루푸스 신장염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 원형 탈모증, 백반증 및 화농성 한선염과 관련된 하나 이상의 생물학적 경로를 재균형화 또는 조절하기 위한 방법을 제공할 수 있다. IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 질환의 치료에 유용한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 제조를 위한 방법이 또한 기재된다.
일 실시 형태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00001
(I)
(상기 식에서,
A는 N 또는 CR2c이고;
R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
R2b는 H, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NR5R6, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 이때 R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4할로알킬이고;
R3은 H, C2-4 알콕시, -C(O)R7, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 R3은 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R6은 H, C1-4 알킬, -(CH2)m-카르보사이클, -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고;
R7은 C1-4 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-OC1-4알킬, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHC1-4알킬, -(CH2)n-N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -(CH2)n-카르보사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-헤테로아릴 또는 할로사이클로알킬이며, 이때 R7은 is 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R'은 -CN, -NO2, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 카르보사이클, -(CH2)q-N(R)2, -(CH2)q-C(O)R, -(CH2)q-C(O)OR, -(CH2)q-C(O)N(R)2, -(CH2)q-NHC(O)R, -(CH2)q-S(O)2R, -(CH2)q-카르보사이클 또는 -(CH2)q-헤테로사이클이고;
각각의 R은 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
q는 0 내지 4임).
다른 실시 형태에서, 표 1에 열거된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소체, 또는 염이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소체, 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 조성물이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 용도가 제공된다.
다른 실시 형태에서, 티로신 키나제 2(TYK2) 활성을 억제하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 TYK를 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 대상체에서 티로신 키나제 2(TYK2) 활성을 억제하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 결장염, 루푸스 신장염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 원형 탈모증, 백반증 및 화농성 한선염을 갖는 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 건선, 건선성 관절염, 아토피성 피부염, 크론병, 궤양성 결장염, 루푸스 신장염, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 원형 탈모증, 백반증 및 화농성 한선염을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 피리딘 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, TYK2, IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 질병 상태, 장애 및 질환의 치료에 이들을 사용하는 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 의미한다. "저급 알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시 형태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시 형태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자, 그리고 일부 실시 형태에서는 1개 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. 직쇄 저급 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 분지형 저급 알킬 기의 예에는 아이소프로필, 아이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸, 및 2,2-다이메틸프로필 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알케닐" 기는, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알케닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시 형태에서는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예에는 특히 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사다이에닐, 부타다이에닐, 펜타다이에닐, 및 헥사다이에닐이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"알키닐" 기는, 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 삼중 결합이 존재하는 것을 제외하고는, 직쇄 및 분지쇄 및 알킬 기를 포함한다. 따라서, 알키닐 기는 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시 형태에서는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예에는 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "알킬렌"은 2가 알킬 기를 의미한다. 직쇄 저급 알킬렌 기의 예에는 메틸렌(즉, -CH2-), 에틸렌(즉, -CH2CH2-), 프로필렌(즉, -CH2CH2CH2-), 및 부틸렌(즉, -CH2CH2CH2CH2-)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로알킬렌"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, S, 또는 P로 대체된 알킬렌 기이다.
"알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬이 산소 원자에 의해 결합된 것(즉, -O-알킬)을 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "카르보사이클릭" 및 "카르보사이클"은 고리의 원자들이 탄소인 고리 구조를 나타낸다. 카르보사이클은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭일 수 있다. 카르보사이클은 포화 고리 및 불포화 고리 둘 모두를 포함한다. 카르보사이클은 사이클로알킬 기 및 아릴 기 둘 모두를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 카르보사이클은 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 실시 형태에서 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 반대로 구체적으로 나타내지 않는 한, 카르보사이클릭 고리는 N개만큼의 치환체로 치환될 수 있는데, 여기서 N은, 예를 들어 알킬, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기를 갖는 카르보사이클릭 고리의 크기이다.
"사이클로알킬" 기는 고리 구조를 형성하는 알킬 기이며, 이는 치환 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸 기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 8개의 고리 구성원을 갖는 반면, 다른 실시 형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬 기는 폴리사이클릭 사이클로알킬 기, 예컨대 비제한적으로, 노르보르닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 아이소캄페닐, 및 카레닐 기, 및 융합된 고리, 예컨대 비제한적으로, 데칼리닐 등을 추가로 포함한다. 사이클로알킬 기는 또한 상기에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 치환된 고리를 포함한다. 대표적인 치환된 사이클로알킬 기는 일치환 또는 1회 초과로 치환된, 예컨대 비제한적으로, 2,2-, 2,3-, 2,4- 2,5- 또는 2,6-이치환된 사이클로헥실 기 또는 일치환, 이치환, 또는 삼치환된 노르보르닐 또는 사이클로헵틸 기일 수 있으며, 이들은, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 니트로, 티오, 알콕시, 및 할로겐 기로 치환될 수 있다.
"아릴" 기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서, 아릴 기는 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 바이페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 페난트레닐, 트라이페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 바이페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 아릴 기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. 용어 "아릴" 및 "아릴 기"는, 반드시 모든 고리일 필요는 없이 적어도 하나의 고리가 방향족인 융합된 고리, 예컨대 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함한다.
"카르보사이클알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 카르보사이클로 대체된 것을 지칭한다. 카르보사이클알킬 기의 예에는 벤질 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴" 기는, 3개 이상의 고리 구성원을 함유하며, 이들 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, S, 또는 P인 방향족 및 비방향족 고리 화합물(헤테로사이클릭 고리)을 포함한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클 기는 헤테로아릴 기 또는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분 포화 또는 완전 포화된 사이클릭 기일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 헤테로사이클 기는 3 내지 20개의 고리 구성원을 포함하는 반면, 다른 그러한 기는 3 내지 15개의 고리 구성원을 갖는다. 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지만, 폴리사이클릭 시스템 내의 각각의 모든 고리가 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들어, 다이옥솔라닐 고리 및 벤즈다이옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌다이옥시페닐 고리 시스템)은 둘 모두 본 명세서에서의 의미 내에 있는 헤테로사이클 기이다. C2-헤테로사이클로 지정된 헤테로사이클 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로사이클은 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수의 합이 고리 원자의 총수가 된다. 포화 헤테로사이클릭 고리는 불포화 탄소 원자를 함유하지 않는 헤테로사이클릭 고리를 지칭한다.
"헤테로아릴" 기는, 5개 이상의 고리 구성원을 함유하며, 이들 중 하나 이상이 헤테로원자, 예컨대 비제한적으로, N, O, 및 S인 방향족 고리 화합물이다. C2-헤테로아릴로 지정된 헤테로아릴 기는 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 마찬가지로, C4-헤테로아릴은 1개의 헤테로원자를 갖는 5원 고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6원 고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수의 합이 고리 원자의 총수가 된다. 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리디닐, 아이소옥사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 퓨리닐, 잔티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 기와 같은 기를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 기"는, 반드시 모든 고리일 필요는 없이 적어도 하나의 고리가 방향족인 것과 같은 융합된 고리 화합물을 포함하며, 이에는 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로아이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-다이하이드로인돌릴이 포함된다.
"헤테로사이클알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로사이클로 대체된 것을 지칭한다. 헤테로사이클알킬 기의 예에는 모르폴리노에틸 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 저급 할로알킬 기의 예에는 -CF3, -CH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"할로알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알콕시의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 것을 지칭한다. 저급 할로알콕시 기의 예에는 -OCF3, -OCH2CF3 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
"하이드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 알킬의 하나 이상의 수소 원자가 -OH로 대체된 것을 지칭한다. 저급 하이드록시알킬 기의 예에는 -CH2OH, -CH2CH2OH 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 0개, 1개, 또는 그 이상의 치환체, 예컨대 0 내지 25개, 0 내지 20개, 0 내지 10개 또는 0 내지 5개의 치환체를 갖는 기(예를 들어, 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클)를 지칭한다. 치환체는 -ORx, -NRxRy, -S(O)2Rx 또는 -S(O)2ORx, 할로겐, 시아노, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 카르보사이클, 헤테로사이클, 카르보사이클릴알킬, 또는 헤테로사이클알킬을 포함하지만 이로 한정되지 않으며, 여기서 각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로, H, 알킬, 할로알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이거나, 또는 Rx와 Ry는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께, 3원 내지 8원 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 본 명세서에 기재된다:
Figure pct00002
(I)
(상기 식에서,
A는 N 또는 CR2c이고;
R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
R2b는 H, -CN, -C(O)OH, -C(O)OC1-4알킬, -C(O)NR5R6, 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며, 이때 R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 C1-4할로알킬이고;
R3은 H, C2-4 알콕시, -C(O)R7, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 R3은 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R5는 H 또는 C1-4 알킬이고;
R6은 H, C1-4 알킬, -(CH2)m-카르보사이클, -(CH2)m-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이고;
R7은 C1-4 알킬, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-OC1-4알킬, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHC1-4알킬, -(CH2)n-N(C1-4알킬)(C1-4알킬), -(CH2)n-카르보사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴, -(CH2)m-헤테로아릴 또는 할로사이클로알킬이며, 이때 R7은 is 0 내지 2개의 R'으로 치환되고;
R'은 -CN, -NO2, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 카르보사이클, -(CH2)q-N(R)2, -(CH2)q-C(O)R, -(CH2)q-C(O)OR, -(CH2)q-C(O)N(R)2, -(CH2)q-NHC(O)R, -(CH2)q-S(O)2R, -(CH2)q-카르보사이클 또는 -(CH2)q-헤테로사이클이고;
각각의 R은 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고;
m은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
q는 0 내지 4임).
일부 실시 형태에서, R2a는 H이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 C1-4 플루오로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 에틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 다이플루오로메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 플루오로에틸이다.
일부 실시 형태에서, R2b는 H이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -CN이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)OH 또는 -C(O)OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)OH이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)OMe이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NR5R6이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH2이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NHR6이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NHEt이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-CH2-카르보사이클, -C(O)NH-CH2-헤테로사이클, -C(O)NH-CH2-아릴 또는 -C(O)NH-CH2-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는, 할로 또는 C1-6 알킬로 치환된, -C(O)NH-CH2-카르보사이클, -C(O)NH-CH2-헤테로사이클, -C(O)NH-CH2-아릴 또는 -C(O)NH-CH2-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는, F 또는 메틸로 치환된, -C(O)NH-CH2-헤테로사이클 또는 -C(O)NH-CH2-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)m-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)2-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)m-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)2-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)m-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-페닐이다.
다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-페닐이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-페닐이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)2-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 -C(O)NH-(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 -C(O)NH-(CH2)2-헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 메틸로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 메틸로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 메틸로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 0 내지 2개의 R'으로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 1개의 R'으로 치환된 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 5원 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R2b는 2개의 R'으로 치환된 6원 헤테로아릴이다.
일부 실시 형태에서, R2c는 H이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 할로이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 Cl이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 F이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -CN이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 Me이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 Et이다.
다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 OMe이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 OEt이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4할로알킬이다. 일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 CF3이다.
일부 실시 형태에서, R3은 H이다. 다른 실시 형태에서, R3은 C2-4 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R3은 OMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 OEt이다. 다른 실시 형태에서, R3은 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 2개의 R'으로 치환된, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 2개의 R'으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 헤테로사이클이다.다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 아릴이다.다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 페닐이다. 다른 실시 형태에서, R3은 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 피리딜이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된 피리딜이다. 다른 실시 형태에서, R3은 1개의 R'으로 치환된 피리딜이다.
일부 실시 형태에서, R3은 -C(O)R7이다. 일부 실시 형태에서, R7은 -(CH2)n-카르보사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R7은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된, -(CH2)n-카르보사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이다. 일부 실시 형태에서, R7은 1개의 R'으로 치환된, -(CH2)n-카르보사이클, -(CH2)n-헤테로사이클, -(CH2)m-아릴 또는 -(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R7은 C1-4 알킬 또는 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R7은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된, C1-4 알킬 또는 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R7은 1개의 R'으로 치환된, C1-4 알킬 또는 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R7은 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R7은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R7은 1개의 R'으로 치환된, 카르보사이클, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
다른 실시 형태에서, R3은 -C(O) C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)Me이다.
다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)Et이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-할로사이클로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-OH이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)OH이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-OH이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-OH이다.
다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-OC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-OMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-OMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-OMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-OMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-NH2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-NH2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-NH2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-NH2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-NHC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-NHC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-NHC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-NHC1-4알킬이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-N(C1-4알킬)(C1-4알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-N(C1-4알킬)(C1-4알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-N(C1-4알킬)(C1-4알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-N(C1-4알킬)(C1-4알킬)이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH22-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)n-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)m-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)m-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)-헤테로아릴이다. 다른 실시 형태에서, R3은 -C(O)-(CH2)2-헤테로아릴이다.
다른 실시 형태에서, R7은 1개 또는 2개의 R'으로 치환된다. 다른 실시 형태에서, R7은 비치환된다. 다른 실시 형태에서, R7은 1개의 R'으로 치환된다. 다른 실시 형태에서, R7은 2개의 R'으로 치환된다. 다른 실시 형태에서 m은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시 형태에서 m은 0이다. 다른 실시 형태에서 m은 1이다. 다른 실시 형태에서 m은 2이다. 다른 실시 형태에서 n은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시 형태에서 n은 0이다. 다른 실시 형태에서 n은 1이다. 다른 실시 형태에서 n은 2이다.
일부 실시 형태에서, R'은 할로이다. 다른 실시 형태에서, R'은 Cl이다. 다른 실시 형태에서, R'은 F이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R'은 Me이다. 다른 실시 형태에서, R'은 Et이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -OMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -OEt이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -CN이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NO2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 할로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R'은 CF3이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 하이드록시알킬이다. 다른 실시 형태에서, R'은 CH2OH이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R'은 OMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 C1-6 할로알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R'은 OCF3이다. 다른 실시 형태에서, R'은 알콕시알킬이다. 다른 실시 형태에서, R'은 CH2OMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-N(R)2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NH2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NH- 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NH- 헤테로사이클이다.
다른 실시 형태에서, R'은 -N(R)2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NH2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NH-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NH-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)Me이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)Me이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)OR이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)OH이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)OMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)O-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)O-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)OR이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)OH이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)OMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)O-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)O-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)N(R)2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)NH2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)NH-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-C(O)NH-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)N(R)2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)NH2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)NMe2이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)NHMe이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)NH-카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -C(O)NH-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NHC(O)R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NHC(O)H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-NHC(O)Me이다.
다른 실시 형태에서, R'은 -NHC(O)R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NHC(O)H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -NHC(O)Me이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-S(O)2R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-S(O)2H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-S(O)2Me이다.
다른 실시 형태에서, R'은 -S(O)2R이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -S(O)2H이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -S(O)2Me이다.
일부 실시 형태에서, R'은 카르보사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)q-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)-헤테로사이클이다. 다른 실시 형태에서, R'은 -(CH2)2-헤테로사이클이다.
일 실시 형태에서, R'은 R8 또는 R9이며, 이들은 하기에 정의된 바와 같다. 즉, R8 및 R9는 R'의 실시 형태이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염이 제공된다:
Figure pct00003
(II)
(상기 식에서,
A는 N 또는 CR2c이고;
고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
고리 Y는 헤테로아릴이고;
R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 0 내지 2이고;
s는 0 내지 2임).
일 실시 형태에서, 고리 Y는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 일 실시 형태에서, 고리 Y는 5원 헤테로아릴이다. 일 실시 형태에서, 고리 Y는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 Y는 트라이아졸릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 Y는 6원 헤테로아릴이다. 일 실시 형태에서, 고리 Y는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다.
일 실시 형태에서, R1은 C1-4 알킬인 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 일 실시 형태에서, R1은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R1은 에틸이다. 다른 실시 형태에서, R1은 프로필 또는 부틸이다. 일 실시 형태에서, R1은 C3-6 사이클로알킬이다. 일 실시 형태에서, R1은 사이클로프로필이다. 다른 실시 형태에서, R1은 사이클로부틸이다. 다른 실시 형태에서, R1은 사이클로펜틸이다. 다른 실시 형태에서, R1은 사이클로헥실이다. 다른 실시 형태에서, R1은 C1-4 하이드록시알킬이다. 다른 실시 형태에서, R1은 알콕시알킬이다.
다른 실시 형태에서, R2a는 H인 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, R2a는 C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 C1-4 플루오로알킬이다. 추가의 실시 형태에서, R2a는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 에틸이다. 일 실시 형태에서, R2a는 다이플루오로메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 트라이플루오로메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2a는 플루오로에틸이다.
다른 실시 형태에서, r은 0인 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, r은 1이다. 다른 실시 형태에서, r은 2이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (III)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00004
(III)
(상기 식에서,
고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 0 내지 2이고;
s는 0 내지 2임).
일 실시 형태에서, 화학식 (III-i)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00005
(III-i)
(상기 식에서,
고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 0 내지 2이고;
s는 0 내지 2임).
일 실시 형태에서, 화학식 (III-ii)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00006
(III-ii)
(상기 식에서,
고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
r은 0 내지 2이고;
s는 0 내지 2임).
일 실시 형태에서, 고리 X는 5원 헤테로아릴인 화학식 (II), (III), (III-i), 또는 (III-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, 고리 X는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 X는 피라졸릴 또는 이미다졸릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 X는 피라졸릴이다. 다른 실시 형태에서, 고리 X는 6원 헤테로아릴이다. 일 실시 형태에서, 고리 X는 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피리다지닐이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00007
(IV)
(상기 식에서,
R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
다른 실시 형태에서, 화학식 (IV-i)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00008
(IV-i)
(상기 식에서,
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
다른 실시 형태에서, 화학식 (IV-ii)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00009
(IV-ii)
(상기 식에서,
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
일 실시 형태에서, R2c는 H인 화학식 (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), 또는 (IV-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, R2c는 할로이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 Cl이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 F이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -CN이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 에틸이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -OCH2CH3이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 할로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -CF3이다.
일 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클인 화학식 (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), 또는 (IV-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 일 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R8은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R8은 알콕시알킬이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00010
(V)
(상기 식에서,
A는 N 또는 CR2c이고;
R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
R9가 H일 때, R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00011
(VI)
(상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4이고;
R9가 H일 때, R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-A)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00012
(VI-A)
(상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-A-i)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00013
(VI-A-i)
(상기 식에서,
R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-A-ii)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00014
(VI-A-ii)
(상기 식에서,
R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클임).
일 실시 형태에서, R2c는 할로인 화학식 (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), 또는 (VI-A-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 다른 실시 형태에서, R2c는 Cl이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 F이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -CN이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 에틸이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 알콕시이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -OCH3이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -OCH2CH3이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 C1-4 할로알킬이다. 다른 실시 형태에서, R2c는 -CF3이다.
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-B)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00015
(VI-B)
(상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-B-i)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00016
(VI-B-i)
(상기 식에서,
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
일 실시 형태에서, 화학식 (VI-B-ii)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다:
Figure pct00017
(VI-B-ii)
(상기 식에서,
R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
여기서
R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
q는 0 내지 4임).
일 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클인 화학식 (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다. 일 실시 형태에서, R8은 C1-6 알킬이다. 일 실시 형태에서, R8은 메틸이다. 다른 실시 형태에서, R8은 알콕시알킬이다.
일 실시 형태에서, 하기 표 1에 열거된 화합물의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체가 제공된다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
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Figure pct00044
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Figure pct00046
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Figure pct00059
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Figure pct00095
Figure pct00096
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Figure pct00100
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Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 수화물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 이성질체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 회전장애 이성질체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 호변이성질체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 라세미체가 제공된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 동위원소 형태가 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, TYK2 키나제 활성의 억제에 대해 반응성인 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 질병은 염증성 질병이다. 일부 실시 형태에서, 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루푸스 또는 다발성 경화증이다.
일부 실시 형태에서, 질병을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 질병을 앓고 있는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 및 제2 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트가 제공되며, 상기 키트는 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 사용 설명서를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 염증성 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 특히 상기 염증성 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루프스 또는 다발성 경화증이다.
일부 실시 형태에서, 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공되며, 특히 상기 염증성 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루프스 또는 다발성 경화증이다.
화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
약제의 제조에 있어서의 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체 또는 동위원소체의 용도가 본 명세서에 또한 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제는 천식의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 염증성 장 질병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 크론병의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 궤양성 결장염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 류마티스성 관절염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 건선의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 알레르기성 비염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 아토피성 피부염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 접촉 피부염의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 지연형 과민 반응의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 루푸스의 치료를 위한 것이다. 일부 실시 형태에서, 약제는 다발성 경화증의 치료를 위한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "이성질체"는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 키랄, 부분입체 이성질체 또는 라세미 형태 모두를 포함한다. 그러한 화합물은, 임의의 풍부화도로, 도식으로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 풍부화된 또는 분할된 광학 이성질체일 수 있다. 라세미 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물 둘 모두뿐만 아니라, 개별 광학 이성질체들이 이들의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 합성될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 소정 실시 형태의 범주 내에 있다. 키랄 중심의 존재로부터 생성되는 이성질체는 "거울상 이성질체"라고 불리는 한 쌍의 겹쳐질 수 없는 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상 이성질체들은 광학적으로 활성이다(즉, 이들은 평면 편광의 평면을 회전시킬 수 있으며, R 또는 S로 지정됨).
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단리된 이성질체는 적어도 약 80%, 적어도 80% 또는 적어도 85% 순도일 수 있다. 다른 실시 형태에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 90% 순도 또는 적어도 98% 순도, 또는 적어도 99% 순도이다.
"실질적으로 거울상 이성질체적으로 또는 부분입체 이성질체적으로" 순수한은 하나의 거울상 이성질체의 거울상 이성질체 풍부화 또는 부분입체 이성질체 풍부화의 수준이 나머지 다른 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체에 대해 적어도 약 80%, 그리고 더 구체적으로는 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 초과임을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 2개의 거울상 이성질체의 등량 혼합물을 지칭한다. 라세미체는 그것이 광학적으로 활성이 아니기 때문에(즉, 이의 구성 거울상 이성질체들이 서로 상쇄시키기 때문에 어느 방향으로도 평면 편광을 회전시키지 않을 것이기 때문에) "(±)"로 표시된다.
반대로 언급되지 않는 한, 쐐기형 또는 파선으로서가 아닌 단지 실선으로만 나타낸 화학 결합을 갖는 화학식은 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어 각각의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 메소 화합물, 및 이성질체들의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물 또는 스칼레미 혼합물을 고려한다.
"수화물"은 물 분자와 조합하여 존재하는 화합물이다. 이러한 조합은 1수화물 또는 2수화물과 같이 화학량론적 양의 물을 포함할 수 있거나, 또는 랜덤한 양으로 물을 포함할 수 있다. 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "수화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 수용액 중 화합물은, 그것이 수화될 수 있지만, 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이 수화물이 아니다.
"용매화물"은 물이 아닌 용매가 존재한다는 것을 제외하고는 수화물과 유사하다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 "알코올레이트"를 형성할 수 있으며, 이 역시 화학량론적 또는 비화학량론일 수 있다. 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "용매화물"은 고체 형태를 지칭하며; 즉, 용매 용액 중 화합물은, 그것이 용매화될 수 있지만, 이 용어가 본 명세서에 사용되는 바와 같이 용매화물이 아니다.
"동위원소"는 동일한 수의 양성자를 갖지만 상이한 수의 중성자를 갖는 원자를 지칭하며, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 동위원소체는 하나 이상의 원자가 그 원자의 동위원소로 대체된 임의의 그러한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소-12는 6개의 양성자 및 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소-13은 6개의 양성자 및 7개의 중성자를 갖고, 탄소-14는 6개의 양성자 및 8개의 중성자를 갖는다. 수소는 2개의 안정한 동위원소, 즉, 중수소(1개의 양성자 및 1개의 중성자) 및 삼중수소(1개의 양성자 및 2개의 중성자)를 갖는다. 불소는 다수의 동위원소를 갖지만, 불소-19가 가장 수명이 길다. 따라서, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 동위원소체는, 화학식 내의 하나 이상의 탄소-12 원자가 탄소-13 및/또는 탄소-14 원자로 대체되고/되거나, 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및/또는 삼중수소로 대체되고/되거나, 하나 이상의 불소 원자가 불소-19로 대체된 구조를 갖는 화합물을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
"염"은 일반적으로 반대 이온과 조합된 이온 형태의 유기 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 아민을 지칭한다. 예를 들어, 음이온 형태의 산과 양이온 사이에 형성된 염은 "산 부가 염"으로 지칭된다. 역으로, 양이온 형태의 염기와 음이온 사이에 형성된 염은 "염기 부가 염"으로 지칭된다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 인간의 소비에 대해 승인된 작용제(agent)를 지칭하고 일반적으로 비독성이다. 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 비독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201-217, 1986] 참조)(본 명세서에 참고로 포함됨).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 전이 금속 염을 포함한 금속 염, 예컨대 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 또한 N,N'다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로부터 제조되는 유기 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산으로부터 또는 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산이 포함된다. 적절한 유기 산은 유기 산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향족 지방족, 헤테로사이클릭, 카르복실산, 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예에는 포름산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 히푸르산, 말론산, 옥살산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트라이플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 및 갈락투론산이 포함된다.
약제학적으로 허용 불가능한 염은 일반적으로 약제로서 유용하지 않기는 하지만, 그러한 염은, 예를 들어 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 합성에서, 예를 들어 재결정화에 의한 그들의 정제에서 중간체로서 유용할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소체, 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 활성 화합물은 통상 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 앰풀, 캡슐, 샤세(sachet), 종이, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입될 것이다. 활성 화합물이 담체와 혼합될 때, 또는 담체가 희석제로서의 역할을 할 때, 이는 활성 화합물을 위한 비히클, 부형제, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어 사셰 내에 함유된 과립상 고체 담체 상에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 백토(terra alba), 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산, 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 알려진 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합된 상태로 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 약제학적으로 허용되는 담체 - 이는 다른 첨가제를 또한 포함할 수 있음 - 를 사용하여 제형화되고, 포유동물에서의 질병의 치료를 위한 치료 계획(therapeutic regimen)의 일부로서 정부 규제 기관의 승인 하에 제조되거나 판매되는 본 명세서에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 상동체 또는 염 중 하나 이상을 함유하는 조성물을 지칭한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 당의정, 젤캡, 또는 시럽)로 경구 투여를 위해; 국소 투여를 위해(예를 들어, 크림, 젤, 로션, 또는 연고로서); 정맥내 투여를 위해(예를 들어, 미립자 색전이 없는 멸균 용액으로서 그리고 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템 중에서); 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)] 및 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), published in 2013]에 기재되어 있다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 화합물의 조성물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 사용하여 제형화하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 그러한 실시 형태에서, 상기 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 그러한 실시 형태에서, 상기 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 상동체 또는 염 이외의 임의의 성분(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 담체)을 지칭하며, 환자에서 비독성 및 비염증성인 특성을 갖는다. 부형제는, 예를 들어 접착방지제, 산화방지제, 결합제, 코팅, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅, 향료, 방향제, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 방부제, 인쇄 잉크, 수착제, 현탁화제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화수(water of hydration)를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카르멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비젤라틴화 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 셸락, 이산화규소, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소듐 시트레이트, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 자일리톨을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
제형은 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 그러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 삼투압에 영향을 미치게 하기 위한 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 방부제, 감미제, 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 필요하다면 멸균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 원하는 작용 부위에 효과적으로 수송하는 임의의 경로, 예컨대 경구, 비강, 폐, 협측, 피하, 피내, 경피, 또는 비경구, 예를 들어 직장, 데포(depot), 피하, 정맥내, 건조 분말 형태 또는 네뷸라이징된 형태의 흡입, 요도내, 근육내, 비강내, 안과용 용액, 또는 연고일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
투여 형태는 일일 1회, 또는 일일 1회 초과, 예컨대 매일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는, 처방 의사에 의해 권고될 수 있는 것으로 확인되는 경우, 매일보다 덜 빈번하게, 예컨대 격일, 또는 매주 투여될 수 있다. 투여 계획은, 예를 들어 치료하려는 적응증에 필요하거나 유용한 정도까지의 용량 적정을 포함하며, 이에 따라 환자의 신체가 치료에 적응하는 데 그리고/또는 치료와 관련된 원치 않는 부작용을 최소화하거나 피하는 데 적응할 수 있게 한다. 다른 투여 형태는 지연 또는 제어-방출 형태를 포함한다. 적합한 투여 요법 및/또는 형태는, 예를 들어 Physicians' Desk Reference의 최신판에 제시된 것들을 포함하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물을, (예를 들어) 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내), 흡입, 또는 국소 투여를 포함한 임의의 허용되는 수단 또는 경로에 의해 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병 또는 병리학적 상태의 징후 또는 증상을 개선하는 개입을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 질병, 병리학적 상태 또는 증상과 관련하여 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰가능한 유익한 효과를 지칭한다. 이러한 유익한 효과는, 예를 들어 취약한 대상체에서의 질병의 임상 증상의 지연된 개시, 질병의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도 감소, 질병의 더 느린 진행, 질병의 재발수의 감소, 대상체의 전반적인 건강 또는 웰빙의 개선에 의해, 또는 특정 질병에 특이적인 당업계에 잘 알려진 다른 파라미터에 의해 입증될 수 있다. 예방적 치료는, 병리가 발생될 위험을 감소시킬 목적상, 질병의 징후를 나타내지 않거나 단지 초기 징후만을 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다. 치료적 치료는 질병의 징후 및 증상이 발생된 후에 대상체에게 투여되는 치료이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물(예를 들어, 포유동물, 예컨대 인간)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 질병을 갖는 것으로 진단된 자, 예를 들어 염증성 질병 또는 루푸스를 갖는 것으로 진단된 대상체, 또는 이러한 질환이 발생될 위험이 있는 자일 수 있다. 진단은 당업계에 알려진 임의의 방법 또는 기법에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 본 발명에 따라 치료될 대상체가 표준 검사를 받았을 수 있거나, 또는, 조사 없이, 질병 또는 질환과 관련된 하나 이상의 위험 인자의 존재로 인해 위험이 있는 것으로 확인되었을 수 있음을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 지정된 작용제로 치료되는 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 그러한 작용제의 양을 지칭한다. 이상적으로, 작용제의 유효량은 대상체에서 실질적인 독성을 야기하지 않으면서 질병을 억제하거나 치료하기에 충분한 양이다. 작용제의 유효량은 치료되는 대상체, 고통의 중증도, 및 약제학적 조성물의 투여 방식에 의존할 것이다. 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 개시된 화합물의 유효량을 결정하는 방법은 본 발명을 고려하여 당업자에 의해 이해될 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/하거나 질병을 치료하기 위해 단독으로 또는 병용하여 투여될 때 효과적인 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 양을 포함하고자 한다. IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-관련 질환을 치료하는 방법은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물을 단독으로 또는 서로 병용하여 그리고/또는 그러한 질환을 치료하기에 유용한 다른 적합한 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, "치료적 유효량"은 또한 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/하거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα와 관련된 질병을 치료하는 데 효과적인 청구된 화합물들의 병용물의 양을 포함하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "화학요법제"는 개시된 TYK2 억제제와 함께 사용될 수 있는 임의의 다른 약제학적으로 활성인 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-관련 질환" 또는 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-관련 질병 또는 장애"는 상기에서 확인된 모든 질환이 상세히 반복된 것처럼 이들을 포함하고자 할 뿐만 아니라, IL-23, IL-12 및/또는 IFNα에 의해 영향을 받은 임의의 다른 질환도 포함하고자 한다.
본 발명은 또한 천식을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증성 장 질병을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 크론병을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 궤양성 결장염을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건선을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알레르기성 비염을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 아토피성 피부염 또는 접촉 피부염을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 지연형 과민 반응을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 루푸스를 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 다발성 경화증을 치료하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 본 명세서에 개시된 하나 이상의 TYK2 억제제의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물은 IL12, IL-23 또는 IFNα의 기능의 조절과 관련된 질환을 치료하는 데 유용성을 가지며, 구체적으로는, TYK2에 작용하여 신호 전달을 매개함으로써 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα의 기능의 선택적 억제를 갖는다. 그러한 질환은, IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-관련 질병에서, 병원성 기전이 이들 사이토카인에 의해 매개되는 상기 질병을 포함한다.
IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조절제로서의 활성을 고려하여, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물은 하기를 포함하지만 이로 한정되지 않는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-관련 질병을 치료하는 데 유용하다: 염증성 질병, 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질병, 동종이식편 거부반응, 만성 폐색성 폐 질병; 자가면역 질병, 예컨대 그레이브스병, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신장염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 연소성 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염을 포함한 자가-염증성 질병; 제2형 당뇨병, 죽상경화증, 심근 경색을 포함한 대사 질병; 파괴성 골 장애, 예컨대 골 흡수 질병, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애, 예컨대 급성 골수원성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병; 혈관생성 장애, 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관형성 장애; 감염성 질병, 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경퇴행성 질병, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상에 의해 야기되는 신경퇴행성 질병, 종양성 및 바이러스성 질병, 예컨대 각각, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 비염, AIDS.
더 구체적으로는, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 질환 또는 질병은, 제한 없이, 하기를 포함한다: 췌장염(급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡곤란 증후군, 만성 폐색성 폐 질병, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신장염, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질병, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질병, 내독소에 의해 유도되는 염증 반응, 결핵, 죽상경화증, 근육 퇴행, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질병; 대량 호중구 침윤을 특징으로 하는 질병; 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 질환, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질병, 규폐증, 폐 유육종증, 골 흡수 질병, 동종이식편 거부반응, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 속발하는 악액질, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수원성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈, 또는 외상성 손상으로 야기되는 신경퇴행성 질병; 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함한 혈관형성 장애; 급성 간염 감염(A형 간염, B형 간염 및 C형 간염을 포함함), HIV 감염 및 CMV 비염, AIDS, ARC 또는 악성종양, 및 헤르페스를 포함한 바이러스성 질병; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중 허열, 심장 발작, 기관 저산소증(이것이 저산소증이라면), 혈관 과형성, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 질환, 및 심상성 천포창. 바람직한 치료 방법은 질환이 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부반응, 류마티스성 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택되는 것들이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 질환이 허혈 재관류 손상으로부터 선택되는 것들이며, 이에는 뇌졸중으로부터 발생되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근 경색으로부터 발생되는 심장 허혈 재관류 손상이 포함된다. 다른 바람직한 치료 방법은 질환이 다발성 골수종인 것이다.
IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-관련 질환을 치료하는 방법은 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물을 단독으로 또는 서로 병용하여 그리고/또는 그러한 질환을 치료하기에 유용한 다른 적합한 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
그러한 다른 치료제의 예에는 하기가 포함되지만 이로 한정되지 않는다: 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 사이토카인-억제성 항염증 약물(CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소, 및 다른 면역억제제; 핵전좌 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린(DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506(타크롤리무스, PROGRAF®); 항말라리아, 예컨대 하이드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 사이클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신(시롤리무스 또는 RAPAMUNE®) 또는 이들의 유도체.
상기 다른 치료제는, 본 명세서에 기재된 화합물과 병용하여 사용될 때, 예를 들어 Physicians' Desk Reference (PDR)에 지시된 양으로 또는 아니면 당업자에 의해 결정되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 그러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 이와 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.
경구 투여 제제는 고체, 액체, 에멀젼, 현탁액, 또는 겔의 형태, 또는, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서의 투여 단위 형태일 수 있다. 정제는, 관례적으로 사용되는 다른 성분, 예컨대 활석, 식물성 오일, 폴리올, 검, 젤라틴, 전분, 및 다른 담체와 조합하여 배합될 수 있다. TYK2 억제제는 용액, 현탁액, 또는 에멀젼 형태로 적합한 액체 담체 중에 분산되거나 그와 배합될 수 있다.
피하, 근육내, 또는 정맥내 중 어느 하나로의 주사를 위해 의도된 비경구 조성물은 액체로서, 또는 주사 전 액체 상태의 용액을 위한 고체 형태로서, 또는 에멀젼으로서 제조될 수 있다. 그러한 제제는 멸균되고, 정맥내 주사될 액체는 등장성이어야 한다. 적합한 부형제는, 예를 들어 물, 덱스트로스, 식염수, 및 글리세롤이다.
본 명세서에 기재된 물질의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 그러한 염은 유기 염기 및 무기 염기를 포함한 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유래되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래되는 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 염기성 아미노산 등의 염을 포함한다. 약제학적 염에 대해 도움이 되는 논의를 위하여, 문헌[S. M. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences 66:1-19 (1977)]을 참조하며, 이의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
주사용 물질은 앰풀 내, 또는 다회용량 용기 내에 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 전달하려는 하나 이상의 TYK2 억제제를 포함하는 TYK2 억제제 또는 조성물은 유성 비히클 또는 바람직하게는 수성 비히클 중에서의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, TYK2 억제제의 염은, 전달 시점에서, 적합한 비히클, 예컨대 무발열성 멸균수와의 재구성을 위한 동결건조된 형태일 수 있다. 액체뿐만 아니라 재구성되어야 하는 동결건조된 형태 둘 모두는 주사된 용액의 pH를 적합하게 조정하는 데 필요한 양으로 작용제, 바람직하게는 완충제를 포함할 것이다. 임의의 비경구 사용의 경우, 특히 제형이 정맥내 투여되어야 하는 경우, 용질의 총 농도는 제제를 등장성, 저장성, 또는 약한 고장성이 되게 하도록 제어되어야 한다. 비이온성 물질, 예컨대 당이 장성(tonicity)을 조정하는 데 바람직하며, 수크로스가 특히 바람직하다. 임의의 이들 형태는 적합한 제형화제, 예컨대 전분 또는 당, 글리세롤 또는 식염수를 추가로 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 여부에 관계없이 단위 투여량당 조성물은 0.1% 내지 99%의 폴리뉴클레오티드 물질을 함유할 수 있다.
TYK2의 억제 및 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 방법
TYK2에 작용하여 신호 전달 억제를 야기함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조절하는 데 유용한 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염이 본 명세서에 기재된다.
IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조절과 관련된 질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
증식성, 대사성, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질병을 치료하기 위한 방법(또는 이들 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 숙주에게 본 발명의 화합물들 중 적어도 하나의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
염증성 또는 자가면역 질병을 치료하는 방법(또는 이들 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
질병을 치료하기 위한 방법(또는 이들 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병은 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신장염, 피부 루푸스, 염증성 장 질병, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 연소성 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염(급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염(급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿파스처병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-관련 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발성 신경병증(CIDP), 피부근염, 다발성 근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 눈 질병, 및 만성 탈수초성 다발성 신경병증이다.
염증성 또는 자가면역 질병을 치료하는 방법(또는 상기 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질병은 전신 홍반성 루푸스(SLE), 루푸스 신장염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 전신 발병 연소성 특발성 관절염, 강직성 척추염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된다.
류마티스성 관절염을 치료하기 위한 방법(또는 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
질환을 치료하는 방법(또는 이들 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환은 급성 골수원성 백혈병, 만성 골수원성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증(MS), 이식 거부반응, 제1형 당뇨병, 막성 신장염, 염증성 장 질병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 온난 응집소 질병, 에반스 증후군, 용혈성 요독증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증(HUS/TTP), 유육종증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된다.
IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질병을 치료하는 방법(또는 이들 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질병을 치료하는 방법(또는 이들 질병을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도)이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법(또는 용도)은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질병은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조절되는 질병이다.
질병을 치료하는 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 다른 치료제와 병용하여, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
요법에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물이 본 명세서에 또한 기재된다. 일부 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물은 예시된 화합물 또는 예시된 화합물들의 조합 또는 본 명세서에서의 다른 실시 형태로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 화합물은 본 명세서에 기재된 검정 중 적어도 하나에서 IC50 < 1000 nM이다.
암의 치료와 관련된 방법
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 암은 본 명세서에서 "제어되지 않은 방식으로 증식하는, 그리고 일부 경우에는 전이되는 경향이 있는 세포의 비정상적인 성장"으로서 정의된다. 그러한 바와 같이, 전이성 암 및 비전이성 암 둘 모두가 개시된 방법에 의해 치료될 수 있다.
인간 또는 포유동물에서 암을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 기재되며, 상기 방법은 암을 갖는 인간 또는 포유동물에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
암으로 진단된 인간 또는 포유동물을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 암을 갖는 인간 또는 포유동물에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
인간 또는 포유동물에서 암을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 암을 갖는 인간 또는 포유동물에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염의 유효량을, 하나 이상의 화학요법제 또는 화학요법 화합물의 유효량과 병용하여 공동투여하는 단계를 포함한다.
암으로 진단된 인간 또는 포유동물을 치료하기 위한 방법이 본 명세서에 또한 기재되며, 상기 방법은 암을 갖는 인간 또는 포유동물에게 화학식 (I), (II), (III), (III i), (III ii), (IV), (IV i), (IV ii), (V), (VI), (VI A), (VI A i), (VI A ii), (VI B), (VI B i), 또는 (VI B ii) 중 어느 하나의 구조 또는 표 1의 구조를 갖는 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염의 유효량을, 하나 이상의 화학요법제 또는 화학요법 화합물의 유효량과 병용하여 공동투여하는 단계를 포함한다.
하기는 악성 및 비악성 암의 비제한적인 예이다. 급성 림프아구성; 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 부신피질 암종, 소아; 충수암; 기저 세포 암종; 담관암, 간외; 방광암; 골암; 골육종 및 악성 섬유성 조직구종; 뇌간 신경교종, 소아; 뇌종양, 성인; 뇌종양, 뇌간 신경교종, 소아; 뇌종양, 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양, 소아; 중추 신경계 배아성 종양; 소뇌 성상세포종; 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 두개인두종; 뇌실상의아세포종; 뇌실상의세포종; 수아세포종; 수질피종; 중간 분화의 송과체 실질세포 종양; 천막상부 원시 신경외배엽 종양 및 송과체아세포종; 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 뇌 및 척수 종양; 유방암; 기관지 종양; 버킷 림프종; 카르시노이드 종양; 카르시노이드 종양, 위장; 중추 신경계 비정형 기형/횡문근양 종양; 중추 신경계 배아성 종양; 중추 신경계 림프종; 소뇌 성상세포종; 뇌 성상세포종/악성 신경교종, 소아; 자궁경부암; 척삭종, 소아; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수원성 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 결장암; 결직장암; 두개인두종; 피부 T-세포 림프종; 식도암; 종양의 유잉 패밀리; 성선외 생식 세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막아세포종; 담낭암; 위암(위선암); 위장 카르시노이드 종양; 위장 간질 종양(GIST); 생식 세포 종양, 두개외; 생식 세포 종양, 성선외; 생식 세포 종양, 난소; 임신성 영양아세포성 종양; 신경교종; 신경교종, 소아 뇌간; 신경교종, 소아 뇌 성상세포종; 신경교종, 소아 시각 경로 및 시상하부; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 간세포(간)암; 조직구종, 랑게르한스 세포; 호지킨 림프종; 하인두암; 시상하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 췌도 세포 종양; 신장(신세포)암; 랑게르한스 세포 조직구종; 후두암; 백혈병, 급성 림프아구성; 백혈병, 급성 골수성; 백혈병, 만성 림프구성; 백혈병, 만성 골수원성; 백혈병, 모발상 세포; 입술구강암; 간암; 폐암, 비소세포; 폐암, 소세포; 림프종, AIDS-관련; 림프종, 버킷; 림프종, 피부 T-세포; 림프종, 호지킨; 림프종, 비호지킨; 림프종, 원발성 중추 신경계; 거대글로불린혈증, 발덴스트룀; 골의 악성 섬유성 조직구종 및 골육종; 수아세포종; 흑색종; 흑색종, 안내(눈); 메르켈 세포 암종; 중피종; 잠복 원발을 갖는 전이성 편평 목암; 구강암; 다발성 내분비 신생종 증후군(소아); 다발성 골수종/형질 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 골수이형성/골수증식성 질병; 골수원성 백혈병, 만성; 골수성 백혈병, 성인 급성; 골수성 백혈병, 소아 급성; 골수종, 다발성; 골수증식성 장애, 만성; 비강부비동암; 비인두암; 신경아세포종; 비소세포 폐암; 입의 암; 구강암; 구인두암; 골육종 및 골의 악성 섬유성 조직구종; 난소암; 상피 난소암; 난소 생식 세포 종양; 난소 저악성도 잠복 종양; 췌장암; 췌장암, 췌도 세포 종양; 유두종증; 부갑상선암; 음경암; 인두암; 크롬친화세포종; 중간 분화의 송과체 실질세포 종양; 송과체아세포종 및 천막상부 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐장 아세포종; 원발성 중추 신경계 림프종; 전립선암; 직장암; 신세포(신장)암; 신우 및 요관, 이행 세포암; 염색체 15 상의 NUT 유전자를 침범하는 기도 암종; 망막아세포종; 횡문근육종; 타액선암; 육종, 종양의 유잉 패밀리; 육종, 카포시; 육종, 연조직; 육종, 자궁; 세자리 증후군; 피부암(비흑색종); 피부암(흑색종); 피부 암종, 메르켈 세포; 소세포 폐암; 소장암; 연조직 육종; 편평 세포 암종, 잠복 원발이 없는 편평 목암, 전이성 위선암(위암); 천막상부 원시 신경외배엽 종양; T-세포 림프종, 피부; 고환암; 인후암; 흉선종 및 흉선 암종; 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 영양아세포성 종양, 임신성; 요도암; 자궁암, 자궁내막; 자궁 육종; 질암; 외음부암; 발덴스트룀 거대글로불린혈증; 및 빌름스 종양.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
화학식 (I), (II), (III), (III-i), (III-ii), (IV), (IV-i), (IV-ii), (V), (VI), (VI-A), (VI-A-i), (VI-A-ii), (VI-B), (VI-B-i), 또는 (VI-B-ii) 중 어느 하나의 구조를 갖거나 표 1에 열거된 화합물의 구조를 갖는 화합물은 당업자에게 알려진 표준 합성 기법을 사용하여 합성될 수 있다.
이를 위하여, 본 명세서에 기재된 반응, 공정 및 합성 방법은 하기 실험 섹션에 기재된 구체적인 조건으로 한정되지 않으며, 오히려 당업자에 대한 지침으로서 의도된다. 예를 들어, 반응은 필요한 변환(들)을 수행하기에 적합한 임의의 용매, 또는 다른 시약 중에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도(즉, 동결 온도 내지 비등 온도 범위일 수 있는 온도)에서 반응물질, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정 반응에 따라, 반응 후 특정 후처리에 적합한 용매가 사용될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 질량 분석(MS), 액체 크로마토그래피-질량 분석(LCMS), NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법, 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 예를 들어, 문헌[March's Advanced Organic Chemistry, 7th Edition, John Wiley and Sons, Inc (2013)]에 기재된 것들과 같은 표준 유기 화학 기법을 사용하여 화합물이 제조된다. 본 명세서에 기재된 합성 변환을 위한 대안적인 반응 조건, 예컨대 용매, 반응 온도, 반응 시간의 변경뿐만 아니라, 상이한 화학 시약 및 다른 반응 조건이 사용될 수 있다. 필요에 따라, 적절한 보호기의 사용이 필요할 수 있다. 그러한 기의 도입 및 절단은 문헌[Peter G. M. Wuts and Theodora W. Green, Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006)]에 기재된 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 모든 출발 물질 및 시약은 구매가능하거나 용이하게 제조된다.
화학식 I의 피리딘 화합물의 제조
Figure pct00113
화학식 (I)의 화합물은, 알려져 있거나 용이하게 제조된 출발 물질로부터, 유기 합성의 기술분야에서 숙련된 자에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물을 제조하기에 유용한 방법은 하기 실시예에 제시되어 있으며, 하기 반응도식 1, 반응도식 2, 반응도식 3, 및 반응도식 4에서 일반화되어 있다. 대안적인 합성 경로 및 유사 구조가 유기 합성의 기술분야에서 숙련된 자들에게 명백할 것이다.
반응도식 1: 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00114
반응도식 1은 치환된 피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. 다이-할로 치환체, 예컨대 다이-클로로를 함유하는 카르복실산 (I)-a를 염화옥살릴을 사용하여 산 클로라이드로 전환시킨 후, N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시킴으로써 바인렙(Weinreb) 아미드 (I)-b로 전환시킬 수 있다. R1 유기금속종, 예컨대 그리냐르 또는 유기리튬 시약을 (I)-b에 첨가하여 케톤 (I)-c를 얻는다. 선택적으로 치환된 아닐린 또는 아미노헤테로사이클 (I)-e의 선택적 부가를 산 촉매된(예컨대, 진한 염산) SNAr 반응을 사용하여 달성하여 모노-아미노 치환된 피리딘 (I)-d를 얻을 수 있다. 대안적으로, 일치환은, 예를 들어 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 사용한 염기 매개 반응을 통해 달성될 수 있다. (I)-d를 치환된 아미노-헤테로사이클 또는 치환된 1차 아미드 (I)-f와 팔라듐-매개 부흐발트 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응도식 2: 화학식 (I)의 치환된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00115
반응도식 2는 치환된 피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. 에스테르 (I)-g는 (예를 들어, 진한 염산을 사용하여) 산 촉매된 또는 (예를 들어, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드를 사용하여) 염기 촉진된 SNAr 반응 중 어느 하나를 사용하여 에스테르에 대해 o-클로로에서의 다양한 아닐린 또는 아미노헤테로사이클 (I)-e로의 치환을 거쳐 모노-아미노 치환된 피리딘 (I)-h를 얻을 수 있다. 이후에, 치환된 아미노-헤테로사이클 또는 치환된 1차 아미드 (I)-f와의 팔라듐-매개 부흐발트 커플링을 수행하여 선택적으로 치환된 피리딘 (I)-i를 얻는다. (예를 들어, 메탄올 중 수산화나트륨의 수용액을 사용한) 가수분해, (예를 들어, 염화옥살릴을 사용한) 산 클로라이드로의 전환, 그리고 이어서 N,O-다이메틸하이드록실아민과의 반응에 의해 (I)-i의 바인렙 아미드 (I)-j로의 전환을 달성할 수 있다. (I)-j와 R1 유기금속 시약(예컨대, 그리냐르 또는 유기리튬 시약)을 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응도식 3: 화학식 (I)의 치환된 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00116
반응도식 3은 치환된 피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. 파라-니트로 o-할로피리딘 (I)-k를 염기 매개 SNAr 반응(예컨대, N,N-다이메틸포름아미드 중 수소화나트륨)을 사용하여 선택적으로 치환된 아닐린 또는 아미노헤테로사이클 (I)-e로 치환할 수 있다. (I)-l을 아미노-헤테로사이클 또는 치환된 1차 아민 (I)-f로 팔라듐-매개 부흐발트 커플링하여 선택적으로 치환된 피리딘 (I)-m을 얻는다. 브롬화 시약, 예컨대 N-브로모석신이미드를 사용하여 브롬화를 달성하여 (I)-n을 얻는다. R1 치환된 비닐 에테르와의 팔라듐-매개 헤크 반응(Heck reaction)을 수행한 후, 산 가수분해를 수행하여 화학식 (I)의 화합물을 얻는다.
반응도식 4: 중간체 아닐린 또는 아미노피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법
Figure pct00117
반응도식 4는 중간체 아닐린 또는 아미노피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법을 예시한다. X가 할로-치환된 아미노피리딘인 출발 물질 (I)-o는 상기에 제시된 일반적인 경로에 따라 이전에 기재된 바와 같이(예를 들어, 국제 특허 출원 공개 WO20191831860호 참조) 제조될 수 있다. X = 할로-치환된 (I)-o는 팔라듐 매개 카르복실화를 통해 에스테르 (I)-p로 전환될 수 있다. (I)-p를 (예를 들어, 메탄올 중 수산화나트륨을 사용하여) 가수분해한 후, (예를 들어, 아세토니트릴 중 클로로-N,N,N,N-테트라메틸 포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 및 1-메틸이미다졸을 사용하여) 아미드 결합 형성을 수행하여 중간체 (I)-e(여기서, R2b는 아미드임)를 얻는다(경로 i 참조). (I)-o와 적합한 R2b 유도체의 팔라듐 매개 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 수행하여 중간체 (I)-e(여기서, R2a는 헤테로아릴임)를 얻는다(경로 ii 참조). 대안적으로, X가 할로-치환된 (I)-o는 (예를 들어, N,N-다이메틸포름아미드 중 테트라키스트라이페닐포스핀 팔라듐(0), 시안화아연(II)를 사용하여) 니트릴 (I)-q로 전환될 수 있다. (예를 들어, 하이드록실아민을 사용한) 니트릴 (I)-q의 친핵성 치환 후, (예를 들어, 산 클로라이드를 사용한) 환화를 수행하여 중간체 (I)-e(여기서, R2b는 헤테로아릴임)를 얻는다(경로 iii 참조).
실시예
하기 실시예는 단지 예시적인 목적으로만 제공되며, 본 명세서에 제공된 청구범위의 범주를 제한하지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시 형태가 본 명세서에 제시되어 있고 기재되어 있지만, 그러한 실시 형태가 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고서 당업자에게 많은 변형, 변경, 및 치환이 이제 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시 형태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하고 이러한 청구범위 및 이의 등가물의 범주 내에 있는 방법 및 구조는 그것에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
실시예 1
N -(5-아세틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-2-일) 사이클로프로판카르복스아미드(화합물 1A)의 제조
Figure pct00118
단계 1: 4,6-다이클로로- N -메톡시- N -메틸니코틴아미드
염화옥살릴(4.53 mL, 52.1 mmol)을 질소 하에서 0℃에서 다이클로로메탄(100 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(2 mL) 중 4,6-다이클로로니코틴산(10 g, 52.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 주위 온도로 가온되게 하고, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 다이클로로메탄(100 mL) 중에 재현탁시키고, 다이클로로메탄(100 mL) 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.8 g, 78 mmol) 및 트라이에틸아민(25.4 mL, 182 mmol)의 빙조-냉각된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 주위에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 포화 NaHCO3(aq) 및 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조(crude) 4,6-다이클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(9.5 g, 78%)를 얻었다.
단계 2: 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)에탄-1-온
질소 하에서 0℃에서 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 4,6-다이클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드(500 mg, 2.1 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 1M 용액(740 uL, 6.38 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄 수용액(30 ml)으로 켄칭(quenching)하였다. 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 농축시켜 조 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)에탄-1-온(350 mg, 87%)을 얻었다.
단계 3: 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온
에탄올(20 mL) 중 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린(100 mg, 0.49 mmol) 및 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)에탄-1-온(93 mg, 0.49 mmol)의 용액에 진한 염산(200 uL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(100 mg, 57%)을 얻었다.
단계 4: N -(5-아세틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드
바이알 내에서 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(70 mg, 0.195 mmol), 사이클로프로판카르복스아미드(25 mg, 0.29 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(9 mg, 0.02 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(17 mg, 0.02 mmol), 탄산세슘(127 mg, 0.39 mmol) 및 1,4-다이옥산(12 mL)을 배합하였다. 바이알을 밀봉하고, 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다.조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 N-(5-아세틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드(17 mg, 21%)를 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 407.30.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.82 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.68 ― 7.63 (m, 2H), 7.31 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.93 ― 1.77 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.90 (m, 2H).
화합물 1B 및 화합물 1C의 제조
단계 2에서 메틸 마그네슘 브로마이드 대신에, 표 2에 나타낸 바와 같은 에틸 마그네슘 브로마이드 및 사이클로프로필 마그네슘 브로마이드를 각각 사용하여 유사한 방식으로 화합물 1B 및 화합물 1C를 제조하였다.
Figure pct00119
화합물 1D 내지 화합물 1P의 제조
단계 4에서 사이클로프로판카르복스아미드 대신에, 표 3에 나타낸 바와 같이 지시된 아미드를 사용하여 유사한 방식으로 화합물 1D 내지 화합물 1P를 제조하였다.
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
실시예 2
1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(화합물 2)의 제조
Figure pct00123
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 플라스크 내로, tert-부틸 (5-아세틸-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-2-일)카르바메이트(화합물 1E, 2 g, 4.6 mmol), 다이클로로메탄(60 ml), 및 트라이플루오로아세트산(60 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고, 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(0.91 g, 59%)을 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 339.20
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.75 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
실시예 3
메틸 6-(사이클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(화합물 3)의 제조
Figure pct00124
단계 1: 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린
1,4-다이옥산(100 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-아닐린(2.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3.0 g, 11.9 mmol), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(724 mg, 0.99 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.9 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(3:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(2.0 g, 80%)을 얻었다.
단계 2: 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린
1,4-다이옥산(80 mL) 및 물(20 mL) 중 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(2.0 g, 8.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 3-브로모-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(1.5 g, 9.6 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(760 mg, 1.6 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(67 mg, 0.8 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨(3.4 g, 16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜 2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린(1.4 g, 88%)을 얻었다.
단계 3: 메틸 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노) 니코티네이트
에탄올(9.9 mL) 중 2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린(300 mg, 1.47 mmol, 1 eq) 및 메틸 4,6-다이클로로니코티네이트(303 mg, 1.47 mmol. 1 eq)의 용액에 진한 염산(100 uL)을 첨가하고, 85℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성된 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 메틸 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(200 mg, 36%)를 얻었다.
단계 4: 메틸 6-(사이클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트
바이알 내로 사이클로프로판카르복스아미드(170 mg, 2.00 mmol), 메틸 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(498 mg, 1.33 mmol), BrettPhos Pd G3(121 mg, 0.13 mmol), BrettPhos(71 mg, 0.13 mmol), 탄산세슘(868 mg, 2.66 mmol) 및 1,4-다이옥산(20 mL)을 넣었다. 생성된 용액을 질소 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 분취용 HPLC로 추가로 정제하여 메틸 6-(사이클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(27.9 mg, 15%)를 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ 423.15.
1H-NMR (메탄올-d4, 400 ㎒): 8.77 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).
실시예 4
3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산(화합물 4A)의 제조
Figure pct00125
단계 1: 메틸 3-((5-아세틸-2-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
에탄올(20 mL) 및 진한 염산(0.20 mL) 중 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)에탄-1-온(1.0 g, 5.3 mmol) 및 메틸 3-아미노-2-메톡시벤조에이트(0.95 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이어서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 메틸 3-((5-아세틸-2-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트(1.2 g, 68%)를 얻었다.
단계 2: 메틸 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트
1,4-다이옥산(20 mL) 중 메틸 3-((5-아세틸-2-클로로피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트 메톡시벤조에이트(1.0 g, 3 mmol), 사이클로프로판카르복스아미드(0.38 g, 4.5 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐(0.32 g, 0.6 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(0.27 g, 0.3 mmol) 및 탄산세슘(2.9 g, 9 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 메틸 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트(600 mg, 52%)를 얻었다.
단계 3: 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산
수산화리튬(55 mg, 1.3 mmol)을 테트라하이드로푸란(30 mL) 및 물(10 mL) 중 메틸 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조에이트(100 mg, 0.26 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고 농축시켜, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산(29.8 mg, 31%)을 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 370.1.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 1.8 ㎐, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.6 ㎐, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 4H).
화합물 4B 내지 화합물 4E의 제조
단계 1에서 메틸 3-아미노-2-메톡시벤조에이트 대신에, 표 4에 나타낸 바와 같은 2-메톡시아닐린, 3-아미노-2-메톡시벤조니트릴, 2-아미노-N-메틸벤즈아미드 및 2-아미노-N-메틸벤즈아미드를 사용하여, 단계 1 및 단계 2에 따라 유사한 방식으로 화합물 4B 내지 화합물 4E를 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 5
3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시- N -메틸벤즈아미드(화합물 5A)의 제조
Figure pct00127
아세토니트릴(20 mL) 중 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시벤조산(120 mg, 0.32 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(15 mg, 0.49 mmol), 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(140 mg, 0.49 mmol) 및 1-메틸이미다졸(93 mg, 1.1 mmol)을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄/메탄올(10/1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 3-((5-아세틸-2-(사이클로프로판카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)-2-메톡시-N-메틸벤즈아미드(48.9 mg, 39%)를 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 383.15.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.27 (q, J = 4.6 ㎐, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.8 ㎐, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.6 ㎐, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 ㎐, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.86 ― 2.77 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.05 ― 1.90 (m, 1H), 0.84 (m, 4H).
화합물 5B 내지 화합물 5F의 제조
메틸아민 대신에, 표 5에 나타낸 바와 같은 적절한 아민을 사용하여 화합물 5A와 유사한 방식으로 화합물 5B 내지 화합물 5F를 제조하였다.
Figure pct00128
Figure pct00129
실시예 6
N -(5-아세틸-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 6A)의 제조
Figure pct00130
단계 1: 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린
질소 분위기 하에서 1,4-다이옥산(100 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-아닐린(2.0 g, 9.90 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(3 g, 12 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(724 mg, 1 mmol) 및 포타슘 아세테이트(1.94 g, 19.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 75% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(2.0 g, 80%)을 얻었다.
단계 2: 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시아닐린
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 둥근바닥 플라스크 내로, 1,4-다이옥산(16 mL) 및 물(4 mL) 중 2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린(500 mg, 2.0 mmol), 2-브로모-5-플루오로피리딘(530 mg, 3 mmol), 삼염기성 인산칼륨(1.3 g, 6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(130 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켜 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시아닐린(310 mg, 71%)을 얻었다.
단계 3: 1-(6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 둥근바닥 플라스크 내로, 3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시아닐린(310 mg, 1.4 mmol), 에탄올(10 mL), 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)에타논(540 mg, 2.8 mmol), 및 p-톨루엔설폰산(24 mg, 0.14 mmol)을 넣었다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:2)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 1-(6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(75 mg, 14%)을 얻었다.
단계 4: N -(5-아세틸-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 바이알 내로, 1-(6-클로로-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온(75 mg, 0.20 mmol), 사이클로프로판카르복스아미드(26 mg, 0.30 mmol), 1,4-다이옥산(5 mL), 탄산세슘(130 mg, 0.40 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시바이페닐(9 mg, 0.02 mmol), (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(17 mg, 0.02 mmol)를 넣었다. 생성된 용액을 110℃에서 하룻밤 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 합하고, 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 수집된 분획을 합하고, 농축시키고, 분취용 HPLC로 재정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 N-(5-아세틸-4-((3-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-메톡시페닐)아미노)피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드(25.9 mg, 31%)를 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 421.15.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.5 ㎐, 1H), 8.25 ― 8.15 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.7, 1.9 ㎐, 1H), 7.36 ― 7.24 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 0.85 ― 0.77 (m, 4H).
화합물 6B 내지 화합물 6D의 제조
단계 2에서 브로모-5-플루오로피리딘 대신에, 표 6에 나타낸 바와 같은 2-브로모-5-플루오로피리딘, 2-브로모-5-플루오로피리미딘 및 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸을 각각 사용하여 유사한 방식으로 화합물 6B 내지 화합물 6D를 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 7:
(6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)메탄올(화합물 7A)의 제조
Figure pct00132
단계 1: 메틸 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 6-클로로-4-[2-메톡시-3-(1-메틸-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐리노]피리딘-3-카르복실레이트(530 mg, 1.4 mmol, 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 5-플루오로피리딘-2-아민(191 mg, 1.7 mmol)의 용액에 2-(다이사이클로헥실포스피노)3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐(152 mg, 0.28 mmol), [(2-다이-사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(128 mg, 0.14 mmol), 탄산세슘(924 mg, 2.8 mmol)을 첨가하고, 이어서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(232 mg, 36%)를 얻었다.
단계 2: (6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)메탄올
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 메틸 6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트(230 mg, 0.5 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(117 mg, 3.1 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 포화 염화암모늄으로 켄칭(quenching)하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 상을 진공 하에서 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 (6-((5-플루오로피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)메탄올(12 mg, 6%)을 얻었다.
(ES, m/z) [M+H+]: = 422.25.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.62(s,1H), 8.54 (d, J = 15.9 ㎐, 1H), 8.19 (d, J = 3.0 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (m, J = 7.8, 1.7 ㎐, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (s, 3H).
화합물 7B 내지 화합물 7U의 제조
단계 1에서 메틸 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)니코티네이트 대신에 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)에탄-1-온으로부터 출발하여, 5-플루오로피리딘-2-아민 대신에 표 7에 나타낸 아닐린을 사용하여 유사한 방식으로 화합물 7B 내지 화합물 7U를 제조하였다.
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
실시예 8
6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(화합물 8A)의 제조
Figure pct00139
단계 1: 메틸 6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코티네이트
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(500 mg, 1.34 mmol) 및 메틸 6-아미노피리딘-3-카르복실레이트(246 mg, 1.61 mol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 탄산세슘(1.31 g, 4.03 mmol), BrettPhos(144 mg, 0.37 mmol) 및 BrettPhos Pd G3(122 mg, 0.14 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/다이클로로메탄(1:20)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 고체로서 메틸 6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코티네이트(550 mg, 84%)를 얻었다.
단계 2: 6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드
20 mL 압력 반응기 내에서 메틸 6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코티네이트(100 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 메탄올 중 7M 암모니아(4 mL)를 첨가하였다. 베셀(vessel)을 밀봉하고, 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올/다이클로로메탄(1:20)으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 재정제하여, 고체로서 6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)니코틴아미드(18 mg, 15%)를 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ 473.20
1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.99-8.88 (m, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 7.89 (d, J = 7.8, ㎐, 1H), 7.60 (d, J = 7.9, ㎐, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 ㎐, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.10-3.25 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
화합물 8B 내지 화합물 8O의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 8에서의 화합물 8B 내지 화합물 8O를 제조하였다.
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
실시예 9
1-(6-((5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 9A)의 제조
Figure pct00143
단계 1: 6-아미노-N,N-다이메틸니코틴아미드
N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 6-아미노니코틴산(1 g, 7.24 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(709 mg, 8.69 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디듐 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(3.03 g, 7.96 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(2.81 g, 21.7 mmol)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄 중 메탄올(10:90; 4 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 메탄올(0 내지 18%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 6-아미노-N,N-다이메틸니코틴아미드(600 mg, 50%)를 얻었다.
단계 2: 5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민
수소화알루미늄리튬 용액(THF 중 2.5 M, 726 μL)에 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 6-아미노-N,N-다이메틸니코틴아미드(100 mg, 0.61 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄 중 메탄올(10:90; 4 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 고체로서 5-(다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민(40 mg, 43%)을 얻었다.
단계 3: 1-(6-((5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(5 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(80 mg, 0.22 mmol), 5-((다이메틸아미노) 메틸)피리딘-2-아민(36 mg, 0.24 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(20 mg, 0.02 mmol), Ruphos(20 mg, 0.043 mmol) 및 탄산세슘(210 mg, 0.65 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(6-((5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(59 mg, 55%)을 얻었다.
ESI-MS [M+H]+: 487.20.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.09-7.91 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.65-7.52 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.09 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 2.12 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
화합물 9B 내지 화합물 9UUUU의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 9에서의 화합물 9B 내지 화합물 9UUUU를 제조하였다.
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
실시예 10
1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 10A)의 제조
Figure pct00169
단계 1. 2-니트로-5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘의 합성
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 5-플루오로-2-니트로-피리딘(300 mg, 2.11 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(254 mg, 6.62 mmol, 60%)을 일부씩 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 이것에 2-피롤리딘-1-일에탄올(292 mg, 2.53 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응물을 포화 염화암모늄의 첨가에 의해 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올 중 암모니아; 6:1)로 정제하여, 고체로서 2-니트로-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(352 mg, 70%)을 얻었다.
단계 2. 5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-아민의 합성
메탄올(10 mL) 중 2-니트로-5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘(300 mg, 1.26 mmol)의 용액을 수분 동안 질소로 스파징한 후, 탄소 상의 10% 팔라듐(208 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고, 수분 동안 질소로 스파징하고, 이어서 혼합물이 수소의 벌룬 하에서 실온에서 4시간 동안 교반되게 하였다. 이어서, 혼합물을 질소로 스파징하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 추가량의 메탄올로 세척하였다. 농축시키고, 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올; 15:1)로 정제하여, 고체로서 5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-2-아민(220 mg, 84%)을 얻었다.
단계 3: 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.27 mmol)의 용액에 5-(2-피롤리딘-1-일에톡시)피리딘-2-아민(111 mg, 0.54 mmol), Brettphos(29 mg, 0.054 mmol), Brettphos Pd G3(24 mg, 0.03 mmol) 및 탄산세슘(175 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(62 mg, 42%)을 얻었다.
(ES, m/z): [M+H]+ = 543.35.
1H-NMR: (메탄올-d4, 300 ㎒, ppm):8.77 (d, J = 1.0 ㎐, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 ㎐, 1H), 7.68 ― 7.60 (m, 2H), 7.39 (q, J = 1.2 ㎐, 2H), 7.37 ― 7.27 (m, 1H), 4.22 ― 4.12 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.95 (d, J = 4.4 ㎐, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.87 (s, 4H), 1.25 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
LC-MS:
실시예 11
1-(6-((5-(2-(다이메틸아미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 11A)의 제조
Figure pct00170
단계 1: 1-(6-((5-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(179 mg, 1.1 mmol) 및 탄산세슘(740 mg, 2.3 mmol)을 1,4-다이옥산(20 mL) 중에 현탁시키고, XantPhos(131 mg, 0.22 mmol) 및 Pd2(dba)3(104 mg, 0.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄:메탄올(15:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 1-(6-((5-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(220 mg, 41%)을 얻었다.
단계 2: 1-(6-((5-(2-클로로에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1-(6-((5-(2-하이드록시에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(220 mg, 0.46 mmol)을 염화티오닐(166 mg, 1.39 mmol) 및 다이클로로메탄(10 mL) 중에 현탁시키고, 질소 하에서 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄:메탄올(15:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 1-(6-((5-(2-클로로에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(200 mg, 88% 수율)을 얻었다.
단계 3: 1-(6-((5-(2-(다이메틸아미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1-(6-((5-(2-클로로에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(60 mg, 0.12 mmol)을 테트라하이드로푸란 중 2M 다이메틸아민(8 mL) 중에 현탁시키고, 90℃에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄:메탄올(15:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 재정제하여, 고체로서 1-(6-((5-(2-(다이메틸아미노)에틸)피리딘-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(26.3 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 7.88-7.82 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 ㎐, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.21-3.04 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 501.4.
화합물 11B 내지 화합물 11J의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 10에 나타낸 바와 같은 화합물 11B 내지 화합물 11J를 제조하였다.
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
실시예 12
1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 12A)의 제조
Figure pct00174
단계 1: 5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민
5-요오도피리딘-2-아민(200 mg, 0.91 mmol), 소듐 메틸 설피네이트(186 mg, 1.82 mmol) 및 탄산칼륨(125 mg, 0.91 mmol)을 다이메틸 설폭사이드(10 mL) 중에 현탁시켰다. 요오드화구리(I)(35 mg, 0.18 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌다이아민(53 mg, 0.46 mmol)을 현탁액에 첨가하고, 질소 하에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민(130 mg, 83%)을 얻었다.
단계 2: 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.23 mmol) 및 5-메틸설포닐피리딘-2-아민(56 mg, 0.33 mmol)을 1,4-다이옥산(10 mL) 중에 현탁시키고, XPhos(52 mg, 0.11 mmol), XPhos Pd G3(46 mg, 0.05 mmol) 및 탄산세슘(265 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄:메탄올(20:1)로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 재정제하여, 고체로서 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(102 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 ― 8.54 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.92 ― 7.80 (m, 2H), 7.66 (dq, J = 8.0, 1.7 ㎐, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 ㎐, 3H)
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 508.10
실시예 13
1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 13A)의 제조
Figure pct00175
단계 1: 2-클로로-5-((메틸티오)메틸)피리딘
에탄올(10 mL) 중 2-클로로-5-(클로로메틸)피리딘(500 mg, 3.1 mmol)의 용액을 에탄올(20 ml) 중 소듐 메탄티올레이트(259 mg, 3.7 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에테르:EtOAc(1:1) 중에 재용해시키고, 염수와 혼합하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 플러그를 통해 용리함으로써 정제하여, 오일로서 2-클로로-5-((메틸티오)메틸)피리딘(457 mg, 85%)을 얻었다.
단계 2: 2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘
3-클로로벤젠카르보퍼옥소산(77%, 653 mg, 2.91 mmol)을 0℃에서 다이클로로메탄(9 mL) 중 2-클로로-5-((메틸티오)메틸)피리딘(220 mg, 1.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 10% 탄산칼륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(사이클로헥산:에틸 아세테이트; 3:7) 상에서 크로마토그래피를 수행하여, 고체로서 2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘(199 mg, 76%)을 얻었다.
단계 3: 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘(88 mg, 0.43 mmol), Xphos(27 mg, 0.05 mmol), Xphos Pd G3(24 mg, 0.03 mmol) 및 인산칼륨(180 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(56 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 ― 7.59 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.11 (q, J= 7.2 ㎐, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+= 522.2
화합물 13B 내지 화합물 13AA의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 11에 나타낸 바와 같은 화합물 13B 내지 화합물 13AA를 제조하였다.
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
실시예 14
이미노(6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)(메틸)-l6-설파논(화합물 14A)의 제조
Figure pct00182
단계 1: 2-클로로-5-(메틸설피닐)피리딘
불활성 질소 분위기로 유지된 바닥 플라스크 내로 다이클로로메탄(50 ml) 중 2-클로로-5-(메틸티오)피리딘(536 mg, 3.36 mmol)을 넣고, 빙조 내에서 냉각시키고, 이어서 3-클로로퍼벤조산(637 mg, 3.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 중 암모니아를 사용하여 pH 7로 염기성화하고, 고체를 여과 제거하고, 이어서 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올; 20:1)로 정제하여, 고체로서 2-클로로-5-메틸설피닐-피리딘(321 mg, 54%)을 얻었다.
단계 2: N-((6-클로로피리딘-3-일)(메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드
불활성 질소 분위기로 유지된 40 mL 튜브 내로 다이클로로메탄(15 mL) 중 2-클로로-5-메틸설피닐-피리딘(150 mg, 0.85 mmol), 2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(193 mg, 1.71 mmol), 산화마그네슘(138 mg, 3.42 mmol), 다이로듐 테트라아세테이트(11 mg, 0.03 mmol), 및 요오도벤젠 다이아세테이트(413 mg, 1.28 mmol)를 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 진공 하에서 농축시키고, 분취용 TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여, 고체로서 N-((6-클로로피리딘-3-일)(메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(224 mg, 92%)를 얻었다.
단계 3: 이미노(6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)(메틸)-l6-설파논
불활성 질소 분위기로 유지된 20 mL 튜브 내로 1,4-다이옥산(5 mL) 중 N-((6-클로로피리딘-3-일)(메틸)(옥소)-l6-설파닐리덴)-2,2,2-트라이플루오로아세트아미드(100 mg, 0.35 mmol), 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(123 mg, 0.35 mmol), 인산삼칼륨(148 mg, 0.69 mmol), Xphos(33 mg, 0.07 mmol), Xphos Pd G3(30 mg, 0.035 mmol)을 넣었다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 이미노(6-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피리딘-3-일)(메틸)-l6-설파논(9.3 mg, 5%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 ㎒, ppm): 11.11 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.67 ― 8.55 (m, 2H), 8.12 (dd, J = 8.9, 2.6 ㎐, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.68 (dq, J = 8.1, 1.7 ㎐, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.13 ― 3.07 (m, 5H), 1.16 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 507.25.
실시예 15
6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온(화합물 15A)의 제조
Figure pct00183
단계 1: 6'-아미노-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온
불활성 질소 분위기로 유지된 40 mL 튜브 내로 다이메틸 설폭사이드(25 mL) 중 5-요오도피리딘-2-아민(500 mg, 2.27 mmol), 1H-피리딘-2-온(216 mg, 2.27 mmol), 8-퀴놀리놀(67 mg, 0.45 mmol), 탄산칼륨(942 mg, 6.82 mmol), 요오드화구리(I)(130 mg,0.68 mmol)을 넣었다. 생성된 혼합물을 하룻밤에 걸쳐 150℃로 가열하였다. 냉각시킨 후에, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 6'-아미노-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온(220 mg, 52% 수율)을 얻었다.
단계 2: 6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온
불활성 질소 분위기로 유지된 40 mL 튜브 내로 실온에서 6'-아미노-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온(197 mg, 1.05 mmol), 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(300 mg, 0.81 mmol), XPhos(77 mg, 0.16 mmol), XPhos Pd G3(69 mg, 0.08 mmol), 탄산세슘(528 mg, 1.62 mmol) 및 1,4-다이옥산(15 mL)을 넣었다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 두었다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-2H-[1,3'-바이피리딘]-2-온(119 mg, 28%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6, 300 ㎒, ppm): 11.12 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.5 ㎐, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.69 (dddd, J=25.4, 21.3, 8.3, 2.0 ㎐, 5H), 7.52 (ddd, J=8.9, 6.6, 2.1 ㎐, 1H), 7.33 (t, J=7.9 ㎐, 1H), 6.54―6.44 (m, 1H), 6.33 (td, J=6.7, 1.3 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.10 (q, J=7.2 ㎐, 2H), 1.14 (t, J=7.2 ㎐, 3H).
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ 523.25.
화합물 15B 내지 화합물 15DD의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 12에 나타낸 바와 같은 화합물 15B 내지 화합물 15AA를 제조하였다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
실시예 16
6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온(화합물 16A)의 제조
Figure pct00192
단계 1: 6'-아미노-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온
1,4-다이옥산(12 mL) 중 4-요오도아닐린(200 mg, 0.91 mmol) 및 (1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)보론산(168 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl2(60 mg, 0.091 mmol) 및 인산삼칼륨(582 mg, 2.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 분위기 하에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(다이클로로메탄:메탄올; 10:1)로 정제하여, 고체로서 6'-아미노-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온(100 mg, 55% 수율)을 얻었다.
단계 2: 6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.27 mmol)에 6'-아미노-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온(81 mg, 0.40 mmol); BINAP(17 mg, 0.03 mmol), BINAP Pd G2(25 mg, 0.03 mmol), 및 탄산세슘(175 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다.혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 6'-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-[3,3'-바이피리딘]-2(1H)-온(43 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.3 ㎐, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.4 ㎐, 1H), 7.82 (dtd, J = 14.6, 7.5, 7.1, 1.9 ㎐, 3H), 7.61 (dd, J = 7.9, 1.7 ㎐, 1H), 7.45 ― 7.28 (m, 1H), 7.24 ― 7.10 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.41 (t, J = 6.9 ㎐, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 ㎐, 3H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 537.20.
실시예 17
1-(6-((6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 17A)의 제조
Figure pct00193
단계 1: 에틸 6-((3,4-다이메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트
다이클로로메탄(12 mL) 중 에틸 6-클로로피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 5.36 mmol), 2,4-다이메톡시벤질아민(896 mg, 5.36 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.39 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 에틸 아세테이트(0 내지 29%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 에틸 6-((3,4-다이메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 58%)를 얻었다.
단계 2: 6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실산
테트라하이드로푸란(9 mL) 및 에탄올(3 mL) 중 에틸 6-((3,4-다이메틸벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실레이트(1 g, 3.15 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(252 mg, 6.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 물(15 mL)을 첨가하고, 이어서 염산(1 M, 30 mL)을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여, 고체로서 6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실산(830 mg, 91%)을 얻었다.
단계 3: (6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
다이클로로메탄(10 mL) 중 6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-카르복실산(500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 0℃에서 다이아이소프로필에틸아민(587 mg, 4.54 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(312 mg, 2.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물(5 mL)로 켄칭하고, 다이클로로메탄 중 메탄올(10:90; 3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 고체로서 (6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(600 mg, 조 상태, 이론적)를 얻었다.
단계 4: N-(2,4-다이메톡시벤질)-6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민
테트라하이드로푸란(5 mL) 중 (6-((2,4-다이메톡시벤질)아미노)피리미딘-4-일)메틸 메탄설포네이트(600 mg, 1.70 mmol)의 용액에 다이메틸아민(THF 중 2 M, 4.24 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물에 물(5 mL)을 첨가하고, 다이클로로메탄 중 메탄올(10:90; 4 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 메탄올(0 내지 15%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 N-(2,4-다이메톡시벤질)-6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민(350 mg, 68%)을 얻었다.
단계 5: 6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트
N-(2,4-다이메톡시벤질)-6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민(350 mg, 1.16 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(5 mL)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켜, 고체로서 6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(500 mg, 조 상태)를 얻는다.
단계 6: 1-(6-((6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(5 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(70 mg, 0.188 mmol), 6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-아민 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(43 mg, 0.161 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(17 mg, 0.018 mmol), Ruphos(17 mg, 0.037 mmol) 및 탄산세슘(307 mg, 0.941 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(6-((6-((다이메틸아미노)메틸)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(44 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.67-8.45 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 2H), 7.39-7.23 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.13 (q, J = 6.9 ㎐, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
ESI-MS [M+H]+: 488.20.
실시예 18
1-(6-((2-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 18A)의 제조
Figure pct00194
단계 1: 3-((4-아미노피리미딘-2-일)옥시)프로판-1-올
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 2-클로로피리미딘-4-아민(500 mg, 3.86 mmol) 및 프로판-1,3-다이올(881 mg, 11.58 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨(464 mg, 11.58 mmol, 60% 순도)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트(0 내지 80%)로 용리하는 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 3-((4-아미노피리미딘-2-일)옥시)프로판-1-올(150 mg, 16%)를 얻었다.
단계 2: 1-(6-((2-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(4 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.27 mmol), 3-((4-아미노피리미딘-2-일)옥시)프로판-1-올(68 mg, 0.40 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) (28 mg, 0.027 mmol), Ruphos(25 mg, 0.54 mmol) 및 탄산세슘(263 mg, 0.81 mmol)의 혼합물을 N2 하에서 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(6-((2-(3-하이드록시프로폭시)피리미딘-4-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(51 mg, 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.10 (d, J = 5.8 ㎐, 1H), 4.50 (t, J = 5.2 ㎐, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 ㎐, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.48 (q, J = 6.2 ㎐, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.80-1.71(m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
ESI-MS [M+H]+: 505.25.
화합물 18B 내지 화합물 18DDDD의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 13에 나타낸 바와 같은 화합물 18B 내지 화합물 18DDDD를 제조하였다.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
실시예 19
1-(6-((5-(2-아미노-1,1-다이플루오로에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 19A)의 제조
Figure pct00216
단계 1: 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로아세테이트
다이메틸설폭사이드(30 mL) 중 2-브로모-5-클로로-피라진(2 g, 10.3 mmol), 에틸 2-브로모-2,2-다이플루오로-아세테이트(2.10 g, 10.3 mmol), 구리(1.3 g, 20.7 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류 물질을 물(50 ml) 및 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석시켰다. 2상 혼합물을 셀라이트 베드에 통과시키고, 여과액을 2개의 상으로 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 이어서 물(2 × 30 ml) 및 포화 염화나트륨 수용액(30 ml)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로아세테이트-아세테이트(1.3 g, 53%)를 얻었다.
단계 2: 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로에탄-1-올
0℃에서 에탄올(20 mL) 중 에틸 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로아세테이트(500 mg, 2.1 mmol)의 용액에 붕수소화나트륨(1.74 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(30 mL) 및 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 셀라이트 베드에 통과시켰다. 여과액을 분리하고, 다이클로로메탄 층을 물(2 × 30 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(30 mL)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 오일로서 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로에탄-1-올(200 mg, 49%)을 얻었다.
단계 3: 1-(6-((5-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(200 mg, 0.57 mmol), 2-(5-클로로피라진-2-일)-2,2-다이플루오로에탄-1-올(166 mg, 0.85 mmol), Brettphos Pd G3(51 mg, 0.06 mol), Brettphos(30 mg, 0.06 mmol), 탄산세슘(555 mg, 1.7 mmol)의 용액을 질소 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고 다이클로로메탄:메탄올(10:1)로 용리하여, 오일로서 1-(6-((5-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(150 mg, 52%)을 얻었다.
단계 4: 2,2-다이플루오로-2-(5-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피라진-2-일)에틸 트라이플루오로메탄설포네이트
0℃에서 아세토니트릴(2 mL) 중 1-(6-((5-(1,1-다이플루오로-2-하이드록시에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(200 mg, 0.4 mmol), 피리딘(46 mg, 0.6 mmol)의 용액에 질소 하에서 2분에 걸쳐 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(133 mg, 0.5 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 상에 적용하고 다이클로로메탄:메탄올(20:1)로 용리하여 2,2-다이플루오로-2-(5-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피라진-2-일)에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(160 mg, 64%)를 얻는다.
단계 5: 1-(6-((5-(2-아미노-1,1-다이플루오로에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온.
1,4-다이옥산 중 0.4M 암모니아(4 mL) 중 2,2-다이플루오로-2-(5-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)피라진-2-일)에틸 트라이플루오로메탄설포네이트(60 mg, 0.09 mmol)의 용액을 80℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(6-((5-(2-아미노-1,1-다이플루오로에틸)피라진-2-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(13.8 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d 4) δ 8.93-8.86 (m, 2H), 8.52-8.42 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 ㎐, 2H), 7.34 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.39 (d, J = 14.3 ㎐, 2H), 3.12 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 510.30.
화합물 19B 내지 화합물 19E의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 14에 나타낸 바와 같은 화합물 19B 내지 화합물 19E를 제조하였다.
Figure pct00217
실시예 20
4-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-페닐피리미딘-2(1H)-온(화합물 20A)의 제조
Figure pct00218
단계 1: 4-아미노-1-페닐피리미딘-2(1H)-온
50 ml 플라스크 내에서 시토신(200 mg, 1.80 mmol), 페닐보론산(219 mg, 1.80 mmol), 구리(II)아세테이트(327 mg, 1.80 mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에탄-1,2-다이아민(418 mg, 3.60 mmol), 메탄올(10 mL) 및 물(2.5 mL)을 배합하였다. 혼합물을 공기 분위기 하에서 실온에서 45분 동안 격렬하게 교반하였다. 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄: 메탄올(10:1)로 용리되는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-아미노-1-페닐-피리미딘-2-온(200 mg, 59%)을 얻었다.
단계 2: 4-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-페닐피리미딘-2(1H)-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 2.68 mmol)의 교반된 혼합물에 4-아미노-1-페닐피리미딘-2(1H)-온(76 mg, 4.03 mmol), XPhos(26 mg, 0.54 mmol), Xphos Pd G3(23 mg, 0.27 mmol) 및 탄산세슘(175 mg, 5.4 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 4-((4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)아미노)-1-페닐피리미딘-2(1H)-온(34 mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR: (DMSO, 300 ㎒, ppm): 11.30 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 7.92 (d, J = 7.3 ㎐, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 1.6 ㎐, 1H), 7.60 ― 7.35 (m, 6H), 7.24 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.52 (d, J = 6.8 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (q, J = 7.2 ㎐, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 523.15.
실시예 21
1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((1-(3-메톡시사이클로부틸)-1 H -피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 21A)의 제조
Figure pct00219
단계 1: 3-(3-니트로-1 H -피라졸-1-일)사이클로부탄-1-온
둥근바닥 플라스크 내로 3-니트로-1H-피라졸(1 g, 8.8 mmol), 아세토니트릴(15 mL), 탄산칼륨(1.22 g, 8.84 mmol) 및 3-브로모사이클로부타논(1.32 g, 8.8 mmol)을 넣고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다이클로로메탄(100 mL)을 첨가하고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, 이어서 석유 에테르 중 0 내지 80% 다이클로로메탄으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여, 고체로서 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-온(0.85 g, 53%)을 얻었다.
단계 2: 3-(3-니트로-1 H -피라졸-1-일)사이클로부탄-1-올
둥근바닥 플라스크 내에서 에탄올(10 mL) 중에서 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-온(0.85 g, 4.7 mmol)을 배합한 후, 0℃에서 붕수소화나트륨(178 mg, 4.7 mmol)을 배치식(batchwise)으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 고체로서 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-올(0.60 g, 70%)을 얻었다.
단계 3: 1-(3-메톡시사이클로부틸)-3-니트로-1 H -피라졸
질소 분위기 하에서 테트라하이드로푸란(5 mL) 중 3-(3-니트로-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄-1-올(200 mg, 1.1 mmol)의 혼합물에 0℃에서 수소화나트륨(66 mg, 1.64 mmol, 60 중량%)을 첨가하고, 0℃에서 15분 동안 교반되게 하였다. 혼합물에 요오도메탄(0.27 mL, 4.37 mmol)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(2 mL)로 켄칭하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH; 10:1)로 정제하여, 고체로서 1-(3-메톡시사이클로부틸)-3-니트로-1H-피라졸(110 mg, 51%)을 얻었다.
단계 4: 1-(3-메톡시사이클로부틸)-1 H -피라졸-3-아민
둥근바닥 플라스크 내로 메탄올(5 mL) 중 1-(3-메톡시사이클로부틸)-3-니트로-1H-피라졸(110 mg, 0.55 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐(100 mg, 10 중량%)을 첨가하였다. 분위기를 퍼지하고, 수소 가스로 재충전하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 분위기를 질소로 퍼지하고, 셀라이트로 고체를 여과 제거하고, 메탄올(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 조 1-(3-메톡시사이클로부틸)-1H-피라졸-3-아민(80 mg, 86%)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5. 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((1-(3-메톡시사이클로부틸)-1 H -피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(6 mL) 중 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(150 mg, 0.4 mmol)에 1-(3-메톡시사이클로부틸)-1H-피라졸-3-아민(81 mg, 0.48 mmol), Brettphos Pd G3(37 mg, 0.04 mmol), Brettphos(74 mg, 0.08 mmol), 및 탄산세슘(677 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 여과하고, 진공 하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((1-(3-메톡시사이클로부틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(110 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.80 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 ― 7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.06 (d, J = 2.4 ㎐, 1H), 4.42 ― 4.30 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.82 ― 3.72 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 2.85 ― 2.73 (m, 2H), 2.45 ― 2.35 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 503.15.
화합물 21B 내지 화합물 21GG의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 15에 나타낸 바와 같은 화합물 21B 내지 화합물 21GG를 제조하였다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
실시예 22
N -(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(화합물 22A)의 제조
Figure pct00228
단계 1: tert -부틸 ( E )-3-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)아크릴레이트
테트라하이드로푸란(15 mL) 중 tert-부틸 2-다이에톡시포스포릴아세테이트(1.51 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 수소화나트륨(131 mg, 5.45 mmol)을 일부씩 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 1-메틸피라졸-4-카르브알데하이드(600 mg, 5.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(30 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켜, 오일로서 tert-부틸 (E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트(800 mg, 71%)를 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 전달하였다.
단계 2: tert -부틸 2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트
다이메틸설폭사이드(10 mL) 중 트라이메틸설폭소늄 요오다이드(687 mg, 3.1 mmol) 및 포타슘 tert-부톡사이드(300 mg, 3.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 (E)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아크릴레이트(500 mg, 2.40 mmol)를 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물 및 다음 단계의 가수분해 생성물(M+1=167)이 둘 모두 LCMS에 의해 검출되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 분취용 TLC(PE:EA = 1:1)로 정제하여, 황색 오일로서 tert-부틸 2-(1-메틸피라졸-4-일)사이클로프로판카르복실레이트(180 mg, 0.81 mmol, 33.73% 수율)를 얻었다. 수상을 HCl(aq.)(1M)을 사용하여 pH = 2 내지 3으로 산성화하고, 혼합물을 DCM(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에서 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 분취용 TLC(DCM: 메탄올 = 5:1)로 정제하여, 황색 오일로서 2-(1-메틸피라졸-4-일)사이클로프로판카르복실산(170 mg, 1.02 mmol, 42.61% 수율)(다음 단계의 가수분해 생성물)을 얻었다.
단계 3: 2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산
다이클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실레이트(180 mg, 0.81 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 잔류물을 분취용 TLC(DCM:메탄올 5:1)로 정제하여, 오일로서 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(130 mg, 97% 수율)을 얻었다.
단계 4: N -(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드
피리딘(5 mL) 중 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산(100 mg, 0.60 mmol) 및 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(106 mg, 0.30 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 옥시염화인(461 mg, 3.0 mmol)을 적가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)사이클로프로판-1-카르복스아미드(12.4 mg, 8% 수율)를 얻었다.
1H-NMR (CD3OD, 400 ㎒, ppm): 8.80 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.8 ㎐, 1H), 7.56 (d, J =7.9 ㎐, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (t, J =7.9 ㎐, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.20-3.16 (m, 2H), 2.52-2.45 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45-1.42 (m, 1H), 1.28 (q, J = 7.2 ㎐, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 501.15.
화합물 22B 내지 화합물 22N의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 16에 나타낸 바와 같은 화합물 22B 내지 화합물 22N을 제조하였다.
Figure pct00229
Figure pct00230
Figure pct00231
Figure pct00232
실시예 23
N -(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(화합물 23A)의 제조
Figure pct00233
질소 분위기 하에서 피리딘(3 mL) 중 2-(1-메틸-4-피페리딜)아세트산(45 mg, 0.29 mmol), 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(50 mg, 0.14 mmol)을 넣고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 옥시염화인(110 mg, 0.72 mmol)을 서서히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시키고, 물(10 ml)로 희석시키고, 다이클로로메탄(3 × 10 mL)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 N-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(23.5 mg, 33%)를 얻었다.
1H-NMR (메탄올-d4, 300 ㎒, ppm): 8.84 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.89 (d, J = 11.6 ㎐, 2H), 2.37 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 3H), 1.47-1.29 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.3 ㎐, 3H).
(ES, m/z): [M+H]+ 492.30.
화합물 23B 내지 화합물 23H의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 17에 나타낸 바와 같은 화합물 23B 내지 화합물 23H를 제조하였다.
Figure pct00234
Figure pct00235
실시예 24
1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 24A)의 제조
Figure pct00236
단계 1: 1-메틸-3,5-다이니트로-1 H -피라졸
질소 분위기 하에서 0℃에서 N,N-다이메틸포름아미드(30 mL) 중 3,5-다이니트로-1H-피라졸(3.00 g, 19.0 mmol)의 용액에 수소화나트륨(1.14 g, 28.5 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(8.08 g, 56.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(150 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(150 mL × 5), 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 증발 건조시켜, 고체로서 조 1-메틸-3,5-다이니트로-1H-피라졸(2.42 g, 74%)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 전달하였다.
단계 2: 2-((1-메틸-3-니트로-1 H -피라졸-5-일)옥시)에탄-1-올
테트라하이드로푸란(16 mL) 중 에틸렌 글리콜(8 mL)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(223 mg, 5.6 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 1-메틸-3,5-다이니트로-1H-피라졸(1.00 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수(100 mL)에 부었으며, 백색 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(50 mL × 3)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜, 고체로서 2-((1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)옥시)에탄-1-올(740 mg, 68%)을 얻었다.
단계 3: 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-3-니트로-1 H -피라졸
N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중 2-((1-메틸-3-니트로-1H-피라졸-5-일)옥시)에탄-1-올(200 mg, 1.07 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(64 mg, 1.6 mmol, 광유 중 60% 분산물)을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 요오도메탄(758 mg, 5.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄(50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL × 5) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 고체로서 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸(200 mg)을 얻었으며, 이것을 정제 없이 추가로 전달하였다.
단계 4: 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -피라졸-3-아민
메탄올(10 mL) 중 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-3-니트로-1H-피라졸(200 mg, 1.0 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 탄소 상의 10% 팔라듐(11 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, 수소로 3회 재충전하고, 수소 분위기(1 atm) 하에서 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 메탄올(10 mL × 3)로 세척하고, 농축시켜, 고체로서 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(160 mg, 94%)을 얻었다.
단계 5: 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1 H -피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
1,4-다이옥산(10 mL) 중 5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-아민(101 mg, 0.6 mmol), 1-(6-클로로-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(200 mg, 0.5 mmol), BrettPhos(29 mg, 0.05 mmol), 탄산세슘(351 mg, 1.1 mmol) 및 BrettPhos-Pd-G3(24 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(50 mL × 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 1-(4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-6-((5-(2-메톡시에톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(39.4 mg, 14%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.69 ― 7.5(m, 3H), 7.29 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.19 ― 4.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68 ― 3.62 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.33 ― 3.32 (m, 3H), 3.05 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 ㎐, 3H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 507.35.
실시예 25
N -(4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드(화합물 25A)의 제조
Figure pct00237
단계 1: 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸
불활성 질소 분위기로 유지된 둥근바닥 플라스크 내에 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 메틸 5-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴(5.00 g, 33.1 mmol) 및 N-아미노-N-메틸-포름아미드(12.3 g, 165 mmol)를 넣었다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포타슘 tert-부톡사이드(14.9 g, 132 mmol)를 서서히 첨가하였다. 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20 ml × 3)로 추출하고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(4.30 g, 63%)을 얻었다.
단계 2: 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸
불활성 질소 분위기로 유지된 둥근바닥 플라스크 내에 3-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(4.1 g, 19.8 mmol) 및 진한 황산(25 mL)을 넣고, 0℃로 냉각시키고, 이어서 질산(2.3 mL, 30 mmol, 80 중량%)을 적가하였다. 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수(500 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 물(3 × 50 mL)로 세척하고, 이어서 진공 하에서 고체를 건조시켜, 고체로서 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(3.5 g, 70%)을 얻었다.
단계 3: 5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린
불활성 질소 분위기로 유지된 둥근바닥 플라스크 내에 메탄올(40 mL) 중 3-(5-플루오로-2-메톡시-3-니트로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸(2.0 g, 7.9 mmol)을 넣었다. 이 용액에 N2 분위기 하에서 탄소 상의 10% 팔라듐(1.5 g)을 첨가하였다. 퍼지하고, 수소로 재충전하고, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜, 고체로서 조 5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린 아닐린(1.50 g, 85%)을 얻었으며, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4: 1-(6-클로로-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
불활성 질소 분위기로 유지된 둥근바닥 플라스크 내에 5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아닐린(300 mg, 1.4 mmol), 1-(4,6-다이클로로피리딘-3-일)프로판-1-온(303 mg, 1.5 mmol), 진한 염산(0.2 mL, 2.8 mmol) 및 물(10 mL)을 넣었다. 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 7로 염기성화하고, 다이클로로메탄(20 ml × 3)으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 TLC(DCM:MeOH = 15:1)로 정제하여, 고체로서 1-(6-클로로-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(320 mg, 62%)을 얻었다.
단계 5: N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드
불활성 질소 분위기로 유지된 바이알 내에 1-(6-클로로-4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(100 mg, 0.26 mmol), 사이클로프로판카르복스아미드(22 mg, 0.26 mmol), Xphos(24 mg, 0.05 mmol), Xphos Pd G3(22 mg, 0.026 mmol), 탄산세슘(167 mg, 0.51 mmol) 및 1,4-다이옥산(5 mL)을 넣었다. 4시간 동안 90℃로 가열하고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여, 고체로서 N-(4-((5-플루오로-2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)-5-프로피오닐피리딘-2-일)사이클로프로판카르복스아미드(75 mg, 67%)를 얻었다.
1H NMR (300 ㎒, 메탄올-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.48 ― 7.35 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.11 (q, J = 7.3 ㎐, 2H), 1.90 ― 1.81 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.3 ㎐, 3H), 1.05 ― 0.82 (m, 4H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 439.20.
화합물 25B 내지 화합물 25F의 제조
본 명세서에 기재된 일반적인 합성 반응도식 및 절차와 유사한 방식으로 그리고 그에 따라 표 18에 나타낸 바와 같은 화합물 25B 내지 화합물 25F를 제조하였다.
Figure pct00238
Figure pct00239
실시예 26
1-(6-((1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(화합물 26A)의 제조
Figure pct00240
단계 1: 1-(사이클로프로판카르보닐)피라졸리딘-3-온
둥근바닥 플라스크 내에서 다이클로로메탄(10 mL) 및 N,N-다이메틸포름아미드(1 mL) 중 피라졸리딘-3-온(700 mg, 8.1 mmol), 사이클로프로판카르복실산(840 mg, 9.8 mmol), HATU(4.64 g, 12.2 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(4.4 mL, 16.3 mmol)을 배합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 농축시켜, 고체로서 1-(사이클로프로판카르보닐)피라졸리딘-3-온(720 mg, 57%)을 얻었다.
단계 2: 1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트
-10℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중 1-(사이클로프로판카르보닐)피라졸리딘-3-온(200 mg, 1.3 mmol) 및 피리딘(0.16 mL, 1.95 mmol)의 용액에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(730 mg, 2.6 mmol)을 적가하였다. -10℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 후속으로, 그것을 물(50 ml)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 × 50 mL)으로 추출하고, 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시켜, 고체로서 1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(150 mg, 40%)를 얻었다.
단계 3: 1-(6-((1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1 H -1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온
바이알 내에서 1,4-다이옥산(10 mL) 중 1-(6-아미노-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(123.12 mg, 0.35 mmol), 1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일 트라이플루오로메탄설포네이트(120 mg, 0.42 mmol, 1.2 eq), 삼인산칼륨(222 mg, 1.05 mmol), XantPhos(40 mg, 0.07 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(32 mg, 0.035 mmol)을 배합하고, 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 재정제하여, 고체로서 1-(6-((1-(사이클로프로판카르보닐)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸-3-일)아미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)아미노)피리딘-3-일)프로판-1-온(73 mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 ㎐, 2H), 7.50 (dd, J = 7.9, 1.6 ㎐, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 ㎐, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.75 ― 3.65 (m, 5H), 3.11 ― 3.01 (m, 4H), 1.75 ― 1.65 (m, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 ㎐, 3H), 0.67 ― 0.57 (m, 2H), 0.53 ― 0.43 (m, 2H).
LC-MS: (ES, m/z): [M+H]+ 489.25.
실시예 27
TYK2 활성: TYK2 JH2 NanoBRET™ 검정
HEK293T 세포를 Trans-IT 시약(Mirus, #MIR2700)을 사용하여 NanoLuc-TYK2 JH2 Fusion Vector(Promega, 맞춤형(customized))로 형질감염시키고, 37℃ 인큐베이터 내에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 세포를 trypLE를 사용하여 수합하고, 0.25 × 106개/ml로 무페놀 Opti-MEM(Life technologies, #11058-021) 중에 재현탁시켰다. 85 μL의 세포 현탁액을 백색 폴리프로필렌 96웰 플레이트(Corning, #3600) 내로 첨가하였다. 90 μL의 세포를 무 트레이서 대조 샘플로 사용하였다. 5 μL의 희석된 NanoBRET K10 트레이서(Promega, #CS1810C122)를 0.5 μM의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 시험 화합물을 DMSO 중에, 그리고 이어서 무페놀 Opti-MEM 중에 10배의 최종 농도가 되도록 희석시켰다. 10 μL의 희석된 화합물을 각각의 웰에 첨가하였다. 세포를 시험 화합물 및 트레이서와 2시간 동안 인큐베이션하였다. 3XNanoBRET™ Nano-Glo® 기질 및 Extracellular NanoLuc® 억제제 혼합물을 제조하고, 50 μL의 혼합물을 웰 내로 첨가하고 혼합하였다. 450 nM 및 610 nM에서 각각 도너 및 억셉터 방출과 함께 Tecan SPARK 플레이트 판독기를 사용하여 BRET 신호를 측정하였다. 억셉터 신호와 도너 신호의 비를 사용함으로써 NanoBRET 신호를 결정하였다. DMSO 대조군 대비 잔존하는 NanoBRET 신호에 의해 TYK2 JH2 도메인에 대한 결합을 계산하고, PRISM(GraphPad)을 사용하여 플롯팅하여 50% 억제 농도(IC50)를 결정하였다.
하기 표 19에서 본 발명의 화합물에 대해 IC50 값이 제공된다.
TYK2 활성과 관련하여,
"A"는 5 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"B"는 5 nM 내지 50 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"C"는 50 nM 내지 500 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"D"는 500 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00241
실시예 28
JAK1, JAK2, 및 JAK3 활성
본 명세서에 기재된 화합물을 인간 JAK1, JAK2 및 JAK3의 활성을 억제하는 능력에 대해 시험하였으며, 이는 TR-FRET 검정을 사용하여 달성하였다. 간략하게 말하면, 키나제 JAK1(2.5 nM), JAK2(0.025 nM) 및 JAK3(0.0125 nM)을 1 mM JAK 공통 기질(비오틴-ahx- EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2), 2 nM Eu-표지된 항-pTYRPY20 및 80 nM 스트렙타비딘 APC의 존재 하에서 일련의 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 실온에서 30분간 인큐베이션한 후에, ATP(JAK1, JAK2 및 JAK3에 대해 각각 30, 5 및 5 mM)를 첨가하여 반응을 시작하고, 실온에서 80분 동안 인큐베이션하였다. 검출 완충액을 첨가함으로써 반응을 정지시키고, 실온에서 추가 60분 동안 인큐베이션하였다. Envision을 사용하여 샘플을 분석하여 시험 화합물의 일련의 각각의 농도에서의 % 억제를 계산하였다. 각각의 키나제에 대한 화합물의 IC50 값을 XLFit 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
Tyk2 및 JAK1, JAK2, 및 JAK3 IC50 값이 하기 표 20에서 화합물 8A 내지 화합물 25F에 대해 제공되어 있다.
TYK2/JAK 활성과 관련하여,
"A"는 5 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"B"는 5 nM 내지 50 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"C"는 50 nM 내지 500 nM 미만의 IC50을 나타내고;
"D"는 500 nM 이상의 IC50을 나타낸다.
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
실시예 29
Caco-2 투과성 검정
본 발명의 화합물의 세포막 투과성을 Caco-2 투과성 검정을 사용하여 결정한다.
Caco-2 세포의 제조
세포 배양 배지(25 mL)를 트랜스웰 저장소에 첨가하였다. 세포 배양 배지(50 μL)를 96웰 HTS 트랜스웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 세포 시딩을 수행하였다. Caco-2 세포를 배양 배지를 사용하여 6.86 x 105개의 세포/mL로 희석시키고, 50 μL의 세포 현탁액을 플레이트의 필터 웰 내로 분배하였다. 세포를 37℃, 5% CO2, 95% 상대 습도에서 세포 배양 인큐베이터 내에서 14 내지 18일 동안 배양하였다. 초기 플레이팅 후 24시간 이내에 시작하여, 세포 배양 배지를 격일로 교체하였다.
세포 단층 완전성의 평가
배지를 저장소로부터 그리고 각각의 웰로부터 제거하고, 예비가온된 신선한 배양 배지로 대체하였다. 단층을 가로지르는 경상피 전기 저항(TEER)을 Millicell Epithelial Volt-Ohm 측정 시스템(미국 소재의 Millipore)을 사용하여 측정하고, 일단 측정이 완료되었으면 플레이트를 인큐베이터에 되돌려 놓았다. TEER 값을 하기 식에 따라 계산하였다:
TEER 측정치(ohm) × 막의 면적(㎠) = TEER 값(ohmㆍ㎠)
230 ohmㆍ㎠ 초과의 TEER 값은 적합한 Caco-2 단층을 나타낸다.
용액의 제조
HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4)
HEPES(5.958 g) 및 탄산수소나트륨(0.35 g)을 순수한 물(900 mL)에 첨가하고, 필요하다면 초음파 처리를 사용하여 고체를 용해시켰다. HBSS(10x, 100 mL)를 용액에 첨가하고, 이어서 이것을 교반기 상에 놓았다. 수소화나트륨을 첨가함으로써, pH를 7.4로 서서히 조정하였다. 최종 용액을 사용 전에 여과하였다.
화합물 작업 용액(5 μM)
화합물의 용액 - 시험예 또는 대조예(메토프롤롤, 엔트로마이신 또는 시메티딘) - (10 mM)을 준비하고, 6 μL를 동일한 웰 내의 DMSO(54 μL)에 첨가하여 1 mM 스톡 용액을 얻었다. 수송 완충액(597 μL)을 96웰 플레이트의 각각의 웰 내로 로딩하였다. 3 μL의 2 mM 용액을 각각의 웰에 첨가하여 화합물 작업 용액을 제조하였다.
플레이트를 1000 rpm으로 10분 동안 진탕하였다.
약물 수송 검정
정단(apical)으로부터 기저외측(basolateral)으로의 방향과 기저외측으로부터 정단으로의 방향의 검정을 동시에 수행하였다. Caco-2 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 단층을 예비가온된 HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4)로 2회 세척하고, 이어서 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다.
약물 수송의 속도 - 정단으로부터 기저외측으로의 방향(A → B)
작업 용액(108 μL)을 Transwell 인서트(정단 구획)에 첨가하고, 정단 구획으로부터 즉시 8 μL 샘플을, 초기 도너 샘플로서 새로운 96웰 플레이트 내의 IS(100 nM 알프라졸람, 200 nM 카페인 및 100 nM 톨부타미드)를 함유하는 240 μL의 아세토니트릴 및 72 μL 수송 완충액에 옮겼다(A-B). 플레이트를 10분 동안 1000 rpm으로 와동시켰다. 리시버 플레이트(기저외측 구획) 내의 웰을 수송 완충액(300 μL)으로 충전하였다.
약물 수송의 속도 - 기저외측으로부터 정단으로의 방향(B → A)
작업 용액(308 μL)을 리시버 플레이트 웰(기저외측 구획)에 첨가하고, 기저외측 구획으로부터 즉시 8 μL 샘플을, 초기 도너 샘플로서 새로운 96웰 플레이트 내의 IS(100 nM 알프라졸람, 200 nM 카페인 및 100 nM 톨부타미드)를 함유하는 240 μL의 아세토니트릴 및 72 μL 수송 완충액에 옮겼다(B-A). 플레이트를 10분 동안 1000 rpm으로 와동시켰다. Transwell 인서트(정단 구획)를 수송 완충액(100 μL)으로 충전하였다.
멀티웰 인서트 플레이트를 기저외측 리시버 플레이트 내로 넣고, 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
도너 측으로부터의 샘플(8 μL, Ap→Bl 플럭스에 대해서는 정단 구획, 및 Bl→Ap 플럭스에 대해서는 기저외측 구획)을 새로운 96웰 플레이트 내의 수송 완충액(72 μL) 및 켄칭 용매(240 μL)의 혼합물에 전달하였다.
리시버 측으로부터의 샘플(80 μL, Ap→Bl 플럭스에 대해서는 기저외측 구획, 및 Bl→Ap 플럭스에 대해서는 정단 구획)을 새로운 96웰 플레이트 내의 아세토니트릴(240 μL) 및 IS(100 nM 알프라졸람, 200 nM 카페인 및 100 nM 톨부타미드)의 혼합물에 전달하였다.
플레이트를 10분 동안 1000 rpm으로 와동시키고, 이어서 30분 동안 4,000 rpm으로 원심분리하였다. 100 μL의 상층액을 펠릿을 교란시키지 않도록 주의하면서 새로운 96웰 플레이트에 옮겼다. 순수한 물(100 μL)을 LC-MS/MS에 의한 분석을 위하여 모든 샘플에 첨가하였다. 모든 인큐베이션을 2회 반복하여 수행하였다.
HBSS(25 mM HEPES, pH 7.4)를 사용하여 100 μM의 최종 농도로 스톡 용액을 희석시킴으로써 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow) 작업 용액을 제조하였다. 100 μL의 루시퍼 옐로우 용액을 Transwell 인서트(정단 구획)에 첨가하였다. 리시버 플레이트(기저외측 구획) 내의 웰을 HBSS(300 μL, 25 mM HEPES, pH 7.4)로 충전하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 80 μL의 분취물을 기저외측 웰로부터 직접 취출하고, 새로운 96웰 플레이트에 옮겼다. 485 nM 여기 및 530 nM 방출에서 형광 플레이트 판독기에서 (단층 완전성을 모니터링하기 위해) 루시퍼 옐로우 형광을 측정하였다.
데이터 분석
모든 계산을 Microsoft Excel을 사용하여 수행하였다. 추출된 이온 크로마토그램으로부터 피크 면적을 결정한다.
루시퍼 옐로우 누설
하기 식에 따라 단층으로부터의 루시퍼 옐로우 누설을 계산하였다:
Figure pct00249
(I acceptor 는 억셉터 웰(0.3 mL)에서의 형광 강도이고;
I donor 는 도너 웰(0.1 mL)에서의 형광 강도임).
루시퍼 옐로우(LY) 누설 백분율, 즉, 수송된 양의 값은 1.5% 미만이어야 한다.
겉보기 투과율(P app )
겉보기 투과율(P app )은 하기 식을 사용하여 약물 수송 검정을 위해 계산될 수 있다.
Figure pct00250
(Papp는 겉보기 투과율(cm/s × 10-6)이고;
dQ/dt는 약물 수송 속도(pmol/초)이고;
A는 막의 표면적(㎠)이고;
D0는 초기 도너 농도(nM; pmol/㎤)임).
유출비(efflux ratio)
유출비는 하기 식을 사용하여 결정될 수 있다:
Figure pct00251
(P app (B-A) 는 기저외측으로부터 정단으로의 방향에 대한 겉보기 투과 계수이고;
(P app (A-B) 는 정단으로부터 기저외측으로의 방향에 대한 겉보기 투과 계수임).
물질 수지(mass balance)
물질 수지(% 회수율)는 하기 식을 사용하여 결정될 수 있다.
Figure pct00252
물질
시험 화합물을 본 명세서에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Caco-2 세포는 ATCC(American type culture collection, 번호 HTB-37)로부터 입수하였다.
Hepes, 페니실린, 스트렙토마이신, 트립신/EDTA 및 DMSO는 Solarbio로부터 구입하였다. 소태아 혈청, 행크 평형 염 용액(HBSS) 및 비필수 아미노산(NEAA)은 Gibco by Thermo Fisher Scientific으로부터 구입하였다. 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)는 Corning Corporation으로부터 구입하였다. HTS Transwell-96 웰(카탈로그 번호 3391) 투과성 지지체(Permeable Support)는 Corning Corporation으로부터 구입하였다. Millicell Epithelial Volt-Ohm 측정 시스템은 Millipore로부터 구입하였다. Cellometer® Vision은 Nexcelom Bioscience LLC로부터 구입하였다. Infinite 200 PRO 마이크로플레이트 판독기는 Tecan으로부터 구입하였다. MTS2/4 회전식 진탕기는 IKA Labortechnik로부터 구입하였다.
전술된 다양한 실시 형태들은 추가의 실시 형태를 제공하도록 조합될 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나, [삽입 목록(insert list)]을 포함하지만 이로 한정되지 않는 출원 데이터 시트(Application Data Sheet)에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 마치 참조로 포함된 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 그와 동일한 정도로 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시 형태들의 태양은, 필요한 경우, 다양한 특허, 출원 및 간행물의 개념을 사용하여 또 다른 추가의 실시 형태를 제공하도록 변형될 수 있다.
본 출원은 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/009,943호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.
상기에 상술된 설명에 비추어 실시 형태들에 대해 이들 및 다른 변경들이 이루어질 수 있다. 일반적으로, 하기 청구범위에서, 사용되는 용어는 청구범위를 본 명세서 및 청구범위에 개시된 구체적인 실시 형태들로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 청구범위의 자격이 주어지는 등가물의 전체 범주와 함께 모든 가능한 실시 형태들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위는 본 개시내용에 의해 제한되지 않는다.
본 발명은 이의 사상 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않고서 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 언급된 본 발명의 바람직한 태양들 및/또는 실시 형태들의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 그리고 모든 실시 형태는 추가의 더 바람직한 실시 형태를 설명하기 위해 임의의 다른 실시 형태 또는 실시 형태들과 함께 취해질 수 있음이 이해된다. 또한, 바람직한 실시 형태들의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적인 바람직한 실시 형태임이 이해되어야 한다. 더욱이, 일 실시 형태의 임의의 요소는 추가 실시 형태를 설명하기 위해 임의의 실시 형태로부터의 임의의 그리고 모든 다른 요소와 조합되는 것으로 여겨진다.
본 출원은 2020년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제63/009,943호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이 출원은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

Claims (23)

  1. 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 또는 염:
    Figure pct00253
    (II)
    (상기 식에서,
    A는 N 또는 CR2c이고;
    고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    고리 Y는 헤테로아릴이고;
    R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
    R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 0 내지 2이고;
    s는 0 내지 2임).
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (III)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00254
    (III)
    (상기 식에서,
    고리 X는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
    R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4이고;
    r은 0 내지 2이고;
    s는 0 내지 2임).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 X는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트라이아졸릴, 푸라닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 또는 티아다이아졸릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IV)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00255
    (IV)
    (상기 식에서,
    R1은 에틸 또는 사이클로프로필이고;
    R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4임).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2c는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  7. 화학식 (V)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00256
    (V)
    (상기 식에서,
    A는 N 또는 CR2c이고;
    R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 하이드록시알킬 또는 알콕시알킬이고;
    R2a는 H, C1-4 알킬 또는 C1-4 플루오로알킬이고;
    R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4이고;
    R9가 H일 때, R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬임).
  8. 제7항에 있어서, 화학식 (VI)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00257
    (VI)
    (상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    R2c는 H, 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4이고;
    R9가 H일 때, R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬임).
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (VI-A)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00258
    (VI-A)
    (상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    R2c는 할로, -CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 C1-4할로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클임).
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 (VI-B)의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체:
    Figure pct00259
    (VI-B)
    (상기 식에서,
    R1은 C1-4 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 알콕시알킬, 또는 카르보사이클이고;
    R9는 각각의 경우에 독립적으로, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -(CRaRb)q-R10, -O-(CRaRb)q-R10, -NRaC(O)-R10, -C(O)-R10, 또는 (=O)이며, 이때 R9는 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    Ra는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    Rb는 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -OR11a, -NR11aR11b, -SO2R11a, -SO2NR11aR11b, -SO(=NH)R11a, -C(O)R11a, 카르보사이클, 헤테로사이클, 또는 (=O)이며, 이때 R10은 0 내지 2개의 R"으로 치환되고;
    여기서
    R11a는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이고;
    R11b는 각각의 경우에 독립적으로, H, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 카르보사이클, 헤테로사이클, -CH2CN, -OH, 또는 -C(O)OH이거나; 또는
    R11a와 R11b는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 선택적으로 치환된 4원, 5원, 또는 6원 고리를 형성하고;
    R"은 각각의 경우에 독립적으로, H, C1-4 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 4임).
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 에틸인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 이성질체, 호변이성질체, 라세미체, 또는 동위원소체.
  13. 제1항에 있어서, R1은 C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-4 할로알킬인, 화합물.
  14. 표 1에 열거된 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소체, 또는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant) 또는 비히클을 추가로 포함하는, 조성물.
  17. 환자에서 TYK2 키나제 활성의 억제에 반응성인 질병을 치료하는 방법으로서,
    제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 조성물의 치료적 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질병은 염증성 질병인, 방법.
  19. 제17항에 있어서, 상기 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루푸스 또는 다발성 경화증인, 방법.
  20. 제17항에 있어서, 제2 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  21. 제15항의 약제학적 조성물 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
  22. 염증성 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물로서,
    특히 상기 염증성 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루푸스 또는 다발성 경화증인, 화합물.
  23. 염증성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도로서,
    특히 상기 염증성 질병은 천식, 염증성 장 질병, 크론병, 궤양성 결장염, 류마티스성 관절염, 건선, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염, 접촉 피부염, 지연형 과민 반응, 루푸스 또는 다발성 경화증인, 용도.
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