CN111303135A - 4-（4-吡唑氧基）喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(4‑吡唑氧基)喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用。具体为具有如下所示结构通式的4‑(4‑吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。该类化合物能够作为治疗制剂，特别是作为TGF‑β信号通路抑制剂，在制备具有预防、减轻及治疗由TGF‑β信号通路紊乱介导的疾病的药物中具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用。
背景技术
近年来，癌症治疗领域取得了不少重要进展，如癌症靶向疗法、免疫疗法及细胞移植疗法等为患者的生存和高质量生活带来了希望。然而，当前各种癌症疗法仍然存在诸多不足之处，如癌症免疫疗法中的PD-1/PD-L1药物的病人有效应答率非常低，只对10～20％的病人有效。因此，亟需对现有疗法特别是癌症治疗方案进行改进，增加患者的缓解率和生存率。
组织微环境为细胞个体及细胞间行为提供信息传导及加强连接，对于维持生物体内各项功能正常运行至关重要。在压力之下，组织微环境会发生改变，而且大量实验证据也表明组织微环境的紊乱和许多疾病息息相关。例如，组织微环境中转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路的失调就与癌症的发生和转移直接相关，其过度活跃也与癌症免疫疗法(如PD-1/PD-L1单克隆抗体药物)的治疗抵抗密切相关。针对组织微环境中的重要因子/信号通路，如TGF-β信号通路进行干预，是近年来医药研发领域的重要方向。
转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路参与多种细胞过程，包括细胞生长、迁移、分化、凋亡等，在生物体胚胎发育与组织器官形成、修复、免疫检查及成体稳态平衡中发挥重要作用。广义的TGF-β信号通路比较复杂，其中TGF-β/SMAD信号通路研究相对较为深入。TGF-β/SMAD信号通路由三种亚型(β1，β2，β3)游离配体通过与细胞表面的Ⅰ型和Ⅱ型TGF-β跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体结合形成异源复合物激活受体特异的SMAD蛋白(R-SAMD)，R-SAMD与公用SMAD(co-SMAD)结合后进入细胞核内并进一步同其它细胞因子相互作用共同调控基因的转录。TGF-β信号通路异常会导致许多疾病，如癌症、组织纤维化、软骨发育异常、肺动脉高血压等。特别地，在各种癌症晚期，肿瘤细胞及肿瘤内基质细胞通常通过过度激活TGF-β信号通路促进癌症的免疫逃逸和转移，导致癌症恶化及增加癌症治疗的难度。已有研究表明，抑制TGF-β信号通路能够有效增强癌症特别是实体瘤的免疫应答，同时也能减少肿瘤转移。初步试验也证实，TGF-β信号通路抑制剂与PD-1/PD-L1通路单克隆抗体联合给药在实验室中提高了实验动物的生存时间。因此，针对TGF-β信号通路开发安全有效的药物一直是生物医药领域的研究热点。
基于TGF-β信号通路的特征，TGF-β蛋白在细胞表面的I型受体(TGFβreceptor I，又称activin-like kinase 5，ALK5)是小分子靶向药物研发领域的理想靶点。通过小分子选择性靶向抑制ALK5蛋白对其下游信号转导蛋白Smad2/3的磷酸化，减弱或阻断TGF-β信号向细胞核内传播，调整TGF-β信号通路回复正常，从而治疗各种TGF-β信号通路介导的疾病。目前，已有一些小分子ALK5抑制剂进入临床实验阶段，如礼来公司的Galunisertib(LY2157299)和LY3200882、MedPacto合作开发的Vactosertib(TEW-7197)、劲方医药的GFH018、璎黎药业的YL-13027等。
发明内容
基于此，本发明提供一种新的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物，其能够作为治疗制剂，特别是作为TGF-β信号通路抑制剂，在制备具有预防、减轻及治疗由TGF-β信号通路紊乱介导的疾病的药物中具有良好的应用前景。
具有如下所示结构通式的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R2选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R3选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、酯基、羧基、胺基、酰胺基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基、C2-C5杂芳基醚、C1-C5杂环基或其组合；
R5选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C5支链烷基、C1-C10直链或C3-C5支链烷氧基或其组合。
在其中一个实施例中，R4选自：H、卤素、酯基、羧基或具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自C1-C3烷基甲酰胺、胺基或不存在；
A2选自C2-C6环烷氧基、C4-C10氮杂芳基；
A3选自胺基、酯基、C2-C5氮杂环基、C2-C5氮杂芳基醚或不存在；
A4选自C4-C6环烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3直链或C3支链烷基，n＝0～3。
在其中一个实施例中，R4选自具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自胺基或不存在；
A2选自
其中，X1分别独立地为C或N，且至少一个X1为N；
A3选自胺基、甲酯基、
其中，X2分别独立地为C或N，且至少一个X2为N；
A4选自C4-C6环烷氧基、环丙基、甲基、乙基，n＝0～2。
在其中一个实施例中，R5选自：H、卤素、C1-C2直链烷氧基、卤素化C1-C2直链烷基。
在其中一个实施例中，R1-3分别独立地选自H、C3-C5环烷基、C3-C6环烷氧基。
在其中一个实施例中，所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物具有如下所示结构通式：
在其中一个实施例中，所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物选自如下化合物：
本发明还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物3进行取代反应，得化合物4；
(3)化合物4与化合物5进行取代反应，得化合物6；
(4)化合物6与水合肼进行反应，得化合物7；
(5)化合物7与化合物8进行取代反应。
本发明还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物a进行取代反应，得化合物b；
(3)化合物b与化合物5进行取代反应，得化合物c；
(4)化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；
(5)化合物d与化合物8进行取代反应，得化合物e；
(6)化合物e与化合物f进行取代反应。
本发明还提供一种药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包含如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。
本发明还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或如上所述药物组合物在制备TGF-β信号通路抑制剂中的应用。
本发明还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或如上所述药物组合物在制备具有防治癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、组织纤维化、软骨发育异常或肺动脉高血压功效的药物中的应用。
与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
本发明通过研究发现一类新型的具有使TGF-β信号通路恢复正常作用的分子骨架结构，其为4-(4-吡唑氧基)喹啉，其作用机理为作为ALK5抑制剂对ALK5进行调控，从而使TGF-β信号通路恢复正常，达到干预(预防、减轻或治疗)相关的多种疾病的效果，这些疾病具体可如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、组织纤维化、软骨发育异常或肺动脉高血压，具有良好的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、其制备方法、药物组合物与应用作进一步详细的说明。
芳基指至少包含一个芳香环的烃基，包括单环基团和多环的环***。杂芳基指包含至少一个杂芳环的烃基(含有杂原子)，包括单环基团和多环的环***。这些多环的环可以具有两个或多个环，其中两个碳原子被两个相邻的环共享，即稠环。多环的这些环种，至少一个是芳香族的或杂芳香族的。对于本发明的目的，芳香族或杂芳香族环系不仅包括芳香基或杂芳香基的体系，而且，其中多个芳基或杂芳基也可以被短的非芳族单元间断，比如C、N或O原子。因此，比如9,9'-螺二芴，9,9-二芳基芴，三芳胺，二芳基醚等体系，对于该发明目的同样认为是芳基。
本发明的实施例提供具有如下所示结构通式的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R2选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R3选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、酯基、羧基、胺基、酰胺基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基、C2-C5杂芳基醚、C1-C5杂环基或其组合；
R5选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C5支链烷基、C1-C10直链或C3-C5支链烷氧基或其组合。
如上结构通式以4-(4-吡唑氧基)喹啉作为分子骨架，协同在特定的位点进行合适的R1-5取代，能够达到优良的ALK5抑制作用，进而对ALK5进行调控，从而使TGF-β信号通路恢复正常，达到干预(预防、减轻或治疗)相关的多种疾病的效果。
所述“药学上可接受的盐”可为无机酸或有机酸盐，举例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、有机磺酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
在其中一个具体的实施例中，所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物不为7-氯-4-吡唑(氧)喹啉。
在其中一个具体的实施例中，所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物不为：
在其中一个具体的实施例中，R4选自：H、卤素、酯基、羧基或具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自C1-C3烷基甲酰胺、胺基或不存在；
A2选自C2-C6环烷氧基、C4-C10氮杂芳基；
A3选自胺基、酯基、C2-C5氮杂环基、C2-C5氮杂芳基醚或不存在；
A4选自C4-C6环烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3直链或C3支链烷基，n＝0～3。
更为优选地，R4选自具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自胺基或不存在；
A2选自
其中，X1分别独立地为C或N，且至少一个X1为N；
A3选自胺基、甲酯基、
其中，X2分别独立地为C或N，且至少一个X2为N；
A4选自C4-C6环烷氧基、环丙基、甲基、乙基，n＝0～2。
在其中一个具体的实施例中，R5选自：H、卤素、C1-C2直链烷氧基、卤素化C1-C2直链烷基。
在其中一个具体的实施例中，R1-3分别独立地选自H、C3-C5环烷基、C3-C6环烷氧基。
在其中一个具体的实施例中，所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物具有如下所示结构通式：
在其中一个具体的实施例中，所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物选自如下化合物：
本发明的实施例还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，该方法原料易得，步骤简单，具体包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物3进行取代反应，得化合物4；
(3)化合物4与化合物5进行取代反应，得化合物6；
(4)化合物6与水合肼进行反应，得化合物7；
(5)化合物7与化合物8进行取代反应。
本发明的实施例还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，该方法原料易得，步骤简单，具体包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物a进行取代反应，得化合物b；
(3)化合物b与化合物5进行取代反应，得化合物c；
(4)化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；
(5)化合物d与化合物8进行取代反应，得化合物e；
(6)化合物e与化合物f进行取代反应。
本发明的实施例还提供一种药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包含如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。
本发明的实施例还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或如上所述药物组合物在制备TGF-β信号通路抑制剂中的应用。
本发明的实施例还提供如上所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或如上所述药物组合物在制备具有防治癌症、组织纤维化、软骨发育异常或肺动脉高血压功效的药物中的应用。
如下为具体的实施例，除另有说明外，以下实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。实验中所用试剂及溶剂均按反应具体情况处理。
在以下实施例中，样品的分析数据由以下仪器测定：核磁共振由Bruker AMX-400型和Bruker AMX-500型核磁共振仪测定，TMS(四甲基硅烷)为内标，化学位移单位为ppm，耦合常数单位为Hz；质谱由Agilent1200/MSD质谱仪测定。
柱层析用硅胶200-300目，由青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60-90℃；采用紫外灯、碘缸和磷钼酸等显色。
本发明中使用的试剂缩写字母为本领域常用的表达方式，部分含义如下：
PE：石油醚，DCM：二氯甲烷，EA：乙酸乙酯，THF：四氢呋喃，MeOH：甲醇，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DME：乙二醇二甲醚，DMA：N,N-二甲基乙酰胺，DIEA：N,N-二异丙基乙胺，TEA：三乙胺，DCC：二环己基碳二亚胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，HOBt：1-羟基苯并***，EDC.HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，Boc酸酐：二碳酸二叔丁酯。
实施例1(LEC002-77)
化合物1(LEC002-77)合成路线：
化合物1合成步骤：
中间体1-a合成：
往烧瓶中加入1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(5.05g,39mmol)，溴代丁二酰亚胺(NBS，6.90g，39mmol)和甲醇(100mL)。加毕，反应物在油浴条件下，50℃下搅拌3小时。然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物(6.05g,75％)，棕色液体1-a。LC-MS(ESI):m/z＝207.0[M-H]-。
中间体1-b合成：
往烧瓶中加入中间体1-a(6.01g,29mmol)，6-溴-4-羟基喹啉(6.72g，30mmol)，碳酸钾(8.01g，58mmol)和乙腈(150mL)。加毕，反应物在油浴条件下，60℃下搅拌5小时。然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物(6.40g,63％)，棕色油状物1-b。LC-MS(ESI):m/z＝349.0[M-H]-。
中间体1-c合成：
往烧瓶中加入中间体1-b(6.40g,18.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(15mL)。加毕，反应物在油浴条件下，105℃下搅拌2小时。然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用石油醚洗涤纯化，得到产物(6.30g,85％)，棕色糊状物1-c。LC-MS(ESI):m/z＝404.2[M-H]-。
中间体1-d合成：
往烧瓶中加入中间体1-c(6.30g,15.5mmol)，水合肼溶液(0.93g，19mmol)和乙醇(150mL)。加毕，反应物在油浴条件下，50℃下搅拌6小时。然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物(4.19g,72％)，浅黄色糊状产物1-d。LC-MS(ESI):m/z＝374.0[M-H]-。
化合物1合成：
往烧瓶中加入醋酸铜(2.43g,13.4mmol)，2,2'-联吡啶(2.09g，13.4mmol)和二氯乙烷(150mL)。加毕，反应物在油浴条件下，75℃下搅拌25分钟，然后冷却至室温，加入中间体1-d(4.19g，11.2mmol)，环丙基硼酸(0.96g,22.4mmol)，碳酸钠(3.56g，33.6mmol)，并从烧瓶底部鼓入空气，在油浴条件下，50℃搅拌6小时。然后冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物(3.25g,70％)，油状产物化合物1。
LC-MS(ESI):m/z＝414.1[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),7.63(s,2H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),6.37(d,J＝7.6Hz,1H),3.93(d,J＝11.6Hz,2H),3.71-3.66(m,1H),3.33(dd,J＝21.6,11.4Hz,2H),2.62(t,J＝11.4Hz,1H),1.91–1.70(m,2H),1.61–1.50(m,2H),1.24-1.21(m,2H),1.13(d,J＝7.0Hz,2H)。
实施例2到6的化合物2～6可参照实施例1制备流程制得。
实施例2(LEC002-078)
LC-MS(ESI):m/z＝503.18[M-H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.38(d,J＝7.7Hz,1H),6.97(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.26(d,J＝7.7Hz,1H),3.94–3.88(m,2H),3.78(s,3H),3.66(tt,J＝7.3,3.8Hz,1H),3.31(qd,J＝11.9,2.1Hz,2H),2.64(tt,J＝11.7,3.8Hz,1H),1.79(dqd,J＝24.0,12.0,4.4Hz,2H),1.62–1.54(m,2H),1.19(t,J＝4.8Hz,2H),1.10(d,J＝6.7Hz,2H)。
实施例3(LEC002-109)
LC-MS(ESI):m/z＝402.18[M-H]-。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.42(d,J＝7.8Hz,1H),3.98–3.89(m,2H),3.70(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.29(qd,J＝12.1,2.1Hz,2H),2.59(tt,J＝11.8,3.8Hz,1H),1.88-1.73(m,2H),1.64–1.50(m,2H),1.28–1.20(m,2H),1.13(d,J＝7.3Hz,2H)。
实施例4(LEC002-173)
LC-MS(ESI):m/z＝461.20[M-H]-
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),8.19(d,J＝10.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.38(d,J＝7.7Hz,1H),3.98–3.83(m,4H),3.76(q,J＝7.8Hz,1H),3.71–3.61(m,1H),3.52(td,J＝10.9,10.5,5.8Hz,2H),3.28(q,J＝10.0Hz,2H),2.70–2.46(m,2H),2.16–2.05(m,1H),1.78(d,J＝13.1Hz,2H),1.71-1.68(m,1H),1.56(d,J＝13.2Hz,2H),1.26(d,J＝15.5Hz,1H),1.24-1.20(m,2H),1.11(d,J＝6.8Hz,2H)。
实施例5(LEC001-145)
LC-MS(ESI):m/z＝392.1[M-H]-。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.08(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),6.36(d,J＝7.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(dq,J＝11.2,2.1Hz,2H),3.68(q,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.35-3.25(m,2H),2.59(tt,J＝11.8,3.8Hz,1H),1.80-1.70(m,2H),1.56(d,J＝13.4Hz,2H),1.24–1.19(m,2H),1.11(d,J＝7.0Hz,2H)。
实施例6(LEC002-172)
LC-MS(ESI):m/z＝378.22[M-H]-。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.51(t,J＝16.8Hz,1H),7.07(dd,J＝18.0,8.7Hz,1H),6.47(t,J＝10.0Hz,1H),4.40(s,1H),3.90(d,J＝11.6Hz,2H),3.69(d,J＝3.5Hz,1H),3.30(q,J＝11.7Hz,2H),2.61(t,J＝11.7Hz,1H),1.78(dt,J＝37.7,11.6Hz,2H),1.58(d,J＝13.2Hz,2H),1.21(d,J＝21.7Hz,2H),1.12(d,J＝6.9Hz,2H)。
实施例7(LEC002-186)
合成路线如下：
合成步骤如下：
往微波管中加入实施例1产物(0.10g,0.24mmol)，4,6-二氨基嘧啶(0.053g,0.48mmol)，碳酸铯(0.20g,0.60mmol)，醋酸钯(0.007g,0.03mmol)，Xantphos配体(0.035g,0.06mmol)和1,4-二氧六环(18mL)。加毕，反应物在微波条件下，150℃搅拌30分钟。冷却至室温，浓缩除去溶剂，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到产物(0.045g,42％)，白色固体。
LC-MS(ESI):m/z＝442.13[M-H]-。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),8.06(s,1H),7.82(dd,J＝14.0,8.4Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(s,2H),6.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.89(d,J＝11.0Hz,2H),3.76(d,J＝11.1Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),2.60(t,J＝13.3Hz,2H),1.62-1.48(m,3H),1.13-1.09(m,2H),1.00(t,J＝6.6Hz,2H)。
实施例8到10化合物可参照实施例7制备流程制得。
实施例8(LEC015-008)
LC-MS(ESI):m/z＝525.24[M-H]-。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.31(d,J＝7.7Hz,1H),5.99(s,1H),3.90(d,J＝12.8Hz,2H),3.73-3.66(m,1H),3.65-3.58(m,4H),3.31(q,J＝11.0Hz,2H),2.70-2.62(m,2H),2.49-2.45(m,4H),2.33(s,3H),1.61-1.48(m,3H),1.12-1.07(m,2H),0.98-0.95(m,2H)。
实施例9(LEC015-013)
LC-MS(ESI):m/z＝484.20[M-H]-。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.41(d,J＝5.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.6Hz,1H),7.70(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.55–7.48(m,2H),7.11–7.00(m,3H),6.37(d,J＝7.7Hz,1H),3.98(s,3H),3.92(d,J＝9.8Hz,2H),3.74–3.62(m,1H),3.40–3.25(m,2H),2.75–2.60(m,1H),1.88–1.72(m,2H),1.66–1.61(m,2H),1.21(d,J＝2.7Hz,2H),1.12(d,J＝7.2Hz,2H)。
实施例10(LEC002-183)
LC-MS(ESI):m/z＝667.20[M-H]-。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.69(s,2H),7.97(t,J＝7.2Hz,2H),7.66(s,2H),7.49(d,J＝7.7Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.37(d,J＝7.7Hz,2H),3.91(d,J＝11.0Hz,4H),3.70-3.68(m,2H),3.31(q,J＝11.5Hz,4H),2.65(t,J＝11.7Hz,2H),1.91–1.71(m,4H),1.63(d,J＝15.0Hz,4H),1.24-1.22(m,4H),1.13(t,J＝7.0Hz,4H)。
生物学评价测试：
测试实施例1-10的化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性的抑制作用。
采用以下实验方法测定化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性的抑制作用：
通过LanthaScreenTMEu Kinase Binding Assay方法检测系列化合物对ALK5激酶的抑制活性，具体测试流程为：将化合物用DMSO配制成10mM的储存液，1:3梯度稀释，装载于384-PP(购自LABCYTE公司，P-05525)内备用；准备1X Kinase Buffer A稀释下列反应试剂；用微量移液***(购自LABCYTE公司，型号Echo520)在反应板(购自Perkin Elmer公司，型号ProxiPlate-384 Plus)中加入15nL化合物；每孔加入5μL ALK5 solution(购自ThermoScientific Forma公司，PV5837)；每孔再加入5μL Eu-Anti-GST Antibody solution(购自Thermo Scientific Forma公司，PV5594)，振荡混匀15min；每孔加入5μL Kinase Tracer178solution(购自Thermo Scientific Forma，PV5593)，振荡混匀。总反应体系包含50mMTris(pH 7.5)，150mM NaCl，0.5mM EDTA，0.02％
X–100，2mM DTT，50％Glycerol，50mM HEPES(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.01％Brij-35，5nM ALK5，2nM Eu-Anti-GSTAntibody，20nM Kinase Tracer 178，0.1％DMSO。将反应板置于30℃孵育60min。使用多标记微孔板检测仪(购自PE公司，型号Envision MultilabelReader)进行测试。使用GraphPadPrism 5Demo软件上进行数据分析。使用非线性回归模型计算相关化合物IC50值，重复三次，取均值。
按照上述方法测得的实施例1～10的化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性的IC50值见下表1。
表1.化合物对ALK5激酶活性抑制的IC50值
| 实施例编号 | 批号 | ALK5活性IC<sub>50</sub> |
| 1 | LEC002-77 | 30μM |
| 2 | LEC002-078 | 30μM |
| 3 | LEC002-109 | 30μM |
| 4 | LEC002-173 | 10μM |
| 5 | LEC001-145 | 30μM |
| 6 | LEC002-172 | 10μM |
| 7 | LEC002-186 | 1000nM |
| 8 | LEC015-008 | 108nM |
| 9 | LEC015-013 | 1140nM |
| 10 | LEC002-183 | 3000nM |
由表1可知，本发明的化合物对TGF-βR1(ALK5)激酶活性有明显抑制作用，其中以实施例7-9的化合物抑制作用更佳。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (12)
1.具有如下所示结构通式的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R2选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R3选自H、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基；
R4选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C10支链烷基、C1-C10直链或C3-C10支链烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C10环烷氧基、酯基、羧基、胺基、酰胺基、C5-C10芳基、C2-C10杂芳基、C2-C5杂芳基醚、C1-C5杂环基或其组合；
R5选自H、卤素、C1-C10直链或C3-C5支链烷基、C1-C10直链或C3-C5支链烷氧基或其组合。
2.根据权利要求1所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自：H、卤素、酯基、羧基或具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自C1-C3烷基甲酰胺、胺基或不存在；
A2选自C2-C6环烷氧基、C4-C10氮杂芳基；
A3选自胺基、酯基、C2-C5氮杂环基、C2-C5氮杂芳基醚或不存在；
A4选自C4-C6环烷氧基、C3-C5环烷基、C1-C3直链或C3支链烷基，n＝0～3。
3.根据权利要求2所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自具有如下所示结构通式的基团：
其中，A1选自胺基或不存在；
A2选自
其中，X1分别独立地为C或N，且至少一个X1为N；
A3选自胺基、甲酯基、
其中，X2分别独立地为C或N，且至少一个X2为N；
A4选自C4-C6环烷氧基、环丙基、甲基、乙基，n＝0～2。
4.根据权利要求1所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自：H、卤素、C1-C2直链烷氧基、卤素化C1-C2直链烷基。
5.根据权利要求1～4任一项所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1-3分别独立地选自H、C3-C5环烷基、C3-C6环烷氧基。
6.根据权利要求5所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，其具有如下所示结构通式：
7.根据权利要求1所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物选自如下化合物：
8.权利要求1～7任一项所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物3进行取代反应，得化合物4；
(3)化合物4与化合物5进行取代反应，得化合物6；
(4)化合物6与水合肼进行反应，得化合物7；
(5)化合物7与化合物8进行取代反应。
9.权利要求1～7任一项所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化合物1与溴代试剂反应，得化合物2；
(2)化合物2与化合物a进行取代反应，得化合物b；
(3)化合物b与化合物5进行取代反应，得化合物c；
(4)化合物c与水合肼进行反应，得化合物d；
(5)化合物d与化合物8进行取代反应，得化合物e；
(6)化合物e与化合物f进行取代反应。
10.一种药物组合物，其特征在于，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包含权利要求1～7任一项所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1～7任一项所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述药物组合物在制备TGF-β信号通路抑制剂中的应用。
12.权利要求1～7任一项所述4-(4-吡唑氧基)喹啉类化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其药学上可接受的盐，或权利要求10所述药物组合物在制备具有防治癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病、组织纤维化、软骨发育异常或肺动脉高血压功效的药物中的应用。
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