EA027811B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK Download PDF

Info

Publication number
EA027811B1
EA027811B1 EA201591904A EA201591904A EA027811B1 EA 027811 B1 EA027811 B1 EA 027811B1 EA 201591904 A EA201591904 A EA 201591904A EA 201591904 A EA201591904 A EA 201591904A EA 027811 B1 EA027811 B1 EA 027811B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
compounds
formula
dihydro
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201591904A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591904A1 (ru
Inventor
Ян Стэнсфилд
Янник Эме Эдди Линьи
Натали Клоди Изабелль Амблар
Маттиас Люк Эме Версель
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201591904A1 publication Critical patent/EA201591904A1/ru
Publication of EA027811B1 publication Critical patent/EA027811B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к производным N-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-4-хиназолинамина и N-(2,3-дигидро-1H-индол-5-ил)-4-хиназолинамина формулы (I)где R, R, R, R, R, Rи А имеют значение, определенное в формуле изобретения. Соединения по настоящему изобретению применяются в качестве ингибиторов PERK. Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к производным Ы-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)4-хиназолинамина и Ы-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-4-хиназолинамина, применяемым в качестве ингибиторов РЕКК (РКК-подобной ЕК-киназы). Настоящее изобретение также относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в качестве активного ингредиента, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.
Предпосылки изобретения
Большинство секретируемых и мембранных белков подвергаются обработке в эндоплазматическом ретикулуме (ЕК). Поток белков в ЕК приводится в соответствие с функциональной вместимостью ЕК с помощью механизма стрессовой реакции, называемого ответ на мисфолдинг (ИРК). ИРК включает три ветви для ответа на скопление неструктурированных белков в просвете ЕК: 1КЕ1/ЕКЫ1, РЕКК/Е1Р2АК3 и АТРб (ХУаНег е! а1., Заепсе 2011, 334(6059): 1081-6). В то время как и АТР6, и 1КЕ1 в основном увеличивают функциональную вместимость ЕК путем увеличения транскрипции шаперонов ЕК, генов синтеза липидов и компонентов механизма ЕК-ассоциированной деградации (ЕКАО), РЕКК уменьшает синтез нового белка путем непосредственного фосфорилирования эукариотического фактора инициации 2альфа (е1Р2а1рЬа), тем самым ингибируя глобальную инициацию белка. Функции ИРК заключаются в восстановлении гомеостаза ЕК и, таким образом, обеспечении механизма клеточного выживания в большинстве условий стресса физиологического ЕК. Тем не менее, при тяжелом и неразрешимом стрессе ЕК ИРК может способствовать апоптозу через индукцию проапоптотического фактора, СНОР (С/ЕВРгомологичного белка; ΟΛΌΌ153).
Аномальная активация в ответ на мисфолдинг вовлечена в широкий спектр патологий, как недавно представлено в обзоре ^апд е! а1. (1. Се11 Вю1 2012, 197(7):857-67). Ингибирование РЕКК-ветви ответа на мисфолдинг ослабляет ингибирование РЕКК-опосредованной трансляции белка и, следовательно, вновь активирует синтез белка при стрессе ЕК. Это может быть терапевтически полезным при заболеваниях, связанных с активацией ИРК, таких как рак, в частности виды секреторного рака, сахарный диабет (например, диабет типа 1), ожирение, заболевания глаз, инсульт, инфаркт миокарда, сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз, аритмия, вирусные инфекционные и воспалительные заболевания и нейродегенеративные заболевания (такие как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное. Запуск ИРК-опосредованной клеточной смерти является действием ингибиторов протеасом (например, бортезомиб/Уе1сайе®) при лечении множественной миеломы: эти злокачественные клетки плазмы характеризуются высокой секреторной нагрузкой за счет конститутивной секреции иммуноглобулинов и чрезвычайно чувствительны к ингибированию активности протеасом, которая перегружает ЕК неструктурированными белками и приводит к СНОР-опосредованному апоптозу (Ме18!ег е! а1., Сапе Кек 2007, 67(4):1783-92).
В νθ 95/15758 описано получение (гетеро)арилхиназолинов, которые ингибируют тирозинкиназный рецептор С8Р-1К.
В νθ 97/03069 описаны гетероциклилзамещенные хиназолины в качестве белок-тирозинкиназных ингибиторов.
В νθ 2005/070891 описан класс соединений, применяемый при лечении рака и ангиогенеза.
В νθ 2011/119663 приведены замещенные производные индолина, которые являются ингибиторами РЕКК.
Существует настоятельная необходимость в новых соединениях, которые ингибируют РЕККкиназную активность, тем самым открывая новые возможности при лечении или профилактике рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета (например, диабета типа 1), ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное. В соответствии с этим целью настоящего изобретения является обеспечение таких соединений.
Настоящее изобретение относится к химической группе эффективных и селективных ингибиторов РЕКК. Данные соединения являются киназа-селективными не только по сравнению с более чем 400 не связанными киназами, но и по сравнению с близкородственными членами семьи е1Р2а1рЬа-киназы, ОСЫ2 и РКК. Эти соединения ингибируют фосфорилирование е1Р2а при 10-20 нМ (1С50) в клетках НЕК293, инкубированных со стрессором ЕК туникамицином. Данные ингибиторы РЕКК являются избирательно антипролиферативными в модели эпителиального рака со стрессом ЕК (клетки А549 с туникамицином) в концентрациях нМ, но в меньшей степени в отсутствие стресса ЕК, иллюстрируя селективность этих молекул в клеточной модели. Кроме того, в отсутствие экзогенного стресса ЕК эти ингибиторы РЕКК индуцировали стресс ЕК (например, об этом свидетельствовала индукция проапоптотического гена СНОР) выборочно в нескольких клеточных линиях миеломы и некоторых клеточных линиях Вклеточной лимфомы (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы) при низких нМ-концентрациях, подтверждая свойственную
- 1 027811 чувствительность моделей множественной миеломы и В-клеточной лимфомы к стрессу БК. Величина этой индукции ингибиторами РЕКК была сравнима с хорошо известными стрессорами ЕК, такими как туникамицин, и тесно коррелировала с уменьшенной пролиферацией злокачественных В-клеточных линий. В ходе проведенных испытаний было обнаружено, что индукция стресса ЕК была максимальной при дозе, соответствующей приблизительно 50-75% ингибирования РЕКК.
Краткое описание изобретения
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве ингибиторов РЕКК. Соединения по настоящему изобретению и их композиции можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета (например, диабета типа 1), ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
или их стереоизомерной форме, где
К1 представляет собой -Аг1 или -О-Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
1,3-дигидро-1 -оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен одной С1-4алкильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
А представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2) т-О-С1-4алкил;
К6 представляет собой водород, -ОК8 или -О-(СН2) т-О-С1-4алкил; или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-; т равно 1, 2, 3 или 4;
К7 представляет собой С1-4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним NК9ЬК10Ь;
К9Ь и К10Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобретению и содержащим их фармацевтическим композициям.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют РЕКК и, следовательно, могут быть применены при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета (например, диабета типа 1), ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное.
Ввиду вышеуказанных фармакологических свойств соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения следует, что их можно применять в качестве лекарственного средства.
В частности, соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения для получения лекарственного средства для ингибирования РЕКК, для лечения или профилактики рака.
Далее будет описано настоящее изобретение. В следующих параграфах более подробно определя- 2 027811 ются различные аспекты настоящего изобретения. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с каким-либо другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как являющийся предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с каким-либо другим признаком или признаками, указанными как являющиеся предпочтительным или преимущественным.
Подробное описание
При описании соединений в соответствии с настоящим изобретением применяемые термины следует толковать в соответствии со следующими определениями, если в контексте не указано иное.
В случаях применения выражения замещенный в настоящем изобретении это означает, если иное не указано или четко не следует из контекста, что один или несколько атомов водорода, в частности от 1 до 3 атомов водорода, предпочтительно 1 или 2 атома водорода, более предпочтительно 1 атом водорода на атоме или радикале, обозначенном выражением с применением замещенный, замещаются выбранным из указанной группы, при условии, что не превышается нормальная валентность, и что замещение дает химически стабильное соединение, т.е. соединение, которое достаточно устойчиво, чтобы выдержать выделение до применяемой степени чистоты из реакционной смеси и составление терапевтического средства.
Термин галоген как группа или часть группы является общим названием для фтора, хлора, брома, йода, если иное не указано или четко не следует из контекста.
Термин С1-4алкил как группа или часть группы относится к углеводородному радикалу формулы СпН2п+1, где η представляет собой число от 1 до 4. С1-4алкильные группы содержат от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительно 1-2 атома углерода. С1-4 алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в настоящем документе применяется нижний индекс после атома углерода, то нижний индекс означает число атомов углерода, которые может содержать названная группа.
С1-4алкил включает все линейные или разветвленные алкильные группы с от 1 до 4 атомов углерода и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, 2-метил-этил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил) и тому подобное.
Выражение субъект, применяемое в данном документе, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Выражение терапевтически эффективное количество, применяемое в данном документе, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в тканевой системе, животном или человеке, которого ожидал исследователь, ветеринар, медицинский врач или другой клиницист, что включает ослабление или исчезновение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению.
Выражение композиция предназначено для охвата продукта, содержащего указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любого продукта, который образуется прямо или косвенно из комбинаций указанных ингредиентов в указанных количествах.
Выражение лечение, применяемое в данном документе, предназначено для обозначения всех способов, при которых может быть замедление, прерывание, задержка или прекращение прогрессирования заболевания, но не обязательно означает полное устранение всех симптомов.
Химические названия промежуточных соединений и соединений получали в соответствии с правилами номенклатуры, согласованными Международным Союзом Теоретической и Прикладной Химии (ГОРАС) с применением 8утух йгате (версия 4.0)(Ассе1гу§©, 1пс.).
Выражение соединения по настоящему изобретению, применяемое в данном документе, включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения и сольваты.
Как применяется в данном документе, любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная как имеющая конкретную конфигурацию (например, К, 8) вокруг одного или нескольких атомов, подразумевает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Выше и ниже в данном документе подразумевается, что термин соединение формулы (I) включает его стереоизомеры и его таутомерные формы.
Выражения стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений в соответствии с настоящим изобретением либо в виде чистых стереоизомеров, либо в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры являются стереоизомерами, которые представляют собой несовпадающие при наложении зеркальные изображения друг друга. Смесь 1: 1 пары энантиомеров представляет собой рацемат или рацемическую смесь.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) являются стереоизомерами, которые не являются энантиомерами, то есть они не являются зеркальными отражениями друг друга. Если соединение содержит
- 3 027811 двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Заместители в бивалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в трансконфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут быть в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси во всех случаях, если это возможно с химической точки зрения.
Значения всех этих терминов, т.е. энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, известны специалисту в данной области.
Абсолютная конфигурация определяется согласно системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация при асимметрическом атоме определяется либо как К, либо 8. Разделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.
Если определяют конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически свободен от других стереоизомеров, т.е. связан с менее 50%, предпочтительно с менее 20%, более предпочтительно с менее 10%, еще более предпочтительно с менее 5%, в частности с менее 2% и наиболее предпочтительно с менее 1% таковых. Таким образом, если соединение формулы (I) указывают, например, как (К), это означает, что соединение практически не содержит (8) изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как Е, это означает, что соединение практически не содержит Ζ-изомер; если соединение формулы (I) указывают, например, как цис-, это означает, что соединение практически не содержит транс-изомер.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) и их сольваты представляют собой такие, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например, при получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли независимо от того являются ли они фармацевтически приемлемыми или нет включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения, как указано выше или ниже в данном документе, включают терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот и оснований, которые могут быть образованы из соединений формулы (I) и их сольватов. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты традиционно можно получить путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, соляная или бромоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и другие кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандикислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памоевая и другие кислоты. И наоборот, указанные солевые формы можно превратить путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, также можно превратить в формы их нетоксичных солей присоединения металлов или аминов путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Приемлемые основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли органических оснований, например первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, Ν-метил-Э-глюкамин, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобное. Наоборот, солевую форму можно превратить путем обработки кислотой в форму свободной кислоты.
Соединения по настоящему изобретению, полученные способами, описанными ниже, могут быть синтезированы в виде смеси энантиомеров, в частности рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга согласно способам, известным из уровня техники. Способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимические изомерные формы также можно получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм подходящих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично.
Предпочтительно, если необходим конкретный стереоизомер, то указанное соединение можно синтезировать стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.
В рамках данной заявки элемент, в частности, когда упоминается по отношению к соединению
- 4 027811 формулы (I), включает все изотопы и изотопные смеси этого элемента, либо встречающиеся в природе, или полученные синтетически, либо с естественным содержанием, или в изотопически обогащенной форме. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3Н, С. 18Р, 1221, 1231, 1251, 1311, 75Вг, 76Вг, 77Вг и 82Вг. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы 3Н, 11С и 18Р.
Применяемые в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Например, соединение означает 1 соединение или более чем 1 соединение.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1, -О-Аг1 или -ΝΗ-Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил;
Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил; каждый из которых необязательно замещен 1 С1-4алкильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
А представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой водород, хлор или фтор;
К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2)т-О-К7;
К6 представляет собой водород, -ОК8 или -О-(СН2)т-О-К8; при условии, что по меньшей мере один из К5 и К6 не является водородом; или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-(СН2)П-О-; η равно 1, 2 или 3;
т равно 1, 2, 3 или 4;
К7 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним NК9аК10а;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним ;мК9ЬК10Ь;
К9а и К10а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо [1,2-а]пиридинил или 2,3дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;
Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1 С1-4алкильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор; в частности водород;
А представляет собой СН;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой -ОК7;
К6 представляет собой -ОК8;
или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-;
К7 представляет собой С1-4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним морфолинилом; а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1 или -О-Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 или С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил, оксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен 1 С1-4алкильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
А представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой водород, хлор или фтор;
- 5 027811
К5 представляет собой водород или -ОК7;
К6 представляет собой водород или -ОК8;
при условии, что по меньшей мере один из К5 и К6 не является водородом; или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-(СН2)П-О-; η равно 1, 2 или 3;
К7 представляет собой С1-4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил;
а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой фенил или индолил; в частности фенил, индол-1-ил или индол-3-ил; каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и галогена; в частности, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила и фтора;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород;
А представляет собой СН;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой метокси;
К6 представляет собой ОК8;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним морфолинилом; в частности К8 представляет собой метил или
а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой фенил или индолил; в частности фенил или индол-3-ил;
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и галогена; в частности, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила и фтора;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород;
А представляет собой СН;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой метокси;
К6 представляет собой метокси;
а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1 или -О-Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил; каждый из которых необязательно замещен 1,2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен одной С1-4алкильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
А представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
К6 представляет собой -ОК8 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-;
т равно 1, 2, 3 или 4;
К7 представляет собой С1-4алкил;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним NК9ЬК10Ь;
К9Ь и К10Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил;
- 6 027811 а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, где
К1 представляет собой -Аг1 или -О-Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, 2-пиридинил, индазол-1-ил, индазол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-5ил, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, имидазол -1-ил, бензимидазол-1-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензо[Ь] тиен-3-ил, 3-бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, 1,3-дигидро-1оксо-2Н-изоиндол-2-ил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из метила, метилкарбонила, метокси, Р, Вг, Аг2 и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами Р;
Аг2 представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фуранил, 4-изоксазолил или пиразол-4-ил, каждый из которых необязательно замещен одной метильной группой;
К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
А представляет собой СН или Ν;
К4 представляет собой водород или фтор;
К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2)т-О-СН3;
К6 представляет собой -ОК8 или -О-(СН2)т-О-СН3;
или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-; т равно 1, 2, 3 или 4;
К7 представляет собой метил;
К8 представляет собой метил, необязательно замещенный одним NК9ЬК10Ь;
К9Ь и К10Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; а также их фармацевтически приемлемым солям присоединения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой -Аг1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, индол-1-ил или индол-3-ил, каждый из которых необязательно замещенный, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой -Аг1 и Аг1 представляет собой фенил, индол-Гил или индол-3-ил, каждый из которых необязательно замещенный, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой -Аг1 и Аг1 представляет собой фенил или индолил, каждый из которых необязательно замещенный, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К9а и К10а каждый независимо друг от друга представляет собой водород или С1-4алкил; или К9а и К10а, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К9Ь и К10Ь каждый независимо друг от друга представляет собой водород или С1-4алкил; или К9Ь и К10Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой -Аг1; Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, хиназолинил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1-оксо2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 или С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и
- 7 027811 их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К1 представляет собой -О-Аг1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 или С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, индазолил, пиразолил, индолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил или имидазо[1,2-а]пиридинил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена; в частности, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, галогена, С1-4алкилокси и С1-4алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
при условии, что когда Аг1 представляет собой индазолил, индолил, бензимидазолил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1-оксо2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил указанный бициклический радикал присоединен к остальной части молекулы с 5-членным кольцом.
В одном варианте осуществления бициклические радикалы индазолил, индолил, бензимидазолил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил, когда они присутствуют в определении Аг1 любого из других вариантов осуществления, присоединены к остальной части молекулы с их 5-членным кольцом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, индол-1ил, индол-3-ил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил или 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил; каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С!-4алкила, С!-4алкилкарбонила, С!-4алкилокси, галогена, Аг2 и С!-4алкил замещен одним или несколькими атомами галогена;
К5 представляет собой -ОК7 или -О-(СН2)т-О-К7;
К6 представляет собой -ОК8 или -О-(СН2)т-О-К8;
или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К5 представляет собой -ОК7 или -О-(СН2)т-О-К7;
- 8 027811
К6 представляет собой -ОК8 или -О-(СН2)т-О-К8;
или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К5 представляет собой -ОК7 или -О-(СН2)т-О-К7;
К6 представляет собой -ОК8 или -О-(СН2)т-О-К8.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где п равно 1.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К4 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К4 представляет собой водород или фтор; в частности фтор.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где А представляет собой СН.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где А представляет собой N.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой фтор.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К5 и К6 представляют собой метоксигруппу.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где К5 и К6, не объединенные, образуют двухвалентный радикал -О(СН2)п-О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1, 3дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
и где К5 и К6, не объединенные, образуют двухвалентный радикал -О-(СН2)п-О-.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К5 представляет собой ОК7, и К6 представляет собой ОК8.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К5 представляет собой ОК7; К6 представляет собой ОК8;
К7 представляет собой С1-4алкил, в частности метил;
К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним морфолинилом; в частности, К8 представляет собой метил или
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и
- 9 027811 их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
К6 представляет собой водород, -ОК8 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
при условии, что по меньшей мере один из К5 и К6 не является водородом.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К7 представляет собой С1-4алкил, в частности метил;
К8 представляет собой С1-4алкил, в частности метил;
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определении Аг1 представляют собой:
пиридинил представляет собой 2-пиридинил; индазолил представляет собой индазол-1-ил или индазол-3-ил; пиразолил представляет собой пиразол-3-ил или пиразол-5-ил; индолил представляет собой индол-1-ил, индол-2-ил или индол-3-ил; имидазолил представляет собой имидазол-1-ил;
бензимидазолил представляет собой бензимидазол-1-ил; тиенил представляет собой 2-тиенил или 3-тиенил; бензо[Ь]тиенил представляет собой бензо[Ь]тиен-3-ил; бензофуранил представляет собой 3-бензофуранил;
1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил представляет собой 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил; имидазо[2,3-Ь]пиридинил представляет собой имидазо[2,3-Ь]пиридин-3-ил;
1.3- дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил представляет собой 1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндол-2-ил;
1.3- дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил представляет собой 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2ил;
2.3- дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил представляет собой 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1ил;
следует понимать, что любая из этих гетероциклических групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, 2-пиридинил, индазол-1-ил, индазол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-5ил, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, имидазол-1-ил, бензимидазол-1-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензо [Ь] тиен-3-ил, 3-бензофуранил, 1Н-пирроло [2,3-Ь]пиридин-3-ил, имидазо [1,2-а]пиридин-3-ил, 1,3-дигидро1-оксо-2Н-изоиндол-2-ил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазол-1-ил;
следует понимать, что любая из этих групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, 2-пиридинил, индазол-1-ил, индазол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-5ил, индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, бензимидазол-1-ил, 2-тиенил, 3-тиенил, бензо[Ь]тиен-3-ил, 3бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, 1,3-дигидро-1-оксо-2Низоиндол-2-ил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол-2-ил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил; следует понимать, что любая из этих групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, индол-1-ил или индол-3-ил; в частности индол-1-ил или индол-3-ил; более конкретно индол-3-ил; следует понимать, что любая из этих групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, индол-1-ил или индол-3-ил; в частности индол-1-ил или индол-3-ил; более конкретно индол-3-ил;
- 10 027811 каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 представляет собой фенил, индазолил, индолил, бензимидазолил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил или имидазо [1,2-а]пиридинил;
каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогено и С1-4 алкил замещен 1, 2 или 3 атомами галогена.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, индол-1-ил или индол-3-ил; в частности индол-1-ил или индол-3-ил; более конкретно индол-3-ил;
каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой индол-1-ил или индол-3-ил, в частности индол-3-ил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, фтора и метокси, в частности, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
К1 представляет собой -Аг1;
Аг1 представляет собой индол-1-ил или индол-3-ил; в частности индол-3-ил;
каждый из которых замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где одна или несколько из следующих гетероциклических групп в определении Аг2 представляют собой:
тиенил представляет собой 2-тиенил или 3-тиенил; фуранил представляет собой 3-фуранил; изоксазолил представляет собой 4-изоксазолил; пиразолил представляет собой пиразол-4-ил;
следует понимать, что любая из этих гетероциклических групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг2 представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фуранил, 4-изоксазолил или пиразол-4-ил; следует понимать, что любая из этих групп может быть замещена, как определено в любом другом варианте осуществления.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг2 представляет собой фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-фуранил, 4-изоксазолил или пиразол-4-ил, каждый из которых необязательно замещен 1 метильной группой.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом из других вариантов осуществления, где
Аг1 является таким, как определено в любом из других вариантов осуществления и замещен по меньшей мере 1 и не более 3 заместителями, как определено в любом из других вариантов осуществления.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения или их любой подгруппе, как указано в любом
- 11 027811 из других вариантов осуществления, где выражение С1_4алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена является, в частности С1-4алкил, замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена; более конкретно С1-4алкил, замещенный 3 атомами галогена; еще более конкретно С1-4алкил, замещенный 3 атомами фтора.
В одном варианте осуществления соединения формулы (I) выбраны из группы, состоящей из
их стереоизомерных форм, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения.
Все возможные комбинации указанных выше вариантов осуществления считаются включенными в объем настоящего изобретения.
Получение соединений.
Способы синтеза.
Настоящее изобретение также относится к способам получения соединений по настоящему изобре- 12 027811 тению, их промежуточных соединений и подгрупп.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со способами из следующих схем и примеров с применением соответствующих веществ, которые либо коммерчески доступны, либо могут быть получены с помощью стандартных способов, очевидных специалистам в данной области, и далее представлены на конкретных примерах. Кроме того, с помощью способов, описанных в раскрытии, содержащемся в данном документе, обычный специалист в данной области может легко подготовить дополнительные соединения по настоящему изобретению, заявленному в данном документе.
Однако соединения, представленные в примерах, не должны быть истолкованы, как формирующие единственный тип, который рассматривается как изобретение. Примеры дополнительно иллюстрируют детали получения соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области легко поймут, что известные вариации условий и способов следующих препаративных процедур могут быть применены для получения этих соединений.
Соединения по настоящему изобретению также могут быть получены с применением стандартных способов синтеза, широко используемых специалистами в данной области органической химии.
Во время любой из приведенных ниже последовательностей синтеза может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные функциональные группы (например, гидрокси, амино, тио или карбокси) в любом из связанных промежуточных соединений или молекул, где они являются желательными в конечном продукте, для избегания их нежелательного участия в реакциях. Для этого могут быть применены традиционные защитные группы в соответствии со стандартной практикой. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с применением способов, известных в данной области.
Кроме того, в присутствии реакционноспособных функциональных групп, специалист в данной области может рассматривать настройки общих условий реакции на основании стандартных знаний химии, чтобы избежать нежелательные побочные реакции.
Специалисту будет понятно, что в некоторых реакциях может быть использовано нагревание микроволнами вместо традиционного нагревания для сокращения общего времени реакции.
Ниже показано общее получение в некоторых типичных примерах. Все переменные определены, как описано в объеме настоящего изобретения, если не упомянуто иное или если в контексте не указано иное.
Способ А.
Схема 1
В способе А соединение формулы (I) может быть получено с помощью последовательности ароматического нуклеофильного замещения/снятия защиты/образования амидной связи со сборкой боковой цепи на скелете хиназолина.
Промежуточное соединение формулы (а-2) может быть получено взаимодействием соответствующего функционализированного и Вос-защищенного ('Вос' означает трет-бутилоксикарбонил) индолинила или фрагмента азаиндолинила с производным хиназолина формулы (а-1) через замещение галогена (в частности, атома хлора) из 4-положения скелета хиназолина. Реакция может быть выполнена путем нагревания 2 составляющих участков вместе в подходящем растворителе (например, хРгОН (2-пропанол)) при температуре от 75 до 115°С в течение от 1 до 12 ч. Указанный индолинил или азаиндолинил и составляющие участки хиназолина могут быть получены либо из коммерческих источников, или могут быть легко получены специалистом в данной области, как описано в данном документе, или с помощью
- 13 027811 стандартных способов в органической химии.
Кроме того, азот в индолиниле или азаиндолиниле формулы (а-2) также может быть защищен защитной группой, такой как, например, С1-4алкилкарбонил, например метилкарбонил, вместо Вос-группы.
Промежуточное соединение формулы (а-3) может быть получено путем последующего удаления защитной Вос-группы в присутствии кислоты (например, ТЕЛ, НС1) в подходящем растворителе (таком как БСМ, диоксан).
Соединение формулы (I) может быть получено с помощью реакции ацилирования индолина, лишенного защитной группы, или азаиндолина формулы (а-3) прямым способом с промежуточным соединением формулы (аЬ), где X представляет собой ОН или С1 (например, путем формирования амидной связи в присутствии основания (такого как 1Ργ2ΝΕϊ (диизопропилэтиламин)) с применением стандартных конденсирующих средств, таких как НАТИ (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н[1,2,3]триазоло[4,5Ь]пиридин-1-иум 3-оксид гексафторфосфата), ТВТИ (2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат) в подходящем растворителе, таком как ΌΜΡ (Ν,Ν-диметилформамид) при температуре от комнатной температуры до 90°С; или реакцией с ацилхлоридом). Промежуточное соединение формулы (аЬ) является коммерчески доступным или может быть получено стандартными способами, очевидными специалистам в данной области.
Способ В.
В способе В соединение формулы (I) может быть получено путем введения предварительно собранной боковой цепи (Ь-3) в скелет хиназолина формулы (а-1) на последней стадии.
Промежуточное соединение формулы (Ь-2) может быть получено путем реакции ацилирования соответствующей функционализированной амино-индолинил или амино-азаиндолин группы формулы (Ь-1) (доступной либо из коммерческих источников, или полученной, как описано в данном документе, или с помощью стандартных способов в органической химии) прямым способом с получением промежуточного соединения формулы (аЬ), где X представляет собой ОН или С1 (например, через образование амидной связи в присутствии основания (такого как ‘Ργ2ΝΕ1) с применением стандартных конденсирующих средств, таких как НАТИ, ТВТИ, в растворителе, таком как ΌΜΡ, при температуре от комнатной температуры до 80°С; или реакцией с ацилхлоридом). Промежуточное соединение формулы (Ь-1) имеет функциональную аминогруппу, защищенную или замаскированную в виде фрагмента-предшественника (например, нитро) (обозначен как ΝΡ1Ρ2).
Промежуточное соединение формулы (Ь-3) может быть получено путем удаления защитной группы/демаскировки фрагмента анилина в промежуточном соединении (Ь-2) (например, путем восстановления нитрогруппы с Ρά/С в растворителе, таком как МеОН или ЕЮН/ТН в атмосфере водорода).
Соединение формулы (I) может быть получено взаимодействием промежуточного соединения формулы (Ь-3) с производным хиназолина формулы (а-1) через замещение галогена (более конкретно атома хлора) из 4-положения производного хиназолина. Реакция может быть выполнена путем нагревания 2 составляющих участков вместе в подходящем растворителе (например, ‘РгОН) при температуре от 75 до 115°С в течение от 1 до 12 ч. Промежуточное соединение формулы (а-1) либо доступно из коммерческих источников, или может быть легко получено специалистом в данной области, как описано в данном документе, или с помощью стандартных способов в органической химии.
Способ С.
Схема 3
- 14 027811
Соединения формулы (I) и любая их подгруппа могут быть превращены в следующие соединения формулы (I) и любую их подгруппу с использованием процедур, известных в уровне техники.
В способе С молекула может быть собрана (с применением либо способа А, или В) с соответствующим функционализированным фрагментом К1 (*К?) таким образом, что будут возможны последующие модификации (например, с помощью реакции перекрестного сочетания Сузуки с арилгалогенидом, например арилбромидом, произведенной в диапазоне от 110 до 125°С в микроволновой печи в течение 5 мин; восстановительного элиминирования) с получением далее соединения формулы (I).
Способ Ό.
В способе Ό некоммерческие промежуточные соединения индолина или азаиндолина/исходные вещества (для способов А, В, С, описанных в данном документе) общей формулы (ά-4) или (ά-6) могут быть получены с помощью нескольких (не ограничивающих) путей синтеза, как проиллюстрировано на схеме 4 (РС означает защитную группу, такую как Вос или метилкарбонил). Таким образом, (ά-4) могут быть получены из соответствующего анилина (ά-1) через циклизацию и в конечном итоге последующего воздействия функциональной группы (например, Иег Рйагша Сйеш1са 2010, 2, 378; Вюогдашс & Меб1С1па1 Сйеш181гу РеИег^ 2007, 11, 5630; Те1гайебгои 1999, 55, 1881; Огдашс ЬеПегз 2003, 5, 4943, Сгееп Сйеш181гу 2012, 14, 58, 1оигпа1 оГ Огдатс Сйеш181гу 2007, 12, 9364), где и представляет собой С-К и К может быть Н или алкил-цепью, содержащей либо один, или оба атома углерода зарождающегося индолинового/азаиндолинового кольца. В качестве альтернативы, (ά-4) можно получить из (ά-5) путем удаления защитной группы. В свою очередь, (ά-5) могут быть получены нитрованием (ά-3) (например, АО 2009/130481) или с помощью восстановления соответствующего скелета (ά-2) (например, 8уп1йе818, 2007, 10, 1509; АО 2012/069917; 8уп1йе818 2005, 15, 2503; Вюогдашс & Меά^с^ηа1 Сйеш181гу ЬеПегз 2002, 12, 3105) с защитой перед восстановлением. Указанные скелеты индола/азаиндола (ά-2) могут быть приобретены коммерческим путем или могут быть получены специалистами в данной области с помощью стандартных способов в органической химии, начиная с промежуточного соединения формулы (ά-1) (например, Сйеш. 8сг 2013, 4, 29; Огдашс ЬеПегз 2009, 11, 1357; 1оигпа1 оГ Огдашс Сйеш181гу 2010, 75, 11), где и представляет собой С-К и К может быть Н или алкил-цепь, содержащая либо один, или оба атома углерода зарождающегося индольного/азаиндольного кольца. Кроме того, *К4 может быть преобразован в К4 в соответствующем индольном/азаиндольном скелете (ά-2) стандартными способами, доступными специалистам в данной области (например, Не1егосус1е8 1986, 24, 1667; АО 2004/009601; Огдашс Ьейетз 2003, 5, 5023). Аналогично, (ά-6) могут быть получены из (ά-5) путем удаления защитной группы/демаскировки фрагмента анилина. Кроме того, (ά-5) могут быть получены из (ά-4) через стадию защиты, и (ά-4) доступны непосредственно из (ά-2) путем восстановления.
Исходные вещества могут быть приобретены коммерческим путем или могут быть получены специалистами в данной области путем стандартных способов в органической химии. Получение таких исходных веществ описано в прилагаемых неограничивающих примерах. Кроме того, необходимые исходные вещества могут быть получены с помощью аналогичных способов, проиллюстрированных или упомянутых, которые находятся в пределах обычных профессиональных навыков химика-органика.
- 15 027811
Например, хиназолин (или предшественник хиназолона) может быть получен любым известным способом, который применим к получению химически родственных соединений (например, νθ 2003/051849; νθ 2003/064399; §уп!Ьейс Сошшцтсайопк 2012, 42, 341; 1. МеЛс1па1 СЬеш1к1гу 1989, 32, 847; ТеДаЬейгоп 2005, 61, 10153; Те!гаЬейгоп Ье!!егк 1980, 21, 3029; 1. Не!егосусНс СЬеш1к1гу 2006, 43, 913). Традиционные способы получения 4-анилинохиназолинов включают конструирование соответствующего промежуточного соединения 4-хлорхиназолина, а затем взаимодействие указанного промежуточного соединения с соответствующим замещенным анилином в среде кислоты или основания (например, европейский патент № ЕР 0566226 (1993); патент США № 5747498 (1998)). Кроме того, сборка хиназолина может происходить путем конструирования соответствующего промежуточного соединения формамидина (например, Огд. Ргос. Кек. Эеу. 2007, 11, 813).
Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и при необходимости дополнительно очистить в соответствии с методиками, которые в общем являются известными в уровне техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.
Фармакология.
Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению ингибируют активность киназы РЕКК.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению и их композиции можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета (например, диабета типа 1), ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное;
в частности, для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета, ожирения, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний, и нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное;
более конкретно для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении рака; еще более конкретно для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении видов секреторного рака.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению и их композиции можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении рака, в частности видов секреторного рака.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению и их композиции можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфомы (например, диффузной крупноклеточной Вклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, злокачественного ретикулоэндотелиоза), инсулиномы;
в частности, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, инсулиномы.
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению и их композиции можно применять при лечении или профилактике, в частности при лечении множественной миеломы, Вклеточной лимфомы (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, злокачественного ретикулоэндотелиоза), инсулиномы; в частности, множественной миеломы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, инсулиномы.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при ингибировании РЕКК-киназной активности.
Соединения по настоящему изобретению могут иметь антиангиогенную активность.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при антиангиогенной терапии.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении видов секреторного рака.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфомы (например, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, злокачественного ретикулоэндотелиоза), инсулиномы;
в частности, множественной миеломы, макроглобулинемии Вальденстрема, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, мантийноклеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, инсулиномы.
- 16 027811
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из рака, в частности видов секреторного рака, сахарного диабета (например, диабета типа 1), ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний (таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона) и тому подобное.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении или профилактике, в частност, при лечении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, заболевания, связанные с прионами, болезнь Хантингтона, Альцгеймера и Паркинсона, деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, смешанные деменции, связанные с патологией белка (например, тау, амилоидного и альфа-синуклеина) и тому подобное.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении или профилактике, в частности при лечении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из нейродегенеративных заболеваний, таких как боковой амиотрофический склероз, заболеваний, связанных с прионами, болезни Хантингтона, Альцгеймер деменции (болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие альцгеймеровского типа), болезни Дауна, нарушения памяти, легкого когнитивного расстройства (МЛ), наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа, церебральной амилоидной ангиопатии, других форм дегенеративной деменции, дегенеративной смешанной сосудистой деменции, деменции, связанной с болезнью Паркинсона, деменции, связанной с прогрессирующим супрануклеарным параличом, деменции, связанной с кортико-базальной дегенерацией, связанной с возрастом дегенерации желтого пятна, амилоидной ангиопатии, болезни Паркинсона, деменции с тельцами Леви, лобно-височной деменции, смешанной деменции, связанной с патологией белка (например, тау, амилоидного и альфа-синуклеина), деменции с аргирофильными зернами, болезни Крейтцфельда-Якоба, деменции боксеров, диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцификацией, болезни Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, болезни Галлервордена-Шпатца, миотонической дистрофии, болезни Нимана-Пика (тип С), болезни двигательного нейрона с нейрофибриллярными клубками, несвязанной с болезнью Гуам, болезни Пика, постэнцефалитического паркинсонизма, прогрессивного субкортикального глиоза, прогрессирующего надъядерного паралича, подострого склерозирующего панэнцефалита, деменции с преобладанием нейрофибриллярных клубков, когнитивных расстройств, гипоксии, ишемии головного мозга (церебральной ишемии), деменции, связанной с хирургическим вмешательством, глиобластомы или мультиформной глиобластомы (ОВМ), черепно-мозговой травмы (ТВ^, хронической энцефалопатии, травмы мозга, деменции боксеров или деменции, вызванной химиотерапией (СВ), и тому подобного.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является рак, в частности виды секреторного рака.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз), инсулинома; в частности, множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, инсулинома.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является рак кроветворной системы.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема или В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз); в частности множественная миелома или В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз).
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является множественная миелома или В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз).
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является инсулинома.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является множественная миелома.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является макроглобулинемия Вальденстрема.
- 17 027811
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз).
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является В-клеточная лимфома из секреторных компонентов.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома.
В одном варианте осуществления указанным заболеванием или состоянием является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома.
Соединения по настоящему изобретению могут быть противораковыми средствами и данное выражение также включает средства, подавляющие рост опухолевых клеток и противоопухолевые средства. Например, способы по настоящему изобретению можно применять при лечении видов рака и чувствительных к химиотерапии и/или чувствительных к радиотерапии опухолевых клеток при раковых заболеваниях, таких как АКТГ-продуцирующие опухоли, острый лимфобластный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, рак коры надпочечников, рак мочевого пузыря, рак толстой кишки, рак мозга, рак молочной железы, рак шейки матки, хронический миелолейкоз, колоректальный рак, Т-клеточная лимфома кожи, рак эндометрия, рак пищевода, саркома Юинга, рак желчного пузыря, рак головы и шеи, лимфома Ходжкина, саркома Капоши, рак почки, рак печени, рак легкого (мелкоклеточный и/или крупноклеточный), злокачественный перикардиальный выпот, злокачественный плевральный выпот, меланома, мезотелиома, множественная миелома, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточная лимфома (например, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз, мантийноклеточная лимфома, фолликулярная лимфома, злокачественный ретикулоэндотелиоз), инсулинома, нейробластома, остеосаркома, рак яичника, рак (половых клеток) яичника, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, рак полового члена, ретинобластома, рак кожи, саркома мягких тканей, плоскоклеточный рак, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, трофобластические опухоли, рак матки, рак влагалища, рак вульвы и опухоль Вильмса.
Виды секреторного рака представляют собой виды рака, характеризующиеся высокой скоростью секреции протеина (например, иммуноглобулинов или гормонов); такие раковые клетки характеризуются широким развитым эндоплазматическим ретикулумом.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения для применения при лечении указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения при лечении или профилактике, в частности при лечении указанных заболеваний.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям присоединения при лечении или профилактике, в частности при лечении РЕККопосредованных заболеваний или состояний.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения при производстве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения при производстве лекарственного средства для ингибирования РЕКК.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения для получения лекарственного средства для лечения или профилактики, в частности для лечения любых из условий заболевания, упомянутых выше.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения для получения лекарственного средства для лечения любых из условий заболевания, упомянутых выше.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения могут быть введены млекопитающим, предпочтительно людям, при лечении или профилактики любого из заболеваний, упомянутых выше.
Ввиду пользы соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения предложен способ лечения теплокровных животных, включая человека, или способ профилактики теплокровных животных, включая человека, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых выше.
Причем указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей присоединения теплокровным животным, включая человека.
Специалисты в области лечения таких заболеваний смогут определить эффективное суточное терапевтическое количество из результатов испытаний, представленных ниже в данном документе. Эффек- 18 027811 тивное суточное терапевтическое количество должно составлять от приблизительно 0,005 до 50 мг/кг, в частности 0,01 до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 25 мг/кг массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 15 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 1 мг/кг массы тела. Количество соединения в соответствии с настоящим изобретением, также называемого в настоящем документе как активный ингредиент, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, будет, конечно, различным в каждом конкретном случае, например, для определенного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента, а также определенного расстройства или заболевания, лечение которого осуществляется.
Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме от одного до четырех раз в день. В таких способах лечения соединения в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно составлены до введения. Как описано в данном документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают с помощью известных процедур с применением широко известных и общедоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению, которые можно применять при лечении или профилактике рака или связанных с раком состояний, могут быть введены отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированная терапия включает введение одного фармацевтического дозированного состава, который содержит соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств; а также введение соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения, и каждого дополнительного терапевтического средства в его собственной отдельной фармацевтической дозированной форме. Например, соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемая соль присоединения и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в одной пероральной дозированной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить в отдельных пероральных дозированных составах.
Хотя активный ингредиент можно вводить в отдельности, предпочтительно обеспечивать его в виде фармацевтической композиции.
Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения.
Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не быть вредным для его реципиентов.
Для облегчения введения соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть составлены в различных фармацевтических формах для целей введения. Соединения по настоящему изобретению, в частности соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения, или их любая подгруппа или комбинация могут быть составлены в виде различных фармацевтических форм для целей введения. В качестве подходящих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системного введения лекарственных препаратов.
Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента объединяется в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Данные фармацевтические композиции являются желательными в единой лекарственной форме, приемлемой, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, путем парентеральной инъекции или путем ингаляции. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, например вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как воски, сахара, каолин, разбавители, смазывающие средства, связующие, средства, улучшающие распадаемость, и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы являются наиболее преимущественными пероральными единичными лекарственными формами, при этом в таком случае, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере во многих случаях, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Например, можно получать растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Инъекционные растворы, содержащие соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, могут быть составлены в виде масла для пролонгированного действия. Подходящими маслами для данных целей являются, например, ореховое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические глицериновые сложные эфиры длинноцепочечных жирных кислот, а
- 19 027811 также смеси этих и других масел. Также могут быть получены суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и подобные. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для преобразования, непосредственно перед применением, в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство, повышающее проницаемость, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при получении необходимых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например в форме трансдермального пластыря, в форме точечного нанесения, в форме мази. Аддитивные соли кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие их повышенной водорастворимости по сравнению с соответствующей формой основания или кислоты являются более приемлемыми при получении водных композиций.
Особенно предпочтительным является составление вышеуказанных фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и равномерности дозирования. Стандартная лекарственная форма, применяемая в данном документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и т.п., а также их отдельные множества.
Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов, в фармацевтических композициях можно преимущественно применять α-, β- или γ-циклодекстрины или их производные, в частности гидроксиалкильные замещенные циклодекстринов, например, 2-гидроксипропил-в-циклодекстрин или сульфобутил-в-циклодекстрин. Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или стабильность соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 вес. %, более предпочтительно от 0,1 до 70 вес. %, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 вес. % соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли присоединения или сольвата, и от 1 до 99, 95 вес. %, более предпочтительно от 30 до 99, 9 вес. %, еще более предпочтительно от 50 до 99, 9 вес. % фармацевтически приемлемого носителя; все процентное содержание представлено исходя из общего веса композиции.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
Примеры
Все растворители получали из коммерческих источников (Р1ика, риг188.) и применяли без дополнительной очистки. За исключением обычных стадий удаления защитной группы и конденсации, реакции проводили в атмосфере азота в высушенном в печи (110°С) стеклянном сосуде. Органические экстракты сушили сульфатом магния и концентрировали (после фильтрации осушителя) на роторных испарителях, работающих при пониженном давлении. Флэш-хроматографию проводили на коммерческих системах для флэш-хроматографии (215 РигйИакЬ от !йегсйт; Агтеп 8ро1; Кпаиег; Ыоуакер, работающей при скорости потока от 18 до 200 мл/мин в зависимости от используемой системы) с применением предварительно упакованных колонок.
Реагенты, как правило, получали непосредственно из коммерческих источников (и использовали их, как только они были поставлены), но применяли ограниченное число соединений из внутренних корпоративных коллекций. В последнем случае реагенты легко доступны, применяемые в обычных стадиях синтеза, хорошо известных специалистам в данной области.
Регистрировали 'Н ΝΜΚ спектры на спектрометре Вгикег Ауапсе 500, оснащенном инверсным датчиком тройного резонанса (1Н, 13С, 15Ν ТХ0 с ζ-градиентами и работающем (регистрирующем) при частотах между 125 и 500 МГц. Химические сдвиги (δ) для сигналов, соответствующих несменным протонам (и сменным протонам, где видно), регистрировали в частицах на миллион (ррт) по отношению к тетраметилсилану и измеряли с помощью пика остаточного растворителя в качестве эталона. Сигналы приведены в следующем порядке: множественность (с - синглет; й - дублет, ΐ - триплет; с| - квартет; т мультиплет; Ьг - широкий и их комбинации); константа(ы) конденсации в герц (Гц); число протонов.
Подготовительное масштабное разделение с помощью НРЬС проводили на модуле разделения \Уа1ег5. оснащенном детектором с диодной матрицей и простым квадрупольным Μδ-детектором, применяя скорость потока от 20 до 50 мл/мин.
Используются следующие сокращения в примерах, схемах и таблицах:
Ас - ацетил; АСN - ацетонитрил; вод. - водный; Аг - арил; атм. - атмосферы; кат. - каталитический; соед. - соединение; диоксин - 1,4-диоксан; Се1йе® - кизельгур; йррГ - (1,1'-бис-дифенилфосфино) ферроцен; ИА8Т - диэтиламиносеры трифторид;1,2-ОСЕ - 1,2-дихлорэтан; ИСМ - дихлорметан; О!АО - диизо- 20 027811 пропилазодикарбоксилат; ΙΕΡΗ - диизопропиловый эфир; РИФА - диизопропилэтиламин; 1)МА - Ν,Νдиметилацетамид; ОМАР - ^^диметилпиридин-4-амин; 1)МР - диметоксиэтан; 1)МР - диметилформамид; РМ3 - диметилсульфид; ДМСО - диметилсульфоксид; 1)МР - Десс-Мартин периодинан; ЕЭС - 1этил-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид; экв. - эквивалент(ы); Е1у№ - триэтиламин; ЕЮАс - этилацетат; Е12О - диэтиловый эфир; Е1ОН - этанол; РС - флэш-хроматография; ч - час(ы); НАТи - О-(7-азабензотриазол-1-ил)-М,Н№,№-тетраметилурония гексафторфосфат; НОВ! - 1-гидроксибензотриазол; ^ΐ. - промежуточное соединение; 1РгОН - 2-пропанол; БС - жидкостная хроматография; МеСN ацетонитрил; мин - минута(ы); МеОН - метанол; М.р! - температура плавления; Мз - метансульфонил; М3 - масс-спектр; ΝΒ8 - Ν-бромсукцинимид; колич. - количественный выход; КР-НРБС - обращеннофазовая высокоэффективная жидкостная хроматография; КТ - комнатная температура; нас. - насыщенный; с - секунда(ы); 3РС - хроматография со сверхкритической подвижной фазой; ТВАР - тетрабутиламмонийфторид; ТВТИ - О-бензотриазол-1-ил-М,Н№,№-тетраметилурония тетрафторборат; ТРА - трифторуксусная кислота; ТНР - тетрагидрофуран; ТНР - тетрагидропиранил; ТМ3 - триметилсилил; Тз - паратолуолсульфонил.
Получение промежуточных соединений.
Промежуточное соединение 1. ^индолин-5-ил-6,7-диметокси-хиназолин-4-амин (в виде соли гидрохлорида)
Стадия 1. трет-бутил 5-[(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1-карбоксилат.
Смесь трет-бутил 5-амино-1-индолин-1-карбоксилата (приобретенной у компании Епатте) (5 г; 21,3 ммоль), 4-хлор-6,7-диметокси-хиназолин (приобретенный у АсРуа!е ЗшепИйс Сотрапу) (5,6 г; 24,9 ммоль) в 1РгОН (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение 48 ч. Осадок отфильтровывали, промывали дважды 1РгОН и четыре раза диэтиловым эфиром.
Осадок сушили в вакууме с получением трет-бутил-5-[(6,7-диметоксихиназолин-4ил)амино]индолин-1-карбоксилат (9,95 г; 100%). 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Т6, 296 К) δ 11,15 (уш.с, 1Н), 8,78 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,76 (уш.с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,37-7,43 (м, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 3,94-4,03 (м, 8Н), 3,12 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Стадия 2. ^индолин-5-ил-6,7-диметокси-хиназолин-4-амин (в виде соли гидрохлорида).
При 0°С добавляли трет-бутил 5-[(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1-карбоксилат (3,40 г; 8,05 ммоль) к 4Ν НС1 в диоксане (35 мл; 140 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром один раз и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 1 ^-индолин-5-ил-6,7-диметоксихиназолин-4-амин) в виде соли гидрохлорида (2,77 г; 96%), 2Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Т6, 297 К) δ 11,73 (с, 1Н), 8,82 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,39 (с, 1Н), 4,03 (с, 3Н), 4,00 (с, 3Н), 3,75 (т, 1=7,9 Гц, 3Н), 3,23 (т, 1=7,9 Гц, 2Н).
Промежуточные соединения 2-5 получали по аналогичному протоколу, который применяли для синтеза промежуточного соединения 1 с применением 4-хлорхиназолина и аминоиндолина в качестве соответствующих исходных веществ (табл. 1)
- 21 027811
Таблица 1
Промеж.
соед.
2 _ СОс нс| θ'-χό 1
1 са„
н ч С1
3 НС1 -V
\ 1 II
нГТж N— У С1 ЖУх о о-
4 о н 1 Зр со.
5 .ж I С1 ( Жо° ΐ Ύ о
1 Р Р
Промежуточное соединение 6. №(4-Фториндолин-5-ил)-6,7-диметокси-хиназолин-4-амин (в виде соли гидрохлорида)
Стадия 1. 1-[5-(6,7-Диметокси-хиназолин-4-иламино)-4-фтор-2,3-дигидро-индол-1-ил]этанон.
Смесь 1-(4-фтор-5-нитро-2,3-дигидро-индол-1-ил)-этанона (полученную, как описано в международной заявке на патент № Ж.) 2009/130481) (600 мг; 2,7 ммоль) гидрировали в реакторе автоклавного типа при комнатной температуре в ЕЮН (30 мл) и ТНЕ (20 мл) с 10% РЕ/С (275 мг) в качестве катализатора при давлении 3 бара в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали на породной подушке Се1Ее®. Се1Ее® промывали БСМ и МеОН. Растворитель удаляли в вакууме с получением 470 мг (90%) неочищенного 1-(5-амино-4-фтор-индолин-1-ил)этанона, который использовали без какойлибо очистки на следующей стадии.
Смесь 1 -(5-амино-4-фтор-индолин- 1 -ил)этанона (0,47 г; 2,42 ммоль) и 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,3 г; 1,34 ммоль) в 'РгОН (8 мл) перемешивали с обратным холодильником в течение 3 ч. Добавляли воду и БСМ. Органический слой промывали солевым раствором, сушили М§8О4, фильтровали и выпаривали растворитель с получением 720 мг неочищенного продукта. Эту фракцию очищали с помощью препаративной ТС (силикагель 15-40 мкм; 12 г СКАСЕ), подвижная фаза: градиент от 0,2%ЫН4ОН, 98% БСМ, 2% МеОН до 0,5% Я^ОН, 95% БСМ, 5% МеОН) с получением 1-[5-(6,7диметокси-хиназолин-4-иламино)-4-фтор-2,3-дигидро-индол-1-ил]этанона (500 мг; 97%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Е6, 300 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,20-7,27 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,93 (с, 6Н), 3,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н).
- 22 027811
Стадия 2. №(4-Фториндолин-5-ил)-6,7-диметокси-хиназолин-4-амин (в виде соли гидрохлорида). 1-[5-(6,7-Диметокси-хиназолин-4-иламино)-4-фтор-2,3-дигидро-индол-1-ил]этанон (500 мг; 1,3 ммоль) в 37% НС1 (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривали воду с получением промежуточного соединения 6 в виде соли гидрохлорида (474 мг; 9 6%).
Промежуточное соединение 7. трет-Бутил 5-амино-3,3-дифтор-индолин-1-карбоксилат
Стадия 1. трет-бутил 3,3-дифтор-5-нитро-индолин-1-карбоксилат.
Ди-трет-бутилдикарбонат (6,4 г; 29 ммоль) добавляли порциями к раствору 3,3-дифтор-5-нитроиндолина (полученного, как описано в ТеКаГебтоп 1999, 55, 1881) (4,9 г; 24 ммоль) и 4диметиламинопиридина (0,6 г; 5 ммоль) в ЭСМ (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Органический слой промывали К2СО3 (вод.) 10%, сушили (М§8О4), фильтровали и удаляли растворитель в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г; 28%).
Стадия 2. трет-Бутил 5-амино-3,3-дифтор-индолин-1-карбоксилат.
трет-Бутил 3,3-дифтор-5-нитро-индолин-1-карбоксилат (0,33 г; 1,1 ммоль) гидрировали при комнатной температуре в ЕЮН (3 мл) и ТНЕ (1 мл) с 10% Рб/С (0,045 г) в качестве катализатора при атмосферном давлении. Через 12 ч катализатор отфильтровывали на породной подушке СеШе®. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения, которое можно было применять без дальнейшей очистки на следующей стадии (0,29 г; 97%).
Промежуточное соединение 8. 1-(5-Амино-4-фтор-индолин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этанон
Стадия 1. 1 -(4-Фтор-5-нитро-индолин-1 -ил)-2-(2-метил-1 Н-индол-3-ил)этанон.
2-Метилиндол-3-уксусную кислоту (приобретенную у Гапеа§1ег 8упШе§1§ Пб.) (519 мг; 2,75 ммоль), НАТи (1 г; 2,75 ммоль) в ЭМГ (6,3 мл) перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли к смеси ΌΙΡΕΑ (976 мкл; 5,7 ммоль) с последующим добавлением 4-фтор-5-нитро-2,3-дигидроиндола (1003858-68-1, полученного, как описано в патенте США № 2007/0287708) (500 мг; 2,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Добавляли воду и раствор 10% К2СО3 (вод.). Данную смесь экстрагировали ЕЮАе. Органический слой сушили М§8О4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме с получением 1,3 г неочищенного вещества. Эту фракцию очищали с помощью препаративной ЬС (стационарная фаза: 8ЮН с частицами нерегулярной формы 15-40 мкм, 300 г МЕКСК), подвижная фаза: 99% ЭСМ, 1% ЕЮАе) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг; 57%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 10,89 (с, 1Н), 8,02-8,11 (м, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,95-7,01 (м, 1Н), 6,87-6,94 (м, 1Н), 4,38 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 3,91 (с, 2Н), 3,25 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3Н).
Стадия 2. 1-(5-Амино-4-фтор-индолин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этанон.
1-(4-Фтор-5-нитро-индолин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этанон (460 мг; 1,3 ммоль) гидрировали в реакторе автоклавного типа при комнатной температуре в ТНГ (10 мл) и МеОН (15 мл) с Рб/С (10%) (137 мг) в качестве катализатора при давлении 3 бара в атмосфере водорода в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали на породной подушке СеШе®. СеШе® промывали ЭСМ и МеОН. Растворитель удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (468 мг; количественный выход).
Промежуточные соединения 9-12 получали в соответствии с протоколом для промежуточного соединения 8 с применением 5-нитроиндолина и уксусной кислоты в качестве соответствующего исходного вещества (табл. 2).
- 23 027811
Таблица 2
Промеж. соед. Структура Исходные Вещества
9 % νη2 а) 5-нитроиндолин Ь) индол-3-уксусная кислота
10 a) 5-нитроиндолин b) 2-(6-метил-2- пиридил)уксусная кислота соль ТЕА
11 Η2Ν a) 5-нитроиндолин b) 2,5-дифторфенил уксусная кислота
12 νη2 a) 5-нитроиндолин b) З-фтор-5-(трифторметил)- фенилуксусная кислота
Получение соединений.
Способ А.
Пример 1. 1-[5-[(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1 -ил]-2-(2-метил-1Н-индол-3ил)этанон (соединение 1)
Смесь промежуточного соединения 1 ^-индолин-5-ил-6,7-диметоксихиназолин-4-амина гидрохлорид) (0,500 г; 1,39 ммоль), НАТи (0,69 г; 1,81 ммоль), 2-метилиндол-3-уксусной кислоты (приобретенной у Ьапеаз^ег ЗупШе515 ТЫ) (0,32 г; 1,69 ммоль) в ЭМТ (10 мл) и ОПТА (0,8 мл; 4,64 ммоль) перемешивали при КТ в течение выходных. Добавляли воду и 30% ΝΗ^Η (водн.), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и переносили в ЕЮАе/МеОН. Органический слой дважды промывали водой, сушили МдЗО4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме с получением 588 мг неочищенной смеси. Эту фракцию очищали с помощью препаративной ЬСС (стационарная фаза: силигогель Зипйге 5 мкм 150x30 мм), подвижная фаза: градиент от 0,2% ΝΗ^Η, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 0,8% ЯН4ОН, 92% ЭСМ, 8% МеОН). Чистые фракции объединяли и удаляли растворитель в вакууме с получением 300 мг. Эту фракцию переносили в АСN и ЭШЕ, растирали в порошок и отфильтровывали. Осадок переносили в ЭСМ, сушили МдЗО4, фильтровали и растворитель удаляли в вакууме, получая соединение 1 (200 мг; 29%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 10,86 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,95-7,02 (м, 1Н), 6,88-6,95 (м, 1Н), 4,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединения 2-38 и соединение 53 получали в соответствии с протоколом аналогичной реакции, как описано в примере 1 (табл. 3)
- 24 027811
Таблица 3
- 25 027811
- 26 027811
- 27 027811
Способ В.
Пример 39. 1-[5-[(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)амино]-4-фториндолин-1-ил]-2-(2-метил-1Ниндол-3-ил)этанон (соединение 39)
Смесь 4-хлор-6,7-диметоксихиназолина (292 мг; 1,299 ммоль) и промежуточного соединения 8 (1(5-амино-4-фториндолин-1-ил)-2-(2-метил-1Н-индол-3-ил)этанон) (420 мг; 1,299 ммоль) в хРгОН (7,3 мл) перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Добавляли воду и ЭСМ. Органический слой сушили М§8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 570 мг. Эту фракцию очищали с помощью препаративной ЬС (стационарная фаза:силигогель 8ипйге 5 мкм 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от 0,2% ΝΗ^Η, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 1% т4ОН, 90% ЭСМ, 10% МеОН) с получением 214 мг. Эту фракцию перекристаллизовывали из ΟΗ^Ν и небольшого количества ЭШЕ с получением соединения 39 (176 мг; 26%). М.рР 174°С по Кофлеру.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 300 К) δ 10,87 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,2 Гц, 1Н),
7,79 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,0-6,90 (м, 2Н), 4,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н),
3,92 (с, 6Н), 3,87 (с, 2Н), 3,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединения 40-45 получали в соответствии с протоколом аналогичной реакции, как описано в примере 39 (табл. 4)
- 28 027811
Способ С.
Пример 46. 1-[5-[(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1 -ил]-2-[2-метил-4-(2тиенил)пиразол-3-ил]этанон (соединение 46)
Пример 47. 1-[5-[(6,7-Диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1-ил]-2-(2-метилпиразол-3ил)этанон (соединение 47)
- 29 027811
Смесь соединения 11 (2-(4-бром-2-метилпиразол-3-ил)-1-[5-[(6,7-диметоксихиназолин-4ил)амино]индолин-1-ил]этанон) (0,100 г; 0,19 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'триизопропил-1,1'-дифенил)[2-(2'-амино-1,Г-дифенил)]палладия(П) (12 мг, 0,02 ммоль), 2-тиофен борной кислоты (0,049 г; 0,38 ммоль), фосфата калия 0,5 М (0,765 мл) в ТИР (1,50 мл) нагревали при перемешивании в одном режиме микроволновой печи (Вю1а§е ШШаШг ЕХР 60) при 110°С с мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 5 мин. Затем добавляли воду и ЭСМ с несколькими каплями МеОН. Эту смесь фильтровали через СеШе® (диатомовая земля), промывали ЭСМ/МеОИ три раза и органический слой отделяли, сушили М§ЗО4, фильтровали и удаляли растворитель в вакууме с получением 70 мг неочищенного продукта.
Соединение очищали с помощью препаративной ЬС (стационарная фаза: микропористый силикагель 5 мкм 150x30,0 мм), подвижная фаза: градиент от 0,2% КН4ОИ, 98% ЭСМ, 2% МеОН до 0,8% НН4ОН, 92% ЭСМ, 8% МеОН).
Чистые фракции двух продуктов собирали и удаляли растворитель в вакууме. Эти две фракции лиофилизировали отдельно (АСН/вода 2 мл/5 мл) в течение ночи с получением двух соединений, указанных в заголовке:
1-[5-[(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1-ил]-2-[2-метил-4-(2-тиенил)пиразол-3-ил]этанон (32 мг; 32%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 300 К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н),
7,81 (уш.с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=5,1, 1,0 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,05-7,09 (м, 2Н), 4,32 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,16 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
1-[5-[(6,7-диметоксихиназолин-4-ил)амино]индолин-1-ил]-2-(2-метилпиразол-3-ил) этанон (6 мг;
7%).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 300 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н),
7,78 (уш.с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,15 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,76 (с, 3Н), 3,23 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединения 48-52 получали в соответствии с протоколом реакции в примере 46 (табл. 5).
Таблица 5
Соед. Структура Исходное Вещество
48 \_/ N N О /=\ — О О / О в-он но'
49 О СУ· -О О / В-ОН но'
- 30 027811
50 > -Ν у у -Ν О О Ν' А В-ОН / но
с
-О О /
4 Ν- 5 О О \ <5
51 ί =Ν ί у -Ν '—\ в-ОН НО7
—О о /
52 у -Ν у -Ν ΧΝ' N Л 0 \ 1 А В-ОН но'
у
-О о /
Ί( ЯМР.
Соединение 2.
Ί( ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 295 К) δ 10,97 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,43 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,19-7,29 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 6,81 (тд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1н),
4,22 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,83 (с, 2Н), 3,19 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединение 3.
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-,1„. 295 К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,21-7,30 (м, 3Н), 7,13-7,21 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,93 (с, 6Н), 3,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 4.
Ί( ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 295 К) δ 11,31 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,88-6,91 (м, 1н),
6.81 (дд, 1=11,5,7,7 Гц, 1Н), 4,22 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,36 (с, 3Н).
Соединение 5.
Ί( ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 295 К) δ 9,40 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н),
7,74 (с, 1Н), 7,53 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,05 - 7,08 (м, 1Н), 6,95 -6,98 (т,1Н), 4,23 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,89 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,40 (с, 3Н).
Соединение 6.
Ί( ЯМР (500 МГц, ДМСО-06, 295 К) δ 10,68 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
7.82 (с, 1Н), 7,74 (уш.с, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1н), 7,13 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,63 (дд, 1=8,6, 2,2 Гц, 1Н), 4,19 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,81 (с, 2Н), 3,71 (с, 3Н),
3,17 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
Соединение 7.
*Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-1,,. 300 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,82-7,85 (м,
- 31 027811
2Н), 7,45-7,49 (м, 1Н), 7,41 (дд, 1=8,6, 5,4 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 1=10,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,25 (с, 1Н), 5,18 (с, 2Н), 4,40 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,31 (т, 1=8,5 Гц, 2Н - частично перекрыто пиком растворителя), 2,33 (с, 3Н).
Соединение 8.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 10,86 (с, 1Н), 9,40 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н),
7,82 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,99 (м, 1Н), 6,91 (м, 1Н), 4,09-4,26 (м, 4Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84 (с, 2Н), 3,53-3,61 (м, 4Н), 3,17 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,47 (м, 2Н частично перекрыто пиком растворителя), 2,30-2,42 (м, 7Н), 1,98 (м, 2Н).
Соединение 9.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,80 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 4,33 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,49 (с, 3Н - частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 10.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 10,85 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,24 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,15 (с, 1Н), 6,95 - 7,01 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 6,23 (с, 2Н), 4,19 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,16 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединение 11.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 9,51 (уш.с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,33 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 12.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6; 295 К) δ 9,41 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,74 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,10-7,19 (м, 2Н), 7,03 (т, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 13.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,74-7,88 (м, 2Н), 7,55 (дд, 1=8,7, 5,5 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,85-6,93 (м, 1Н), 6,49 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 4,33 (т, 1=8,35 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н),
3,30 (т, 1=8,5 Гц, 2Н - частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 14.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 10,86 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,25 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 6,95-7,01 (м, 1Н), 6,88-6,94 (м, 1Н), 4,24-4,31 (м, 4Н), 4,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,70-3,80 (м, 4Н), 3,36 (с, 3Н), 3,35 (с, 3Н), 3,17 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединение 15.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,73-7,86 (м, 2Н), 7,56 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,41-7,51 (м, 2Н), 7,33 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,09-7,14 (м, 1Н), 7,007,06 (м, 1Н), 6,48 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 5,29 (с, 2Н), 4,34 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=8,5 Гц, 2Н - частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 16.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 300 К) δ 8,51 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,847,93 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,35-7,47 (м, 3Н), 4,32 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н),
3,94 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 17.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 300 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,78 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,76 (уш.с, 1Н), 7,60 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,10-7,14 (м, 1Н), 4,30 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,01 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,21 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 18.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 295 К) δ 9,62 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 8,20 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,13-7,31 (м, 4Н), 4,81 (т, 1=16,6 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,97 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н).
Соединение 19.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСОМ6. 300 К) δ 9,47 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,27 (д, 1=6, 6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,43-7,48 (м, 2Н), 7,15-7,20 (м, 2Н), 6,84 (т, 1=6,7 Гц, 1Н), 4,38 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=8,5 Гц, 2Н - частично перекрыто пиком растворителя), 2,34 (с, 3Н).
Соединение 20.
- 32 027811 'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н) 7,47 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,98- 7,02 (м, 2Н), 4,23 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 39,2 (с, 3Н), 3,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 21.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К) δ 9,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н),
7,73 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,29-7,37 (м, 4Н), 7,23-7,28 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,21 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 22.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=4,9, 3,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,7 Гц, 1,8 Гц, 1Н), 7,34-7,36 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,08 (дд, 1=4,9, 1,1 Гц, 1Н), 4,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,86 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 23.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К) δ 12,98 (с, 1Н), 9,87 (уш.с, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 7,71 (уш.с, 1Н), 7,52-7,55 (м, 2Н), 7,43 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,22-7,27 (м, 1Н), 7,18 (с, 1Н), 4,32 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 24.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,92 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
7,83 (с, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,2, 1Н), 7,67 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,37-7,42 (м, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 5,57 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 25.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,81-7,86 (м, 2Н), 7,59 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 2Н), 7,21 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 5,15 (с, 2Н), 4,22 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,68 (с, 3Н).
Соединение 26.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 12,86 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н),
7,83 (с, 1Н), 7,74 -7,80 (м, 2Н), 7,50 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,5 Гц), 7,32-7,37 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,08-7,12 (м, 1Н), 4,31 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,18 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 27.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 300 К) δ 11,50 (с, 1Н), 9,50 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1=4,7, 1,6 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,74 (уш.с, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,05 (дд, 1=7,7, 4,7 Гц, 1Н), 4,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,91-3,93 (м, 5Н), 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 28.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,75 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,45 (дд, 1=8,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 6,14 (д, 1=2,2 Гц, 1Н),
4,22 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,79 (с, 3Н), 3,75 (с, 2Н), 3,18 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 29.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,47 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 7,13-7,24 (м, 3Н), 7,00-7,13 (м, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 4,35 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,34 (м, 5Н, перекрыто пиком растворителя).
Соединение 30.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н),
7,83 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 4,31 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,96 (уш.с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 31.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,95 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,83 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,20-7,28 (м, 2Н),
7,17 (с, 1Н), 5,41 (с, 2Н), 4,36 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,33 (т, 1=8,5 Гц, 2Н перекрыто пиком растворителя).
Соединение 32.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 296 К) δ=11,02 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=8,6 Гц, 1Н),
7,83 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,00-7,05 (м, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,00 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,22 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 33.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6, 295 К) δ 11,32 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,7 Гц, 1Н),
7,83 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,65 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,57 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,52 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,42 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,12 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,22 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,20 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
- 33 027811
Соединение 34.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 296 К) δ 9,43 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,80 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,61-7,68 (м, 2Н), 7,44-7,57 (м, 2Н), 7,17 (с, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 4,25 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,94 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,1 Гц, 2Н).
Соединение 35.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300К) δ 9,31 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,95-8,00 (м, 2Н), 7,79 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,13-7,30 (м, 4Н), 6,23 (с, 2Н), 4,26 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 3,24 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 36.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,45 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,88-7,99 (м, 5Н), 7,83 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 4,34 (т, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=8,3 Гц, 2Н).
Соединение 37.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,41 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,74 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,41-7,46 (м, 2Н), 7,16 (с, 1Н),7,11-7,15 (м, 1Н), 6,99-7,03 (м, 1Н), 4,70-4,77 (м, 1Н), 4,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 3,20 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 1,46 (с, 3Н), 1,45 (с, 3Н).
Соединение 38.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 295 К) δ 9,65 (уш.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,47 -7,62 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 4,60 (с, 2Н), 4,05 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,12 (т, 1=8,1 Гц, 2Н).
Соединение 40.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,40 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,74 (с, 1Н), 7,63 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (м, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 6,95-7,01 (м, 1Н), 4,24 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,10-3,21 (м, 2Н).
Соединение 41.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 297 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,76 (с, 1Н), 7,65 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,09-7,20 (м, 3Н), 4,26 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,21 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н).
Соединение 42.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 295 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н),
7.78 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,14-7,29 (м, 4Н), 4,27 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 3,93 (с, 6Н), 3,25 (т, 1=8,4 Гц, 2Н).
Соединение 43.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7.79 (уш.с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,51 (д, 1=9,5 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 44.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,58 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,61 (м, 2Н), 7,46-7,58 (м, 3Н), 4,26 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,4 Гц, 2Н - частично перекрыто пиком растворителя), 2,34 (с, 3Н).
Соединение 45.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,61 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=9,4 Гц, 1Н), 8,01 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,56-7,60 (м, 2Н), 7,49-7,53 (м, 2Н), 7,22 (дд, 1=9,1, 2,5 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,25 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,24 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 48.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,43 (уш.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,05 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,81 (уш.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,49 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,31-7,43 (м, 4Н), 7,22-7,29 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,27 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,96 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,25 (т, 1=8,2 Гц, 3Н- частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 49.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 298 К) δ 9,42 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,76-7,82 (м, 2Н), 7,67-7,70 (м, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 4,33 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 50.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 298 К) δ 9,44 (с, 1Н), 9,10 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,99 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 7,47 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,34 (т, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,92 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8,4 Гц, 2Н- частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 51.
- 34 027811 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 295 К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н),
7,81 (Ь.8, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,56-7,61 (м, 1Н), 7,47 (дд, 1=8,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 4,32 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,78 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,5 Гц, 2Н).
Соединение 52.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6, 300 К) δ 9,42 (уш.с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,80 (уш.с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,45-7,51 (м, 3Н), 7,17 (с, 1Н), 4,31 (т, 1=8,6 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,83 (с, 3Н), 3,75 (с, 3Н), 3,26 (т, 1=8,6 Гц, 2Н-частично перекрыто пиком растворителя).
Соединение 53.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6, 300К) δ 9,44 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,83 (с, 1Н),
7,80 (Ьг. 5, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,48 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 2Н), 6,95 (с, 1Н), 5,14 (с, 2Н), 4,21 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,27 (т, 1=8,5 Гц, 2Н-частично перекрыто растворителем).
Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЬСМ§) и температуры плавления (Μ.ρΐ).
Метод ЬСМ§.
Измерение в ходе ЬС осуществляли с применением системы ИРЬС (сверхэффективной жидкостной хроматографии) ЛесцЩу (^а1ет8), содержащей насос для двухкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, детектор с диодной матрицей (РИЛ) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже, и колонки выдерживали при температуре 40°С. Поток из колонки доставляли к Μδ-детектору. Μδ-детектор оснащали источником ионизации электрораспылением. Напряжение на капиллярной игле составляло 3 кВ, и температуру источника в ЦиаИго (тройном квадрупольном массспектрометре от ^Ма1ег5) поддерживали при 130°С. В качестве газа-распылителя применяли азот. Сбор и обработку данных проводили с помощью системы обработки данных Ма88Ьупх-Ореп1упх от \Уа1ег8Мюгота88.
Обращенно-фазовую ИРЬС проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1x100 мм) системы \Уа1ег8 АссрШу ВЕН (мостиковый гибрид этилсилоксан/силикагель) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 10 0% ацетонитрил) применяли для формирования условия градиента от 84,2% А и 15,8% В (удержание 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В через 2,18 мин, удержание 1,94 мин и возврат к начальным условиям через 0,73 мин, удержание 0,73 мин. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали путем сканирования от 100 до 1000 за 0,2 с с применением задержки между сканированием 0,1 с.
Температуры плавления.
Для некоторых соединений температуры плавления получали с помощью столика Кофлера, состоящего из нагреваемой пластины с линейным температурным градиентом, скользящего указателя и температурной шкалы в градусах Цельсия.
Результаты аналитических измерений представлены в табл. 6.
- 35 027811
Соед. № и, [М+Н]+ Μ.ρί (°С)
1 2.61 494 η.ά.
2 2.63 512 η.ά.
3 2.67 495 210
4 2.68 512 η.ά.
5 2.83 508 168
6 2.55 524 η.ά.
7 2.88 512 η.ά.
8 2.55 607 216
9 2.60 495 η.ά.
10 2.65 478 η.ά.
11 2.41 523 170
12 2.78 494 η.ά.
13 2.79 498 η.ά.
14 2.66 582 186
15 2.75 480 176
16 2.87 497 161
17 2.53 495 158
18 2.92 513 η.ά.
19 2.19 495 η.ά.
20 2.57 447 219
21 2.62 441 η.ά.
22 2.56 447 η.ά.
23 2.43 499 η.ά.
48 2.56 521 η.ά.
49 2.39 511 η.ά.
50 2.22 512 η.ά.
51 2.50 527 η.ά.
52 2.09 525 η.ά.
п.б. - н.о.
Таблица 6
Время удержания (К1) в мин, [М+Н]+ пик (протонированной молекулы) и М.р! (температура плавления в °С). (н.о. означает не определяли)
Соед. № [Μ+Η]+ Μ.ρί (°С)
24 2.52 481 η.ά.
25 2.53 499 η.ά.
26 2.37 481 η.ά.
27 2.23 481 η.ά.
28 2.15 445 199
29 2.40 511 η.ά.
30 2.76 481 165
31 2.27 481 η.ά.
32 2.69 480 η.ά.
33 2.89 556 η.ά.
34 2.31 496 η.ά.
36 2.48 510 190
37 3.02 522 η.ά.
38 2.99 528 η.ά.
39 2.60 512 174
40 2.59 480 180
41 2.30 456 248
42 2.73 477 >260
43 2.98 527 η.ά.
44 3.06 497 η.ά.
45 3.03 497 η.ά.
46 2.52 527 η.ά.
47 2.12 445 η.ά.
35 2.73 461 η.ά.
53 1.97 431 174
Фармакология.
ΐ) анализ ингибирования РЕКК-фермента ΐπ-νΐίΓΟ (КШ_РЕКК рЮ50).
Соединения по настоящему изобретению испытывали на ингибиторную активность в отношении РЕКК в анализе ингибирования фермента.
Биохимический анализ РЕКК-киназы с помощью технологии Еап1йа8егееп® от Пти'оуеп с применением рекомбинантной О8Т-РЕКК (Тпукгодеп РУ5106), ОРР-еББЭ-альфа (полноразмерного) в качестве субстрата (^йгодеп РУ4809) и тербий-меченого антитела (ТЪ-апй-реТР2а1рЬа (р8ег52); ^йгодеп РУ4816) в качестве реагента обнаружения, проводили, по существу, как описано производителем, используя следующие специфические параметры:
Соединения, растворенные в ДМСО, инкубировали в реакционной смеси, состоящей из Трис 50 мМ, рН 7,5, ЕОТА 1 мМ, 0,01% Т^ееп® 20, МдС12 10 мМ, ПТТ 1 мМ, ОРР-е^-альфа 200 нМ, РЕКК 12,5 нг/мл, АТФ 5 мкМ, в течение 60 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливали с применением 20 мМ ЕОТЛ и после 30 мин инкубации при комнатной температуре добавляли 2 нм антитела Еап1йа8егееп® ТЪ-апП-реП;2а1рИа (р8ег52) перед измерением в приборе Еп^зюп с использованием следующих длин волн (нм): Ех337_Ет 520/Ет 495.
ΐΐ) клеточный анализ ингибирования РЕКК (Т-еП;2а1рИа РаШИа се11 рЮ50).
Потенциал соединений по настоящему изобретению ингибировать РЕКК-активность в клеточном контексте может быть продемонстрирован с помощью клеточного анализа.
Клеточный анализ ТК-БКЕТ для определения ингибирования фосфорилирования ОРР-еББ2-альфа, экспрессированного в клетках НЕК293, соединениями проводили следующим образом:
Клетки Еап1йа8егееп® еББ2а ОпрТйе (РтП'одеп М4387) помещали в планшет и инкубировали в течение 16-20 ч при 37°С в атмосфере 5% СО2, затем инкубировали с тестируемыми соединениями в тече- 36 027811 ние 60 мин, а затем стимулировали туникамицином (2 мкг/мл) в течение 120 мин. Культуральную среду отсасывали из лунок и клетки подвергали лизису в ЬапШаЗсгееи® Се11и1аг Лззау Ьу515 ВиГГег (Шуйгодеи; РУ5598), добавляли смесь ингибиторов протеазы (81§та Р8340, разведение 1/1000) и смесь ингибиторов фосфатазы (81§та Р0044, разведение 1/1000), включая 2 нМ тербий-меченое еП;2а р8ег52 антитело (Ίηνΐ1го§еп; РУ4816). Через 2 ч инкубирования при комнатной температуре в темноте при медленном встряхивании (200 об/мин) аналитический планшет помещали для измерений в прибор Εηνΐδΐοη с использованием следующих длин волн (нм): Ех337 Ет 520/Ет 495. Соединения, анализированные в описанных выше биохимических и клеточных анализах (примеры ΐ; ίί), и результаты представлены как активность р!С50 в табл. 7.
№ соед. К1\ РЕКК р1С50 Р-е1Г2а1рЬа_ Ьап1Ьа_се11 р1С50
1 9.1 7.7
2 9.2 7.6
3 9.4 7.3
4 8.8 7.4
5 8.9 7.2
6 8.8 7.1
7 8.5 7.1
8 η.ά. 6.8
9 7.8 6.6
10 8.4 6.8
11 8.1 6.6
12 8.3 6.7
13 8.4 6.7
14 η.ά. 6.4
15 8.2 -6.52
16 8.3 6.3
17 7.7 6.1
18 7.5 6.1
19 7.9 5.9
20 7.5 5.9
21 7.6 5.9
22 7.2 5.7
23 7.5 5.7
24 7.1 5.5
25 7.1 5.5
26 7.2 5.5
27 7.2 5.4
η.ά. - н.о.
Таблица 7
№ соед. ΚΙΝ_ РЕКК р1С50 Р-е1Г2а1рЬа_ Ьап{Ьа_се11 р1С50
28 6.6 5.1
29 7.3 <4.52
30 8.0 <4.52
31 7.2 <4.52
32 6.4 <4.52
33 5.2 η.ά.
34 5.8 η.ά.
35 <5 η.ά.
36 5.5 η.ά.
37 5.8 η.ά.
38 5.5 η.ά.
53 <5 <5
39 9.0 7.9
40 7.9 6.2
41 η.ά. 6.1
42 8.2 6.2
43 8.7 5.8
44 -7.67 <4.52
45 7.4 <4.52
46 6.4 -4.94
47 7.2 5.2
48 6.6 5.9
49 7.3 5.5
50 7.1 5.5
51 6.6 4.5
52 6.2 <4.52
Примеры композиций.
Используемый во всех данных примерах активный ингредиент (а.и.) относится к соединению формулы (I), включая какую-либо его таутомерную или стереоизомерную форму, его фармацевтически приемлемую соль или его сольват; в частности к любому из приведенных в качестве иллюстративных соединений.
Типичные примеры прописей состава по настоящему изобретению являются следующими:
1. Таблетки
Активный ингредиентот 5 до 50 мг
Фосфат дикальция 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмалдо 200 мг
2. Суспензия.
Водную суспензию получают для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 мл содержал от 1 до 5 мг активного ингредиента, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воды до 1 мл.
3. Инъецируемые композиции.
Парентеральную композицию получают путем перемешивания 1,5% (вес./об.) активного ингредиента в 0,9%-ном растворе КаС1 или в 10 об.% растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
- 37 027811
Активный ингредиент Стеариновый спирт Ланолин
Белый вазелин
Водадо от 5 до 1000 мг г
г г
100 г
В данном примере активный ингредиент можно заменять таким же количеством любого из соединений согласно настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.
1. Соединение формулы (I)

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его стереоизомерная форма, где
    К1 представляет собой -Аг1 или -О-Аг1;
    Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, имидазолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 1,3-дигидро-1-оксо-2Н-изоиндолил, 1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндолил или 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил;
    каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
    Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен одной С1-4алкильной группой;
    К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
    А представляет собой СН или Ν;
    К4 представляет собой водород или фтор;
    К5 представляет собой водород, -ОК7 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
    К6 представляет собой водород, -ОК8 или -О-(СН2)т-О-С1-4алкил;
    или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-;
    т равно 1, 2, 3 или 4;
    К7 представляет собой С1-4алкил;
    К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним ИК9ЬК10Ь;
    К9Ь и К10Ь, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; или его фармацевтически приемлемая соль присоединения.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой -Аг1;
    Аг1 представляет собой фенил, пиридинил, индазолил, пиразолил, индолил, бензимидазолил, тиенил, бензо[Ь]тиенил, бензофуранил, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридинил, имидазо[1,2-а]пиридинил или 2,3дигидро-2-оксо- 1Н-бензимидазолил;
    каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилокси, галогена, Аг2 и С1-4 алкила, замещенного одним или несколькими атомами галогена;
    Аг2 представляет собой фенил, тиенил, фуранил, изоксазолил или пиразолил, каждый из которых необязательно замещен одной С1-4алкильной группой;
    К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород или фтор;
    А представляет собой СН;
    К4 представляет собой водород или фтор;
    К5 представляет собой -ОК7;
    К6 представляет собой -ОК8;
    или К5 и К6, взятые вместе, образуют двухвалентный радикал -О-СН2-О-;
    К7 представляет собой С1-4алкил;
    К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним морфолинилом.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    К1 представляет собой -Аг1;
    Аг1 представляет собой фенил или индолил;
    - 38 027811 каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и галогена;
    К2 и К3 являются одинаковыми и представляют собой водород;
    А представляет собой СН;
    К4 представляет собой водород или фтор;
    К5 представляет собой метокси;
    К6 представляет собой ОК8;
    К8 представляет собой С1-4алкил, необязательно замещенный одним морфолинилом.
  4. 4. Соединение по п.1, где К1 представляет собой -Аг1.
  5. 5. Соединение по п.4, где Аг1 представляет собой фенил, индол-1-ил или индол-3-ил, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила и фтора.
  6. 6. Соединение по п.1, где А представляет собой СН.
  7. 7. Соединение по п.1, где К5 и К6 представляют собой метокси.
  8. 8. Соединение по п.1, где К4 представляет собой водород.
  9. 9. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из их стереоизомерных форм, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в каче- 39 027811 стве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9.
  11. 11. Применение соединения по любому из пп.1-9 в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 в лечении или профилактике заболевания или состояния, выбранного из рака, диабета, ожирения, заболеваний глаз, инсульта, инфаркта миокарда, сердечно-сосудистого заболевания, атеросклероза, аритмии, вирусных инфекционных и воспалительных заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
  13. 13. Применение по п.12, где заболевание представляет собой секреторный рак.
  14. 14. Применение по п.12, где заболевание представляет собой множественную миелому или Вклеточную лимфому.
EA201591904A 2013-04-04 2014-03-31 ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK EA027811B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13162362 2013-04-04
PCT/EP2014/056430 WO2014161808A1 (en) 2013-04-04 2014-03-31 Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]jpyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591904A1 EA201591904A1 (ru) 2016-02-29
EA027811B1 true EA027811B1 (ru) 2017-09-29

Family

ID=48040101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591904A EA027811B1 (ru) 2013-04-04 2014-03-31 ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9688662B2 (ru)
EP (1) EP2989091B1 (ru)
JP (1) JP6268276B2 (ru)
KR (1) KR102274755B1 (ru)
CN (1) CN105102450B (ru)
AU (1) AU2014247215B2 (ru)
BR (1) BR112015024971B1 (ru)
CA (1) CA2901267C (ru)
EA (1) EA027811B1 (ru)
ES (1) ES2638317T3 (ru)
HK (1) HK1215026A1 (ru)
IL (1) IL241808B (ru)
MX (1) MX367772B (ru)
WO (1) WO2014161808A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104530063B (zh) * 2015-01-13 2017-01-18 北京赛特明强医药科技有限公司 喹唑啉并杂环类化合物及其制备方法和作为用于治疗癌症的表皮生长因子受体抑制剂的应用
CA2989118A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Oklahoma Medical Research Foundation Nitrofuran derivatives that induce apoptosis in breast cancer cells by activating protein expression
US11026945B2 (en) 2016-04-29 2021-06-08 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) inhibitors for prevention and/or treatment of lung injury and/or inflammation
PT3472165T (pt) 2016-06-21 2023-12-12 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados de n-(fenil substituído)-sulfonamida como inibidores da quinase
AR111281A1 (es) 2017-03-17 2019-06-26 Genentech Inc Compuestos de pirimidinil-piridiloxi-naftil y métodos para tratar enfermedades y trastornos relacionados con ire1
CA3081548A1 (en) * 2017-09-26 2019-04-04 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating cancer
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119663A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110288083A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 New York University Method of treating cancer by inhibition of protein kinase-like endoplasmic reticulum protein kinase

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
WO2003051849A1 (fr) 2001-12-19 2003-06-26 Ube Industries, Ltd. Procede de production de quinazoline-4-one et derive de celle-ci
DE60328461D1 (de) 2002-01-28 2009-09-03 Ube Industries Verfahren zur herstellung eines chinazolin-4-onderivats
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US7781591B2 (en) 2006-06-13 2010-08-24 Wyeth Llc Substituted 3-cyanopyridines as protein kinase inhibitors
GEP20084439B (en) 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
US20060074102A1 (en) * 2004-05-14 2006-04-06 Kevin Cusack Kinase inhibitors as therapeutic agents
CA2721944C (en) 2008-04-24 2016-06-07 F2G Ltd Pyrrole antifungal agents
AU2011333472A1 (en) 2010-11-26 2013-06-06 Lupin Limited Bicyclic GPR119 modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119663A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-29 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
US20110288083A1 (en) * 2010-05-21 2011-11-24 New York University Method of treating cancer by inhibition of protein kinase-like endoplasmic reticulum protein kinase

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150138847A (ko) 2015-12-10
JP6268276B2 (ja) 2018-01-24
CA2901267C (en) 2021-01-19
CA2901267A1 (en) 2014-10-09
US20160039798A1 (en) 2016-02-11
HK1215026A1 (zh) 2016-08-12
AU2014247215A1 (en) 2015-09-03
JP2016517845A (ja) 2016-06-20
BR112015024971A2 (pt) 2017-07-18
EP2989091A1 (en) 2016-03-02
EA201591904A1 (ru) 2016-02-29
BR112015024971B1 (pt) 2022-09-20
AU2014247215B2 (en) 2018-05-10
US9688662B2 (en) 2017-06-27
KR102274755B1 (ko) 2021-07-08
CN105102450A (zh) 2015-11-25
EP2989091B1 (en) 2017-05-10
WO2014161808A1 (en) 2014-10-09
MX367772B (es) 2019-09-05
CN105102450B (zh) 2018-03-09
MX2015014025A (es) 2016-02-10
ES2638317T3 (es) 2017-10-19
IL241808B (en) 2018-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027811B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА И N-(2,3-ДИГИДРО-1H-ИНДОЛ-5-ИЛ)-4-ХИНАЗОЛИНАМИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PERK
JP6695457B2 (ja) エストロゲン受容体調節剤としての６，７−ジヒドロ−５ｈ−ベンゾ［７］アヌレン誘導体
ES2814556T3 (es) Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa
RU2728827C2 (ru) Кристаллическая форма ингибитора тирозинкиназы брутона и способ её получения
RU2629194C2 (ru) Производные 1,5- и 1,7-нафтиридина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных fgfr
JP5132649B2 (ja) スルホンアミド誘導体類と、その製造方法及び医薬としての応用
JP6106745B2 (ja) （特に）アルツハイマー病の治療に有用な置換３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，６−ジオン誘導体
AU2021261899A1 (en) Pyridine compound
JP6458028B2 (ja) インドール及びピロールの新規な誘導体、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
EA023176B1 (ru) Арилсульфонилпиразолинкарбоксамидиновые производные в качестве антагонистов 5-нт
JP7336506B2 (ja) 置換トリアゾロキノキサリン誘導体
PL210413B1 (pl) Pochodne indoliloalkiloaminy
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
JP2020506966A (ja) 化合物
EA021088B1 (ru) Производные (6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)амида, их получение и их фармацевтическое применение в качестве ингибиторов фосфорилирования akt (pkb)
CA2925127A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-one compounds as tankyrase inhibitors
WO2019074810A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
RU2379293C2 (ru) Производные 2н- или 3н-бензо[е]индазол-1-ил-карбамата, их получение и их применение в терапии
EP3221307A1 (en) Novel 1,3,5 -triazine based pi3k inhibitors as anticancer agents and a process for the preparation thereof
EA006104B1 (ru) Производные индола и их применение для лечения психических и неврологических расстройств
JP6227149B2 (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
OA16228A (fr) Nouveaux dérivés de (6-oxo-1,6-dihydropyrimidin-2-yl)-amide, leur préparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de phosphorylation d&#39;AKT(PKB).

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM